Heksafluorek siarki

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SonoVue, 8 µl/mL, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każdy mL zawiesiny do wstrzykiwań zawiera 8 µl sześciofluorku siarki w mikropęcherzykach, co odpowiada 45 mikrogramom. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały proszek Przejrzysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. SonoVue jest stosowany w obrazowaniu ultrasonograficznym w celu wzmocnienia echogenności krwi lub płynów w drogach moczowych co powoduje poprawę współczynnika sygnał do szumu. Produkt SonoVue powinien być stosowany jedynie u pacjentów, u których badanie bez wzmocnienia obrazu nie jest rozstrzygające. Echokardiografia SonoVue jest przezpłucnym, echokardiograficznym środkiem kontrastującym do stosowania u dorosłych pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem chorób układu krążenia, w celu zwiększenia cieniowania komór serca i poprawy uwidocznienia granicy wsierdzia lewej komory. Dopplerowskie badanie przepływu w dużych naczyniach SonoVue zwiększa dokładność wykrywania lub wykluczania nieprawidłowości w tętnicach mózgowych i tętnicach szyjnych zewnętrznych oraz w tętnicach obwodowych u dorosłych pacjentów poprzez poprawę współczynnika sygnału dopplerowskiego do szumu.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Wskazania do stosowania

SonoVue poprawia jakość obrazowania przepływu w badaniu dopplerowskim i przedłuża czas trwania klinicznie przydatnego wzmocnienia sygnału w ocenie żyły wrotnej u dorosłych pacjentów. Dopplerowskie badanie mikroprzepływów SonoVue poprawia obraz unaczynienia zmian w wątrobie i gruczole sutkowym w ultrasonografii dopplerowskiej u dorosłych pacjentów co pozwala na bardziej swoistą ocenę zmian. Badanie ultrasonograficzne dróg moczowych SonoVue jest przeznaczony do stosowania w badaniu ultrasonograficznym dróg moczowych u dzieci i młodzieży od noworodka do 18 lat, w celu wykrycia refluksu pęcherzowo-moczowodowego. Ograniczenia w interpretacji ujemnej urosonografii, patrz punkt 4.4. i 5.1.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w diagnostycznym obrazowaniu ultrasonograficznym. Odpowiedni sprzęt i personel przeszkolony w zakresie jego stosowania muszą być łatwo dostępne. Dawkowanie Podanie dożylne Zalecane dawkowanie SonoVue u dorosłych:  Obrazowanie w prezentacji B komór serca, w spoczynku lub wysiłkowe: 2 mL.  Obrazowanie dopplerowskie naczyń: 2,4 mL. Podczas tego samego badania można podać powtórnie zaleconą dawkę, jeśli lekarz uzna, że jest to konieczne. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecane dawkowanie dla podania dożylnego odnosi się także do pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci do 18 lat Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone dla podania dożylnego oraz dla zastosowania w echokardiografii i obrazowaniu naczyń metodą Dopplera. Podanie dopęcherzowe  dzieci i młodzieży zalecane dawkowanie SonoVue wynosi 1 mL.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dawkowanie

Sposób podania Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podanie dożylne Produkt SonoVue musi być podany do żyły obwodowej bezpośrednio po pobraniu do strzykawki. Po każdym wstrzyknięciu produktu należy podać tą samą drogą 5 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do iniekcji. Podanie dopęcherzowe Po wprowadzeniu jałowego cewnika moczowego 6F-8F do pęcherza moczowego w sterylnych warunkach pęcherz jest opróżniany z moczu, a następnie napełniany solą fizjologiczną (zwyczajny sterylny 0,9% roztwór chlorku sodu) do około jednej trzeciej lub do połowy jego przewidywanej całkowitej objętości [wiek w latach + 2) x 30] mL. SonoVue jest następnie podawany przez cewnik moczowy. Podawanie produktu SonoVue następuje do całkowitego wypełnienia pęcherza moczowego solą fizjologiczną, do momentu, w którym pacjent ma ochotę oddać mocz lub do pierwszych nieznacznych oznak ciśnienia wstecznego w cewniku.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dawkowanie

Badanie ultrasonograficzne pęcherza moczowego i nerek odbywa się podczas napełniania i opróżniania pęcherza moczowego. Bezpośrednio po pierwszym opróżnieniu pęcherz może być ponownie napełniony solą fizjologiczną w drugim cyklu opróżniania i obrazowania, bez potrzeby ponownego podawania produktu SonoVue. Zaleca się zastosowanie niskiego współczynnika mechanicznego (≤ 0,4) do obrazowania pęcherza, moczowodów i nerek podczas ultrasonografii dróg moczowych z kontrastem.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Podanie dożylne produktu SonoVue jest przeciwwskazane u pacjentów z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym, ciężkim nadciśnieniem płucnym (ciśnienie w tętnicy płucnej > 90 mmHg), nie leczonym lub nie poddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym i u dorosłych pacjentów z zespołem niewydolności oddechowej. SonoVue nie może być stosowany w połączeniu z dobutaminą, u pacjentów ze schorzeniami sugerującymi niestabilność układu krążenia, w których dobutamina jest przeciwwskazana.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Należy zachować ostrożność podczas leczenia anafilaksji z użyciem epinefryny u pacjentów leczonych lekami beta-adrenolitycznymi, ponieważ odpowiedź może być słaba lub promować niepożądane działanie alfa-adrenergiczne i wagotoniczne (nadciśnienie, bradykardia). Podanie dożylne Pacjenci z niestabilnym stanem krążenia U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka należy kontrolować zapis EKG, jeśli jest to klinicznie wskazane. Zaleca się, aby pacjent pozostał pod ścisłą obserwacją personelu medycznego podczas podawania oraz przynajmniej przez 30 minut po podaniu produktu SonoVue. Należy zachować szczególną ostrożność rozważając podanie SonoVue u pacjentów z niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym lub klinicznie niestabilną chorobą niedokrwienną serca, w tym: z postępującym lub trwającym zawałem serca, typową dławicą piersiową spoczynkową w ciągu ostatnich 7 dni, znaczącym pogorszeniem objawów sercowych w ciągu ostatnich 7 dni, niedawną interwencją wieńcową lub innymi czynnikami wskazującymi na niestabilność kliniczną (np.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Specjalne środki ostrozności

niedawne pogorszenie zapisu EKG, wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne), ostrą niewydolnością serca, niewydolnością serca klasy III / IV, lub ciężkimi zaburzeniami rytmu serca, gdyż u tych pacjentów reakcje rzekomoalergiczne i (lub) rozszerzenie naczyń mogą doprowadzić do sytuacji zagrażających życiu. SonoVue powinien być stosowany u tych pacjentów, jedynie po starannym oszacowaniu stosunku korzyści do ryzyka, jak również należy ściśle monitorować czynności życiowe w trakcie i po podaniu. Należy podkreślić, że obciążeniowa echokardiografia może nie tylko wywołać epizod niedokrwienny, ale także czynniki stresogenne mogą wywoływać przewidywalne, zależne od dawki działanie na układ sercowo-naczyniowy (np. wzrost częstości akcji serca, ciśnienia krwi i komorową aktywność ektopową dobutaminy lub obniżenie ciśnienia krwi w przypadku adenozyny i dipirydamolu), jak również nieprzewidywalne, reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, jeśli produkt SonoVue jest stosowany w trakcie obciążeniowej echokardiografii stan pacjenta musi być stabilny, potwierdzony brakiem bólu w klatce piersiowej lub zapisem EKG, w ciągu dwóch kolejnych dni poprzedzających badanie. W trakcie badania echokardiograficznego z obciążeniem farmakologicznym SonoVue (np. dobutamina) należy prowadzić kontrolę zapisu EKG i ciśnienia tętniczego. Inne choroby współistniejące Należy zachować ostrożność w podawaniu produktu pacjentom z: ostrym zapaleniem wsierdzia, sztucznymi zastawkami, ostrym ogólnym stanem zapalnym i (lub) sepsą, chorobami przebiegającymi z nadmiernym krzepnięciem i (lub) niedawno przebytym incydentem zakrzepowo-zatorowym, w końcowym stadium niewydolności nerek lub wątroby, jako że liczba pacjentów w badaniach klinicznych z tymi stanami chorobowymi, u których stosowano SonoVue była ograniczona.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja mikcyjnej urosonografii z SonoVue i ograniczenia wykorzystania Fałszywie ujemne przypadki mogą wystąpić w mikcyjnej ultrasonografii z produktem SonoVue i nie zostały one wyjaśnione (patrz punkt 5.1). Rekomendacja techniczna W badaniach na zwierzętach, podawanie echo-kontrastów prowadziło do wystąpienia działań niepożądanych na poziomie tkankowym (np. uszkodzeń komórek śródbłonka, pękania naczyń włosowatych) wynikających z interakcji z wiązką ultradźwięków. Chociaż tego typu działania niepożądane nie były obserwowane u ludzi, zaleca się użycie niskiego indeksu mechanicznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że zasadniczo jest "wolny od sodu".

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. 4.6 Ciąża, laktacja, i wpływ na płodność Ciąża Nie ma klinicznych danych o kobietach w ciąży, którym podano produkt. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego działania na ciążę, rozwój płodu, poród i rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania SonoVue w czasie ciąży. Karmienie piersią Brak danych na temat wydalania sześciofluorku siarki do mleka matki. Jednakże, w oparciu o dane o jego szybkiej eliminacji z organizmu wraz z wydychanym powietrzu, uważa się, że karmienie piersią może być wznowione po dwóch do trzech godzin po podaniu SonoVue. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu SonoVue nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Dorośli – podanie dożylne Bezpieczeństwo SonoVue po podaniu dożylnym zostało ocenione u 4653 dorosłych pacjentów uczestniczących w 58 badaniach klinicznych. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu SonoVue po podaniu dożylnym nie były na ogół poważne, były przemijające i ustępowały samoistnie bez występowania objawów niepożądanych. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu dożylnym były: ból głowy, reakcja w miejscu podania i nudności. Działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z następującą klasyfikacją częstości: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Interakcje

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Kategoria częstości
Niezbyt często( 1/1 000 do< 1/100)	Rzadko( 1/10 000 do < 1/1 000)	Częstość nieznana. Częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość*
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku		Reakcja wazowagalna
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia serca			Zawał mięśnia sercowego**, Niedokrwienie mięśnia sercowego**Zespół Kounisa***
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności, Ból brzucha		Wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, reakcje w miejscuwkłucia, uczucie gorąca	Ból w klatce piersiowej,ból, zmęczenie

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Interakcje

* Przypadki sugerujące nadwrażliwość mogą obejmować: zaczerwienienie skóry, bradykardię, niedociśnienie, duszność, utratę przytomności, zatrzymanie akcji serca/ zatrzymanie akcji serca i układu oddechowego, reakcję anafilaktyczną, wstrząs anafilaktyczny. ** W niektórych przypadkach nadwrażliwości, u pacjentów z chorobą wieńcową donoszono o wystąpieniu niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału mięśnia sercowego. *** Alergiczny ostry zespół wieńcowy W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o zgonach związanych czasowo z podaniem SonoVue. U wszystkich tych pacjentów istniało istotne ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowych, które mogły prowadzić do zgonu. Dzieci i młodzież – podanie dopęcherzowe Bezpieczeństwo stosowania produktu SonoVue po podaniu dopęcherzowym opierało się na ocenie opublikowanej literatury z użyciem produktu SonoVue u ponad 6000 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 2 dni do 18 lat). Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Interakcje

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Ponieważ do tej pory nie odnotowano przypadków przedawkowania, jego objawy nie są znane. W badaniach I fazy zdrowym ochotnikom podawano dawki do 52 mL SonoVue; nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i leczyć go objawowo.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża, laktacja, i wpływ na płodność Ciąża Nie ma klinicznych danych o kobietach w ciąży, którym podano produkt. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego działania na ciążę, rozwój płodu, poród i rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania SonoVue w czasie ciąży. Karmienie piersią Brak danych na temat wydalania sześciofluorku siarki do mleka matki. Jednakże, w oparciu o dane o jego szybkiej eliminacji z organizmu wraz z wydychanym powietrzu, uważa się, że karmienie piersią może być wznowione po dwóch do trzech godzin po podaniu SonoVue. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu SonoVue nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dorośli – podanie dożylne Bezpieczeństwo SonoVue po podaniu dożylnym zostało ocenione u 4653 dorosłych pacjentów uczestniczących w 58 badaniach klinicznych. Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu SonoVue po podaniu dożylnym nie były na ogół poważne, były przemijające i ustępowały samoistnie bez występowania objawów niepożądanych. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu dożylnym były: ból głowy, reakcja w miejscu podania i nudności. Działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z następującą klasyfikacją częstości: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Kategoria częstości
Niezbyt często( 1/1 000 do< 1/100)	Rzadko( 1/10 000 do < 1/1 000)	Częstość nieznana. Częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość*
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku		Reakcja wazowagalna
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia serca			Zawał mięśnia sercowego**, Niedokrwienie mięśnia sercowego**Zespół Kounisa***
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności, Ból brzucha		Wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, reakcje w miejscuwkłucia, uczucie gorąca	Ból w klatce piersiowej,ból, zmęczenie

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Działania niepożądane

* Przypadki sugerujące nadwrażliwość mogą obejmować: zaczerwienienie skóry, bradykardię, niedociśnienie, duszność, utratę przytomności, zatrzymanie akcji serca/ zatrzymanie akcji serca i układu oddechowego, reakcję anafilaktyczną, wstrząs anafilaktyczny. ** W niektórych przypadkach nadwrażliwości, u pacjentów z chorobą wieńcową donoszono o wystąpieniu niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału mięśnia sercowego. *** Alergiczny ostry zespół wieńcowy W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o zgonach związanych czasowo z podaniem SonoVue. U wszystkich tych pacjentów istniało istotne ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowych, które mogły prowadzić do zgonu. Dzieci i młodzież – podanie dopęcherzowe Bezpieczeństwo stosowania produktu SonoVue po podaniu dopęcherzowym opierało się na ocenie opublikowanej literatury z użyciem produktu SonoVue u ponad 6000 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 2 dni do 18 lat). Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ponieważ do tej pory nie odnotowano przypadków przedawkowania, jego objawy nie są znane. W badaniach I fazy zdrowym ochotnikom podawano dawki do 52 mL SonoVue; nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i leczyć go objawowo.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa Farmakoterapeutyczna: środki kontrastujące do ultrasonografii. Kod ATC: VO8DA05. Sześciofluorek siarki jest obojętnym, nieszkodliwym gazem, słabo rozpuszczalnym w roztworach wodnych. W literaturze dostępne są doniesienia o zastosowaniu tego gazu w badaniach nad fizjologią oddychania i retinopeksji pneumatycznej. Dodanie 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do liofilizowanego proszku i energiczne wstrząsanie powoduje powstanie mikropęcherzyków sześciofluorku siarki. Mikropęcherzyki mają przeciętną średnicę około 2,5 µm, przy czym 90% ma średnicę mniejszą niż 6 µm, a 99% poniżej 11 µm. Każdy mililitr produktu SonoVue zawiera 8 µl mikropęcherzyków. Nasilenie odbitego sygnału zależy od stężenia mikropęcherzyków i częstotliwości wiązki fal ultradźwiękowych. Każda granica faz między pęcherzykiem sześciofluorku siarki i roztworem otaczającym odbija wiązkę ultradźwięków, wzmacniając echogenność krwi i kontrast pomiędzy krwią i otaczającymi tkankami.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie dożylne W proponowanej dawce do podania dożylnego produkt SonoVue powodował wyraźne zwiększenie intensywności sygnału na ponad 2 minuty dla obrazowania w prezentacji B w echokardiografii i 3 do 8 minut w obrazowaniu dopplerowskim dużych i małych naczyń. Podanie dopęcherzowe W ultrasonografii mikcyjnej dróg moczowych u dzieci, po podaniu dożylnym, SonoVue zwiększa intensywność sygnału płynów wewnątrz cewki moczowej, pęcherza, moczowodów i miedniczki nerkowej oraz ułatwia wykrywanie refluksu płynu z pęcherza moczowego do moczowodów. Skuteczność produktu SonoVue do wykrycia/wykluczenia refluksu pęcherzowo-moczowodowego była ustalona w dwóch opublikowanych, otwartych badaniach jednoośrodkowych. Obecność lub brak refluksu pęcherzowo-moczowodowego w badaniu ultrasonograficznym z SonoVue porównywano z radiograficznym standardem referencyjnym.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu obejmującym 183 pacjentów (366 jednostek nerkowo-moczowodowych), badanie ultrasonograficzne z SonoVue było prawdziwie dodatnie w 89 ze 103 jednostek z refluksem i prawdziwie ujemne w 226 z 263 jednostek bez refluksu. W drugim badaniu obejmującym 228 pacjentów (463 jednostek nerkowo-moczowodowych), ultrasonografia z SonoVue była poprawnie pozytywna u 57 spośród 71 jednostek z refluksem i prawidłowo ujemna w 302 z 392 jednostek bez refluksu.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Całkowita ilość podanego sześciofluorku siarki w dawce jest niezwykle mała (w dawce 2 mL mikropęcherzyki zawierają 16 µl gazu). Sześciofluorek siarki rozpuszcza się we krwi, a następnie jest wydychany. U ochotników po pojedynczej iniekcji dożylnej 0,03 lub 0,3 mL produktu SonoVue/kg (około 1 i 10 razy maksymalnej dawki klinicznej) sześciofluorek siarki ulegał szybko eliminacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 12 minut (w zakresie od 2 do 33 minut). Ponad 80% podanego sześciofluorku siarki znajdowano w wydychanym powietrzu w ciągu 2 minut po iniekcji i prawie 100% po 15 minutach. U pacjentów z rozległym zwłóknieniem płuc odsetek dawki wykryty w powietrzu wydychanym osiągał 100%, a okres półtrwania w fazie eliminacji był taki sam jak mierzony u zdrowych ochotników.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wskazują na ryzyko dla ludzi w oparciu o tradycyjne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród. Zmiany w kątnicy obserwowane w badaniach powtarzalnych dawek u szczurów, lecz nie u małp, nie odnoszą się w normalnych warunkach podawania do ludzi. Oceniano także miejscową tolerancję wewnątrznaczyniową produktu SonoVue. Badania przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym podaniu dawki, po których nastąpił okres bez leczenia, u samców szczurów z toksycznością miejscową ocenianą przez makroskopowe i histopatologiczne badanie zarówno nerek, moczowodów, pęcherza moczowego, jak i cewki moczowej. Nie stwierdzono zmian w żadnym z badanych narządów, zwłaszcza w pęcherzu moczowym, zarówno po pojedynczej dawce, jak i po dawkach wielokrotnych. Stwierdzono zatem, że SonoVue jest dobrze tolerowany w moczowodach u szczura.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania SonoVue w czasie ciąży. Karmienie piersią Brak danych na temat wydalania sześciofluorku siarki do mleka matki. Jednakże, w oparciu o dane o jego szybkiej eliminacji z organizmu wraz z wydychanym powietrzu, uważa się, że karmienie piersią może być wznowione po dwóch do trzech godzin po podaniu SonoVue. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu SonoVue nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Dorośli – podanie dożylne Bezpieczeństwo SonoVue po podaniu dożylnym zostało ocenione u 4653 dorosłych pacjentów uczestniczących w 58 badaniach klinicznych.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu SonoVue po podaniu dożylnym nie były na ogół poważne, były przemijające i ustępowały samoistnie bez występowania objawów niepożądanych. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu dożylnym były: ból głowy, reakcja w miejscu podania i nudności. Działania niepożądane zostały uszeregowane zgodnie z następującą klasyfikacją częstości: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Kategoria częstości
Niezbyt często( 1/1 000 do< 1/100)	Rzadko( 1/10 000 do < 1/1 000)	Częstość nieznana. Częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość*
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku		Reakcja wazowagalna
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Zaczerwienienie twarzy	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia serca			Zawał mięśnia sercowego**, Niedokrwienie mięśnia sercowego**Zespół Kounisa***
Zaburzenia żołądkai jelit	Nudności, Ból brzucha		Wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, reakcje w miejscuwkłucia, uczucie gorąca	Ból w klatce piersiowej,ból, zmęczenie

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

* Przypadki sugerujące nadwrażliwość mogą obejmować: zaczerwienienie skóry, bradykardię, niedociśnienie, duszność, utratę przytomności, zatrzymanie akcji serca/ zatrzymanie akcji serca i układu oddechowego, reakcję anafilaktyczną, wstrząs anafilaktyczny. ** W niektórych przypadkach nadwrażliwości, u pacjentów z chorobą wieńcową donoszono o wystąpieniu niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału mięśnia sercowego. *** Alergiczny ostry zespół wieńcowy W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o zgonach związanych czasowo z podaniem SonoVue. U wszystkich tych pacjentów istniało istotne ryzyko wystąpienia poważnych powikłań sercowych, które mogły prowadzić do zgonu. Dzieci i młodzież – podanie dopęcherzowe Bezpieczeństwo stosowania produktu SonoVue po podaniu dopęcherzowym opierało się na ocenie opublikowanej literatury z użyciem produktu SonoVue u ponad 6000 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 2 dni do 18 lat). Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Ponieważ do tej pory nie odnotowano przypadków przedawkowania, jego objawy nie są znane. W badaniach I fazy zdrowym ochotnikom podawano dawki do 52 mL SonoVue; nie odnotowano żadnych ciężkich działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i leczyć go objawowo. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa Farmakoterapeutyczna: środki kontrastujące do ultrasonografii. Kod ATC: VO8DA05.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sześciofluorek siarki jest obojętnym, nieszkodliwym gazem, słabo rozpuszczalnym w roztworach wodnych. W literaturze dostępne są doniesienia o zastosowaniu tego gazu w badaniach nad fizjologią oddychania i retinopeksji pneumatycznej. Dodanie 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do liofilizowanego proszku i energiczne wstrząsanie powoduje powstanie mikropęcherzyków sześciofluorku siarki. Mikropęcherzyki mają przeciętną średnicę około 2,5 µm, przy czym 90% ma średnicę mniejszą niż 6 µm, a 99% poniżej 11 µm. Każdy mililitr produktu SonoVue zawiera 8 µl mikropęcherzyków. Nasilenie odbitego sygnału zależy od stężenia mikropęcherzyków i częstotliwości wiązki fal ultradźwiękowych. Każda granica faz między pęcherzykiem sześciofluorku siarki i roztworem otaczającym odbija wiązkę ultradźwięków, wzmacniając echogenność krwi i kontrast pomiędzy krwią i otaczającymi tkankami.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podanie dożylne W proponowanej dawce do podania dożylnego produkt SonoVue powodował wyraźne zwiększenie intensywności sygnału na ponad 2 minuty dla obrazowania w prezentacji B w echokardiografii i 3 do 8 minut w obrazowaniu dopplerowskim dużych i małych naczyń. Podanie dopęcherzowe W ultrasonografii mikcyjnej dróg moczowych u dzieci, po podaniu dożylnym, SonoVue zwiększa intensywność sygnału płynów wewnątrz cewki moczowej, pęcherza, moczowodów i miedniczki nerkowej oraz ułatwia wykrywanie refluksu płynu z pęcherza moczowego do moczowodów. Skuteczność produktu SonoVue do wykrycia/wykluczenia refluksu pęcherzowo-moczowodowego była ustalona w dwóch opublikowanych, otwartych badaniach jednoośrodkowych. Obecność lub brak refluksu pęcherzowo-moczowodowego w badaniu ultrasonograficznym z SonoVue porównywano z radiograficznym standardem referencyjnym.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jednym badaniu obejmującym 183 pacjentów (366 jednostek nerkowo-moczowodowych), badanie ultrasonograficzne z SonoVue było prawdziwie dodatnie w 89 ze 103 jednostek z refluksem i prawdziwie ujemne w 226 z 263 jednostek bez refluksu. W drugim badaniu obejmującym 228 pacjentów (463 jednostek nerkowo-moczowodowych), ultrasonografia z SonoVue była poprawnie pozytywna u 57 spośród 71 jednostek z refluksem i prawidłowo ujemna w 302 z 392 jednostek bez refluksu. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Całkowita ilość podanego sześciofluorku siarki w dawce jest niezwykle mała (w dawce 2 mL mikropęcherzyki zawierają 16 µl gazu). Sześciofluorek siarki rozpuszcza się we krwi, a następnie jest wydychany. U ochotników po pojedynczej iniekcji dożylnej 0,03 lub 0,3 mL produktu SonoVue/kg (około 1 i 10 razy maksymalnej dawki klinicznej) sześciofluorek siarki ulegał szybko eliminacji. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 12 minut (w zakresie od 2 do 33 minut).

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponad 80% podanego sześciofluorku siarki znajdowano w wydychanym powietrzu w ciągu 2 minut po iniekcji i prawie 100% po 15 minutach. U pacjentów z rozległym zwłóknieniem płuc odsetek dawki wykryty w powietrzu wydychanym osiągał 100%, a okres półtrwania w fazie eliminacji był taki sam jak mierzony u zdrowych ochotników. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie wskazują na ryzyko dla ludzi w oparciu o tradycyjne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozród. Zmiany w kątnicy obserwowane w badaniach powtarzalnych dawek u szczurów, lecz nie u małp, nie odnoszą się w normalnych warunkach podawania do ludzi. Oceniano także miejscową tolerancję wewnątrznaczyniową produktu SonoVue. Badania przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnym podaniu dawki, po których nastąpił okres bez leczenia, u samców szczurów z toksycznością miejscową ocenianą przez makroskopowe i histopatologiczne badanie zarówno nerek, moczowodów, pęcherza moczowego, jak i cewki moczowej.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono zmian w żadnym z badanych narządów, zwłaszcza w pęcherzu moczowym, zarówno po pojedynczej dawce, jak i po dawkach wielokrotnych. Stwierdzono zatem, że SonoVue jest dobrze tolerowany w moczowodach u szczura.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Makrogol 4000 Distearylofosfatydylocholina Dipalmitylofosfatydyloglicerol sodu Kwas palmitynowy Roztwór: 9 mg/mL (0,9%) rozwór chlorku sodu do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości 2 lata. Po odtworzeniu zawiesiny stabilność chemiczna i fizyczna jest zachowana przez 6 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zawiesinę mikropęcherzyków należy stosować niezwłocznie po sporządzeniu. Jeżeli roztwór nie jest zastosowany od razu, za czas i warunki przechowywania odpowiedzialność bierze osoba stosująca produkt. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego przygotowanego do użycia, patrz punkt 6.3.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna szklana fiolka typu I zawierająca 25 mg suchego liofilizowanego proszku w atmosferze sześciofluorku siarki z zamknięciem z elastomeru i aluminiowym uszczelnieniem z odkręcaną tarczą. Oddzielny system mieszania (MiniSpike). Bezbarwna szklana strzykawka ze szkła typu I wypełniona 5 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Przed użyciem należy sprawdzić, czy pojemnik i zamknięcie nie są uszkodzone. Produkt SonoVue musi być przygotowany przed użyciem poprzez wstrzyknięcie przez korek do zawartości fiolki 5 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do iniekcji. Następnie należy wstrząsać energicznie fiolką przez 20 sekund, po czym można pobrać do strzykawki potrzebną objętość zawiesiny. Zawiesinę należy przygotować według następującego schematu: 1 2 3

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

4 5

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

6 8

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

7

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

v1.0-08/2000 © BRG 2000 1. Połącz tłok ze strzykawką, wkręcając go zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. Otwórz blister z systemem mieszania MiniSpike, usuń osłonkę ze strzykawki . 3. Otwórz osłonkę ochronną systemu mieszania i podłącz strzykawkę do systemu mieszania, wkręcając ją zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 4. Usuń ochronny krążek z fiolki. Wsuń fiolkę do przezroczystego rękawa systemu mieszania i mocno naciśnij, aby unieruchomić fiolkę na miejscu. 5. Wstrzyknij zawartość strzykawki do fiolki, naciskając tłok. 6. Wstrząsaj energicznie przez 20 sekund, aby wymieszać wszystkie składniki w fiolce, aby uzyskać biały mleczny homogenny płyn. 7. Odwróć system i ostrożnie pobierz roztwór SonoVue do strzykawki. 8. Odłącz strzykawkę od systemu mieszania. Nie należy stosować w przypadku gdy uzyskany płyn jest przejrzysty i (lub) gdy w zawiesinie są widoczne cząstki liofilizatu.

CHPL leku SonoVue, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 8 mcl/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt SonoVue musi być wstrzyknięty do żyły obwodowej bezpośrednio po pobraniu do strzykawki, do stosowania w echokardiografii i obrazowaniu dopplerowskim naczyń u dorosłych lub przez podanie dopęcherzowe do stosowania w ultrasonografii dróg moczowych u dzieci i młodzieży. Jeśli produkt SonoVue nie jest stosowany bezpośrednio po przygotowaniu, przed pobraniem do strzykawki należy ponownie wstrząsnąć fiolką, aby odtworzyć zawiesinę mikropęcherzyków. Chemiczna i fizyczna stabilność zawiesiny mikropęcherzyków utrzymuje się przez 6 godzin. Fiolka może być wykorzystana tylko jeden raz. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OPTISON 0,19 mg/ml dyspersja do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Perflutren zawierający mikrosfery albuminy ludzkiej poddane działaniu temperatury, zawieszone w 1% roztworze ludzkiej albuminy. Stężenie kompleksu perflutren – mikrosfery wynosi 5 – 8 x 10 8 / ml; średnia wielkość cząsteczek wynosi od 2,5 do 4,5 µm. W każdym 1 ml produktu znajduje się 0,19 mg perflutrenu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każdy ml zawiera 0,15 mmol (3,45 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do wstrzykiwań. Klarowny roztwór z białą warstwą mikrosfer w górnej części.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do diagnostyki. Produkt jest stosowany jako środek kontrastowy u chorych z podejrzewaną lub potwierdzoną chorobą serca i naczyń podczas przezpłucnej echokardiografii w celu kontrastowania komór serca i wzmocnienia zarysu granic endokardium, a tym samym poprawienia obrazowej oceny ruchomości ścian serca. Produkt OPTISON należy stosować tylko u tych chorych, u których wynik badania bez zastosowania środka kontrastowego jest niejednoznaczny.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania OPTISON może być podawany tylko przez lekarza specjalistę w zakresie technik USG. Przed podaniem produktu należy zapoznać się z punktem 6.6 - Instrukcja dotycząca sposobu użycia leku. Ten produkt medyczny jest przeznaczony do kontrastowania lewej komory serca po podaniu dożylnym produktu. Badanie ultrasonograficzne należy wykonać podczas podawania produktu OPTISON – optymalny kontrast uzyskuje się bezpośrednio po podaniu produktu. Dawkowanie Zalecana do podania pacjentowi dawka produktu wynosi od 0,5 ml do 3,0 ml. Zwykle dawka 3,0 ml jest wystarczająca, niemniej jednak, niektórzy chorzy mogą wymagać podania większej dawki produktu. Całkowita dawka produktu podana u pojedynczego chorego nie powinna przekraczać 8,7 ml. Optymalny czas badania ultrasonograficznego po podaniu dawki od 0,5 ml do 3,0 ml wynosi od 2,5 do 4,5 minut. Można podawać wielokrotne dawki produktu, aczkolwiek doświadczenie kliniczne z podaniem dawek wielokrotnych jest ograniczone.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i wskazania stosowania produktu OPTISON u pacjentów poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone. Dostępne obecnie dane opisano w punkcie 5.1, jednak zalecenia dotyczące dawkowania nie mogą być sprecyzowane.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadciśnienie płucne i ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej powyżej 90 mm Hg.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Opisywano nadwrażliwość na albuminę ludzką. W związku z powyższym należy podjąć środki ostrożności, jeśli produkt jest podawany u chorych z alergią na białko w wywiadzie. Należy zapewnić dostęp do leków oraz sprzętu reanimacyjnego, niezbędnego w przypadku wystąpienia reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu OPTISON u chorych w ciężkim stanie jest ograniczone. Opisano pojedyncze przypadki podania produktu u chorych na ciężkie schorzenia serca, płuc, wątroby lub nerek. Były to przypadki chorych z rozpoznanym ARDS, chorych u których stosowano wentylację respiratorem z dodatnim końcowo wydechowym ciśnieniem, z ostrą niewydolnością serca (NYHA IV), zapaleniem wsierdzia, ostrym zawałem serca i bólem wieńcowym lub niestabilną chorobą wieńcową, chorych z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, ogólnoustrojowym zakażeniem lub sepsą, zaburzeniami krzepnięcia i (lub) chorobą zatorowo- zakrzepową oraz chorzy w zaawansowanym stadium niewydolności nerek lub wątroby.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych tych OPTISON może być podany tylko po uprzednim rozważeniu potencjalnych korzyści wynikających z badania, a podczas podawania i po podaniu produktu chory musi być poddany uważnej obserwacji. Inne drogi podania produktu nie podane w punkcie 4.2 (np. podanie do tętnicy wieńcowej) nie są zalecane. Standardowe metody zapobiegania infekcjom możliwym w przypadku stosowania produktów leczniczych przygotowanych na bazie ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, każdorazową kontrolę pobranej krwi i zbiorników osocza w celu wykrycia obecności określonych markerów infekcji oraz skuteczną dezaktywację/eliminację wirusów na etapie produkcji. Pomimo tego, nie jest możliwe całkowite wykluczenie prawdopodobieństwa przeniesienia czynników zakaźnych podczas stosowania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to również nieznanych i nowo powstałych wirusów oraz innych patogenów.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ma doniesień o przypadkach przeniesienia wirusów z albuminą wyprodukowaną zgodnie ze specyfikacją Europejskiej Farmakopei z zastosowaniem ogólnie przyjętych technologii. Zdecydowanie zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi dawki produktu OPTISON zapisywać nazwę i numer serii tego produktu, co pozwoli zachować powiązanie między pacjentem a konkretną partią. W trakcie wykonywania echokardiografii z podaniem produktu OPTISON należy monitorować zapis EKG. Podczas badań na zwierzętach stwierdzono, że podanie produktu kontrastowego w połączeniu z ultradźwiękami wywołuje niepożądane efekty biologiczne (np. uszkodzenie śródbłonka naczyń, pękanie naczyń włosowatych). Pomimo, iż brak jest doniesień o takim wpływie na tkanki u ludzi, zaleca się stosowanie podczas badania ultradźwięków o niskim współczynniku mechanicznym i wyzwalaniu końcoworozkurczowym. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u chorych poniżej 18 roku życia.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano zastosowania produktu OPTISON podczas znieczulenia ogólnego z podaniem halotanu oraz tlenu.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet ciężarnych. Produkt podawano ciężarnym samicom królików w dawce 2,5 ml/kg dziennie (15-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) w trakcie organogenezy. Obserwowano objawy toksyczności u samic oraz płodów, w tym u płodów różnego stopnia poszerzenie komór mózgu (od niewielkiego do bardzo znacznego). Nie jest znane kliniczne znaczenie opisanych obserwacji. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu OPTISON u kobiet w ciąży, chyba że lekarz zdecyduje, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko zastosowania produktu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy OPTISON jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z powyższym należy zachować ostrożność podając produkt kobiecie w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Objawy niepożądane po podaniu produktu występują bardzo rzadko a ich przebieg jest łagodny. Ogólnie, podanie albuminy ludzkiej powoduje przejściową zmianę w odczuwaniu smaku, nudności, nagłe zaczerwienienie, wysypkę, bóle głowy, wymioty, dreszcze i gorączkę. Po podaniu ludzkiej albuminy obserwowano reakcje anafilaktyczne. W przeprowadzonych badaniach III Fazy obserwowano zdarzenia niepożądane o łagodnym i umiarkowanym nasileniu, ustępujące bez następstw. W badaniach klinicznych produktu OPTISON opisywano działania niepożądane zdefiniowane jako zdarzenia niepożądane z podziałem na kategorie częstości występowania w poniższej tabeli: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Objawy niepożądane	Częstość
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Eozynofilia	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Zmienione odczuwanie smaku, bóle głowy	Często

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Działania niepożądane

	Szumy uszne, zawroty głowy, parestezje,	Rzadko
Zaburzenia oka	Zaburzenia widzenia	Nieznana*
Zaburzenia serca	Tachykardia komorowa	Rzadko
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienie	Często
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe	Nudności	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie ciepłaBól w klatce piersiowej	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	Objawy typu alergicznego (np. reakcja anafilaktoidalna lub wstrząs, obrzęk twarzy, pokrzywka)	Nieznana*

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Działania niepożądane

* Reakcje o nieznanej częstości występowania wskutek braku danych z badań klinicznych definiowano jako „nieznana ” Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Podczas badań I fazy u zdrowych ochotników podawano do 44 ml produktu OPTISON nie stwierdzając istotnych zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środek kontrastowy w badaniu ultrasonograficznym. Kod ATC: V08D A01 OPTISON stosowany podczas diagnostycznej ultrasonografii pozwala na kontrastowanie komór serca, poprawia widoczność granic endokardium, wzmacnia sygnał Doppler’a, poprawia wizualizację ruchomości ścian serca oraz przepływu krwi wewnątrz serca. Echa ultrasonograficzne z krwi oraz tkanek miękkich, takich jak tkanka tłuszczowa oraz mięśnie są obrazowane w interfejsie ze względu na małe różnice w ultrasonicznych właściwościach tkanek. Właściwości ultrasoniczne albumin zawierających perflutren bardzo różnią się od właściwości tkanek miękkich, co pozwala na uzyskiwanie silnego kontrastu między nimi. OPTISON składa się z perflutrenu zawierającego mikrosfery albuminy ludzkiej. Rozmiar mikrosfer wynosi od 2,5 do 4,5 mikronów, a stężenie mikrosfer wynosi 5-8 x 10 8 mikrosfer/ml.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mikrosfery o tych wymiarach powodują powstawanie efektu kontrastowania obrazu w wyniku generowania silnego echa. Mikrosfery są stabilne i mają wystarczająco małe rozmiary, aby swobodnie przechodzić przez krążenie płucne i wzmacniać sygnał ultrasonograficzny w rzucie lewej komory oraz lewego przedsionka serca. Nie można ściśle zdefiniować zależności pomiędzy podaną dawką produktu a jakością obrazu ultrasonograficznego. Zależność ta jest wypadkową stężenia mikrosfer i sygnału ultrasonograficznego, sposobu przetwarzania danych w aparacie USG oraz indywidualnej odpowiedzi badanego związanej z wydolnością układu sercowo-naczyniowego i płucnego. W związku z powyższym dawka produktu powinna być dobrana indywidualnie dla każdego chorego. Przeprowadzone badania kliniczne wskazują, że wstępna dawka wystarczająca do uwidocznienia lewej komory serca wynosi zwykle od 0,5 do 3,0 ml. Podanie większej dawki wzmacnia i wydłuża efekt kontrastowania.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zalecana dawka jest wystarczająca do przeprowadzenia pełnego badania echokardiograficznego z zastosowaniem metody Dopplera. Należy dążyć do podawania mniejszej dawki produktu, wystarczającej do kontrastowania jam serca. Zbyt duża dawka produktu może spowodować efekt blokowania i utratę istotnych informacji. W dwóch niekontrolowanych badaniach obejmujących w sumie 42 dzieci i młodzieży w wieku od 8 miesięcy do 19 lat profil bezpieczeństwa był podobny do wyników obserwowanych u pacjentów dorosłych. W jednym z badań podawane dawki wynosiły 0,2 ml na masę ciała powyżej 25 kg i 0,1 ml poniżej 25 kg, a w drugim 0,5 ml na masę ciała powyżej 20 kg i 0,3 ml poniżej 20 kg. Preparat podawano dożylnie w bolusie z następowym wstrzyknięciem roztworu fizjologicznego NaCl. Badania ultrasonograficzne wykonywano z zastosowaniem protokołu z niskim indeksem mechanicznym.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ produktu OPTISON na hemodynamikę płucną oceniano w prospektywnym, badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem 30 pacjentów zakwalifikowanych do cewnikowania tętnicy płucnej, w tym 19 pacjentów z podwyższonym wyjściowym ciśnieniem skurczowym w tętnicy płucnej (PASP) (> 35 mmHg; średnia 70,1±33,0 mmHg; zakres 36,0-176,0 mmHg) oraz 11 pacjentów z prawidłową wartością PASP (≤35 mmHg; średnia 29,3±4,6 mmHg; zakres 22,0-35,0 mmHg). Oceniano również systemowe parametry hemodynamiczne oraz wyniki badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian hemodynamicznych płucnych, hemodynamicznych systemowych ani zmian w wynikach badania EKG. W badaniu tym nie oceniano wpływu produktu OPTISON na wizualizację struktur serca lub płuc.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu produktu OPTISON w dawce od 0,2 do 0,33 ml/kg zdrowym ochotnikom, perflutren był szybko i niemal całkowicie eliminowany w czasie poniżej 10 minut. Czas połowiczej eliminacji z krążenia płucnego wynosił 1,3 +/- 0,7 minut. Stężenie perflutrenu we krwi po podaniu takich dawek było zbyt małe i zmienne, aby można było dokładnie ocenić parametry farmakokinetyczne dla tego produktu. Nie badano rozkładu i eliminacji mikrosfer albuminowych u ludzi. Dane uzyskane z badań przedklinicznych prowadzonych u szczurów, którym podawano mikrosfery znakowane jodem radioaktywnym (I 125 ), wskazują, że mikrosfery są szybko usuwane z krążenia. Znakowane mikrosfery, albuminy oraz I 125 były wychwytywane przez wątrobę. Pierwotną drogą wydalania substancji radioaktywnych był układ moczowy. Stosunkowo duży stopień radioaktywności stwierdzano w płucach – około 10% podanej dawki przez około 40 minut od podania ( dla porównania – wychwyt wątrobowy wynosił 35%).

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne, standardowe badania toksykologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności ostrej i przewlekłej oraz genotoksyczność nie wskazują na możliwość ryzyka dla ludzi. W badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych na królikach obserwowano u znacznej liczby płodów poszerzenie komór mózgu (patrz punkt 4.6). Nie potwierdzono tej obserwacji w badaniach embriotoksyczności prowadzonych na szczurach.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Albumina ludzka Sodu chlorek N-acetylotryptofan Kwas kaprylowy Sodu wodorotlenek (wyrównanie pH) Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Produktu OPTISON nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Produkt należy podawać z osobnej strzykawki. 6.3. Okres ważności Nieotwarta fiolka w oryginalnym opakowaniu: 2 lata. Produkt po perforacji gumowego korka: 30 minut. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C) w pozycji pionowej. Produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25 o C) przez 1 dzień. Nie zamrażać. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt służący do używania, podawania lub implantacji Fiolka 3 ml ze szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem z barwnym zrywalnym kapturkiem.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt OPTISON jest dostarczany jako: 1 fiolka zawierająca 3 ml lub 5 fiolek zawierających po 3 ml. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych parenteralnie, przed podaniem produktu OPTISON należy ocenić wzrokowo, czy opakowanie nie jest uszkodzone. Fiolka zawierająca produkt jest przeznaczona do użycia tylko u jednego pacjenta. Po nakłuciu gumowego korka zawartość fiolki należy zużyć w czasie 30 minut, a pozostały produkt zniszczyć. Jeśli doszło do rozdziału składników zawiesiny, ponad płynną fazą, w górnej części zawiesiny widoczna jest biała warstwa mikrosfer, która wymaga ponownego zawieszenia. Po ponownym zawieszeniu zawiesina jest biała homogenna. Przygotowując produkt do podania należy zastosować się do zaleceń podanych poniżej:  Nie należy podawać produktu bezpośrednio po wyjęciu fiolki z lodówki.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Pozostawić fiolkę z produktem w temperaturze pokojowej do wyrównania temperatury zawartości oraz otoczenia, następnie ocenić wzrokowo zawartość fiolki.  Wprowadzić plastikową kaniulę o średnicy 20 G do dużej żyły przedramienia; zaleca się, aby kaniula została wprowadzona do żyły lewej ręki.  Przez około 3 minuty należy wytrząsać zawartość fiolki z produktem OPTISON, odwracając fiolkę o 180 o i wykonując delikatne ruchy obrotowe - mikrosfery powinny połączyć się z płynem.  Prawidłowo wyglądająca zawiesina jest biała, jednolicie opalizująca; zawartość nie powinna się gromadzić na ściankach fiolki oraz korku.  Produkt należy nabrać delikatnie do strzykawki w czasie 1 minuty od przygotowania zawiesiny.  Należy unikać zmian ciśnienia wewnątrz fiolki – może to prowadzić do uszkodzenia mikrosfer i osłabienia efektu kontrastowania. W związku z powyższym przed pobraniem zawiesiny do strzykawki należy nakłuć korek fiolki jałową igłą o średnicy 18 G.

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wolno wprowadzać powietrza do fiolki - spowoduje to zniszczenie produktu.  Zawiesina powinna zostać zużyta w czasie 30 minut od przygotowania.  Jeśli produkt nie zostanie podany w zalecanym czasie, dojdzie do rozdziału składników i produkt należy ponownie przygotować.  Po pobraniu produktu do strzykawki, bezpośrednio przed podaniem, należy przez około 10 sekund szybko obracać strzykawkę, utrzymując ją dłońmi w pozycji horyzontalnej.  Podać zawiesinę pacjentowi przez plastikową kaniulę o średnicy nie mniejszej niż 20 G - maksymalna szybkość podawania produktu wynosi 1,0 ml / sek. OSTRZEŻENIE: do podawania produktu należy stosować wyłącznie kaniule umożliwiające otwarty przepływ – zastosowanie kaniuli innego typu spowoduje zniszczenie produktu.  Bezpośrednio przed podaniem produktu należy ocenić wzrokowo zawartość i upewnić się, że zawiesina jest prawidłowo przygotowana (rozkład mikrosfer w płynie).

CHPL leku Optison, dyspersja do wstrzykiwań, 0,19 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Natychmiast po podaniu produktu OPTISON należy podać dożylnie 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) z szybkością 1 ml/sek. Można przepłukać kaniulę rozpoczynając wlew dożylny przez kranik trójdrożny natychmiast po podaniu produktu. Wlew początkowo należy prowadzić z niewielką prędkością. W momencie, kiedy kontrast jest widoczny w lewej komorze serca – wlew powinien być prowadzony z maksymalną prędkością. Następnie należy zmniejszyć wlew do minimalnej szybkości.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PODTLENEK AZOTU NiO ga‹ mcdyczny 2. SKLAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Diiiitrngenii oxidum Podtlenck azotu 100%, (gaz skroplony, pod ciśnieniem ok. 50 bar, w temperaturze l5°C). Butla zawiera 7 kg lub 28 kg podtlcnku azotu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Podtlenek azotu jest wskaxany: do wprowadzania i podtrzymywania znieczulenia ogólnego, w połączeniu z innymi anestetykami (wzicwnymi i dożylnyrni); w mieszaninie z tlenem do t›siągnięcia efektu przeciwbólowego wywoianego płytkim znieczulcniem bez utraty świadomości (np. zmiana opatrunków, badania diagnostyczne, autoanalgezja okoloporodowa).

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Osoby stosujące mcdyczny podtlenek azotu powinny posiadać odpowiednią wicdzę i przeszkolcnie w stosowaniu tego gazu leczniczego. Medyczny podtlenek azotu powinien być podawany za pomocą odpowiedniego sprzętu zapewniającego przepływ gazów przez drogi oddechowc i umożliwiającego, w razie potrzeby, natychmiastową resuscytację pacjenta. Czas podawania nie powinien przekraczać 12 godz. (patrz punkt 4.4). Podtlenek azotii wykazuje właściwości przeeiwbólowc i znieczulające z.ależnie od dawki. Zależnie od dawki wplywa także na funkcje poznawcze. Podtlenck azotu stosowany jest najczęściej w mieszaninie z tlencm w proporcji objętościowej 70% podtlcnku azotu i 30% tlenu dla podtrzymania znieezulenia lub w pioporcji 50% podtlenku azotu i 50% tlenu do wywolania krótkotrwatej analgezji.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dawkowanie

Podtlenck axotu, stosowany oddzielnie, zwykle nie wystarcza do wywolania odpowiedniego stanu uśpienia i dlatego powinien być stosowany w połączeniu z odpowiednimi dawkami innych xrudków anestctycznych (wziewnych lub dożylnych). Z większością środków anestetycznych podtlenek azotu wykazuje interakcje o charakterze addycyjnym (p‹itrz. punkt 4.5). Siła działania podtlenku azotu nie zaleCzy w sposób istotny od wieku pacjenta, ale interakcje z innymi środkami anestetycznymi przebiegają w inny sposóh w różnym wieku, dziaiając przez to relatywnie silniej u pacjentów w podeszłym wieku. Podtlenek azotu nic powinien być stosowany w stężeniach większych niż 70% objętościowych, zapewniających bezpieczne stęźenie tlenu w mieszaninie. U pacjentów x upośledzonyin utlenowaniem tkanck, nalcźy xachować bczpiczne stężcnic łlenii w mieszaninic.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dawkowanie

Podtlenek azotu w stężeniach stanowiących do 50-60% objętości powietrxa wdychnncgo powoduje analgczję lub znieczulenie, pozostając zazwyczaj bez wpływu na stan świadomości i reakcje na polcccnia słowne. W tych stężeniach, oddychanie, krążcnie i odruchy obroniie są zwykle zaehowane w bezpiccznym zakresie. Sposób podawania Podtlenek azotu należy podawać drogą wziewną, z wyktirzystaniem spontanicznej lub kontrolowanej wentylacji. Podtlenek azotu powinien być podawany w mieszaniriie z tlenem przy użyciu przeznaczonego do tego celu urządzenia, dostarezającego tnieszatiiiię podtlenkii azotu i tlenri medycznego. Urządzenie powinno posiadać system monitorujący i alarmowy, uniemożliwiający inieyszeiiie stężenia tlenu w mieszuriiiiie paitizej 20% objętnściowycli. Podtlenek ‹izotu można stosować tylko w pomieszczeniach z odpowiednią wentylacji, zapobiegając3 nadmiernemu gromadzeniu się gazu w powietrzu, zgodnie z obowiązującymi przepisami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Podtlenck azotu nie powinien być stosowany: u pacjcntów z nadwrażliwością mi podtlenck azotu. ti pacjentów prczentujących objawy odmy opłucnowej, zatoru powietrznego, lub po nurkowaniu (z ryzykiem wystąpienia choroby dekompresyjnej), podczas wykonywania pneumocncefalografii w przypadku gdy stosowany jest „by-pass” krążcniowo- oddechowy, prowadzony za pomocą piuco-serca, lub ciężkiin urazie giowy, kiedy przcstrxenie wypełnione pęeherzykami gazu lub powietrza mogą ulec powiększeniu po podaniu podtlenku azotu. u pacjent‹iw po wewnątrzgalkowych inickejach gazu (np. SF6, C3Fs) z powodu ryzyka powiększania się pęclierzyka gazu, mogącego prowadzić do jlepoty. u pacjentów z objawami niedrożności jelit z powodu ryzyka nasilenia się stanu ich napełnienia gazami. u pacjentów z niewydolnością serca lub ciężkim xaburzcnicin czynności mięśnia sereowego (np.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Przeciwwskazania

po zabiegu kardiochirurgicznyni), kiedy stabsze kardiodepresyjne działanie produktu lecziiiczego może spowodować dalsze nasilenie się zaburzenia czynności serca. u pacjentów z objawami przewlektcgo splątania, zaburzeniami funkcj i poznawczych lub r innymi objawaini, które mogą być 7.wi3zane ze zwiękS7.oiiym cisnicnicm wewnątrxczaszkowym, ponieważ podtlenek azotu może je podtvyższać. u pacjentów z zaburzeniami świadomości lub nie wspólpracujących, gdy podtlenek azotu stosowany jest w analgezji, z powodu ryzyka ostabienia odruchów obronnych. Nie wolno podawać podtlerlku azotu bez dodatku tlenu oraz w mieszaninie oddechowej zawierającej mniej niż 30% objętościowych tlenu. Czas podawania w mieszaninie z tlenem nie powinien przekraczać 12 godzin.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia specjalne Medyczny podtlenek azotu powinien być stosowany ostrożnie ii pacjentów po iniekcjach wewnątrzgałkowych, dopiero po uzyskaniu pewności, że od iniekcji upłynął wystarczający czas, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń widzenia, a nawet trwałego uszkodzenia wzroku. Medycyna podtlenek azotu w dużych stężeniach (+50%) może prowadzić do utraty odruchu krtaniowego i zaburzenia świadomości. W stężeniach powyżej 60 - 70% często powoduje utratę świadomości, co powoduje wzrost ryzyka zaburzenia odruchu krtaniowego. Podtlenek azotu nie powinien być stosowany w trakcie zabiegów chirurgicznych wykonywanych na drogach oddechowych, z wykorzystaniem technik laserowych, z powodu relatywnie wysokiego ryzyka wybuchu.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Specjalne środki ostrozności

Po znieczuleniu ogólnym przeprowadzonym z wykorzystaniem dużego stężenia podtlenku azotu, ryzyko hipoksemii (hipoksemii uogólnionej) zależnej nie tylko od składu gazu pęcherzykowego, ale również osłabionej reakcji na hipoksję, hiperkapnię i zmniejszoną wentylację stanowi dobrze udokumentowany problem kliniczny. W takiej sytuacji zaleca się uzupełniające nasycanie tlenem z monitorowaniem utlenowania krwi za pomocą pulsoksymetrii, prowadzone do momentu, kiedy pacjent wykaże objawy powrotu do stanu normalnego. Podtlenek azotu może wywoływać wzrost ciśnienia w uchem środkowym. Pojawiły się doniesienia, że przedłużająca się ekspozycja na śladowe stężenia podtlenku azotu powoduje zagrożenie dla zdrowia. Obecnie nie jest możliwe określenie związku przyczynowo-skutkowego między długotrwałą ekspozycją na małe stężenia podtlenku azotu a ogólnym stanem zdrowia.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Specjalne środki ostrozności

Nie jest jednak możliwe całkowite odrzucenie hipotezy, że długotrwała ekspozycja na podtlenek azotu w mniejszych stężeniach może przyczyniać się do rozwoju chorób nowotworowych lub innych chorób przewlekłych, zmniejszenia płodności, poronienia samoistnego lub wad wrodzonych. Nie można dziś ustalić absolutnie bezpiecznej granicy długotrwałej ekspozycji na podtlenek azotu, gwarantującej całkowitą eliminację wystąpienia zagrożeń dla zdrowia. Należy dążyć do utrzymania najmniejszego możliwego stężenia produktu leczniczego w środowisku pracy, zgodnie z obowiązującymi przepisami. Sale operacyjne z klimatyzacją i urządzeniami anestezjologicznymi, połączonymi z systemami odciągu i usuwania resztek gazu z układu oddechowego, stanowią oczywiste, ogólnie stosowane metody służące osiągnięciu optymalnego, wolnego od zanieczyszczeń środowiska pracy. Wielokrotne podawanie lub narażenie na działanie podtlenku azotu może prowadzić do uzależnienia.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem substancji oraz u personelu medycznego zasobowo narażonego na działanie podtlenku azotu. Podtlenek azotu powoduje inaktywację witaminy B12, która jest kofaktorem syntetazy metioninowej. Wskutek długotrwałego podawania podtlenku azotu następuje zakłócenie metabolizmu folianów i zaburzenie syntezy DNA. Długotrwałe lub częste stosowanie podtlenku azotu może wywołać megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, mieloneuropatię i podostre złożone zwyrodnienie rdzenia kręgowego. Podtlenek azotu należy podawać pod uważnym nadzorem klinicznym, z kontrolą parametrów hematologicznych. W takich przypadkach należy zasięgnąć porady specjalisty hematologa. Ocena hematologiczna powinna obejmować ocenę zmian megaloblastycznych w krwinkach czerwonych oraz hipersegmentacji neutrofili. Toksyczne działania na układ nerwowy mogą wystąpić bez niedokrwistości lub makrocytozy i przy zgodnym z normą stężeniu witaminy B12.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nierozpoznanym subklinicznym niedoborem witaminy B12, toksyczne działanie na układ nerwowy występowało po jednorazowym narażeniu na podtlenek azotu podczas znieczulenia.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Połączenie ze środkami anestetycznymi oraz przeciwbólowymi: Podtlenek azotu wykazuje interakcje z innymi wziewnymi anestetykami w sposób addycyjny. Produkt leczniczy wykazuje także interakcje ze środkami stosowanymi dożylnie. Interakcje te w praktyce klinicznej wpływają na zmniejszenie dawek innych środków łączonych z podtlenkiem azotu, powodując mniejszą depresję układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. Inne interakcje: Stosowanie podtlenku azotu powoduje inaktywację witaminy B12 (kofaktora syntezy metioniny), co powoduje zmianę metabolizmu kwasu foliowego. Dlatego, po przedłużonym podawaniu produktu leczniczego, zaburzenia ulega synteza DNA. Zaburzenia te prowadzą do zmian megaloblastycznych w szpiku kostnym i potencjalnie do mielopatii i podostrej złożonej degeneracji rdzenia kręgowego (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podtlenku azotu nie wolno stosować w okresie ciąży (zwłaszcza w I i II trymestrze), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podtlenek azotu przenika przez łożysko. Karmienie piersi? Nie wiadomo, w jakim stopniu podtlenek azotu przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podtlenek azotu ma wpływ na funkcje poznawcze i psychomotoryczne. Podtlenek azotu ulega bardzo szybkiej eliminacji po zaprzestaniu jego podawania. Niemniej jednak, zasady bezpieczeństwa wymagają, aby kierowcy pojazdami, urządzeniami znajdującymi się w ruchu i wykonywanie innych czynności wymagających aktywności psychomotorycznej odbywały się po upływie odpowiedniego czasu od ekspozycji.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Medyczny podtlenek azotu może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, takich, jak: senność, zawroty głowy, nudności lub wymioty. Medyczny podtlenek azotu może powodować wystąpienie nudności i wymiotów pooperacyjnych. Medyczny podtlenek azotu może łatwo przenikać do wypełnionych gazem jam ciała, gdzie może zwiększać ich objętość lub ciśnienie (ucho środkowe, zatoki przynosowe, wzdęte pętle jelitowe, opłucna). Po wewnątrzgałkowych iniekcjach gazu (np. SF6, C3F8), efekt ten może spowodować uszkodzenie wzroku, wskutek wzrostu ciśnienia w gałce ocznej i zaburzenia ukrwienia siatkówki. Medyczny podtlenek azotu może prowadzić do niedokrwistości megaloblastycznej, leukopenii, trombocytopenii oraz objawów mielopatii, opisanych w literaturze po przedłużonym podawaniu podtlenku azotu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów przebywających objawy niedoboru witaminy B12 po stosowaniu podtlenku azotu, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych środków anestetycznych. Uzależnienia, neuropatia, podostre zwyrodnienie rdzenia kręgowego, uogólnione napady padaczkowe - częstość nieznana Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, e-mail: nielczur@urpl.gov.pl.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nadmierne wdychanie podtlenku azotu prowadzi do hipoksji i utraty przytomności. W przypadku przedawkowania, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, zastosować wentylację czystym tlenem i monitorować za pomocą pulsoksymetrii nasycenie krwi tlenem tak długo, aż pacjent zacznie spełniać wszystkie kryteria odpowiedniego utlenowania organizmu i powrotu do pełnego zdrowia. Podczas wentylacji czystym tlenem, podtlenek azotu jest bardzo szybko usuwany. Brak jest antidotum w razie przedawkowania podtlenku azotu.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Kod ATC: N01 AX13 Inne leki do znieczulenia ogólnego Istnieją dane wskazujące, że podtlenek azotu wywiera bezpośredni i pośredni wpływ na liczne systemy neuroprzekaźnictwa w mózgu i rdzeniu kręgowym. Interakcja z systemami endogennych receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym może być jednym z wielu ośrodkowych mechanizmów działania. Co więcej, istnieje poparcie dla teorii, że podtlenek azotu powoduje uwalnianie norepinefryny na poziomie rogu tylnego rdzenia kręgowego, wywierając przez hamowanie rdzeniowe niektóre z działań anty-anksjolitycznych. Chociaż działanie podtlenku azotu nie jest w pełni wyjaśnione, pojawiają się coraz pewniejsze dowody świadczące o jego interakcji z licznymi szlakami neuroprzekaźnictwa. Podtlenek azotu wywiera wyraźne działanie na percepcję i funkcje poznawcze zależnie od dawki, które występuje od stężenia na poziomie 15% objętościowych w mieszance.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenia powyżej 60-70% objętościowych powodują zanik reakcji na polecenia słowne. Produkt leczniczy wykazuje należne od dawki właściwości przeciwbólowe, widoczne przy stężeniach końcowowydechowych wynoszących około 20% objętościowych.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podtlenek azotu jest podawany drogą wziewną i jego wchłanianie zależy od gradientu ciśnienia między wdychanym powietrzem a krwią przepływającą przez wentylowane pęcherzyki płucne. Dystrybucja w tkankach ciała zależy od rozpuszczalności wynikającej ze współczynników rozpuszczalności (podziału) w różnych tkankach. Mała rozpuszczalność produktu leczniczego we krwi i innych kompartamentach prowadzi do szybkiego wyrównania stężenia wdychanego i końcowego wydechowego. Podtlenek azotu jest środkiem szybko nasycającym. Osiąga stan równowagi w organizmie pacjenta znacznie szybciej niż inne anestetyki wziewne. Podtlenek azotu nie jest metabolizowany, ale stopniowo wydalany w pęcherzykach płucnych, a następnie wydychany. Eliminacja produktu leczniczego zależy wyłącznie od wydalania pęcherzykowego i wentylacji. Czas eliminacji podtlenku azotu po przerwaniu jego podawania jest podobny do szybkości nasycania.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Właściwości farmakokinetyczne

Z powodu małej rozpuszczalności we krwi, a także innych tkankach, zarówno „nasycenie”, jak i „wypłukanie” przebiegają szybko, relatywnie szybciej niż w przypadku innych anestetyków wziewnych.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały potencjalną możliwość wystąpienia, po długoterminowym stosowaniu podtlenku azotu, przypadków obumarcia płodu, zaburzenia wzrostu i zaburzenia rozwoju kości.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Medyczny podtlenek azotu może być podawany w połączeniu z tlenem medycznym lub chlorowcowanymi środkami wziewnymi. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywanie butli z gazami medycznymi: Butle powinny być przechowywane w dobrze wentylowanym miejscu, przeznaczonym do przechowywania gazów medycznych. Butle należy przechowywać pod dachem, zabezpieczone przed działaniem niekorzystnych czynników atmosferycznych, w miejscu suchym i czystym, z dala od materiałów łatwopalnych i nie należy wystawiać ich na działanie skrajnych temperatur. Butle należy zabezpieczyć przed uderzeniami lub upadkiem. Butle zawierające różne rodzaje gazów lub gazy o różnej jakości powinny być przechowywane oddzielnie. Należy również oddzielnie przechowywać butle puste i pełne.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dane farmaceutyczne

Transport butli: Większe butle należy transportować na odpowiednim wózku, przeznaczonym do tego celu. Szczególną uwagę należy zwracać na to, aby osprzęt podłączony do butli nie odłączył się. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania (wraz z materiałem, z jakiego są wykonane): Butle stalowe o pojemności wodnej: 10 l i 40 l zawierające odpowiednio: 7 kg i 28 kg medycznego podtlenku azotu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia ogólne: Nigdy nie stosować tłuszczów lub smarów — nawet wtedy, gdy zawór butli zacina się lub podłączenie reduktora sprawia trudności. Zawory i osprzęt do nich podłączony obsługiwać rękami czystymi i nie natłuszczonymi (np. kremami do rąk). Stosować tylko standardowy osprzęt, przeznaczony do podtlenku azotu podawanego wziewnie.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dane farmaceutyczne

Przed pobraniem do użytkowania butli zawierającej medyczny podtlenek azotu, sprawdzić czy plomba (folia termokurczliwa) zabezpieczająca zawór jest nienaruszona. Przygotowanie do użycia: Przed użyciem butla powinna być umieszczona w temperaturze 20°C przynajmniej na 6 godz. Przed podłączeniem osprzętu usunąć plombę zabezpieczającą zawór. Stosować wyłącznie reduktory przeznaczone do medycznego podtlenku azotu. Sprawdzić, czy króćce zaworu i reduktora są czyste oraz czy są w dobrym stanie. Nigdy nie stosować narzędzi do mocowania reduktorów ciśnienia lub regulatorów przepływu, zaprojektowanych do mocowania ręcznego, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia połączenia. Zawór butli otwierać powoli — otworzyć go na co najmniej pół obrotu. Zgodnie z instrukcją dołączoną do reduktora, sprawdzić czy występuje jakikolwiek wyciek gazu. Nie próbować zapobiegać wyciekowi z zaworu lub osprzętu w inny sposób niż poprzez wymianę uszczelnień, stosując wyłącznie oryginalne części.

CHPL leku Podtlenek azotu N2O, gaz medyczny, 100%

Dane farmaceutyczne

W przypadku trwania wycieku, zamknąć zawór butli i odłączyć reduktor. Oznakować uszkodzoną butlę, odstawić i zwrócić do dostawcy. 6.7 Stosowanie gazu z butli Palenie i stosowanie ognia otwartego są bezwzględnie zabronione w obszarach stosowania medycznego podtlenku azotu. Gazy lecznicze mogą być stosowane wyłącznie do celów leczniczych. Podczas użytkowania, butla powinna być zamocowana w odpowiednim uchwycie. Po zakończeniu użytkowania butli, należy zamknąć jej zawór, z użyciem normalnej siły rąk. Wypuścić gaz pozostający w reduktorze lub wężyku łączącym z instalacji. Jeśli ciśnienie w butli obniży się istotnie (do około 3-5 barów), należy uznać ją za opróżnioną, zamknąć zawór i odłączyć osprzęt. W butli należy pozostawić ciśnienie resztkowe, aby zapobiec jej zanieczyszczeniu.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PODTLENEK AZOTU MESSER, nie mniej niż 98,0% (V/V), gaz medyczny skroplony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gaz medyczny skroplony, zawiera nie mniej niż 98,0% (V/V) podtlenku azotu (Dinitrogenii oxidum) 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny skroplony

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania: Podtlenek azotu Messer jest stosowany do wprowadzenia i podtrzymania znieczulenia ogólnego w skojarzeniu z innymi anestetykami (wziewnymi lub dożylnymi). W mieszaninie z tlenem jest stosowany do osiągnięcia efektu przeciwbólowego wywołanego płytkim znieczuleniem bez utraty świadomości (np. analgezja okołoporodowa).

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Podtlenek azotu Messer stosuje się wziewnie. Dawkę i długość stosowania określa personel medyczny (patrz punkt 4.4). W przypadku wprowadzenia do znieczulenia ogólnego należy prowadzić inhalację mieszaniną gazów medycznych: 70% podtlenku azotu i 30% tlenu. W czasie podtrzymywania znieczulenia ogólnego należy prowadzić inhalację mieszaniną zawierającą od 30% do 70% podtlenku azotu w tlenie. W położnictwie, gdzie produkt leczniczy stosowany jest jako środek analgetyczny, stężenie podtlenku azotu wynosi od 25% do 50% mieszaniny oddechowej (pozostałą część stanowi tlen). Ograniczenia w sposobie dawkowania wynikają z działań niepożądanych wywołanych przez podtlenek azotu oraz chorób współistniejących (ciężka niewydolność serca, zaburzenia czynności płuc, podwyższone ciśnienie śródczaszkowe). Podkreślić należy bezwzględną konieczność ciągłego monitorowania czynności układu oddechowego i krążenia poprzez zastosowanie EKG i pulsoksymetrii.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dawkowanie

Podtlenek azotu należy podawać przy użyciu maski twarzowej bądź przez rurkę intubacyjną.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nie stosować podtlenku azotu bez dodatku tlenu ani w mieszaninie oddechowej zawierającej mniej niż 30% tlenu. Czas podawania w mieszaninie z tlenem nie powinien być dłuższy niż 24 godziny. Nie stosować przy nadwrażliwości na N2O. Nie stosować u pacjentów z niedoborem witaminy B12. Nie stosować podczas terapii metotreksatem. Podtlenek azotu wymienia się z azotem i szybko dyfunduje do zamkniętych przestrzeni ciała zawierających powietrze zwiększając ciśnienie/rozmiar tych miejsc. Nie należy podawać podtlenku azotu, w przypadku: urazów głowy związanych ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, urazów szczękowo-twarzowych, u pacjentów z zaburzeniem świadomości, zatorów powietrznych, choroby dekompresyjnej, u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, nieodbarczonej odmy niezależnie od rodzaju, operacji ucha środkowego, ucha wewnętrznego lub zatok przynosowych, znacznego wzdęcia brzucha (np.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Przeciwwskazania

ostrej niedrożności jelit), iniekcji gazów okulistycznych (np. SF6 lub C3F8), do momentu gdy pęcherzyk gazowy utrzymuje się w gałce ocznej lub przez 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu gazu do gałki ocznej, nieżytu górnych dróg oddechowych i innych zaburzeń ograniczających drożność nosowego toru oddechowego (katar, zapalenie gardła, zapalenie ucha, zapalenie zatok obocznych nosa), przerostu migdałków i związanym z tym ustnym torem oddychania, spożycia posiłku bezpośrednio przed zabiegiem, rozstrzenia oskrzeli, rozedmy pęcherzowej płuc, choroby alkoholowej, psychoz, wrodzonej wady serca, stwardnienia rozsianego, porfirii, męczliwości mięśni.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności płuc (hipoksemia), ciężką niewydolnością serca, podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, hipowolemią, wstrząsem. Podtlenek azotu ma zdolność przenikania do jam ciała wypełnionych gazami (np. zatok obocznych nosa, ucha środkowego, istniejącej odmy opłucnowej) powodując zwiększenie ich objętości lub wzrost ciśnienia. Podtlenek azotu dyfunduje poprzez elementy wykonane z tworzyw sztucznych, np. w trakcie znieczulenia z intubacją przenika do mankietu uszczelniającego rurki intubacyjnej, co w konsekwencji może doprowadzić do niedrożności dróg oddechowych. Jeżeli wentylacja prowadzona jest powietrzem a nie czystym tlenem, w końcowej fazie znieczulenia, gdy podtlenek azotu szybko przenika z krwi do przestrzeni pęcherzykowej, może wystąpić hipoksja dyfuzyjna.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na niewielkie stężenia podtlenku azotu przez dłuższy okres (dotyczy personelu medycznego) może prowadzić do zaburzeń czynności szpiku kostnego (aplazja szpiku). Zagrożenia można ograniczyć przez montaż na salach operacyjnych wyciągów gazów anestetycznych. Opisywano zmniejszenie płodności u personelu medycznego i paramedycznego po powtarzanej ekspozycji na podtlenek azotu w niewłaściwie wentylowanych pomieszczeniach. Wykazano możliwość istnienia związku przyczynowo skutkowego. Mechanizm, przez który podtlenek azotu może upośledzać płodność, jest niejasny. Wydłużony czas do zajścia w ciążę może wynikać z szeregu zaburzeń biologicznych, w tym zaburzeń owulacji, zaburzeń czynności jajowodów i utraty poczęcia przed lub po implantacji, zanim ciąża zostanie klinicznie rozpoznana. Podtlenek azotu może blokować wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny przez podwzgórze, zakłócając owulację.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Specjalne środki ostrozności

Podtlenek azotu może również utleniać witaminę B12 i dezaktywować syntazę metioniny, enzym ważny w syntezie DNA. Jej zaburzona aktywność może zakłócić każdy proces biologiczny wymagający szybkiej mitozy, taki jak folikulogeneza lub wczesny rozwój płodu. Ważne jest, aby utrzymywać stężenie podtlenku azotu w otaczającym powietrzu tak małe, jak tylko możliwe i poniżej dopuszczalnych wartości w danym kraju. Pomieszczenia, w których stosowany jest podtlenek azotu powinny być odpowiednio wentylowane i (lub) wyposażone w urządzenia wentylacyjne w celu utrzymania stężenia podtlenku azotu w otaczającym powietrzu poniżej ustanowionych w danym kraju norm higienicznych. Należy zawsze przestrzegać ustalonych w danym kraju wartości NDS [Największe Dopuszczalne Stężenie (w miejscu pracy)]. W Polsce określona została wartość NDS dla podtlenku azotu i wynosi ona 90 mg/m3.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podtlenek azotu nasila działanie leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy. Jednoczesne stosowanie podtlenku azotu i opioidów potęguje ujemne inotropowe oddziaływanie na mięsień sercowy. Nalokson (antagonista opioidów) osłabia znoszące ból działanie podtlenku azotu. W przypadku jednoczesnego użycia podtlenku azotu i innych wziewnych anestetyków, zmniejsza się zapotrzebowanie na anestetyk. Podtlenek azotu nasila działanie chemioterapeutyczne metotreksatu.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dowodów na toksyczne oddziaływanie na ludzki płód. Nie zaleca się jednak stosowania podtlenku azotu w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Podtlenek azotu przenika przez łożysko, głębokość znieczulenia płodu odpowiada znieczuleniu matki. Badania na zwierzętach wykazały przypadki obumarcia płodów, zaburzenia wzrostu i rozwoju kości. Karmienie piersi? Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania podtlenku azotu u kobiet karmiących piersią. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania podtlenku azotu u kobiet okresie karmienia piersią. Płodność Potencjalne ryzyko upośledzenia płodności związane z długotrwałym przebywaniem w miejscu stosowania nie może być wykluczone (patrz pkt 4.4.)

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Podtlenek azotu wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Bezpośrednio po znieczuleniu pacjent nie może kierować pojazdami mechanicznymi ani obsługiwać maszyn. O okresie niezdolności do wykonywania tych czynności decyduje lekarz, indywidualnie dla każdego przypadku.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Zastosowano Konwencję MedDRA dotyczącą częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty Zaburzenia psychiczne: euforia, zaburzenia nastroju, zawroty głowy lub omdlenia Zaburzenia układu krwionośnego i chłonnego: zmniejszone wysycenie hemoglobiny tlenem u dzieci Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia żołądka i jelit: wzdęcia Zaburzenia ucha i błędnika: uczucie ciśnienia w uchu środkowym Rzadko (≥1/10,000 do <1/1000): Zaburzenia pracy serca: zaburzenia rytmu serca, bradykardia, nadciśnienie płucne, niedociśnienie tętnicze (u noworodków), rozproszone niedotlenienie bezpośrednio po zakończeniu inhalacji podtlenkiem azotu Zaburzenia układu krwionośnego i chłonnego: w przypadku stosowania przez ponad 24 godziny - niedokrwistość megaloblastyczna, granulocytopenia Zaburzenia układu nerwowego: mielopatia, polineuropatia, bóle głowy, skurcze mięśni, zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego Częstość nieznana: Uzależnienie, mieloneuropatia, neuropatia, podostre zwyrodnienie rdzenia kręgowego, uogólnione napady padaczkowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bezdech, skurcz oskrzeli

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Przedawkowanie jest możliwe w przypadku niewłaściwego monitorowania czynności życiowych. Objawia się sinicą, bradykardią, spadkiem ciśnienia tętniczego i zmniejszeniem saturacji krwi tętniczej. Postępowanie w przypadku przedawkowania polega na podawaniu czystego tlenu. Brak jest swoistego antidotum. Bradykardię należy leczyć atropiną. Jeśli konieczne, należy podać środek zwężający naczynia.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne środki znieczulające ogólnie Kod ATC: N01AX13 Poprzez mechanizmy, które nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione podtlenek azotu powoduje w zależności od dawki przemijające zniesienie wrażliwości na ból i stłumienie odruchów wegetatywnych. Podtlenek azotu o bardzo dużym stężeniu (ponad 80% w mieszaninie oddechowej) prowadzi do utraty świadomości. Nie powoduje zniesienia ruchów dowolnych, ma jednak ujemne działanie inotropowe. Należy zawsze liczyć się z możliwością wystąpienia hipoksji.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Podtlenek azotu jest bardzo stabilnym, obojętnym gazem bezbarwnym, cięższym od powietrza charakteryzującym się następującymi właściwościami fizykochemicznymi: masa cząsteczkowa: 44,022 temperatura wrzenia: -89°C ciśnienie parcjalne w temp. 20°C: 5,17 MPa współczynniki rozdziału: krew / gaz 0,468 olej / gaz 1,4 tłuszcz / krew 3,0 Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC), które dla podtlenku azotu wynosi 105% obj. a osiągane jest poprzez wentylację mieszaniną tlenu (30%) i podtlenku azotu (70%), obniża wartość MAC dla halotanu (z 0,75 do 0,29% obj.) i enfluranu (z 1,68 do 0,6% obj.). W związku z małym współczynnikiem rozdziału krew/gaz, poziom analgezji wywołanej podtlenkiem azotu jest łatwo kontrolować. Ilość podtlenku azotu docierającego do poszczególnych tkanek zależy od ich ukrwienia. N2O nie wpływa na przemianę materii. Brak miarodajnych badań na temat biotransformacji.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Właściwości farmakokinetyczne

Podtlenek azotu wydalany jest głównie w postaci niezmienionej przez płuca, niewielkie ilości usuwane są przez skórę i jelita.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak doniesień na temat mutagennego i rakotwórczego działania podtlenku azotu.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Produkt leczniczy nie zawiera substancji pomocniczych. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Niezgodności nie są znane. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Podtlenek azotu Messer przechowywany jest wyłącznie w butlach spełniających wymagania Dozoru Technicznego. Butle z podtlenkiem azotu Messer należy magazynować w wentylowanym miejscu, z dala od źródeł ciepła i od gazów palnych oraz innych substancji palnych. Butle z podtlenkiem azotu Messer należy przechowywać i transportować w temperaturze poniżej 50˚C. Butle zabezpieczone przed przewróceniem się, należy magazynować w pozycji pionowej. Organizacja magazynu powinna umożliwiać oddzielenie poszczególnych rodzajów gazów, jak też pustych i pełnych butli.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dane farmaceutyczne

Osoby obsługujące butle z podtlenkiem azotu Messer powinny być odpowiednio przeszkolone i mieć świadomość zagrożeń wynikających z właściwości fizykochemicznych produktu leczniczego. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butle stalowe bez szwu o pojemności 10 l. Butle stalowe bez szwu o pojemności 40 l. 6.6. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania i usuwania jego pozostałości. Zalecenia ogólne: Nigdy nie stosować olejów ani smarów – nawet wtedy, gdy zawór butli zacina się lub podłączenie reduktora sprawia trudności. Zawory i osprzęt do nich podłączony obsługiwać rękami czystymi i nie natłuszczonymi (np. kremami do rąk). Stosować tylko standardowy osprzęt, przeznaczony do medycznego podtlenku azotu. Przed pobraniem do użytkowania butli zawierającej podtlenek azotu Messer, sprawdzić czy plomba (folia termokurczliwa) zabezpieczająca zawór jest nienaruszona.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie do użycia: Przed użyciem butla powinna być umieszczona w temperaturze 15-20°C na przynajmniej 6 godzin. Przed podłączeniem osprzętu usunąć plombę (folię termokurczliwą) zabezpieczającą zawór. Stosować wyłącznie reduktory przeznaczone do medycznego podtlenku azotu. Sprawdzić, czy króćce zaworu i reduktora są czyste, oraz czy są w dobrym stanie. Nigdy nie stosować narzędzi do mocowania regulatorów ciśnienia lub przepływu, zaprojektowanych do mocowania ręcznego, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia połączenia. Zawór butli otwierać powoli – otworzyć go na co najmniej jeden obrót. Zgodnie z instrukcja dołączoną do reduktora, sprawdzić, czy nie występuje jakikolwiek wyciek gazu. Nie próbować zapobiegać wyciekowi z zaworu lub osprzętu w inny sposób niż poprzez wymianę uszczelnień, stosując wyłącznie oryginalne części. W przypadku trwania wycieku, zamknąć zawór butli i odłączyć reduktor. Oznakować uszkodzoną butlę, odstawić i zwrócić do dostawcy.

CHPL leku Podtlenek azotu Messer, gaz medyczny skroplony, nie mniej niż 98%

Dane farmaceutyczne

Stosowanie gazu medycznego z butli: Podtlenek azotu Messer powinien być podawany za pomocą odpowiedniego sprzętu zapewniającego przepływ gazów przez drogi oddechowe i umożliwiającego, w razie potrzeby, natychmiastową resuscytację pacjenta. Bezwzględnie zakazane jest palenie tytoniu i stosowanie otwartego ognia w obszarach stosowania podtlenku azotu. Podczas użytkowania, butla powinna być zabezpieczona w odpowiednim uchwycie. Po zakończeniu użytkowania butli, należy zamknąć jej zawór, z użyciem normalnej siły rąk. Wypuścić gaz pozostający w reduktorze lub wężu łączącym z instalacją. Jeśli ciśnienie w butli obniży się istotnie (do około 3 do 5 barów), należy uznać ją za opróżnioną, zamknąć zawór i odłączyć osprzęt. W butli należy pozostawić takie właśnie ciśnienie resztkowe, aby zapobiec jej zanieczyszczeniu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INOmax 400 ppm mol/mol gaz medyczny sprężony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu (NO) 400 ppm mol/mol. Dwulitrowa butla z gazem napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 155 barów daje 307 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 o C. Dziesięciolitrowa butla z gazem napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 155 barów daje 1535 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 o C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny sprężony.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy INOmax, razem ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, jest wskazany:  w leczeniu noworodków urodzonych  34 tygodnia ciąży z hipoksyjną niewydolnością oddechową, związaną ze stwierdzonym klinicznie lub echokardiograficznie nadciśnieniem płucnym, i stosowany w celu poprawy utlenowania i zmniejszenia potrzeby zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej.  jako część terapii okołooperacyjnego i pooperacyjnego nadciśnienia płucnego u dorosłych i noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci oraz młodzieży w wieku 0-17 lat poddanych operacji serca w celu selektywnego zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawienia czynności prawej komory serca oraz utlenowania.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN) Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie intensywnej opieki medycznej udzielanej noworodkom. Stosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do oddziałów neonatologicznych, których personel posiada odpowiednie przeszkolenie w zakresie stosowania zestawów inhalacyjnych do tlenku azotu. Produkt leczniczy INOmax należy stosować wyłącznie na podstawie zalecenia neonatologa. Produkt leczniczy INOmax należy stosować u wentylowanych noworodków, u których przewiduje się wspomaganie oddychania przez okres >24 godzin. Produkt leczniczy INOmax należy stosować tylko wtedy, gdy zastosowano optymalne metody wspomagania oddechowego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Oznacza to optymalizację objętości oddechowej/ciśnienia oddechowego i upowietrznienia płuca (surfaktant, wentylacja z wysoką częstotliwością i dodatnie ciśnienie końcowo-oddechowe). Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie anestezjologii i intensywnej opieki medycznej po zabiegach kardiotorakochirurgicznych. Zalecenie stosowania powinno zostać ograniczone do tych oddziałów kardiotorakochirurgii, które posiadają odpowiednie przeszkolenie w zakresie obsługi systemu podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy INOmax należy podawać wyłącznie zgodnie z zaleceniem lekarza specjalisty anestezjologii lub intensywnej terapii. Dawkowanie Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (PPHN) Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego INOmax wynosi 20 ppm i dawki tej nie należy przekraczać. W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20 ppm.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Rozpoczynając możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, dawkę należy stopniowo zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki utlenowanie krwi tętniczej jest odpowiednie. Terapię tlenkiem azotu stosowanym wziewnie należy utrzymywać na poziomie 5 ppm, aż do uzyskania takiej poprawy utlenowania, że FiO 2 (stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej) będzie < 0,60. Leczenie można stosować przez 96 godzin lub do czasu, kiedy przyczyna powodująca niedotlenienie zostanie usunięta, a noworodek będzie gotowy do odstawienia leczenia produktu leczniczego INOmax. Czas trwania leczenia może być różny, ale zwykle trwa krócej niż 4 dni. W przypadku, gdy terapia tlenkiem azotu nie powiedzie się, patrz punkt 4.4. Odstawianie leku Odstawienie produktu leczniczego INOmax należy rozpocząć wówczas, gdy wsparcie oddechowe zostało znacząco zmniejszone lub po 96 godzinach leczenia.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Po podjęciu decyzji o przerwaniu terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie, dawkę należy zmniejszyć do 1 ppm w ciągu 30 minut do 1 godziny. Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas stosowania produktu leczniczego INOmax w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO 2 o 10%, przerwać podawanie produktu leczniczego INOmax i dokładnie obserwować, czy nie pojawią się objawy niedotlenienia. Jeżeli utlenowanie obniży się > 20%, należy wznowić terapię produktem leczniczym INOmax w dawce 5 ppm, a przerwanie leczenia produktem leczniczym INOmax należy rozważyć ponownie po 12 - 24 godzinach. Noworodki, u których nie udaje się odstawić produktu leczniczego INOmax po czterech dniach, należy poddać dokładnym badaniom diagnostycznym w celu wykrycia innych schorzeń. Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Produkt leczniczy INOmax należy stosować wyłącznie po zoptymalizowaniu leczenia konserwatywnego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

W badaniach klinicznych produkt leczniczy INOmax podawano jako dodatek do standardowych schematów leczenia w warunkach okołooperacyjnych, w tym inotropowych i wazoaktywnych produktów leczniczych . Produkt leczniczy INOmax należy podawać wyłącznie ściśle obserwując hemodynamikę i oksygenację . Noworodki, niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież w wieku 0-17 lat Dawka początkowa wdychanego tlenku azotu wynosi 10 ppm (część na milion) wdychanego gazu. Dawka może być zwiększona do 20 ppm, jeśli mniejsza dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających efektów klinicznych. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Dane kliniczne uzasadniające sugerowaną dawkę w przedziale wiekowym wynoszącym 12-17 lat są ograniczone. Dorośli Dawka początkowa wdychanego tlenku azotu wynosi 20 ppm (część na milion) wdychanego gazu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 40 ppm, jeśli mniejsza dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających efektów klinicznych. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Działania wdychanego tlenku azotu są szybkie, zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji są widoczne w ciągu 5-20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie zostaną zaobserwowane korzystne efekty fizjologiczne. Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie było zwykle rozpoczynane przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Wdychany NO podawano przez okres do 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale często czas leczenia wynosił 24-48 godzin. Odstawianie leku Próbę odstawienia produktu leczniczego INOmax należy podjąć niezwłocznie po ustaleniu się hemodynamiki w połączeniu z odłączeniem od wentylatora i odstawieniem leków inotropowych. Wycofywanie terapii wziewnej z zastosowaniem tlenku azotu należy przeprowadzać stopniowo. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do 1 ppm przez 30 minut przy ścisłej obserwacji ciśnienia ustrojowego i centralnego, a następnie odstawić ją. Próby odstawienia należy ponawiać co najmniej co 12 godzin, kiedy stan pacjenta jest stabilny przy małej dawce produktu leczniczego INOmax. Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii z zastosowaniem tlenku azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego INOmax u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, jednak na ich podstawie nie można formułować zaleceń ani określić dawkowania. Sposób podawania Do podania dotchawiczego i dooskrzelowego. Tlenek azotu podaje się pacjentowi drogą mechanicznej wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza, przy użyciu zestawu inhalacyjnego do tlenku azotu, posiadającego certyfikat CE. Przed rozpoczęciem leczenia, podczas podłączania, należy upewnić się, że ustawienie urządzenia jest zgodne ze stężeniem gazu w butli. Zestaw inhalacyjny musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego INOmax, niezależnie od respiratora. W przypadku zastosowaniu respiratora noworodkowego o stałym przepływie, można to osiągnąć wprowadzając produkt leczniczy INOmax o niewielkim natężeniu przepływu do wdechowego ramienia układu okrężnego respiratora.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Wentylacja z przerywanym przepływem stosowana u noworodków może wiązać się z występowaniem gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Zestaw inhalacyjny do tlenku azotu stosowany do wentylacji z przepływem przerywanym powinien być tak skonstruowany, aby nie dopuścić do gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Stężenie wdychanego produktu leczniczego INOmax musi być stale mierzone w ramieniu wdechowym układu okrężnego blisko pacjenta. W tym samym miejscu musi być mierzone stężenie NO 2 i FiO 2. Pomiar powinien być dokonany przy użyciu kalibrowanej aparatury monitorującej, posiadającej certyfikat CE. Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta system alarmowy należy nastawić na odpowiednie parametry dla produktu leczniczego INOmax (  2 ppm od zaleconej dawki), NO 2 (1 ppm), oraz FiO 2 (  0,05). Niezbędny jest wskaźnik ciśnienia w butli z gazem zawierającej produkt leczniczy INOmax dla umożliwienia szybkiej wymiany butli z gazem bez przerywania leczenia.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Należy zawsze dysponować zapasowymi butlami gazu w dogodnym miejscu, aby zapewnić szybką wymianę bez przerywania leczenia. Możliwość zastosowania produktu leczniczego INOmax musi być zapewniona dla potrzeb ręcznej wentylacji podczas odsysania, transportu pacjenta i resuscytacji. Należy również zapewnić rezerwowy zestaw inhalacyjny do tlenku azotu oraz zasilanie akumulatorowe na wypadek awarii urządzenia lub zasilania sieciowego. Zasilanie aparatury monitorującej powinno być niezależne od funkcjonowania zestawu inhalacyjnego. Zgodnie z przepisami określającymi prawa pracowników, górna granica narażenia personelu na działanie tlenku azotu (średnie narażenie) wynosi w większości krajów 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m 3 ), a dla NO 2 odpowiednio 2-3 ppm (4-6 mg/m 3 ). Szkolenie personelu w zakresie podawania leku Szkolenie personelu szpitala obejmuje następujące elementy kluczowe.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Właściwe ustawienie i podłączenie urządzenia - podłączenie do butli z gazem i obwodu oddychania wentylowanego pacjenta Obsługa - lista kontrolna przed użyciem (czynności wymagane bezpośrednio przed podłączeniem pacjenta w celu sprawdzenia, czy urządzenie właściwie działa i czy z instalacji całkowicie usunięto NO 2 ) - nastawienie urządzenia na właściwe stężenie tlenku azotu stosowanego do inhalacji - nastawienie w monitorze górnych i dolnych wartości granicznych alarmu dla NO, NO 2 i O 2 - obsługa rezerwowego zestawu do ręcznego podawania produktu - właściwa procedura wymiany butli z gazem i opróżniania instalacji z zalegających gazów - alarmy wykrywania usterek - kalibracja monitora NO, NO 2 i O 2 - comiesięczne sprawdzenie prawidłowego działania urządzenia Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb) W porównaniu z dorosłymi, noworodki i niemowlęta mają mniejszą a ktywność reduktazy MetHb.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym INOmax, stosując w tym celu analizator, który potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny wynosi > 2,5%, dawkę produktu leczniczego INOmax należy zmniejszyć, oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy. Chociaż rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny znacznie zwiększyło się, jeżeli początkowo jest małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzać pomiar stężenia methemoglobiny raz na dobę lub co dwa dni. U osób dorosłych przechodzących operację serca stężenie methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu jednej godziny po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym INOmax. Jeśli stężenie frakcji methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera niekorzystny wpływ na dostarczanie tlenu, dawkę produktu leczniczego INOmax należy zmniejszyć oraz rozważyć podawanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dawkowanie

Monitorowanie wytwarzania się dwutlenku azotu (NO 2 ) Bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania wymagane jest zastosowanie odpowiedniej procedury opróżniającej instalację z NO 2 . Stężenie NO 2 należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie i zawsze < 0,5 ppm. Jeżeli stężenie NO 2 wynosi > 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować analizator NO 2 , oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego INOmax i (lub) FiO 2 . Jeżeli stężenie produktu leczniczego INOmax ulegnie niespodziewanej zmianie, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U noworodków uzależnionych od prawo-lewego przecieku krwi lub znacznego stopnia przecieku lewo-prawego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieodpowiednia odpowiedź Jeżeli odpowiedź kliniczna uznana zostanie za nieodpowiednią po 4-6 godzinach od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego INOmax, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki. W przypadku pacjentów skierowanych do innego szpitala należy zapewnić dostępność tlenku azotu podczas transportu, aby zapobiec pogorszeniu się stanu pacjenta w związku z nagłym przerwaniem podawania produktu leczniczego INOmax. W razie stałego pogarszania się stanu pacjenta lub braku poprawy (co ustala się według kryteriów opartych na warunkach lokalnych), należy wziąć pod uwagę środki ratowania życia, takie jak pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO) (jeżeli jest dostępna). Szczególne populacje pacjentów Badania kliniczne nie wykazały skuteczności terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Wziewne leczenie tlenkiem azotu może nasilić niewydolność serca w przypadku przecieku lewo- prawego. Wywołane jest to niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach, spowodowanym inhalacją tlenku azotu, czego konsekwencją jest dalszy wzrost istniejącej hiperperfuzji płucnej, co potencjalnie wywołuje niewydolność wsteczną i niewydolność rzutu. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne hemodynamiki krążenia dużego. Wdychany tlenek azotu należy stosować ostrożnie u pacjentów ze złożonymi wadami serca, kiedy wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej ma znaczenie dla podtrzymania krążenia. Wdychany tlenek azotu należy także stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzoną czynnością lewej komory oraz z podwyższonym podczas wizyty początkowej ciśnieniem zaklinowania (PCWP), ponieważ mogą być oni bardziej narażeni na ryzyko rozwoju niewydolności serca (np. obrzęku płuc).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Leczenia produktem leczniczym INOmax nie należy przerywać nagle, gdyż może to prowadzić do wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. pulmonary artery pressure, PAP) i (lub) pogorszenia się utlenowania krwi (PaO2). Pogorszenie się utlenowania krwi i wzrost PAP może wystąpić także u noworodków nie wykazujących wyraźnej odpowiedzi na produkt leczniczy INOmax. Odstawianie stosowanego wziewnie tlenku azotu należy przeprowadzać ostrożnie. Pacjentom przewożonym do innych placówek w związku z dodatkowym leczeniem, a u których niezbędne jest kontynuowanie terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie, należy zapewnić stały dopływ tlenku azotu do inhalacji podczas transportu. Lekarz powinien mieć dostęp do zapasowego zestawu inhalacyjnego do tlenku azotu przy łóżku pacjenta. Powstawanie methemoglobiny Znaczna część tlenku azotu do inhalacji jest wchłaniana do krwiobiegu. Końcowe produkty tlenku azotu, wychwytywane w krążeniu dużym, to głównie methemoglobina i azotan.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie methemoglobiny we krwi (patrz punkt 4.2). Powstawanie NO 2 NO 2 szybko powstaje w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O 2 , a tlenek azotu może spowodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Jeżeli stężenie dwutlenku azotu jest większe niż 0,5 ppm, dawkę tlenku azotu należy zmniejszyć. Wpływ na płytki krwi Badania na zwierzętach wykazały, że może zachodzić interakcja pomiędzy tlenkiem azotu, a hemostazą, czego wynikiem jest wydłużenie czasu krwawienia. Dane dotyczące osób dorosłych są sprzeczne, a w randomizowanych badaniach kontrolowanych nie zaobserwowano powikłań związanych z krwawieniem u noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową, urodzonych o czasie lub prawie o czasie. Regularne monitorowanie hemostazy i pomiar czasu krwawienia są zalecane podczas podawania produktu leczniczego INOmax przez dłużej niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie istniejących danych, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu hipoksyjnej niewydolności oddechowej. Produkt leczniczy INOmax może mieć addytywny wpływ na ryzyko występowania methemoglobinemii podczas podawania z substancjami będącymi donorami tlenku azotu, takimi jak nitroprusydek sodowy i nitrogliceryna. Produkt leczniczy INOmax stosowano bezpiecznie wraz z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją wysokiej częstotliwości. Skojarzone stosowanie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem) nie było obszernie badane. Dostępne dane sugerują addytywny wpływ na krążenie centralne, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz pracę prawej komory serca.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Interakcje

Podczas podawania wdychanego tlenku azotu jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, działającymi za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP, należy zachować ostrożność. Zwiększone ryzyko tworzenia się methemoglobiny zachodzi wówczas, gdy jednocześnie z tlenkiem azotu podaje się substancje o znanej zdolności do zwiększania stężenia methemoglobiny (np. azotany alkilowe i sulfonamidy). Substancje, o których wiadomo, że zwiększają stężenie methemoglobiny, należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie. Prylokaina podana doustnie, parenteralnie lub miejscowo może powodować wystąpienie methemoglobinemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INOmax i produktów leczniczych zawierających prylokainę. W obecności tlenu, tlenek azotu szybko się utlenia tworząc pochodne działające toksycznie na nabłonek oskrzeli i błonę pęcherzykowo-włośniczkową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Interakcje

Dwutlenek azotu (NO 2 ) jest głównym produktem reakcji i może powodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Istnieją także dane z doświadczeń na zwierzętach sugerujące zwiększoną podatność na infekcje dróg oddechowych po ekspozycji na małe stężenia NO 2 . Podczas terapii tlenkiem azotu stężenie NO 2 powinno wynosić < 0,5 ppm przy dawce NO < 20 ppm. Jeżeli stężenie NO 2 w jakimkolwiek czasie będzie większe niż 1 ppm, dawkę tlenku azotu należy natychmiast zmniejszyć. W punkcie 4.2 podane są informacje dotyczące monitorowania NO 2 .

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tlenku azotu u kobiet w ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Nie wiadomo, czy tlenek azotu jest wydzielany do mleka matki. Produktu leczniczego INOmax nie należy stosować w trakcie ciąży lub karmienia piersią. Badania dotyczące płodności nie zostały przeprowadzone.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do nawrotu choroby; spadku utlenowania oraz wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej i późniejszego spadku ustrojowego ciśnienia krwi. Nawrót choroby to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem produktu leczniczego INOmax. Nawrót choroby można zaobserwować zarówno na początku, jak i pod koniec terapii. W badaniu klinicznym (NINOS) grupy leczenia były podobne pod względem występowania i nasilenia krwotoków śródczaszkowych, krwotoków stopnia IV, leukomalacji okołokomorowej, zawałów krwotocznych, napadów padaczkowych wymagających leków przeciwdrgawkowych, krwotoków płucnych lub żołądkowo-jelitowych. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego INOmax w badaniu CINRGI, którym objęto 212 noworodków lub pochodzące z danych po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczących noworodków (w wieku ≤1 miesiąca).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Przedstawione kategorie częstości występowania wymienione są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	Trombo- cytopeniaa	-	Methemoglobinemiaa	-	-	-
Zaburzenia serca	-	-	-	-	-	Bradykardiab (po nagłym przerwaniu terapii)
Zaburzenia naczyniowe	-	Niedociśnieniea,b,d	-	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	-	Niedodmaa	-	-	-	Hipoksjab,d Dusznośćc Dyskomfort w klatce piersiowejc Suchość w gardlec
Zaburzeniaukładunerwowego	-	-	-	-	-	Ból głowyc Zawroty głowyc

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Działania niepożądane

a: Zidentyfikowane w badaniu klinicznym b: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu c: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu, zaobserwowane u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji d: Dane PMSS (ang. Post Marketing Safety Surveillance), działania związane z gwałtownym odstawieniem produktu leczniczego i (lub) uszkodzonym systemem podawania. Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu terapii wziewnym tlenkiem azotu, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej. Opis wybranych działań niepożądanych Wziewne leczenie tlenkiem azotu może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego INOmax przejawia się zwiększeniem stężenia methemoglobiny i NO 2 . Zwiększone stężenie NO 2 może spowodować ostre uszkodzenie płuc. Zwiększona methemoglobinemia zmniejsza zdolność krążenia do dostarczania tlenu. W badaniach klinicznych stężenie NO 2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono zmniejszając dawkę lub odstawiając produkt leczniczy INOmax. Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy, albo przetaczając krew – w zależności od sytuacji klinicznej.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC: R07AX01. Tlenek azotu jest związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Rozluźnia mięśnie gładkie naczyń wiążąc się z cząsteczką hemu (z częścią odnoszącą się do cytosolowej cyklazy guanylanowej), pobudzając cyklazę guanylanową i zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie 3 ’ ; 5 ’ -cyklicznego monofosforanu guanozyny, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń. Podawany wziewnie tlenek azotu selektywnie rozszerza naczynia płucne. Produkt leczniczy INOmax wydaje się zwiększać ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO 2 ) przez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płucnych, powodując przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) na obszary o normalnym współczynniku V/Q.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodka (PPHN) występuje jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan wtórny wywołany innymi chorobami, takimi jak zespół aspiracji smółki (MAS), zapalenie płuc, posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) oraz niedorozwój płuc. W takich stanach naczyniowy opór płucny (PVR) jest duży, czego wynikiem jest hipoksemia jako wtórny efekt prawo-lewego przecieku krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca. U noworodków z samoistnym nadciśnieniem płucnym (ang. primary pulmonary hypertension of newborn, PPHN), produkt leczniczy INOmax może poprawić utlenowanie, czego wskaźnikiem jest znaczny wzrost PaO 2 . Skuteczność produktu leczniczego INOmax zbadano u noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NINOS randomizowano 235 noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową do grup otrzymujących 100% O 2 , z tlenkiem azotu (n=114) albo bez tlenku azotu (n=121), w większości przypadków o początkowym stężeniu 20 ppm, w miarę możności redukowanym do mniejszej dawki, ze średnim czasem stosowania wynoszącym 40 godzin. Celem tej podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próby było ustalenie, czy podawany wziewnie tlenek azotu zmniejszy częstotliwość zgonów i (lub) konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). Noworodki z niepełną odpowiedzią na dawkę 20 ppm oceniano poddając działaniu tlenku azotu w dawce 80 ppm lub gazu kontrolnego. Prospektywnie ustalony punkt końcowy, czyli łączna częstotliwość zgonów i(lub) zastosowania ECMO, wykazał znaczną korzyść dla grupy leczonej tlenkiem azotu (46% w porównaniu do 64%, p=0,006). Dane wykazały ponadto brak dodatkowej korzyści w przypadku zastosowania większej dawki tlenku azotu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowane zdarzenia niepożądane wystąpiły w obu grupach z podobną częstością. Wyniki badań kontrolnych przeprowadzonych u dzieci w wieku 18-24 miesięcy w obu grupach przedstawiały się podobnie pod względem oceny funkcji umysłowej, motorycznej, audiologicznej i neurologicznej. W badaniu CINRGI 186 noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji płuc przydzielono do grupy otrzymującej produkt leczniczy INOmax (n=97) lub azot gazowy (placebo; n=89) w początkowej dawce 20 ppm zmniejszonej do 5 ppm w okresie od 4 do 24 godzin, ze średnim czasem stosowania wynoszącym 44 godziny. Prospektywnie ustalonym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax znacznie mniejsza liczba noworodków wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% w porównaniu do 57%, p<0,001).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax utlenowanie, mierzone wskaźnikami takimi jak PaO 2 , OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, było znacznie lepsze (p<0,001 dla wszystkich parametrów). U dwóch spośród 97 pacjentów (2%) leczonych produktem leczniczym INOmax odstawiono badany lek ze względu na stężenie methemoglobiny >4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach. U pacjentów poddawanych operacji serca często obserwowany jest wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej w wyniku zwężenia naczyń płucnych. Wykazano, że wdychany tlenek azotu selektywnie zmniejsza płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicy płucnej. Może to zwiększyć frakcję wyrzutową prawej komory. To z kolei prowadzi do poprawy krążenia krwi i oksygenacji w krążeniu płucnym.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy <29 tygodni) z hipokysjną niewydolnością oddechową zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy INOmax (n=395) w dawce 5 ppm lub azot (placebo n=400), rozpoczynając terapię w ciągu pierwszej doby życia i kontynuując leczenie przez co najmniej 7 dni do 21 dni. Główny rezultat w postacji złożonych punktów końcowych dotyczących zgonów lub BPD w 36 tygodniu wieku ciążowego nie był znacząco różny pomiędzy grupami, nawet po zastosowaniu wieku ciążowego jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,40) lub urodzeniowej masy ciała jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,41). Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 114 (28,9%) wśród pacjentów leczonych iNO w porównaniu do 91 (22,9%) w kontrolnej grupie noworodków. Całkowita liczba zgonów w tygodniu 36 był nieco wyższą w grupie iNO; 53/395 (13,4%) w porównaniu do grupy kontrolnej 42/397 (10,6%).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INOT25, analizujące wpływ iNO u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy w zakresie liczby żywych noworodków bez BPD. W badaniu tym nie odnotowano różnicy w częstotliwości IVH lub zgonów. W badaniu BALLR1, także analizującym wpływ iNO u wcześniaków, ale polegającym na rozpoczęciu leczenia iNO po 7 dniach w dawce wynoszącej 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych noworodków bez BPD w 36 tygodniu wieku ciążowego, 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p<0,028. W badaniu tym nie zaobserwowano wzrostu liczby zdarzeń niepożądanych. Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu. Tlenek azotu ma niesparowany elektron, co powoduje, że cząsteczka jest chemicznie czynna. W tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć z ponadtlenkiem (O 2 - ) nadtlenoazotyn, związek nietrwały, który może spowodować uszkodzenia tkanki przez dalsze reakcje utleniania-redukcji.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto tlenek azotu posiada chemiczne powinowactwo do metaloprotein i może także wchodzić w reakcje z grupami SH w białkotwórczych związkach nitrozowych. Kliniczne znaczenie reaktywności chemicznej tlenku azotu w tkance nie jest znane. Z badań wynika, że tlenek azotu wykazuje płucne działanie farmakodynamiczne już przy stężeniu 1 ppm wewnątrz dróg oddechowych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INOmax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku przetrwałego nadciśnienia płucnego i innych chorób sercowo-płucnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania farmakokinetyki tlenku azotu przeprowadzono u osób dorosłych. Tlenek azotu jest po inhalacji wchłaniany do krwiobiegu. Większa część przenika przez naczynia włosowate w płucach, gdzie wiąże się z hemoglobiną wysyconą tlenem w stopniu 60% do 100%. Przy tym poziomie wysycenia krwi tlenem, tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, wytwarzając methemoglobinę i azotan. W przypadku niskiego poziomu wysycenia tlenem tlenek azotu może wiązać się z deoksyhemoglobiną, tworząc nietrwałą nitrozylohemoglobinę, która - wystawiona na działanie tlenu - jest przetwarzana na tlenki azotu i methemoglobinę. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z tlenem i wodą tworząc dwutlenek azotu i azotyn, które reagują z oksyhemoglobiną tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotan. A zatem końcowe produkty przemian tlenku azotu, które dostają się do krążenia dużego, to głównie methemoglobina i azotan.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości methemoglobiny badano jako funkcję czasu (ekspozycji na tlenek azotu) i stężenia tlenku azotu podawanego noworodkom z niewydolnością oddechową. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych ośmiu godzin ekspozycji na tlenek azotu. Średnie stężenie methemoglobiny utrzymywało się poniżej 1% w grupie placebo i w grupach otrzymujących produkt leczniczy INOmax w dawkach 5 ppm i 20 ppm, ale osiągnęło około 5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax w dawce 80 ppm. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% tylko u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy stanowili 35% grupy. Średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godzin (mediana: 8 godzin) u tych 13 pacjentów, ale u jednego pacjenta nie przekroczył 7% aż do 40 godzin. Azotan określono jako główny metabolit tlenku azotu, wydalany w moczu i stanowiący > 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Azotan usuwany jest z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Ostra toksyczność związana jest z anoksją będącą wynikiem zwiększonych stężeń methemoglobiny. Tlenek azotu wykazuje działanie genotoksyczne w niektórych badanych układach. Nie zaobserwowano widocznego działania rakotwórczego u szczurów przy ekspozycji po podaniu wziewnym w ilościach do dawki zalecanej (20 ppm) przez 20 godzin/dobę przez maksymalnie dwa lata. Nie badano przypadków większej ekspozycji. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W obecności tlenu NO gwałtownie tworzy NO 2 (patrz punkt 4.5). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Należy stosować się do wszelkich przepisów dotyczących obchodzenia się z pojemnikami pod ciśnieniem. Butle z gazem należy przechowywać wewnątrz budynków w dobrze wentylowanych pomieszczeniach lub na zewnątrz w pomieszczeniach gospodarczych z odpowiednią wentylacją, chroniących przed deszczem i bezpośrednim działaniem słońca. Butle z gazem należy chronić przed wstrząsami, upadkiem lub przewróceniem, materiałami utleniającymi i łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu. Przechowywanie w aptece szpitalne j Butle z gazem należy przechowywać w przewiewnych, czystych i zamykanych na klucz pomieszczeniach, przeznaczonych wyłącznie do przechowywania gazów leczniczych.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

W pomieszczeniu takim należy wydzielić osobne miejsce na butle z gazem zawierające tlenek azotu. Przechowywanie na oddziałach medycznych Butlę z gazem należy umieścić w miejscu wyposażonym w odpowiedni sprzęt i zabezpieczyć w pozycji pionowej przy użyciu stosownego materiału. Transport butli z gazem Transportowane butle z gazem należy w odpowiedni sposób zabezpieczyć przed wstrząsami i upadkiem lub przewróceniem. Podczas przewożenia pacjentów leczonych produktem leczniczym INOmax na inny oddział lub do innego szpitala, butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć w pozycji pionowej, aby uniknąć przewrócenia butli lub przypadkowego uwolnienia niewłaściwej ilości gazu. Szczególną uwagę należy zwrócić na właściwe zabezpieczenie regulatora ciśnienia, aby zapobiec awarii urządzenia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań: Dwulitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i standardowym pokrętłem zaworu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Dwulitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i pokrętłem zaworu wyposażonym w urządzenie INOmeter. Dziesięciolitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i standardowym pokrętłem zaworu. Dziesięciolitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i pokrętłem zaworu wyposażonym w urządzenie INOmeter.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego INOmax do stosowania Podczas podłączania butli z produktem leczniczym INOmax do systemu podawania należy zawsze stosować butlę o stężeniu identycznym ze stężeniem, dla którego skonfigurowano system. Aby nie dopuścić do wypadków, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji. - przed użyciem sprawdzić stan materiału, - przechowywane butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć, aby się nie przewracały, - podczas użycia zawór powinien być całkowicie otwarty, ale nie należy gwałtownie go odkręcać, - nie należy używać ani naprawiać uszkodzonego zaworu. Należy zwrócić go do dystrybutora lub wytwórcy. - nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą ochronną, - należy stosować specjalną końcówkę z 30 mm gwintem, przeznaczoną do użytku ze sprzętem medycznym, spełniającą wymogi normy ISO 5145, oraz regulator ciśnienia, który przyjmuje ciśnienie co najmniej równe wartości 1,5 maksymalnego ciśnienia operacyjnego w butli z gazem (155 barów), - regulator ciśnienia należy przed każdym użyciem dokładnie opróżnić, przeczyszczając mieszaniną azotu z tlenkiem azotu, aby zapobiec wziewaniu dwutlenku azotu, - regulatora ciśnienia nie należy dokręcać obcęgami ze względu na możliwość uszkodzenia uszczelki.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Cały sprzęt, w tym złącza, przewody i obwody, stosowany podczas podawania tlenku azotu, musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO 2 ). Badania wykazały, że suche mieszaniny tlenku azotu mogą być stosowane z większością materiałów. Jednakże obecność dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do badanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, zaliczyć można polietylen (PE) i polipropylen (PP). Nie wolno używać kauczku butylowego, poliamidu i poliuretanu. Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję powszechnie stosowano politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 400 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Uznano, że są w takim stopniu obojętne, iż nie wymagają badań. Montaż rurociągu tlenku azotu ze stacjami zasilania, stałymi sieciami i urządzeniami końcowymi jest zabroniony. Zasadniczo nie ma konieczności usuwania nadmiaru gazu, jednakże należy pamiętać o jakości powietrza w miejscu pracy, a śladowe stężenia NO lub NO 2 /NOx nie mogą przekraczać ustalonych krajowych limitów ekspozycji. Przypadkowa ekspozycja personelu szpitala na produkt leczniczy INOmax związana była z występowaniem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Butle wyposażone w standardowe pokrętło zaworu nie mogą być stosowane z systemem podawania INOmax DSIR. Instrukcja usuwania butli z gazem Nie wyrzucać opróżnionych butli z gazem. Puste butle z gazem odbiera dostawca.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENTONOX, 50% + 50%, gaz medyczny sprężony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY podtlenek azotu (Dinitrogenii oxidum, N2O, medyczny „gaz rozweselający”) 50 % v/v i tlen (Oxygenium, O2, tlen medyczny) 50 % v/v pod ciśnieniem 138 lub 170 bar (15C) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny sprężony Gaz bezbarwny, bezwonny

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ENTONOX jest przeznaczony do leczenia krótkotrwałego bólu o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, kiedy pożądany jest szybki początek i ustąpienie działania przeciwbólowego. ENTONOX jest wskazany do stosowania u pacjentów w każdym wieku oprócz dzieci w wieku poniżej jednego miesiąca.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania ENTONOX powinien być podawany jedynie przez kompetentny personel posiadający dostęp do odpowiedniego sprzętu reanimacyjnego. Podczas pracy z podtlenkiem azotu należy zachować szczególne środki ostrożności. Podtlenek azotu powinien być podawany zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Dawkowanie Podawanie produktu ENTONOX należy rozpocząć krótko przed pożądanym działaniem przeciwbólowym. Działanie przeciwbólowe pojawia się po 4-5 wdechach i osiąga maksimum w ciągu 2-3 minut. Podawanie produktu ENTONOX należy kontynuować w ciągu całego bolesnego zabiegu lub tak długo jak wymagany jest efekt przeciwbólowy. Po zaprzestaniu podawania/inhalacji działanie ustąpi szybko w ciągu kilku minut. Dzieci i młodzież: Nie ma różnicy w rekomendowanym dawkowaniu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania ENTONOX jest podawany poprzez inhalację przez maskę twarzową u samodzielnie oddychających pacjentów. Podawanie produktu ENTONOX jest regulowane oddechem pacjenta.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dawkowanie

Poprzez utrzymywanie maski w bezpieczny sposób wokół ust i nosa oraz oddychanie przez maskę tworzy się tak zwany “zawór na żądanie”, ENTONOX wydostaje się z urządzenia i jest dostarczany do pacjenta przez drogi oddechowe. Wchłanianie zachodzi w płucach. W stomatologii zaleca się używanie podwójnej maski. Alternatywnie używa się maski nosowej lub nosowo-policzkowej z odpowiednim systemem odpompowywania powietrza/wentylacją. Nie zaleca się podawania przez rurkę dotchawiczą. Jeśli ENTONOX ma być używany u pacjentów oddychających przez rurkę dotchawiczą, lek powinien być podawany jedynie przez personel medyczny wyszkolony w stosowaniu anestezji. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na działanie przeciwbólowe, konieczne może być stosowanie dodatkowych leków przeciwbólowych. ENTONOX powinien być stosowany jedynie przez personel posiadający wiedzę na temat jego podawania.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dawkowanie

Stosowanie produktu ENTONOX powinno odbywać się jedynie pod nadzorem i zgodnie z instrukcjami przez personel zaznajomiony z urządzeniem i jego działaniem. ENTONOX powinien być stosowany jedynie, jeśli istnieje możliwość podawania tlenu medycznego i dostępny jest gotowy sprzęt reanimacyjny. W idealnych warunkach maskę, przez którą podawany jest ENTONOX, powinien trzymać pacjent. Pacjenta należy poinstruować, aby trzymał maskę wokół ust i oddychał normalnie. Jest to dodatkowy środek bezpieczeństwa w celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania. Jeśli z jakiegokolwiek powodu pacjent otrzyma więcej produktu ENTONOX niż to potrzebne i dojdzie do zaburzeń świadomości, pacjent upuści maskę i przerwie podawanie leku. Przez wdychanie otaczającego powietrza działanie produktu ENTONOX szybko zaniknie i pacjent odzyska świadomość. W zasadzie, ENTONOX powinien być stosowany u pacjentów zdolnych do zrozumienia i stosowania się do instrukcji dotyczących sposobu posługiwania się urządzeniem i maską.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dawkowanie

Z powodu zwiększonego ryzyka znacznej sedacji i utraty świadomości taka forma podawania powinna jednak mieć miejsce jedynie w kontrolowanych warunkach. Stały przepływ gazu powinien być stosowany jedynie w obecności wyszkolonego personelu z dostępnym sprzętem do opanowania skutków nasilonej sedacji lub ograniczenia świadomości. Należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko zahamowania obronnych odruchów dróg oddechowych i należy być przygotowanym do zabezpieczenia dróg oddechowych i wspomagania wentylacji zawsze, jeśli stosuje się ciągły przepływ gazu. Po zakończeniu podawania należy pozwolić pacjentowi wybudzić się w spokojnych i kontrolowanych warunkach przez około 5 minut lub do czasu aż stopień orientacji i świadomości pacjenta będzie satysfakcjonujący. U pacjentów, u których nie występują czynniki ryzyka, ENTONOX może być podawany przez okres do 6 godzin bez kontrolowania morfologii krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: U dzieci lub innych pacjentów, którzy nie są w stanie zrozumieć i wykonać instrukcji, ENTONOX może być podawany pod nadzorem kompetentnego personelu medycznego, który może pomóc utrzymać maskę w odpowiednim miejscu i aktywnie kontrolować podawanie. W takich wypadkach ENTONOX może być podawany przy stałym przepływie gazu.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Z powodu zwiększonej zdolności podtlenku azotu do dyfuzji, w czasie wdychania produktu ENTONOX, pęcherzyki gazu (zatory gazowe) i przestrzenie wypełnione gazem mogą ulegać powiększeniu. Dlatego ENTONOX jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach: U pacjentów z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi odmy opłucnowej, odmy osierdziowej, ciężkiej rozedmy, zatorów gazowych lub urazów głowy. Po głębokim nurkowaniu z ryzykiem choroby dekompresyjnej (pęcherzyki azotu). Po pomostowaniu naczyń płucnych z krążeniem pozaustrojowym lub pomostowaniu aortalno-wieńcowym bez zastosowania krążenia pozaustrojowego. U pacjentów poddawanych w ostatnim czasie dogałkowym wstrzyknięciom gazu (np. SF6, C3F8) do czasu, gdy wspomniany gaz nie zostanie w pełni wchłonięty, ponieważ objętość gazu może spowodować wzrost ciśnienia lub objętości i w rezultacie doprowadzić do utraty wzroku. U pacjentów z niedrożnością przewodu pokarmowego.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przeciwwskazania

ENTONOX jest również przeciwwskazany: U pacjentów z niewydolnością serca lub zaburzeniami czynności serca (np. po operacji kardiochirurgicznej), w celu uniknięcia ryzyka dalszego pogorszenia czynności serca. U pacjentów z przetrwałymi objawami splątania, zmianami funkcji poznawczych lub wykazujących jakiekolwiek inne objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, gdyż podtlenek azotu może powodować dalsze podwyższenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego. U pacjentów z ograniczoną świadomością lub pogorszoną zdolnością do współpracy i wykonywania poleceń z powodu ryzyka, że dodatkowa sedacja wywołana podtlenkiem azotu może wpływać na naturalne odruchy obronne. U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego oraz z genetycznymi zaburzeniami tego systemu. U pacjentów z urazami twarzy, jeśli stosowanie maski twarzowej może stwarzać trudności lub niebezpieczeństwo.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania ciągłego przepływu mieszaniny gazów należy brać pod uwagę ryzyko znacznej sedacji, utraty przytomności i wpływu na odruchy obronne (ryzyko zarzucania treści żołądkowej i aspiracji do dróg oddechowych). Podtlenek azotu może dyfundować do jam wypełnionych powietrzem. Z tego powodu ENTONOX może spowodować zwiększenie ciśnienia w uchu środkowym, jak i w innych jamach wypełnionych gazem. U pacjentów przyjmujących inne leki działające ośrodkowo np. pochodne morfiny i(lub) benzodiazepiny, jednoczesne podawanie produktu ENTONOX może powodować nasiloną sedację i w konsekwencji wpływać na oddychanie, krążenie i odruchy obronne. Jeśli ENTONOX ma być stosowany u takich pacjentów, powinno to mieć miejsce pod nadzorem odpowiednio wyszkolonego personelu (patrz 4.5). ENTONOX powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z upośledzoną wrażliwością/funkcją chemoreceptorów (np.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

przy POChP - przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) z powodu stosunkowo dużej zawartości (50 % objętości) tlenu. Wdychanie dużych dawek tlenu może u takich pacjentów spowodować depresję oddechową i wzrost PaCO2. Po zaprzestaniu podawania produktu ENTONOX, podtlenek azotu szybko dyfunduje z krwi do pęcherzyków płucnych. Z powodu gwałtownego efektu wypłukania może dojść do zmniejszenia pęcherzykowego stężenia tlenu i hipoksji dyfuzyjnej. Można temu zapobiec poprzez podawanie tlenu medycznego. Po zaprzestaniu podawania produktu ENTONOX pacjent powinien dochodzić do siebie pod odpowiednim nadzorem do czasu ustąpienia potencjalnego ryzyka wynikającego ze stosowania produktu ENTONOX i odzyskania pełnej świadomości. Wybudzenie pacjenta powinno mieć miejsce w obecności personelu medycznego. Działanie na syntezę DNA jest jednym z prawdopodobnych powodów wpływu podtlenku azotu na hemopoezę i uszkodzenie płodu obserwowane w badaniach nad zwierzętami.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

Narażenie zawodowe, zanieczyszczenie powietrza w otoczeniu. Opisywano zmniejszenie płodności u personelu medycznego i paramedycznego po powtarzanej ekspozycji na podtlenek azotu w niewłaściwie wentylowanych pomieszczeniach. Nie jest obecnie możliwe potwierdzenie lub wykluczenie istnienia jakiegokolwiek związku przyczynowego pomiędzy tymi przypadkami a narażeniem na podtlenek azotu. Ważne jest, aby utrzymywać stężenie podtlenku azotu w otaczającym powietrzu tak małym, jak tylko możliwe i poniżej dopuszczalnych wartości w danym kraju. Pomieszczenia, w których stosowany jest ENTONOX powinny być odpowiednio wentylowane i/lub wyposażone w urządzenia wentylacyjne w celu utrzymania stężenia podtlenku azotu w otaczającym powietrzu poniżej ustanowionych w danym kraju norm higienicznych. Należy zawsze przestrzegać ustalonych w danym kraju wartości NDS (Największe dopuszczalne stężenie (w miejscu pracy)), średniej wartości w czasie dnia roboczego i NDSCh (Największe dopuszczalne stężenie chwilowe (w miejscu pracy)), średniej wartości podczas krótkotrwałej ekspozycji.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

Należy zasięgnąć informacji na temat ewentualnego nadużywania leków. Wielokrotne podawanie lub narażenie na działanie podtlenku azotu może prowadzić do uzależnienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem substancji odurzających oraz u personelu medycznego zawodowo narażonego na działanie podtlenku azotu. Podtlenek azotu powoduje inaktywację witaminy B12, która jest kofaktorem syntetazy metioninowej. Wskutek długotrwałego podawania podtlenku azotu następuje zakłócenie metabolizmu folianów i zaburzenie syntezy DNA. Długotrwałe lub częste stosowanie podtlenku azotu może wywołać megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, mieloneuropatię i podostre złożone zwyrodnienie rdzenia kręgowego. Podtlenek azotu należy podawać pod uważnym nadzorem klinicznym, z kontrolą parametrów hematologicznych. W takich przypadkach należy zasięgnąć porady specjalisty hematologa.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

Ocena hematologiczna powinna obejmować ocenę zmian megaloblastycznych w krwinkach czerwonych oraz hipersegmentacji neutrofili. Toksyczne działanie na układ nerwowy może wystąpić bez niedokrwistości lub makrocytozy i przy zgodnym z normą stężeniu witaminy B12. U pacjentów z nierozpoznanym subklinicznym niedoborem witaminy B12, toksyczne działanie na układ nerwowy występowało po jednorazowym narażeniu na podtlenek azotu podczas znieczulenia. Podtlenek azotu może wpływać na metabolizm witaminy B12 i kwasu foliowego. Z tego powodu ENTONOX powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z grupy ryzyka, np. pacjentów ze zmniejszoną podażą lub wchłanianiem witaminy B12 i(lub) kwasu foliowego lub genetycznym zaburzeniem systemu enzymatycznego zaangażowanego w metabolizm tych witamin, jak również u pacjentów z upośledzoną odpornością. Jeśli to konieczne, należy rozważyć leczenie substytucyjne witaminą B12 i (lub) kwasem foliowym.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

Mieszanina gazów powinna być przechowywana i stosowana jedynie w przestrzeniach / pomieszczeniach, w których temperatura wynosi powyżej -5C. Przy niższych temperaturach mieszanina gazów może ulec rozdzieleniu, co może spowodować podanie hipooksemicznej mieszaniny gazów. Dzieci i młodzież. ENTONOX może być stosowany u dzieci, które są w stanie wykonywać polecenia dotyczące używania urządzenia. W leczeniu młodszych dzieci, które nie są w stanie postępować według poleceń konieczne może być stosowanie ciągłego przepływu gazu. Ciągły przepływ gazu powinien być prowadzony przez personel medyczny wyszkolony w stosowaniu gazu z dostępnym wyposażeniem do zabezpieczenia dróg oddechowych i zapewnienia wspomagania oddychania. (patrz również 4.2.) Ciągłe podawanie przez okres dłuższy niż 6 godzin powinno być stosowane z ostrożnością z powodu potencjalnego ryzyka klinicznych objawów hamującego wpływu na syntetazę metioniny.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Specjalne środki ostrozności

Przedłużonemu ciągłemu lub powtórnemu stosowaniu powinno towarzyszyć monitorowanie parametrów hematologicznych w celu zmniejszenia ryzyka potencjalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia z innymi produktami leczniczymi Podtlenek azotu, składnik produktu ENTONOX wchodzi w interakcje w sposób addytywny z anestetykami wziewnymi i(lub) substancjami czynnymi działającymi na ośrodkowy układ nerwowy (np. opiatami, benzodiazepinami i innymi środkami psychomimetycznymi). Jeśli używa się jednocześnie leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, należy brać pod uwagę ryzyko głębokiej sedacji i zahamowania odruchów obronnych. (patrz 4.4) ENTONOX nasila hamujące działanie metotreksatu na syntetazę metioniny i metabolizm kwasu foliowego. Toksyczne działanie na płuca związane z substancjami czynnymi, takimi jak bleomycyna, amiodaron i furadantin lub antybiotyki o podobnym działaniu może być nasilane przez wdychanie tlenu w dużym stężeniu.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Interakcje

Inne interakcje: Podtlenek azotu, składnik produktu ENTONOX powoduje inaktywację witaminy B12 (kofaktora syntetazy metioniny), co interferuje z metabolizmem kwasu foliowego. Z tego powodu synteza DNA jest upośledzona po długotrwałym podawaniu podtlenku azotu. Zaburzenia te mogą powodować zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym i być może polineuropatię i(lub) podostre złożone zwyrodnienie rdzenia kręgowego (patrz 4.8). Dlatego podawanie produktu ENTONOX powinno być ograniczone w czasie (patrz również 4.4).

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża ilość danych o kobietach w ciąży narażonych na jednokrotne podanie podtlenku azotu w trakcie pierwszego trymestru (więcej niż 1000 przypadków) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe. Co więcej, nie stwierdzono toksyczności płodów i noworodków, którą można by przypisać ekspozycji na podtlenek azotu podczas ciąży. W związku z tym, podtlenek azotu może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie wskazane. W rzadkich przypadkach podtlenek azotu może wywołać depresję oddechową u noworodków. Gdy podtlenek azotu jest stosowany w okresie okołoporodowym, noworodki powinny być monitorowane w kierunku depresji oddechowej, a także pod kątem innych, możliwych działań niepożądanych (patrz sekcje 4.4 i 4.8). Nie zaobserwowano działań niepożądanych u płodów kobiet zawodowo narażonych na długotrwałe wdychanie podtlenku azotu w czasie ciąży, jeśli zainstalowano odpowiedni system odciągu lub wentylacji.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku braku ww. systemów, odnotowano wzrost poronień i wad rozwojowych. Doniesienia te są wątpliwe z powodu uchybień w metodologii oraz warunków ekspozycji, a w kolejnych badaniach, po wdrożeniu odpowiednich systemów, odnotowano brak ryzyka (patrz sekcja 4.4 odnośnie konieczności zastosowania odpowiedniego systemu odciągu lub wentylacji). Karmienie piersi? Pomimo braku dostępnych danych nt. wydalania podtlenku azotu poprzez mleko ludzkie, bazując na jego szybkiej eliminacji z krążenia poprzez wymianę płucną oraz słabą rozpuszczalność we krwi i tkankach, znaczące spożycie wraz z mlekiem przez niemowlę jest mało prawdopodobne. Przerwanie karmienia piersią nie jest wymagane po krótkotrwałym użyciu. Wobec tego podtlenek azotu może być używany podczas laktacji, ale nie powinien być używany w trakcie karmienia piersią. Płodność Potencjalny wpływ dawek klinicznych produktu ENTONOX na płodność pacjentek jest nieznany. Brak dostępnych danych (patrz też punkt 5.3).

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko związane z przewlekłym narażeniem w miejscu pracy nie jest wykluczone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podtlenek azotu zawarty w produkcie ENTONOX ma wpływ na funkcje poznawcze i psychomotoryczne. Po krótkiej inhalacji jako jedyny czynnik jest szybko usuwany z organizmu, a negatywne skutki psychometryczne są rzadko obserwowane i ustają po 20 minutach od zaprzestania podawania leku, lecz jego wpływ na możliwości poznawcze może utrzymywać się przez kilka godzin. Jeśli ENTONOX jest stosowany jako jedyny środek przeciwbólowy/uspokajający, prowadzenie pojazdów i obsługiwanie urządzeń mechanicznych nie jest zalecane przez co najmniej 30 minut po zaprzestaniu jego podawania i dopóki przeszkolony personel medyczny nie stwierdzi, że pacjent powrócił do pełnej sprawności.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione działania niepożądane pochodzą z ogólnodostępnego naukowego piśmiennictwa medycznego i porejestracyjnych badań bezpieczeństwa. Po przedłużonym lub powtarzanym narażeniu na ENTONOX opisywano niedokrwistość megaloblastyczną i leukopenię. Działania na układ nerwowy, takie jak polineuropatia i mielopatia, były opisywane po wyjątkowo dużej i częstej ekspozycji. W przypadku podejrzewanego lub stwierdzonego niedoboru witaminy B12, lub gdy występują objawy zgodne z obrazem zaburzeń syntetazy metioniny, powinna zostać zastosowana terapia polegająca na uzupełnianiu niedoborów witamin grupy B, w celu minimalizacji objawów/działań niepożądanych związanych z inhibicją syntetazy metioniny takich jak, leukopenia, niedokrwistość megaloblastyczna, mielopatia i polineuropatia. Należy rozważyć zastosowanie innego leczenia przeciwbólowego u pacjentów z niedoborem witaminy B12 i kwasu foliowego.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Działania niepożądane

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo częste (≥1/10) Częste (≥1/100 do <1/10) Niezbyt częste (≥1/1 000 do 1/100) Rzadkie (≥1/10 000 do 1/1000) Bardzo rzadkie (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego - - - - - Niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia Zaburzenia psychiczne - Euforia - - - Psychoza, splątanie, lęk, uzależnienie Zaburzenia układu nerwowego - Zawroty głowy, uczucie zmniejszonego kontaktu z otoczeniem (zamroczenia) Silne zmęczenie Niedowład kończyn dolnych Ból głowy, mieloneuropatia, neuropatia, podostre zwyrodnienie rdzenia kręgowego, uogólnione napady padaczkowe Zaburzenia ucha i błędnika - - Uczucie ciśnienia w uchu środkowym - - - Zaburzenia żołądka i jelit - Nudności, wymioty Wzdęcia, zwiększenie ilości gazu w jelitach - - - Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - - - - - Depresja oddechowa Dzieci i młodzież Nie są znane inne niż występujące u dorosłych działania niepożądane w populacji pediatrycznej.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ponieważ podczas podawania mieszaniny gazów wymagany jest udział pacjenta, ryzyko przedawkowania jest bardzo małe. Jeśli w czasie stosowania produktu ENTONOX pacjent wykazuje objawy ograniczenia świadomości, nie odpowiada lub odpowiada nieadekwatnie na polecenia lub też wykazuje jakieś inne objawy głębokiej sedacji, należy natychmiast zatrzymać podawanie. Pacjent nie powinien otrzymywać produktu ENTONOX do czasu odzyskania pełnej świadomości. Jeśli w trakcie stosowania produktu ENTONOX u pacjenta pojawi się sinica, leczenie musi zostać natychmiast przerwane i należy podać czysty tlen medyczny, może być wymagane wspomaganie wentylacji. Po wyjątkowo długich inhalacjach zaobserwowano odwracalne neurologiczne objawy toksyczności i megaloblastyczne zmiany szpiku kostnego. Przedawkowanie podtlenku azotu lub podanie hipoksemicznej mieszaniny gazów może mieć miejsce, jeśli urządzenie jest narażone na niską temperaturę, poniżej -5°C.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przedawkowanie

Może to powodować rozdzielenie mieszaniny gazów i w konsekwencji urządzenie może dostarczyć podtlenek azotu w nadmierne dużym stężeniu powodując ryzyko podania hipoksemicznej mieszaniny gazów.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki znieczulające stosowane ogólnie, kod ATC N01AX63 Podtlenek azotu w stężeniu 50% ma działanie przeciwbólowe, podnosi próg odczuwania bólu spowodowanego różnymi bodźcami. Intensywność działania przeciwbólowego zależy głównie od stanu psychicznego pacjenta. Przy tym stężeniu (50%), podtlenek azotu ma ograniczony efekt anestetyczny. Przy tym stężeniu podtlenek azotu zapewnia działanie sedatywne i uspokajające, lecz pacjent pozostaje przytomny, jest łatwy do wybudzenia, jednak w pewnym stopniu traci kontakt z otoczeniem. 50% stężenie tlenu (ponad dwa razy większe niż w otaczającym powietrzu) zapewnia dobre utlenowanie i optymalne wysycenie hemoglobiny tlenem.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zarówno wychwyt, jak i eliminacja podtlenku azotu zachodzi wyłącznie w płucach. Z powodu małej rozpuszczalności podtlenku azotu we krwi i innych tkankach, wysycenie zarówno krwi, jak i organów docelowych (ośrodkowy układ nerwowy) jest osiągane szybko. Te właściwości fizyko-chemiczne wyjaśniają szybki początek działania przeciwbólowego i fakt szybkiego ustępowania analgezji po zaprzestaniu podawania. Gaz jest eliminowany wyłącznie poprzez oddychanie. Podtlenek azotu nie jest metabolizowany w organizmie człowieka. Szybka dyfuzja podtlenku azotu zarówno z gazu, jak i do krwi wyjaśnia pewne przeciwwskazania i środki ostrożności, które należy brać pod uwagę przy stosowaniu produktu ENTONOX.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podtlenek azotu Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wykazano, że długotrwała stała ekspozycja na 15 do 50% podtlenku azotu wywołuje neuropatię u rudawek (z rodziny nietoperzy), świń i małp. Teratogennne działanie podtlenku azotu obserwowano u szczurów po przewlekłym narażeniu na stężenia większe niż 500 ppm. U ciężarnych szczurów narażonych na działanie 50 do 75% podtlenku azotu przez 24 godziny każdego dnia między 6 a 12 dniem ciąży stwierdzano większą częstość występowania utraty ciąży i wad wrodzonych żeber i kręgosłupa. Badania na gryzoniach wykazały niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długotrwałe narażenie na śladowe stężenia podtlenku azotu (≤1%) w sposób niekorzystny wpłynęło na płodność u samców i samic szczurów (niewielka dawka to relatywnie niewielki wzrost resorpcji i spadek liczby żywych urodzeń). Nie zaobserwowano wpływu na króliki ani myszy. Wyżej opisane działania niepożądane zaobserwowano przy wysokich ciągłych dawkach, które nie są reprezentatywne dla krótkotrwałego klinicznego użycia podtlenku azotu u ludzi. Tlen Dane niekliniczne nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Niekorzystne działania obserwowano w badaniach nieklinicznych jedynie po stosowaniu tlenu w stężeniu przewyższającym 50%.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Warunki przechowywania produktu leczniczego: Nie przechowywać w temperaturze poniżej -5°C. W przypadku podejrzenia, że ENTONOX był przechowywany w zbyt niskiej temperaturze, butle należy przechowywać w pozycji poziomej w temperaturze powyżej +10°C przez co najmniej 48 godzin przed użyciem. Warunki przechowywania butli z gazem i sprężonych gazów: Kontakt z materiałami łatwopalnymi może spowodować pożar. Opary mogą powodować senność i zawroty głowy. Przechowywać z dala od materiałów łatwopalnych. Stosować jedynie w dobrze wentylowanych pomieszczeniach. Nie palić. Nie wystawiać na działanie wysokich temperatur. Jeśli istnieje ryzyko pożaru – przenieść w bezpieczne miejsce. Utrzymywać butlę w czystości, suchą, nie stosować olejów i smarów.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

Butle przechowywać w zamkniętym pomieszczeniu przeznaczonym dla gazów medycznych. Upewnić się, że butla nie zostanie przewrócona lub upuszczona. Przechowywać i transportować z zamkniętymi zaworami. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ramiona butli z gazem oznakowane biało-niebiesko (tlen/podtlenek azotu). Korpus butli z gazem jest biały (gaz medyczny). Stalowa butla gazowa, ciśnienie napełniania 138 bar. 2,5 litrowa stalowa butla gazowa z zaworem zamykającym i ciśnieniem napełniana 138 bar. 5 litrowa stalowa butla gazowa z zaworem zamykającym i ciśnieniem napełniana 138 bar. Aluminiowa butla gazowa, ciśnienie napełniania 170 bar: 2 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia i przepływomierzem, ciśnienie napełniania 170 bar. 2 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia, ciśnienie napełniania 170 bar.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

5 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia i przepływomierzem, ciśnienie napełniania 170 bar. 5 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia, ciśnienie napełniania 170 bar. 10 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia i przepływomierzem, ciśnienie napełniania 170 bar. 10 litrowa aluminiowa butla gazowa z zaworem zamykającym ze zintegrowanym regulatorem ciśnienia, ciśnienie napełniania 170 bar. Butle napełniane do 138/170 bar dostarczają około X litrów gazu przy ciśnieniu atmosferycznym i w temperaturze 15 ºC zgodnie z poniższą tabelą: Rozmiar butli w litrach: 2 (170 bar), 2,5 (138 bar), 5 (138 bar), 5 (170 bar), 10 (170 bar) Objętość gazu w litrach: 560, 550, 1100, 1400, 2800 Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne Gazy medyczne mogą być używane jedynie w celach leczniczych. Różne rodzaje gazów muszą być od siebie oddzielone. Butle pełne i puste muszą być przechowywane oddzielnie. Nigdy nie należy używać olejów i smarów, nawet jeśli zawór butli trudno się obraca lub trudno podłączyć regulator. Zawór i towarzyszący osprzęt należy obsługiwać czystymi, nienatłuszczonymi (np. kremem do rąk) rękoma. W razie pożaru lub jeśli urządzenie nie jest używane, należy je zamknąć. W razie ryzyka pożaru przenieść w bezpieczne miejsce. Należy używać jedynie standardowego wyposażenia przeznaczonego do mieszaniny gazów 50% N2O / 50% O2. Przed rozpoczęciem użytkowania należy sprawdzić, czy butle są zapieczętowane. Przygotowanie przed użyciem Przed użyciem należy usunąć pieczęć i ochronną nasadkę z zaworu. Należy sprawdzić, czy szybkie złącze jest czyste i że połączenia są w dobrym stanie.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

Zawór butli należy otwierać powoli– przynajmniej pół obrotu. W przypadku wycieku należy zamknąć zawór. Jeśli butla nadal przecieka, należy opróżnić butlę na świeżym powietrzu. Wadliwe butle należy oznaczyć, umieścić w miejscu przeznaczonym na urządzenia do reklamacji i zwrócić do dostawcy. Butle z zaworem LIV mają wbudowany regulator ciśnienia w zaworze. Dlatego nie jest potrzebny oddzielny regulator. Zawór LIV posiada szybkie złącze do podłączenia maski “na żądanie”, ale również oddzielną końcówkę do ciągłego przepływu gazu, w której przepływ może być regulowany w zakresie 0-15 litrów/minutę. Używanie butli gazowej Duże butle gazowe muszą być transportowane za pomocą odpowiedniego typu wózków na butle. Należy szczególnie zadbać, aby przez nieuwagę urządzenia łączące nie uległy obluzowaniu. Palenie i używanie otwartego ognia w pomieszczeniach, w których ma miejsce leczenie za pomocą produktu ENTONOX jest surowo zabronione.

CHPL leku Entonox, gaz medyczny sprężony, 50% + 50%

Dane farmaceutyczne

Kiedy butla jest używana, musi być umocowana w odpowiednim wsporniku. Należy rozważyć wymianę butli, kiedy ciśnienie w butli spadnie do poziomu, kiedy wskaźnik na zaworze znajdzie się na żółtym polu. Kiedy w butli pozostanie mała ilość gazu, zawór musi zostać zamknięty. Ważne jest, aby w butli pozostało niewielkie ciśnienie, aby zapobiec dostaniu się zanieczyszczeń. Po wykorzystaniu butli zawór musi zostać zamknięty ręcznie „do oporu”. Należy usunąć ciśnienie z regulatora lub złącza.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, 100% v/v, gaz medyczny skroplony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Podtlenek azotu (Dinitrogenii oxidum) 100% v/v 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny skroplony. Podtlenek azotu jest bezbarwnym gazem bez smaku i o słodkawej woni.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w równomolowej mieszaninie z tlenem (50% v/v podtlenku azotu i 50% v/v tlenu) jest podawany jako środek przeciwbólowy o słabych właściwościach znieczulających przy krótkotrwałych, bolesnych zabiegach w ramach pomocy medycznej w nagłych przypadkach np. urazach, oparzeniach, zabiegach dentystycznych, porodzie i chirurgii otolaryngologicznej. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest stosowany jako składnik znieczulenia ogólnego złożonego w połączeniu z wziewnymi środkami znieczulającymi, dożylnymi środkami znieczulającymi (tiopental, propofol), opioidami i (lub) środkami zwiotczającymi mięśnie. Jest podawany z domieszką przynajmniej 21% v/v tlenu medycznego.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, w równomolowej mieszaninie z tlenem, można stosować jako środek przeciwbólowy podawany pacjentowi przez najwyżej 1 godzinę. Nie podawać pacjentowi w ciągu kolejnych 15 dni. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS należy stosować jako anestetyk podstawowy w celu uzyskania działania znieczulającego. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS stosowany samodzielnie w maksymalnym dozwolonym stężeniu 79% v/v nie indukuje znieczulenia. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w połączeniu z innym anestetykiem wziewnym przyspiesza wchłanianie obu środków poprzez efekt „stężeniowy i oddziaływań z drugim gazem”. Czas indukcji wynosi 2 do 5 minut. Podczas indukcji maksymalne stężenie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wynosi 79% v/v. Po indukcji wymagane stężenie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wynosi 50–70% v/v w mieszaninie z tlenem medycznym.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dawkowanie

Jeśli stosowany jest drugi anestetyk wziewny, jego dawkowanie zależy od ilości podawanego podtlenku azotu (w % obj.). Dawkowanie drugiego anestetyku wziewnego można obliczyć ze wzoru: Dawkowanie = MAC (100% – % podtlenku azotu). Informacje na temat dawki podtrzymującej produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS i dodatkowych anestetyków wziewnych można znaleźć w materiałach informacyjnych danego produktu. W przypadku stosowania z anestetykiem dożylnym zmniejszoną dawkę środka dożylnego należy obliczyć na podstawie teoretycznego minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS (ok. 105% v/v). Stężenie wdychanego produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS nie może być większe niż 70% v/v i należy dodatkowo je ograniczać zgodnie z parametrami klinicznymi pacjenta. Ciągła ekspozycja (> 24 godzin) na Podtlenek azotu AIR PRODUCTS zwiększa ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dawkowanie

W przypadku przedawkowania należy zwiększyć stężenie tlenu (patrz punkt 4.9). Sposób podawania Podtlenek azotu AIR PRODUCTS można podawać wyłącznie drogą wziewną po zmieszaniu z tlenem (przynajmniej 21%) i z zastosowaniem specjalnego sprzętu, w tym szczelnie przylegającej maski. Środek może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel w dobrze wentylowanym pomieszczeniu i z zastosowaniem na przykład podwójnej maski twarzowej z odprowadzeniem gazu. Przy zabiegach dentystycznych zaleca się stosowanie podwójnej maski na nos. W karetkach pogotowia sprzęt do podawania gazu można podłączyć do odciągu gazu lub można stosować podwójną maskę lub maskę na podbródek. Należy przestrzegać aktualnych wytycznych i przepisów bezpieczeństwa i higieny pracy dotyczących produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS zwłaszcza wśród ciężarnych kobiet należących do personelu.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dawkowanie

Przy stosowaniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS poza salą operacyjną zwiększa się ryzyko utraty przytomności i śpiączki. W takiej sytuacji podanie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jako środka przeciwbólowego jest dozwolone wyłącznie w mieszaninie równomolowej z 50% v/v tlenu medycznego. Należy zastosować sprzęt, który uniemożliwia podanie mieszanek zawierających więcej niż 50% produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wskazanie do oddychania czystym tlenem. Zaburzenia przytomności, które utrudniają współpracę z pacjentem. Zaburzenia związane z gromadzeniem gazu (odma opłucnowa, rozedma pęcherzowa, choroba kesonowa, choroba dekompresyjna, wolne powietrze w jamie brzusznej). Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe. Ostra niedrożność jelit. Obrażenia twarzy w okolicy, w której ma być umieszczona maska. Po wstrzyknięciu gazu (SF6, C3F8) do gałki ocznej, gdyż istnieje ryzyko dalszego rozprężania się gazu, które może prowadzić do utraty wzroku. Niedobór witaminy B12 we wczesnych etapach ciąży.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Z powodu dużego stężenia produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS stosowanego do indukcji, przed użyciem systemu podawania gazu należy usunąć z niego azot; należy również hiperwentylować pacjenta tlenem. Należy zapewnić przynajmniej 21% stężenie tlenu we wdychanej mieszaninie gazowej (FiO2) podczas całej fazy indukcji. Stosowanym w praktyce dolnym pułapem jest 30%. W razie konieczności można zwiększyć stężenie tlenu do 100%. Prężność tlenu musi pozostawać powyżej 8,0 kPa lub 60 mmHg, z wysyceniem hemoglobiny tlenem (> 90%). Konieczne jest regularne monitorowanie pacjenta poprzez pomiar prężności tlenu we krwi tętniczej (PaO2) lub pulsoksymetrię (wysycenie tlenem krwi tętniczej (SpO2) i ocenę stanu klinicznego. Należy dążyć do uzyskania możliwie najmniejszego skutecznego stężenia tlenu we wdychanym powietrzu dla danego pacjenta.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

W razie nieoczekiwanego wystąpienia sinicy podczas znieczulenia z zastosowaniem sprzętu do podawania tlenu i produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS należy przede wszystkim przestać podawać Podtlenek azotu AIR PRODUCTS. Jeśli sinica nie ustąpi szybko, należy wentylować pacjenta mechanicznie z zastosowaniem rezerwuaru z powietrzem. W razie powtórzenia takiej sytuacji należy zakończyć stosowanie znieczulenia i przeprowadzić analizę gazów dostarczanych z zaworów wylotowych. Po zakończeniu podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w mieszaninie z tlenem może wystąpić hipoksja spowodowana przemieszczeniem produktu leczniczego Podtlenku azotu AIR PRODUCTS z tkanek ciała do płuc. Po zakończeniu podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS można czasowo wentylować płuca pacjenta 100% tlenem medycznym.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

Należy kontynuować monitorowanie prężności tlenu i wysycenia tlenem przez 15 minut od zakończenia podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS. Powtarzające się podawanie lub ekspozycja na podtlenek azotu może prowadzić do uzależnienia. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów nadużywających substancję w przeszłości oraz pracowników służby zdrowia narażonych zawodowo na ekspozycję na podtlenek azotu. Sytuacje, w których można podawać Podtlenek azotu AIR PRODUCTS z zachowaniem szczególnej ostrożności: Podanie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS może zwiększyć ciśnienie w mankiecie rurki tracheostomijnej i jakimkolwiek innym balonie napełnianym gazem, stosowanym w wykonywanym zabiegu (balony do okluzji naczyń krwionośnych). Urządzenia medyczne napełniane powietrzem mogą przestać działać prawidłowo (np. zostać rozerwane) w wyniku narażenia na związki azotu stosowane do znieczulenia ogólnego. Dekompensacja niewydolności serca.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

Hipowolemia we wstrząsie lub niewydolności serca (ciężkie niedociśnienie). Nieleczony niedobór witaminy B12, niedokrwistość Addisona-Biermera, choroba Leśniowskiego-Crohna, wegetarianizm. W związku z oddziaływaniem między podtlenkiem azotu i witaminą B12, która jest koenzymem przy syntezie metioniny, może rozwinąć się niedokrwistość megaloblastyczna, która może być leczona przez podawanie kwasu foliowego. Skutkiem długotrwałego podawania podtlenku azotu są zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego i pogorszona synteza DNA. Mogą również pojawić się choroby układu nerwowego wynikające z zaburzeń metylacji podstawowych białek osłonki mielinowej. Częste lub długotrwałe podawanie podtlenku azotu może powodować niedokrwistość megaloblastyczną, mieloneuropatię i podostre połączone zwyrodnienie rdzenia kręgowego. Podtlenek azotu nie powinien być stosowany bez ścisłego nadzoru klinicznego i monitorowania hematologicznego. W takich przypadkach należy zasięgnąć porady specjalisty hematologa.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

Ocena hematologiczna powinna obejmować ocenę zmian megaloblastycznych w krwinkach czerwonych i hipersegmentację neutrofili. Toksyczność neurologiczna może wystąpić bez niedokrwistości lub makrocytozy oraz przy prawidłowym poziomie witaminy B12. U pacjentów z niezdiagnozowanym niedoborem witaminy B12 po jednorazowym narażeniu na podtlenek azotu podczas znieczulenia wystąpiła toksyczność neurologiczna. Podczas leczenia bleomycyną, gdyż podwyższone stężenie tlenu podczas sedacji inhalacyjnej zwiększa ryzyko toksyczności wobec płuc. Anemia sierpowata. W trakcie porodu, gdy nie jest zalecane podawanie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w połączeniu z opioidami, gdyż obniża poziom przytomności. Po zastrzyku do gałki ocznej należy odczekać odpowiednią ilość czasu, żeby uniknąć ryzyka zaburzeń wzroku. Jednoczesne zastosowanie benzodiazepin w celu zmniejszenia lęku podczas zabiegów dentystycznych, ponieważ może wystąpić utrata przytomności.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest bezbarwnym gazem o słodkawej woni; nie jest toksyczny ani palny, ale podtrzymuje spalanie. Jest cięższy od powietrza i gromadzi się w nisko położonych miejscach. Przy stosowaniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS dostaje się on stopniowo do otaczającego powietrza podczas wydychania przez pacjenta. Należy stosować maski twarzowe z podwójnym odprowadzeniem gazu i odpowiednią wentylację pomieszczeń (20 razy na godzinę) dla zapewnienia średniego stężenia poniżej wartości maksymalnego dopuszczalnego stężenia (MAC = 50 ppm lub 152 mg/m³). Istnieją doniesienia o przypadkach zmniejszonej płodności i wadach wrodzonych u dzieci personelu medycznego i paramedycznego wskutek ekspozycji na Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w słabo wentylowanych pomieszczeniach. Uważa się, że jest to spowodowane ekspozycją kobiet ciężarnych na duże stężenia w drugim i trzecim miesiącu po ostatniej miesiączce.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie da się zapobiec takiej ekspozycji w tym okresie, zatrudnione kobiety ciężarne nie mogą pracować w otoczeniu, w którym może dość do narażenia. Ponadto należy przestrzegać aktualnych przepisów dotyczących stosowania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS. Ogólnie należy unikać przedłużonego, bezpośredniego wdychania powietrza wydychanego przez pacjenta.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak znanych badań nad farmakokinetycznymi interakcjami lekowymi. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS oddziałuje bezpośrednio na receptory opioidowe (podtypy OP2 i OP3), receptory GABA (podtyp A) i receptory glutaminianowe (podtyp NMDA). Może to prowadzić do interakcji ze stosowanymi jednocześnie lekami. Wszystkie anestetyki (wziewne) oddziaływują na receptory GABA i glutaminianowe, i wykazują addytywne działanie sedatywne produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe anestetyków wziewnych. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest stosowany z innymi anestetykami wziewnymi do zmniejszenia wymaganej dawki towarzyszącego środka oraz skrócenia czasu indukcji znieczulenia. Opioidy wykazują addytywne działanie przeciwbólowe i sedatywne w stosunku do produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Interakcje

Benzodiazepiny i barbiturany oddziaływują odpowiednio na receptory benzodiazepinowe i allosteryczne miejsce wiązania na kompleksach receptorów GABA, i intensyfikują działanie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS. Przy stosowaniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w połączeniu z środkami uspokajającymi może dojść do niedostatecznego wysycenia hemoglobiny tlenem. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wzmacnia działanie rozluźniające mięśnie niedepolaryzujących środków zwiotczających (w tym cisatrakurium, pankuronium, galaminy, tubokuraryny i wekuronium). Mechanizm działania antyproliferacyjnego produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS polega na dezaktywacji witaminy B12. Działanie to zanika po odstawieniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS i jednoczesnym podawaniu witaminy B12. Dezaktywacja witaminy B12 przez Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wzmaga toksyczność nitroprusydku sodu i metotreksatu.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ograniczone dane dotyczące krótkotrwałego stosowania podtlenku azotu u kobiet ciężarnych nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wad wrodzonych. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS może w rzadkich przypadkach powodować depresję oddechową u noworodka. Badania eksperymentalne na zwierzętach potwierdzają działanie toksyczne na układ rozrodczy (patrz punkt 5.3). Podtlenek azotu AIR PRODUCTS można podawać kobietom ciężarnym tylko w razie ścisłej konieczności. Należy unikać częstego lub przedłużającego się stosowania. Jeśli był on stosowany w okresie okołoporodowym, należy zbadać noworodka pod kątem depresji oddechowej. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przedostawania się produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS do mleka kobiecego. Po krótkotrwałym podawaniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS nie jest jednak konieczne przerwanie karmienia piersią.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podtlenek azotu AIR PRODUCTS znacząco zmniejsza zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zaleca się odczekać 24 godziny od całkowitego znieczulenia Podtlenkiem azotu AIR PRODUCTS w połączeniu z innym anestetykiem lub środkiem przeciwbólowym. Po zakończeniu krótkotrwałego podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS dla uśmierzania bólu u pacjenta ambulatoryjnego, który musi potem prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę, należy obserwować go do ustąpienia wszelkich działań niepożądanych i odzyskania stanu pełnej świadomości sprzed podania Podtlenku azotu AIR PRODUCTS.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest przedstawić te działania według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono dotyczących tego usystematyzowanych badań. Jeśli w oparciu o piśmiennictwo możliwe było oszacowanie częstości występowania danego działania, zaznaczono to poniżej w podsumowaniu. Opis częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Każdą grupę częstości występowania działania niepożądanego uporządkowano w kolejności od najcięższego do najlżejszego działania. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstotliwość Nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość megaloblastyczna Granulocytopenia (Zakłada się, że po podawaniu dłuższym niż przez 24 godziny, jednorazowa ekspozycja przez okres krótszy niż 6 godzin nie stwarza zagrożenia lub jest ono bardzo małe u osób bez wcześniejszych zaburzeń hematologicznych) Zaburzenia serca Arytmia Niewydolność serca Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Liczne wady wrodzone (U personelu medycznego i paramedycznego przy powtarzającej się ekspozycji) Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia ucha środkowego (Tymczasowe zwiększenie ciśnienia i (lub) objętości zamkniętych jam ciała).

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Działania niepożądane

Zaburzenia oka Nadciśnienie śródgałkowe (Tymczasowe zwiększenie ciśnienia i (lub) objętości). Ból oka Niedrożność tętnicy siatkówki Utrata wzroku Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty Wzdęcie brzucha (Tymczasowe zwiększenie ciśnienia i (lub) objętości jelit i przestrzeni w jamie brzusznej). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia chodu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Martwica wątroby Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Zespół hiperperfuzji mózgowej Powikłania związane ze sprzętem medycznym (zwiększenie ciśnienia w balonach napełnianych gazem) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niedobór witaminy B12 Hiperhomocysteinemia (oba zaburzenia mogą pojawić się po pojedynczej ekspozycji nie dłuższej niż 6 godzin) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Zaburzenia układu nerwowego Paraplegia Parapareza* Padaczka Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe Neuropatia obwodowa* Encefalopatia Zaburzenia czuciowe Nieprawidłowe odruchy Ból głowy Obniżony poziom przytomności Mielopatia* Podostra złożona degeneracja rdzenia kręgowego Polineuropatia Uogólnione napady padaczkowe *Bardzo rzadko po jednorazowej ekspozycji nieprzekraczającej 6 godzin u osób bez niedoboru witaminy B12 Zaburzenia psychiczne Halucynacje (działanie psychodysleptyczne może pojawić się w przypadku braku innych anestetyków.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Działania niepożądane

Takie połączenie jest zwykle stosowane, jako że podtlenek azotu tylko wspomaga działanie znieczulające). Zaburzenia psychotyczne Stan splątania Niepokój Nastrój euforyczny Uzależnienie Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bezpłodność (U personelu medycznego i paramedycznego przy powtarzającej się ekspozycji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Hipoksja (Przez kilka minut po zakończeniu podawania podtlenku azotu) Odma opłucnowa Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie Wstrząs Zgłaszanie działań niepożądanych Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktu Leczniczego w Urzędzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 email: ndl@urpl.gov.pl

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie Podtlenku azotu AIR PRODUCTS może prowadzić do ostrego niedotlenienia, niezwiązanego z interakcją produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS z receptorami lub dezaktywacją witaminy B12 przez Podtlenek azotu AIR PRODUCTS. Niedotlenienie, w zależności od nasilenia i czasu trwania, może prowadzić do hipoksji i sinicy. W razie przedawkowania należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS i wentylować pacjenta czynnie lub biernie powietrzem lub tlenem aż do osiągnięcia prawidłowego wysycenia tlenem.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki do ogólnego znieczulenia, kod ATC = N 01 AX 13 Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest względnie słabym anestetykiem o dobrych właściwościach przeciwbólowych. Mechanizm działania przeciwbólowego produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS polega na interakcji z receptorami opioidowymi; działanie znieczulające wynika z oddziaływania z receptorami GABA i glutaminianowymi. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS nie wykazuje działania zwiotczającego mięśnie. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w stężeniu 50% ma działanie przeciwbólowe; działanie znieczulające występuje przy stężeniu 105% (MAC). Znieczulenie można uzyskać tylko w połączeniu produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS z innym anestetykiem podawanym wziewnie lub dożylnie.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Właściwości farmakodynamiczne

Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w stężeniu 50–70% w połączeniu z innymi anestetykami wziewnymi zmniejsza o około połowę minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) konieczne do działania znieczulającego. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS nie wywiera bezpośredniego wpływu na czynność płuc i wymianę gazową. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS pośrednio wpływa na wymianę gazową, ponieważ posiada lepszą rozpuszczalność we krwi niż azot. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest więc wchłaniany przez płuca szybciej niż azot, przez co wzrasta stężenie (ciśnienie parcjalne) innych wdychanych jednocześnie gazów, tlenu i potencjalnie innego anestetyku wziewnego. Podczas wstępnej fazy (5 minut) podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS wchłanianie innych gazów zwiększa się do osiągnięcia stanu równowagi pomiędzy ilością wdychanego i wydychanego Podtlenku azotu AIR PRODUCTS.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wstępnej fazy podawania produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS stężenie dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu zwiększa się.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Wdychany Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest wchłaniany podczas wymiany gazowej pomiędzy pęcherzykami i otaczającymi je naczyniami włosowatymi, która jest zależna od ciśnienia. Rozpuszczony we krwi Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest transportowany do wszystkich tkanek ciała. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest szybko wchłaniany podczas wdychania. Stężenie pęcherzykowe osiąga wartość stężenia wdychanego w ciągu 5 minut. Działanie rozpoczyna się po 2–5 minutach. Współczynnik rozdziału krew/gaz jest mały i wynosi 0,47. Dystrybucja: Stężenie w dobrze ukrwionych tkankach, zwłaszcza w mózgu, osiąga wartość stężenia wdychanego w ciągu 5 minut. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS rozpuszcza się we krwi 35 razy lepiej niż azot. W rezultacie jego dyfuzja do środka zamkniętych jam ciała zawierających powietrze przebiega znacznie szybciej, niż dyfuzja azotu na zewnątrz. Jeśli jama ciała posiada sztywne ściany, ciśnienie wzrasta.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli ściany są elastyczne, wzrasta objętość. Z tego powodu podawanie jest przeciwwskazane w odmie opłucnowej, zatorze powietrznym i w przypadku obecności wolnego powietrza w jamie brzusznej. Metabolizm: Podtlenek azotu AIR PRODUCTS nie jest metabolizowany. Jedyną przemianą jaka ma miejsce jest reakcja z witaminą B12. Eliminacja: Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest szybko wydalany przez drogi oddechowe oraz w niewielkim stopniu przez jelita i skórę.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po ciągłej ekspozycji gryzoni na wysokie stężenia podtlenku azotu obserwowano zmniejszenie płodności, zwiększenie śmiertelności płodów, zwiększenie ryzyka poronienia, zahamowanie wzrostu płodów, wady kośćca i situs inversus. Krótkotrwała ekspozycja na podtlenek azotu może spowodować przemijające uszkodzenie neuronów w tylnym zakręcie obręczy i korze retrosplenialnej. Dalsza ekspozycja może prowadzić do obumierania komórek nerwowych. Można zapobiegać takiemu oddziaływaniu neurotoksycznemu, w tym obumieraniu komórek, stosując anestetyki GABA-ergiczne. Czas blokowania receptorów glutaminianowych (podtypu NMDA) wydaje się być tutaj kluczowym czynnikiem. Nie ma pewności, czy takie działanie może występować u ludzi oraz jeśli tak, to w jakim stopniu. Nie było dotąd takich doniesień, mimo że podtlenek azotu jest stosowany od ponad 150 lat.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można właściwie ocenić w jakim stopniu takie oddziaływanie jest ograniczane lub eliminowane przez te anestetyki, gdyż podtlenek azotu jest podawany w dużych dawkach tylko przy znieczuleniu i raczej nie dłużej niż przez 6 godzin, co więcej jest zawsze podawany w skojarzeniu z innym anestetykiem. Podtlenek azotu dezaktywuje witaminę B12, koenzym syntazy metioninowej, enzymu katalizującego tworzenie tetrahydrofolianu i metioniny, potrzebnych do syntezy DNA i procesów metylacji w organizmie. Dane z badań pozaklinicznych nie wskazują na występowanie genotoksyczności.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania CPL Podtlenek azotu AIR PRODUCTS Butle z gazem należy przechowywać w temperaturze od –25°C do +65°C. Butle z gazem należy przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach przeznaczonych wyłącznie do przechowywania gazów medycznych. Nie wolno przechowywać w tym samym pomieszczeniu z materiałami palnymi. Nie dopuszczać do kontaktu z tłuszczami, olejami i węglowodorami. Butle z gazem należy przechowywać w pozycji pionowej. Butle z zaokrąglonym dnem należy przechowywać w pozycji pionowej w skrzyni kratowej. Należy chronić butle z gazem przed upadkiem lub wstrząsami, na przykład przypinając je lub umieszczając w skrzyni kratowej. Należy przechowywać oddzielnie butle z gazem zawierające inny typ lub skład gazu. Nie przechowywać butli z gazem w pobliżu źródeł ciepła.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem należy zakryć podczas przechowywania i chronić je przed oddziaływaniami atmosferycznymi. Zawory butli z gazem są wyposażone w membranę bezpieczeństwa, która zapobiega pęknięciu butli przy wysokim ciśnieniu wewnętrznym. Membrana bezpieczeństwa może ulec uszkodzeniu pod wpływem zbyt wysokiej temperatury, spowoduje to ulotnienie się zawartości butli. W takim wypadku nie wchodzić do pomieszczenia, w którym przechowywana jest butla i odpowiednio je wentylować do momentu usunięcia zagrożenia przez specjalistę. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Skroplony Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest pakowany w butle pod własnym ciśnieniem. Butle są wykonane ze stali lub aluminium. Czasza butli ma kolor niebieski. Butle mają zawory zamykające wykonane z mosiądzu, stali lub aluminium. W butlach zawierających x litrów produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS znajduje się y kilogramów tego gazu (przeliczenie na masę) w temperaturze 15°C.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem – Podtlenek azotu AIR PRODUCTS Zawartość (x) w litrach Ilość kilogramów podtlenku azotu (y) 0,50,375 10,75 21,50 32,25 43,00 53,75 75,25 107,50 139,75 1511,25 Butle z gazem – Podtlenek azotu AIR PRODUCTS (patrz uwaga (1)) Zawartość (x) w litrach Ilość kilogramów podtlenku azotu (y) 2015,00 2518,75 3022,50 4030,00 5037,50 450 (9x50)337,50 600 (12x50)450,00 800 (16x50)600,00 900 (18x50)675,00 Uwaga (1): s: butla stalowa, a: butla aluminiowa lub aluminiowa z warstwą z tworzywa sztucznego, p: zawór typu „pin index”, h: zawór z pokrętłem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Postępować według instrukcji dostawcy, pamiętając w szczególności, że: Można podawać Podtlenek azotu AIR PRODUCTS tylko w przypadku odpowiedniego kontrolowania ciśnienia i szybkości przepływu gazu z butli do pacjenta.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dane farmaceutyczne

Przed otwarciem zaworu butli należy ustawić ją w pozycji pionowej i utrzymywać w tej pozycji przez cały czas podawania gazu. Należy podawać Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jednocześnie z tlenem poprzez zabezpieczony mieszacz gazu; ciśnienie produktu leczniczego Podtlenek azotu AIR PRODUCTS w przewodach powinno zawsze być niższe niż ciśnienie tlenu. Przy stosowaniu mieszacza zmiennego zaleca się monitorowanie stężenia gazu analizatorem tlenu. Jeśli butla z gazem jest w widoczny sposób uszkodzona lub podejrzewa się uszkodzenie lub narażenie jej na skrajne temperatury - nie stosować jej. Unikać kontaktu z olejami, tłuszczami i innymi węglowodorami. Stosować wyłącznie butle przeznaczone do danego gazu wraz z odpowiednim osprzętem. Podczas otwierania i zamykania zaworu butli nie należy używać szczypiec lub innych narzędzi; zapobiegnie to uszkodzeniom. Nie należy modyfikować opakowania. Nie przykładać ciśnienia do podawanego gazu.

CHPL leku Podtlenek azotu AIR PRODUCTS, gaz medyczny skroplony, 100%

Dane farmaceutyczne

Pomieszczenia, w których stosuje się gaz, w tym centralnego przechowywania, sieć dystrybucji, rury, punkty wylotowe i przyłącza muszą być zgodne z obowiązującymi przepisami. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS jest nietoksycznym, intensyfikującym spalanie gazem, cięższym od powietrza. Może tworzyć wybuchowe mieszaniny z palnymi gazami znieczulającymi lub parami, również przy braku tlenu. Podtlenek azotu AIR PRODUCTS może powodować nagły zapłon żarzących się lub tlących materiałów. W związku z tym zabrania się palenia lub stosowania otwartego ognia w pobliżu butli z gazem. W przypadku wycieku należy niezwłocznie zamknąć zawór gazu, jeśli da się to wykonać bezpiecznie. Jeśli nie da się zamknąć zaworu butli, należy pozostawić butlę do opróżnienia w bezpiecznym miejscu na zewnątrz. Należy zakręcać zawory pustych butli. Po użyciu należy zwrócić butlę do dostawcy.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INOmax 800 ppm mol/mol gaz medyczny sprężony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu (NO) 800 ppm mol/mol. Dwulitrowa butla z gazem napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 155 barów daje 307 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 o C. Dziesięciolitrowa butla z gazem napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 155 barów daje 1535 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 o C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny sprężony

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy INOmax, razem ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, jest wskazany:  w leczeniu noworodków urodzonych  34 tygodnia ciąży z hipoksyjną niewydolnością oddechową, związaną ze stwierdzonym klinicznie lub echokardiograficznie nadciśnieniem płucnym, i stosowany w celu poprawy utlenowania i zmniejszenia potrzeby zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej.  jako część terapii okołooperacyjnego i pooperacyjnego nadciśnienia płucnego u dorosłych i noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci oraz młodzieży w wieku 0-17 lat poddanych operacji serca w celu selektywnego zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawienia czynności prawej komory serca oraz utlenowania.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN) Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie intensywnej opieki medycznej udzielanej noworodkom. Stosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do oddziałów neonatologicznych, których personel posiada odpowiednie przeszkolenie w zakresie stosowania zestawów inhalacyjnych do tlenku azotu. Produkt leczniczy INOmax należy stosować wyłącznie na podstawie zalecenia neonatologa. Produkt leczniczy INOmax należy stosować u wentylowanych noworodków, u których przewiduje się wspomaganie oddychania przez okres >24 godzin. Produkt leczniczy INOmax należy stosować tylko wtedy, gdy zastosowano optymalne metody wspomagania oddechowego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Oznacza to optymalizację objętości oddechowej/ciśnienia oddechowego i upowietrznienia płuca (surfaktant, wentylacja z wysoką częstotliwością i dodatnie ciśnienie końcowo-oddechowe). Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie anestezjologii i intensywnej opieki medycznej po zabiegach kardiotorakochirurgicznych. Zalecenie stosowania powinno zostać ograniczone do tych oddziałów kardiotorakochirurgii, które posiadają odpowiednie przeszkolenie w zakresie obsługi systemu podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy INOmax należy podawać wyłącznie zgodnie z zaleceniem lekarza specjalisty anestezjologii lub intensywnej terapii. Dawkowanie Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (PPHN) Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego INOmax wynosi 20 ppm i dawki tej nie należy przekraczać. W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20 ppm.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Rozpoczynając możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, dawkę należy stopniowo zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki utlenowanie krwi tętniczej jest odpowiednie. Terapię tlenkiem azotu stosowanym wziewnie należy utrzymywać na poziomie 5 ppm, aż do uzyskania takiej poprawy utlenowania, że FiO 2 (stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej) będzie < 0,60. Leczenie można stosować przez 96 godzin lub do czasu, kiedy przyczyna powodująca niedotlenienie zostanie usunięta, a noworodek będzie gotowy do odstawienia leczenia produktu leczniczego INOmax. Czas trwania leczenia może być różny, ale zwykle trwa krócej niż 4 dni. W przypadku, gdy terapia tlenkiem azotu nie powiedzie się, patrz punkt 4.4. Odstawianie leku Odstawienie produktu leczniczego INOmax należy rozpocząć wówczas, gdy wsparcie oddechowe zostało znacząco zmniejszone lub po 96 godzinach leczenia.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Po podjęciu decyzji o przerwaniu terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie, dawkę należy zmniejszyć do 1 ppm w ciągu 30 minut do 1 godziny. Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas stosowania produktu leczniczego INOmax w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO 2 o 10%, przerwać podawanie produktu leczniczego INOmax i dokładnie obserwować, czy nie pojawią się objawy niedotlenienia. Jeżeli utlenowanie obniży się > 20%, należy wznowić terapię produktem leczniczym INOmax w dawce 5 ppm, a przerwanie leczenia produktem leczniczym INOmax należy rozważyć ponownie po 12 - 24 godzinach. Noworodki, u których nie udaje się odstawić produktu leczniczego INOmax po czterech dniach, należy poddać dokładnym badaniom diagnostycznym w celu wykrycia innych schorzeń. Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Produkt leczniczy INOmax należy stosować wyłącznie po zoptymalizowaniu leczenia konserwatywnego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

W badaniach klinicznych produkt leczniczy INOmax podawano jako dodatek do standardowych schematów leczenia w warunkach okołooperacyjnych, w tym inotropowych i wazoaktywnych produktów leczniczych . Produkt leczniczy INOmax należy podawać wyłącznie ściśle obserwując hemodynamikę i oksygenację . Noworodki, niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież w wieku 0-17 lat Dawka początkowa wdychanego tlenku azotu wynosi 10 ppm (część na milion) wdychanego gazu. Dawka może zostać zwiększona do 20 ppm, jeśli niższa dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających efektów klinicznych. Należy podawać najniższą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Dane kliniczne uzasadniające sugerowaną dawkę w przedziale wiekowym wynoszącym 12-17 lat są ograniczone. Dorośli Dawka początkowa wdychanego tlenku azotu wynosi 20 ppm (część na milion) wdychanego gazu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 40 ppm, jeśli mniejsza dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających efektów klinicznych. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz ustrojowa oksygenacja tętnicza pozostaną właściwe przy mniejszej dawce. Działania wdychanego tlenku azotu są szybkie, zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji są widoczne w ciągu 5-20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie zostaną zaobserwowane korzystne efekty fizjologiczne. Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie było zwykle rozpoczynane przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Wdychany NO podawano przez okres do 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale często czas leczenia wynosił 24-48 godzin. Odstawianie leku Próbę odstawienia produktu leczniczego INOmax należy podjąć niezwłocznie po ustaleniu się hemodynamiki w połączeniu z odłączeniem od wentylatora i odstawieniem leków inotropowych. Wycofywanie terapii wziewnej z zastosowaniem tlenku azotu należy przeprowadzać stopniowo. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do 1 ppm przez 30 minut przy ścisłej obserwacji ciśnienia ustrojowego i centralnego, a następnie odstawić ją. Próby odstawienia należy ponawiać co najmniej co 12 godzin, kiedy stan pacjenta jest stabilny przy małej dawce produktu leczniczego INOmax. Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii z zastosowaniem tlenku azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego INOmax u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży nie zostały dotychczas ustalone. Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, jednak na ich podstawie nie można formułować zaleceń ani określić dawkowania. Sposób podawania Do podania dotchawiczego i dooskrzelowego. Tlenek azotu podaje się pacjentowi drogą mechanicznej wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza, przy użyciu zestawu inhalacyjnego do tlenku azotu, posiadającego certyfikat CE. Przed rozpoczęciem leczenia, podczas podłączania, należy upewnić się, że ustawienie urządzenia jest zgodne ze stężeniem gazu w butli. Zestaw inhalacyjny musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego INOmax, niezależnie od respiratora. W przypadku zastosowaniu respiratora noworodkowego o stałym przepływie, można to osiągnąć wprowadzając produkt leczniczy INOmax o niewielkim natężeniu przepływu do wdechowego ramienia układu okrężnego respiratora.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Wentylacja z przerywanym przepływem stosowana u noworodków może wiązać się z występowaniem gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Zestaw inhalacyjny do tlenku azotu stosowany do wentylacji z przepływem przerywanym powinien być tak skonstruowany, aby nie dopuścić do gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Stężenie wdychanego produktu leczniczego INOmax musi być stale mierzone w ramieniu wdechowym układu okrężnego blisko pacjenta. W tym samym miejscu musi być mierzone stężenie NO 2 i FiO 2. Pomiar powinien być dokonany przy użyciu kalibrowanej aparatury monitorującej, posiadającej certyfikat CE. Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta system alarmowy należy nastawić na odpowiednie parametry dla produktu leczniczego INOmax (  2 ppm od zaleconej dawki), NO 2 (1 ppm), oraz FiO 2 (  0,05). Niezbędny jest wskaźnik ciśnienia w butli z gazem zawierającej produkt leczniczy INOmax dla umożliwienia szybkiej wymiany butli z gazem bez przerywania leczenia.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Należy zawsze dysponować zapasowymi butlami gazu w dogodnym miejscu, aby zapewnić szybką wymianę bez przerywania leczenia. Możliwość zastosowania produktu leczniczego INOmax musi być zapewniona dla potrzeb ręcznej wentylacji podczas odsysania, transportu pacjenta i resuscytacji. Należy również zapewnić rezerwowy zestaw inhalacyjny do tlenku azotu oraz zasilanie akumulatorowe na wypadek awarii urządzenia lub zasilania sieciowego. Zasilanie aparatury monitorującej powinno być niezależne od funkcjonowania zestawu inhalacyjnego. Zgodnie z przepisami określającymi prawa pracowników, górna granica narażenia personelu na działanie tlenku azotu (średnie narażenie) wynosi w większości krajów 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m 3 ), a dla NO 2 odpowiednio 2-3 ppm (4-6 mg/m 3 ). Szkolenie personelu w zakresie podawania leku Szkolenie personelu szpitala obejmuje następujące elementy kluczowe: Właściwe ustawienie i podłączenie urządzenia - podłączenie do butli z gazem i obwodu oddychania wentylowanego pacjenta Obsługa - lista kontrolna przed użyciem (czynności wymagane bezpośrednio przed podłączeniem pacjenta w celu sprawdzenia, czy urządzenie właściwie działa i czy z instalacji całkowicie usunięto NO 2 ) - nastawienie urządzenia na właściwe stężenie tlenku azotu stosowanego do inhalacji - nastawienie w monitorze górnych i dolnych wartości granicznych alarmu dla NO, NO 2 i O 2 - obsługa rezerwowego zestawu do ręcznego podawania produktu - właściwa procedura wymiany butli z gazem i opróżniania instalacji z zalegających gazów - alarmy wykrywania usterek - kalibracja monitora NO, NO 2 i O 2 - comiesięczne sprawdzenie prawidłowego działania urządzenia Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb) W porównaniu z dorosłymi, noworodki i niemowlęta mają mniejszą aktywność reduktazy MetHb.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym INOmax, stosując w tym celu analizator, który potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny wynosi > 2,5%, dawkę produktu leczniczego INOmax należy zmniejszyć, oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak np. błękit metylenowy. Chociaż rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny znacznie zwiększyło się, jeżeli początkowo jest małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzać pomiar stężenia methemoglobiny raz na dobę lub co dwa dni. U osób dorosłych przechodzących operację serca stężenie methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu jednej godziny po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym INOmax. Jeśli stężenie frakcji methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera niekorzystny wpływ na dostarczanie tlenu, dawkę produktu leczniczego INOmax należy zmniejszyć oraz rozważyć podawanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Monitorowanie wytwarzania się dwutlenku azotu (NO 2 ) Bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania wymagane jest zastosowanie odpowiedniej procedury opróżniającej instalację z NO 2 . Stężenie NO 2 należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie i zawsze < 0,5 ppm. Jeżeli stężenie NO 2 wynosi > 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować analizator NO 2 , oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego INOmax i (lub) FiO 2 . Jeżeli stężenie produktu leczniczego INOmax ulegnie niespodziewanej zmianie, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U noworodków uzależnionych od prawo-lewego przecieku krwi lub znacznego stopnia przecieku lewo-prawego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieodpowiednia odpowiedź Jeżeli odpowiedź kliniczna uznana zostanie za nieodpowiednią po 4-6 godzinach od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego INOmax, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki. W przypadku pacjentów skierowanych do innego szpitala należy zapewnić dostępność tlenku azotu podczas transportu, aby zapobiec pogorszeniu się stanu pacjenta w związku z nagłym przerwaniem podawania produktu leczniczego INOmax. W razie stałego pogarszania się stanu pacjenta lub braku poprawy (co ustala się według kryteriów opartych na warunkach lokalnych), należy wziąć pod uwagę środki ratowania życia, takie jak pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO) (jeżeli jest dostępna). Specjalne populacje pacjentów Badania kliniczne nie wykazały skuteczności terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Wziewne leczenie tlenkiem azotu może nasilić niewydolność serca w przypadku przecieku lewo- prawego. Wywołane jest to niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach, spowodowanym inhalacją tlenku azotu, czego konsekwencją jest dalszy wzrost istniejącej hiperperfuzji płucnej, co potencjalnie wywołuje niewydolność wsteczną i niewydolność rzutu. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne hemodynamiki krążenia dużego. Wdychany tlenek azotu należy stosować ostrożnie u pacjentów ze złożonymi wadami serca, kiedy wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej ma znaczenie dla podtrzymania krążenia. Wdychany tlenek azotu należy także stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzoną czynnością lewej komory oraz z podwyższonym podczas wizyty początkowej ciśnieniem zaklinowania (PCWP), ponieważ mogą być oni bardziej narażeni na ryzyko rozwoju niewydolności serca (np. obrzęku płuc).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia Leczenia produktem leczniczym INOmax nie należy przerywać nagle, gdyż może to prowadzić do wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. pulmonary artery pressure, PAP) i (lub) pogorszenia się utlenowania krwi (PaO2). Pogorszenie się utlenowania krwi i wzrost PAP może wystąpić także u noworodków nie wykazujących wyraźnej odpowiedzi na produkt leczniczy INOmax. Odstawianie stosowanego wziewnie tlenku azotu należy przeprowadzać ostrożnie. Pacjentom przewożonym do innych placówek w związku z dodatkowym leczeniem, a u których niezbędne jest kontynuowanie terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie, należy zapewnić stały dopływ tlenku azotu do inhalacji podczas transportu. Lekarz powinien mieć dostęp do zapasowego zestawu inhalacyjnego do tlenku azotu przy łóżku pacjenta. Powstawanie methemoglobiny Znaczna część tlenku azotu do inhalacji jest wchłaniana do krwiobiegu. Końcowe produkty tlenku azotu, wychwytywane w krążeniu dużym, to głównie methemoglobina i azotan.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie methemoglobiny we krwi (patrz punkt 4.2). Powstawanie NO 2 NO 2 szybko powstaje w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O 2 , a tlenek azotu może spowodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Jeżeli stężenie dwutlenku azotu jest większe niż 0,5 ppm, dawkę tlenku azotu należy zmniejszyć. Wpływ na płytki krwi Badania na zwierzętach wykazały, że może zachodzić interakcja pomiędzy tlenkiem azotu, a hemostazą, czego wynikiem jest wydłużenie czasu krwawienia. Dane dotyczące osób dorosłych są sprzeczne, a w randomizowanych badaniach kontrolowanych nie zaobserwowano powikłań związanych z krwawieniem u noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową, urodzonych o czasie lub prawie o czasie. Regularne monitorowanie hemostazy i pomiar czasu krwawienia są zalecane podczas podawania produktu leczniczego INOmax przez dłużej niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie istniejących danych, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu hipoksyjnej niewydolności oddechowej.. Produkt leczniczy INOmax może mieć addytywny wpływ na ryzyko występowania methemoglobinemii podczas podawania z substancjami będącymi donorami tlenku azotu, takimi jak nitroprusydek sodowy i nitrogliceryna. Produkt leczniczy INOmax stosowano bezpiecznie wraz z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją wysokiej częstotliwości. Skojarzone stosowanie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem) nie było obszernie badane. Dostępne dane sugerują addytywny wpływ na krążenie centralne, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz pracę prawej komory serca.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Interakcje

Podczas podawania wdychanego tlenku azotu jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, działającymi za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP, należy zachować ostrożność. Zwiększone ryzyko tworzenia się methemoglobiny zachodzi wówczas, gdy jednocześnie z tlenkiem azotu podaje się substancje o znanej zdolności do zwiększania stężenia methemoglobiny (np. azotany alkilowe i sulfonamidy). Substancje, o których wiadomo, że zwiększają stężenie methemoglobiny, należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas terapii tlenkiem azotu stosowanym wziewnie. Prylokaina podana doustnie, parenteralnie lub miejscowo może powodować wystąpienie methemoglobinemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego INOmax i produktów leczniczych zawierających prylokainę. W obecności tlenu, tlenek azotu szybko się utlenia tworząc pochodne działające toksycznie na nabłonek oskrzeli i błonę pęcherzykowo-włośniczkową.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Interakcje

Dwutlenek azotu (NO 2 ) jest głównym produktem reakcji i może powodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Istnieją także dane z doświadczeń na zwierzętach sugerujące zwiększoną podatność na infekcje dróg oddechowych po ekspozycji na niskie stężenia NO 2 . Podczas terapii tlenkiem azotu stężenie NO 2 powinno wynosić < 0,5 ppm przy dawce NO < 20 ppm. Jeżeli stężenie NO 2 w jakimkolwiek czasie będzie większe niż 1 ppm, dawkę tlenku azotu należy natychmiast zmniejszyć. W punkcie 4.2 podane są informacje dotyczące monitorowania NO 2 .

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tlenku azotu u kobiet w ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Nie wiadomo, czy tlenek azotu jest wydzielany do mleka matki. Produktu leczniczego INOmax nie należy stosować w trakcie ciąży lub karmienia piersią. Badania dotyczące płodności nie zostały przeprowadzone.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do nawrotu choroby; spadku utlenowania oraz wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej i późniejszego spadku ustrojowego ciśnienia krwi. Nawrót choroby to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem produktu leczniczego INOmax. Nawrót choroby można zaobserwować zarówno na początku, jak i pod koniec terapii. W badaniu klinicznym (NINOS) grupy leczenia były podobne pod względem występowania i nasilenia krwotoków śródczaszkowych, krwotoków stopnia IV, leukomalacji okołokomorowej, zawałów krwotocznych, napadów padaczkowych wymagających leków przeciwdrgawkowych, krwotoków płucnych lub żołądkowo-jelitowych. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego INOmax w badaniu CINRGI, którym objęto 212 noworodków lub pochodzące z danych po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczących noworodków (w wieku ≤1 miesiąca).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Przedstawione kategorie częstości występowania wymienione są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzeniakrwi i układu chłonnego	Trombo- cytopeniaa	-	Methemoglobinemiaa	-	-	-
Zaburzenia serca	-	-	-	-	-	Bradykardiab (po nagłym przerwaniu terapii)
Zaburzenia naczyniowe	-	Niedociśnieniea,b,d	-	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	-	Niedodmaa	-	-	-	Hipoksjab,d Dusznośćc Dyskomfort w klatce piersiowejc Suchość wgardlec
Zaburzenia układu nerwowego	-	-	-	-	-	Ból głowyc Zawroty głowyc

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

a: Zidentyfikowane w badaniu klinicznym b: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu c: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu, zaobserwowane u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji d: Dane PMSS (ang. Post Marketing Safety Surveillance), działania związane z gwałtownym odstawieniem produktu leczniczego i (lub) uszkodzonym systemem podawania. Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu terapii wziewnym tlenkiem azotu, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej. Opis wybranych działań niepożądanych Wziewne leczenie tlenkiem azotu może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego INOmax przejawia się zwiększeniem stężenia methemoglobiny i NO 2 . Zwiększone stężenie NO 2 może spowodować ostre uszkodzenie płuc. Zwiększona methemoglobinemia zmniejsza zdolność krążenia do dostarczania tlenu. W badaniach klinicznych stężenie NO 2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono zmniejszając dawkę lub odstawiając produkt leczniczy INOmax. Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy, albo przetaczając krew – w zależności od sytuacji klinicznej.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC: R07AX01. Tlenek azotu jest związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Rozluźnia mięśnie gładkie naczyń wiążąc się z cząsteczką hemu (z częścią odnoszącą się do cytosolowej cyklazy guanylanowej), pobudzając cyklazę guanylanową i zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie 3 ’ ; 5 ’ -cyklicznego monofosforanu guanozyny, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń. Podawany wziewnie tlenek azotu selektywnie rozszerza naczynia płucne. Produkt leczniczy INOmax wydaje się zwiększać ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO 2 ) przez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płucnych, powodując przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) na obszary o normalnym współczynniku V/Q.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodka (PPHN) występuje jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan wtórny wywołany innymi chorobami, takimi jak zespół aspiracji smółki (MAS), zapalenie płuc, posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) oraz niedorozwój płuc. W takich stanach naczyniowy opór płucny (PVR) jest duży, czego wynikiem jest hipoksemia jako wtórny efekt prawo-lewego przecieku krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca. U noworodków z samoistnym nadciśnieniem płucnym (ang. primary pulmonary hypertension of newborn, PPHN), produkt leczniczy INOmax może poprawić utlenowanie, czego wskaźnikiem jest znaczny wzrost PaO 2 . Skuteczność produktu leczniczego INOmax zbadano u noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NINOS randomizowano 235 noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową do grup otrzymujących 100% O 2 , z tlenkiem azotu (n=114) albo bez tlenku azotu (n=121), w większości przypadków o początkowym stężeniu 20 ppm, w miarę możności redukowanym do mniejszej dawki, ze średnim czasem stosowania wynoszącym 40 godzin. Celem tej podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próby było ustalenie, czy podawany wziewnie tlenek azotu zmniejszy częstotliwość zgonów i (lub) konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). Noworodki z niepełną odpowiedzią na dawkę 20 ppm oceniano poddając działaniu tlenku azotu w dawce 80 ppm lub gazu kontrolnego. Prospektywnie ustalony punkt końcowy, czyli łączna częstotliwość zgonów i(lub) zastosowania ECMO, wykazał znaczną korzyść dla grupy leczonej tlenkiem azotu (46% w porównaniu do 64%, p=0,006). Dane wykazały ponadto brak dodatkowej korzyści w przypadku zastosowania większej dawki tlenku azotu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowane zdarzenia niepożądane wystąpiły w obu grupach z podobną częstością. Wyniki badań kontrolnych przeprowadzonych u dzieci w wieku 18-24 miesięcy w obu grupach przedstawiały się podobnie pod względem oceny funkcji umysłowej, motorycznej, audiologicznej i neurologicznej. W badaniu CINRGI 186 noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji płuc przydzielono do grupy otrzymującej produkt leczniczy INOmax (n=97) lub azot gazowy (placebo; n=89) w początkowej dawce 20 ppm zmniejszonej do 5 ppm w okresie od 4 do 24 godzin, ze średnim czasem stosowania wynoszącym 44 godziny. Prospektywnie ustalonym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax znacznie mniejsza liczba noworodków wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% w porównaniu do 57%, p<0,001).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax utlenowanie, mierzone wskaźnikami takimi jak PaO 2 , OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, było znacznie lepsze (p<0,001 dla wszystkich parametrów). U dwóch spośród 97 pacjentów (2%) leczonych produktem leczniczym INOmax odstawiono badany lek ze względu na stężenie methemoglobiny >4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach. U pacjentów poddawanych operacji serca często obserwowany jest wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej w wyniku zwężenia naczyń płucnych. Wykazano, że wdychany tlenek azotu selektywnie zmniejsza płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicy płucnej. Może to zwiększyć frakcję wyrzutową prawej komory. To z kolei prowadzi do poprawy krążenia krwi i oksygenacji w krążeniu płucnym.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy <29 tygodni) z hipokysjną niewydolnością oddechową zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy INOmax (n=395) w dawce 5 ppm lub azot (placebo n=400), rozpoczynając terapię w ciągu pierwszej doby życia i kontynuując leczenie przez co najmniej 7 dni do 21 dni. Główny rezultat w postacji złożonych punktów końcowych dotyczących zgonów lub BPD w 36 tygodniu wieku ciążowego nie był znacząco różny pomiędzy grupami, nawet po zastosowaniu wieku ciążowego jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,40) lub urodzeniowej masy ciała jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,41). Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 114 (28,9%) wśród pacjentów leczonych iNO w porównaniu do 91 (22,9%) w kontrolnej grupie noworodków. Całkowita liczba zgonów w tygodniu 36 był nieco wyższą w grupie iNO; 53/395 (13,4%) w porównaniu do grupy kontrolnej 42/397 (10,6%).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie INOT25, analizujące wpływ iNO u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy w zakresie liczby żywych noworodków bez BPD. W badaniu tym nie odnotowano różnicy w częstotliwości IVH lub zgonów. W badaniu BALLR1, także analizującym wpływ iNO u wcześniaków, ale polegającym na rozpoczęciu leczenia iNO po 7 dniach w dawce wynoszącej 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych noworodków bez BPD w 36 tygodniu wieku ciążowego, 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p<0,028. W badaniu tym nie zaobserwowano wzrostu liczby zdarzeń niepożądanych. Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu. Tlenek azotu ma niesparowany elektron, co powoduje, że cząsteczka jest chemicznie czynna. W tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć z ponadtlenkiem (O 2 - ) nadtlenoazotyn, związek nietrwały, który może spowodować uszkodzenia tkanki przez dalsze reakcje utleniania-redukcji.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto tlenek azotu posiada chemiczne powinowactwo do metaloprotein i może także wchodzić w reakcje z grupami SH w białkotwórczych związkach nitrozowych. Kliniczne znaczenie reaktywności chemicznej tlenku azotu w tkance nie jest znane. Z badań wynika, że tlenek azotu wykazuje płucne działanie farmakodynamiczne już przy stężeniu 1 ppm wewnątrz dróg oddechowych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INOmax we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku przetrwałego nadciśnienia płucnego i innych chorób sercowo-płucnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania farmakokinetyki tlenku azotu przeprowadzono u osób dorosłych. Tlenek azotu jest po inhalacji wchłaniany do krwiobiegu. Większa część przenika przez naczynia włosowate w płucach, gdzie wiąże się z hemoglobiną wysyconą tlenem w stopniu 60% do 100%. Przy tym poziomie wysycenia krwi tlenem, tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, wytwarzając methemoglobinę i azotan. W przypadku niskiego poziomu wysycenia tlenem tlenek azotu może wiązać się z deoksyhemoglobiną, tworząc nietrwałą nitrozylohemoglobinę, która - wystawiona na działanie tlenu - jest przetwarzana na tlenki azotu i methemoglobinę. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z tlenem i wodą tworząc dwutlenek azotu i azotyn, które reagują z oksyhemoglobiną tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotan. A zatem końcowe produkty przemian tlenku azotu, które dostają się do krążenia dużego, to głównie methemoglobina i azotan.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości methemoglobiny badano jako funkcję czasu (ekspozycji na tlenek azotu) i stężenia tlenku azotu podawanego noworodkom z niewydolnością oddechową. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych ośmiu godzin ekspozycji na tlenek azotu. Średnie stężenie methemoglobiny utrzymywało się poniżej 1% w grupie placebo i w grupach otrzymujących produkt leczniczy INOmax w dawkach 5 ppm i 20 ppm, ale osiągnęło około 5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy INOmax w dawce 80 ppm. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% tylko u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy stanowili 35% grupy. Średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godzin (mediana: 8 godzin) u tych 13 pacjentów, ale u jednego pacjenta nie przekroczył 7% aż do 40 godzin. Azotan określono jako główny metabolit tlenku azotu, wydalany w moczu i stanowiący > 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Azotan usuwany jest z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR).

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Ostra toksyczność związana jest z anoksją będącą wynikiem zwiększonychstężeń methemoglobiny. Tlenek azotu wykazuje działanie genotoksyczne w niektórych badanych układach. Nie zaobserwowano widocznego działania rakotwórczego u szczurów przy ekspozycji po podaniu wziewnym w ilościach do dawki zalecanej (20 ppm) przez 20 godzin/dobę przez maksymalnie dwa lata. Nie badano przypadków większej ekspozycji. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W obecności tlenu NO gwałtownie tworzy NO 2 (patrz punkt 4.5). 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Należy stosować się do wszelkich przepisów dotyczących obchodzenia się z pojemnikami pod ciśnieniem. Butle z gazem należy przechowywać wewnątrz budynków w dobrze wentylowanych pomieszczeniach lub na zewnątrz w pomieszczeniach gospodarczych z odpowiednią wentylacją, chroniących przed deszczem i bezpośrednim działaniem słońca. Butle z gazem należy chronić przed wstrząsami, upadkiem lub przewróceniem, materiałami utleniającymi i łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu. Przechowywanie w aptece szpitalne j Butle z gazem należy przechowywać w przewiewnych, czystych i zamykanych na klucz pomieszczeniach, przeznaczonych wyłącznie do przechowywania gazów leczniczych.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

W pomieszczeniu takim należy wydzielić osobne miejsce na butle z gazem zawierające tlenek azotu. Przechowywanie na oddziałach medycznych Butlę z gazem należy umieścić w miejscu wyposażonym w odpowiedni sprzęt i zabezpieczyć w pozycji pionowej przy użyciu stosownego materiału. Transport butli z gazem Transportowane butle z gazem należy w odpowiedni sposób zabezpieczyć przed wstrząsami i upadkiem lub przewróceniem. Podczas przewożenia pacjentów leczonych produktem leczniczym INOmax na inny oddział lub do innego szpitala, butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć w pozycji pionowej, aby uniknąć przewrócenia butli lub przypadkowego uwolnienia niewłaściwej ilości gazu. Szczególną uwagę należy zwrócić na właściwe zabezpieczenie regulatora ciśnienia, aby zapobiec awarii urządzenia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań: Dwulitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i standardowym pokrętłem zaworu.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Dwulitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i pokrętłem zaworu wyposażonym w urządzenie INOmeter. Dziesięciolitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i standardowym pokrętłem zaworu. Dziesięciolitrowa aluminiowa butla z gazem (powierzchnia wokół szyjki w kolorze niebieskozielonym i biały korpus), napełniona pod ciśnieniem 155 barów, wyposażona w zawór nadciśnieniowy (ciśnienie resztkowe) ze stali nierdzewnej ze specjalną końcówką wylotową i pokrętłem zaworu wyposażonym w urządzenie INOmeter.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego INOmax do stosowania Podczas podłączania butli z produktem leczniczym INOmax do systemu podawania należy zawsze stosować butlę o stężeniu identycznym ze stężeniem, dla którego skonfigurowano system. Aby nie dopuścić do wypadków, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji. - przed użyciem sprawdzić stan materiału, - przechowywane butle z gazem należy odpowiednio zabezpieczyć, aby się nie przewracały, - podczas użycia zawór powinien być całkowicie otwarty, ale nie należy gwałtownie go odkręcać, - nie należy używać ani naprawiać uszkodzonego zaworu. Należy zwrócić go do dystrybutora lub wytwórcy. - nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą ochronną, - należy stosować specjalną końcówkę z 30 mm gwintem, przeznaczoną do użytku ze sprzętem medycznym, spełniającą wymogi normy ISO 5145, oraz regulator ciśnienia, który przyjmuje ciśnienie co najmniej równe wartości 1,5 maksymalnego ciśnienia operacyjnego w butli z gazem (155 barów), - regulator ciśnienia należy przed każdym użyciem dokładnie opróżnić, przeczyszczając mieszaniną azotu z tlenkiem azotu, aby zapobiec wziewaniu dwutlenku azotu, - regulatora ciśnienia nie należy dokręcać obcęgami ze względu na możliwość uszkodzenia uszczelki.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Cały sprzęt, w tym złącza, przewody i obwody, stosowany podczas podawania tlenku azotu, musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO 2 ). Badania wykazały, że suche mieszaniny tlenku azotu mogą być stosowane z większością materiałów. Jednakże obecność dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do badanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, zaliczyć można polietylen (PE) i polipropylen (PP). Nie wolno używać kauczku butylowego, poliamidu i poliuretanu. Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję powszechnie stosowano politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen.

CHPL leku INOmax, gaz do inhalacji, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Uznano, że są w takim stopniu obojętne, iż nie wymagają badań. Montaż rurociągu tlenku azotu ze stacjami zasilania, stałymi sieciami i urządzeniami końcowymi jest zabroniony. Zasadniczo nie ma konieczności usuwania nadmiaru gazu, jednakże należy pamiętać o jakości powietrza w miejscu pracy, a śladowe stężenia NO lub NO 2 /NOx nie mogą przekraczać ustalonych krajowych limitów ekspozycji. Przypadkowa ekspozycja personelu szpitala na produkt leczniczy INOmax związana była z występowaniem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Butle wyposażone w standardowe pokrętło zaworu nie mogą być stosowane z systemem podawania INOmax DSIR. Instrukcja usuwania butli z gazem Nie wyrzucać opróżnionych butli z gazem. Puste butle z gazem odbiera dostawca.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Podtlenek azotu medyczny SPAWMET, 98,0 %, gaz medyczny, skroplony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Podtlenek azotu (Dinitrogenii oxidum), co najmniej 98,0 % v/v. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny, skroplony. Podtlenek azotu to bezbarwny, praktycznie bezwonny gaz.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lek pomocniczy w znieczuleniu ogólnym, w połączeniu z innymi środkami znieczulającymi podawanymi dożylnie lub wziewnie. Lek pomocniczy uśmierzający ból w płytkim znieczulaniu bez utraty świadomości podczas krótkotrwałych, bolesnych zabiegów w ramach pomocy medycznej, np. urazy, oparzenia, autoanalgezja okołoporodowa, zabiegi dentystyczne, zabiegi dermatologiczne, chirurgia otolaryngologiczna.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zgodnie z istniejącymi przepisami, podawanie leku wymaga: podtlenek azotu - należy użyć mieszalnika podtlenku azotu i tlenu, który zawsze gwarantuje stężenia tlenu (FiO2) większe lub równe 21%, z możliwością osiągnięcia stężenia tlenu (FiO2) 100%, wyposażonego w urządzenie z zaworem zwrotnym oraz w system alarmowy działający w przypadku wykrycia awarii w dopływie tlenu, w przypadku sztucznej wentylacji należy monitorować stężenie tlenu (FiO2) w wydychanym powietrzu. Środek może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel w dobrze wentylowanym pomieszczeniu i z zastosowaniem na przykład podwójnej maski twarzowej z odprowadzeniem gazu. Przy zabiegach dentystycznych zaleca się stosowanie podwójnej maski na nos. W karetkach pogotowia sprzęt do podawania gazu można podłączyć do odciągu gazu lub można stosować podwójną maskę lub maskę na podbródek.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dawkowanie

Należy przestrzegać aktualnych wytycznych i przepisów bezpieczeństwa i higieny pracy dotyczących produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET zwłaszcza wśród ciężarnych kobiet należących do personelu. Przy stosowaniu produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET poza salą operacyjną zwiększa się ryzyko utraty przytomności i śpiączki. W takiej sytuacji podanie produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, jako środka przeciwbólowego jest dozwolone wyłącznie w mieszaninie z tlenem medycznym. Należy zastosować sprzęt, który umożliwia podanie w sposób bezpieczny mieszanek zawierających podtlenek azotu medyczny i tlen medyczny, przy zachowaniu minimum 30% tlenu medycznego. Dawkowanie Podtlenek azotu powinien być podawany wziewnie, w mieszaninie z tlenem, w stężeniu między 50 a 70%. Jeśli stosowany jest drugi anestetyk wziewny, jego dawkowanie zależy od ilości podawanego podtlenku azotu (w % obj.).

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dawkowanie

Dawkowanie drugiego anestetyku wziewnego można obliczyć ze wzoru: Dawkowanie = MAC (100% – % podtlenku azotu). Kobietom w ciąży, można podać podtlenek azotu tylko w razie bezwzględnej konieczności w stężeniu nie większym niż 50% (patrz punkt 4.6). Nie należy podawać podtlenku azotu przez okres dłuższy niż 24 godziny z uwagi na toksyczny wpływ na rdzeń kręgowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nigdy nie należy podawać produktu leczniczego: pacjentom wymagającym wentylacji czystym tlenem, w każdych warunkach patologicznych, gdy powietrze jest zatrzymane wewnątrz ciała, a jego nadmierne rozprężenie mogłoby być niebezpieczne (np. odma opłucnowa lub rozedma pęcherzowa), pacjentowi, u którego zastosowano ostatnio gazy do oczu (SF3, C3F8, C2F6) podczas operacji oczu, ponieważ pęcherzyk gazu utrzymuje się w oku przez okres co najmniej 3 miesięcy; mogą wystąpić ciężkie powikłania pooperacyjne związane ze zwiększeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego, zaburzenia przytomności, które utrudniają współpracę z pacjentem, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, ostra niedrożność jelit, obrażenia twarzy w okolicy, w której ma być umieszczona maska, przez okres dłuższy niż 24 godziny.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podtlenek azotu powoduje inaktywację witaminy B12 (kofaktora syntazy metioniny), co wpływa na metabolizm kwasu foliowego. W związku z tym synteza DNA po długotrwałym podawaniu podtlenku azotu jest zaburzona. Częste lub długotrwałe stosowanie podtlenku azotu może spowodować zmiany megaloblastyczne szpiku kostnego i ewentualnie mieloneuropatię oraz podostre złożone zwyrodnienie rdzenia kręgowego (patrz także pkt. 4.8). U pacjentów z niezdiagnozowanym subklinicznym niedoborem witaminy B12 podczas znieczulenia ogólnego, zaobserwowano toksyczność neurologiczną po pojedynczej ekspozycji na podtlenek azotu. Przed użyciem podtlenku azotu do znieczulenia u osób z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 należy zbadać poziom witaminy B12.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka obejmują osoby uzależnione od alkoholu, pacjentów cierpiących na niedokrwistość lub zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, osoby w podeszłym wieku, osoby z niewłaściwie zbilansowaną i wegetariańską dietą. Do czynników ryzyka należą także niedokrwistość złośliwa, rak żołądka, stan po gastrektomii, choroby jelit, zaburzenia wchłaniania, długotrwałe przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej i inne. W odpowiednich przypadkach, zwłaszcza przy długotrwałym i powtarzającym się stosowaniu podtlenku azotu, konieczna jest suplementacja witaminy B12. Specjalne ostrzeżenia: Tak, jak w przypadku wszystkich gazów znieczulających, miejsce, w którym podawany jest podtlenek azotu musi być dobrze wentylowane. Jest to gaz niepalny, ale mogący podtrzymywać spalanie innych gazów, cięższy od powietrza, gromadzący się w nisko położonych przestrzeniach. Podtlenek azotu ułatwia i przyspiesza spalanie.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Specjalne środki ostrozności

Największe niebezpieczeństwo zapłonu w obecności podtlenku azotu dotyczy materiałów łatwopalnych, a w szczególności substancji tłuszczowych (oleje, smary) oraz substancji organicznych (tkaniny, drewno, papier, tworzywa sztuczne itd.), które mogą zapalić się w kontakcie z podtlenkiem azotu zarówno samoistnie lub na skutek kontaktu z iskrą, płomieniem lub źródłem zapłonu. Podtlenek azotu może tworzyć mieszaniny wybuchowe w połączeniu z łatwopalnymi gazami lub oparami stosowanymi do znieczulania, nawet przy braku tlenu; może też tworzyć toksyczne opary azotowe w przypadku pożaru. Podawanie podtlenku azotu może zwiększyć ciśnienie w balonach rurek do intubacji tchawicy. Podczas wprowadzania podtlenku azotu do obiegu wdychanego gazu, może on zwiększyć stężenie fluorowcowanych środków znieczulających (efekt drugiego gazu), ułatwiając wywołanie znieczulenia. Dodanie podtlenku azotu do obiegu zmniejsza strumień oparów fluorowcowanych środków znieczulających uwolnionych przy rozpylaniu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Specjalne środki ostrozności

I odwrotnie, zaprzestanie podawania podtlenku azotu zwiększa stężenie uwolnionego środka fluorowcowanego. W związku z tym zaleca się przerwanie podawania lotnego fluorowcowanego środka znieczulającego przed podaniem podtlenku azotu. W pierwszych minutach od zaprzestania podawania podtlenku azotu występuje hipoksja dyfuzyjna. W tym okresie stężenie tlenu (FiO2) w powietrzu wdychanym przez pacjenta powinno być zwiększone. Jeśli pojawia się nieprzewidziana sinica podczas znieczulenia za pomocą aparatu zasilanego podtlenkiem azotu i tlenem, istotne jest, aby w pierwszej kolejności wstrzymać podawanie podtlenku azotu, a jeśli sinica nie cofa się bardzo szybko, należy wentylować pacjenta za pomocą ręcznego resuscytatora wypełnionego powietrzem otoczenia. Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania: Podczas podawania podtlenku azotu należy zachować szczególne środki ostrożności: u pacjentów z niewydolnością serca, jeśli podczas podawania podtlenku azotu występuje niedociśnienie lub niewydolność serca, należy natychmiast wstrzymać podawanie podtlenku azotu, podczas leczenia bleomycyną, gdyż podwyższone stężenie tlenu podczas sedacji inhalacyjnej zwiększa ryzyko toksyczności wobec płuc, anemia sierpowatokrwinkowa, niedokrwistość Addisona-Biermera, choroba Leśniowskiego-Crohna, w trakcie porodu, gdy nie jest zalecane podawanie produktu leczniczego w połączeniu z opioidami, gdyż obniża poziom przytomności, po operacji zatok lub ucha środkowego.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie podtlenku azotu powoduje inaktywację witaminy B12. W odpowiednich przypadkach, zwłaszcza przy długotrwałym i powtarzającym się stosowaniu podtlenku azotu, konieczna jest suplementacja witaminy B12 (patrz punkt 4.4 i 4.8). Połączenia przeciwwskazane Gazy stosowane w okulistyce (SF6, C3F8, C2F6): interakcja między podtlenkiem azotu oraz niezupełnie wchłoniętym gazem okulistycznym może doprowadzić do poważnych powikłań pooperacyjnych ze względu na rozległą dystrybucję podtlenku azotu w tkankach. Niecałkowicie wchłonięte pęcherzyki gazu mogą następnie rozprężać się, powodując wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego ze szkodliwymi skutkami. Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET oddziałuje bezpośrednio na receptory opioidowe (podtypy OP2 i OP3), receptory GABA (podtyp A) i receptory glutaminianowe (podtyp NMDA). Może to prowadzić do interakcji ze stosowanymi jednocześnie lekami.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Interakcje

Wszystkie anestetyki (wziewne) oddziaływają na receptory GABA i glutaminianowe, i wykazują addytywne działanie sedatywne produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe anestetyków wziewnych. Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET jest stosowany z innymi anestetykami wziewnymi do zmniejszenia wymaganej dawki towarzyszącego środka oraz skrócenia czasu indukcji znieczulenia. Opioidy wykazują addytywne działanie przeciwbólowe i sedatywne w stosunku do produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET. Benzodiazepiny i barbiturany oddziaływują odpowiednio na receptory benzodiazepinowe i allosteryczne miejsce wiązania na kompleksach receptorów GABA, i intensyfikują działanie produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET. Przy stosowaniu produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET w połączeniu ze środkami uspokajającymi może dojść do niedostatecznego wysycenia hemoglobiny tlenem.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Interakcje

Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET wzmacnia działanie rozluźniające mięśnie niedepolaryzujących środków zwiotczających (w tym cisatrakurium, pankuronium, galaminy, tubokuraryny i wekuronium). Mechanizm działania antyproliferacyjnego produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET polega na dezaktywacji witaminy B12. Działanie to zanika po odstawieniu produktu leczniczego Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET i jednoczesnym podawaniu witaminy B12. Dezaktywacja witaminy B12 przez Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET wzmaga toksyczność nitroprusydku sodu i metotreksatu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ długotrwale podawanego podtlenku azotu na rozwój potomstwa (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Podtlenku azotu nie wolno stosować w okresie ciąży (zwłaszcza w I i II trymestrze), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podtlenek azotu przenika przez łożysko. Jeśli to bezwzględnie konieczne, kobietom w ciąży podaje się podtlenek azotu w stężeniu nie większym niż 50% wdychanej mieszaniny. Należy unikać częstego lub przedłużającego się podawania. Jeśli był on stosowany w okresie okołoporodowym, należy zbadać noworodka pod kątem wystąpienia depresji oddechowej. Znieczulenie (narkoza) podczas porodu: przerwanie podawania podtlenku azotu, jeśli czas pomiędzy podaniem środka znieczulającego a wydostaniem płodu przekracza 20 minut, unikać stosowania podtlenku azotu w przypadku zagrożenia płodu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zniesienie czucia bólu podczas porodu na sali porodowej: Podtlenek azotu może być zastosowany w tym wskazaniu jedynie, gdy podłączony jest przepływomierz bezpieczeństwa, który uniemożliwia podawanie podtlenku azotu w stężeniu większym niż 50%. Nie wiadomo, w jakim stopniu podtlenek azotu przenika do mleka matki.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zaleca się, by nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn przez 24 godziny od całkowitego znieczulenia po podaniu podtlenku azotu w połączeniu z innym anestetykiem lub środkiem przeciwbólowym. Po zakończeniu krótkotrwałego podawania produktu leczniczego w celu uśmierzenia bólu u pacjenta ambulatoryjnego, który musi potem prowadzić pojazd lub obsługiwać maszynę, należy obserwować go do ustąpienia wszelkich działań niepożądanych i odzyskania stanu pełnej świadomości sprzed podania podtlenku azotu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest przedstawić te działania według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono dotyczących tego usystematyzowanych badań. Każdą grupę częstości występowania działania niepożądanego uporządkowano w kolejności od najcięższego do najlżejszego działania. Znane działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów Opis częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna*, granulocytopenia* (po podawaniu dłuższym niż 24 godziny) Zaburzenia serca Bardzo rzadko: arytmia niewydolność serca Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Bardzo rzadko: liczne wady wrodzone (u personelu medycznego przy powtarzającej się ekspozycji) Zaburzenia oka Często: nadciśnienie śródgałkowe ból oka niedrożność tętnicy siatkówki zaburzenia widzenia i utrata wzroku Zaburzenia ucha i błędnika Często: zaburzenia ucha środkowego Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności i wymioty wzdęcie brzucha Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko: martwica wątroby Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: niedobór witaminy B12* zwiększenie poziomu aminokwasu homocystiny we krwi* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko: osłabienie mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: bezpłodność (u personelu medycznego przy powtarzającej się ekspozycji) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: niedotlenienie (przez kilka minut po zakończeniu podawania podtlenku azotu) Bardzo rzadko: odma opłucnowa Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: niedociśnienie wstrząs Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Bardzo rzadko: zmniejszenie przepływu krwi przez tkankę mózgow?

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Działania niepożądane

powikłania związane ze sprzętem medycznym (zwiększenie ciśnienia w balonach napełnianych gazem) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo rzadko: zaburzenia chodu Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: paraplegia, parapareza*, mielopatia*, podostra złożona degeneracja rdzenia kręgowego, polineuropatia Bardzo rzadko: padaczka zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, ból głowy zaburzenia czuciowe, nieprawidłowe odruchy obniżony poziom przytomności neuropatia obwodowa* encefalopatia* Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: halucynacje Bardzo rzadko: zaburzenia psychotyczne stan splątania niepokój, lęk nastrój euforyczny * Bardzo rzadko po jednorazowej ekspozycji nie dłuższej niż 6 godzin Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Skutki przedawkowania podtlenku azotu spowodowane są pozbawieniem organizmu tlenu, a nie bezpośrednim działaniem toksycznym podtlenku azotu. W przypadku przedawkowania występuje ryzyko sinicy i hipoksji. Podawanie podtlenku azotu powinno zostać przerwane, a pacjenta należy wentylować powietrzem lub tlenem.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki do znieczulania ogólnego (ośrodkowy układ nerwowy) Kod ATC: NO1AX13 Podtlenek azotu to bezbarwny, praktycznie bezwonny gaz niepalny, który może podtrzymywać spalanie innych gazów oraz jest cięższy od powietrza. Podtlenek azotu działa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a efekt jest zależny od podanej dawki. Ze względu na jego słabe właściwości anestetyczne powinien być stosowany w połączeniu z innymi środkami znieczulającymi podawanymi wziewnie lub dożylnie. Niski współczynnik rozpuszczalności we krwi tłumaczy słabe właściwości znieczulające. Jego potencjał przeciwbólowy obserwuje się przy małych dawkach (w niskich stężeniach). Wykazuje on podwyższanie progu odczuwania bólu. Ogranicza przekaźnictwo synaptyczne informacji nocyceptywnych oraz pobudza współczulny układ nerwowy, którego noradrenergiczne neurony odgrywają rolę w przewodzeniu bodźców nocyceptywnych.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Właściwości farmakodynamiczne

Ma słabe działanie amnestyczne i nie wpływa znacząco na zwiotczenie mięśni. Podtlenek azotu powoduje wzrost szybkości oddychania i spłycenie oddechu przy zachowaniu prawidłowej wentylacji minutowej i bez obniżenia PaCO2. Na poziomie układu krążenia podtlenek azotu działa depresyjnie na mięsień sercowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku niewydolności lewokomorowej. Obserwuje się umiarkowany spadek kurczliwości i niewielki wpływ na obciążenie lewej komory. Ta umiarkowana depresja krążeniowa jest w znacznym stopniu kompensowana przez zwiększenie napięcia współczulnego.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie odbywa się w płucach i jest bardzo szybkie. Z uwagi na znaczą dyfuzyjność i niską rozpuszczalność podtlenku azotu, stężenie pęcherzykowe jest bliskie stężeniu wdychanemu w okresie krótszym niż pięć minut. Jest dystrybuowany w organizmie wyłącznie w postaci rozpuszczonej we krwi. Stężenie w mocno unaczynionych tkankach, a w szczególności w mózgu, jest bliskie stężeniu wdychanemu w okresie krótszym niż pięć minut. Nie ulega żadnym przemianom metabolicznym (jedyną przemianą, jaka ma miejsce jest reakcja z witaminą B12) i jest usuwany przez drogi oddechowe po kilku minutach u pacjenta normalnie wentylowanego.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały, że długotrwałe i wielokrotne podawanie podtlenku azotu w wysokich stężeniach zwierzętom w okresie organogenezy może powodować obumarcie płodu, zaburzenia wzrostu i zaburzenia rozwoju kości. Krótkotrwała ekspozycja na podtlenek azotu może spowodować przemijające uszkodzenie neuronów w tylnym zakręcie obręczy i korze retrosplenialnej. Dalsza ekspozycja może prowadzić do obumierania komórek nerwowych. Można zapobiegać takiemu oddziaływaniu neurotoksycznemu, w tym obumieraniu komórek, stosując anestetyki GABA-ergiczne. Czas blokowania receptorów glutaminianowych (podtypu NMDA) wydaje się być tutaj kluczowym czynnikiem. Nie ma pewności, czy takie działanie może występować u ludzi oraz jeśli tak, to, w jakim stopniu. Nie było dotąd takich doniesień, mimo że podtlenek azotu jest stosowany od ponad 150 lat.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można właściwie ocenić, w jakim stopniu takie oddziaływanie jest ograniczane lub eliminowane przez te anestetyki, gdyż podtlenek azotu jest podawany w dużych dawkach tylko przy znieczuleniu i raczej nie dłużej niż przez 6 godzin, co więcej jest zawsze podawany w skojarzeniu z innym anestetykiem. Podtlenek azotu dezaktywuje witaminę B12, koenzym syntazy metioninowej, enzymu katalizującego tworzenie tetrahydrofolianu i metioniny, potrzebnych do syntezy DNA i procesów metylacji w organizmie. Dane z badań nieklinicznych nie wskazują na występowanie genotoksyczności.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt nie zawiera substancji pomocniczych. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Butle przechowywać w temperaturze poniżej 50°C w wentylowanych miejscach w pozycji pionowej. Przechowywać w oryginalnej butli gazowej. Butlę gazową przechowywać szczelnie zamkniętą, w pozycji pionowej. Nie przelewać gazu z jednej butli gazowej do drugiej. Butle gazowe należy przechowywać w dobrze wentylowanych lub przewiewnych pomieszczeniach lub w wentylowanych magazynach zewnętrznych, gdzie są zabezpieczone przed deszczem i bezpośrednim nasłonecznieniem. Butle należy chronić przed wstrząsem, upadkiem, substancjami utleniającymi i łatwopalnymi, wilgocią, źródłami ciepła lub zapłonu. Nie przechowywać butli z gazem w pobliżu źródeł ciepła.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Przechowywanie butli gazowych w magazynie: Butle należy magazynować w miejscu przewiewnym lub wentylowanym, chronionym przed niekorzystnymi warunkami atmosferycznymi, wolnym od materiałów łatwopalnych. Przechowywanie butli gazowych podczas stosowania: Przed użyciem butle powinny być przechowywane z zamkniętym zaworem; należy unikać magazynowania ich dużej liczby. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butle o pojemności 0,4 l – 50 l Zbiorniki ciśnieniowe 50 kg – 45 ton Butle wykonane ze stali, aluminium lub innych materiałów przeznaczonych do kontaktu z podtlenkiem azotu (kompozyty) spełniające wymagania Urzędu Dozoru Technicznego lub Transportowego Dozoru Technicznego. Butle wyposażone w zawór ze standardowym gniazdem przyłączeniowym. Przeliczenie na masę w temperaturze 15°C: 1 litr Podtlenku azotu odpowiada 0,75 kg tego gazu. Standaryzowany kolor: głowica butli pomalowana na niebiesko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Podtlenek azotu medyczny należy stosować jedynie w mieszaninie z tlenem medycznym. Stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej (FiO2) nie powinno być niższe niż 30%. Osoby obsługujące butle z podtlenkiem azotu powinny być odpowiednio przeszkolone i mieć świadomość zagrożeń wynikających z właściwości fizykochemicznych produktu. Przed użyciem butlę należy umieścić w pozycji pionowej w temperaturze pokojowej 15-20°C przynajmniej przez 6 godzin. Przed nakręceniem złączki gwintowej reduktora na butlę należy na krótko otworzyć zawór w celu usunięcia ewentualnych cząstek pyłu. Po zamontowaniu reduktora na butli sprawdzić pierścień uszczelniający złączki gwintowej. Następnie odkręcić zawór na butli i wyregulować przepływomierz na prędkość przepływu wymaganą podczas zastosowanej terapii 2-6 l/min. Należy zakręcać zawory pustych butli.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Butlę należy uznać za pustą, gdy ciśnienie w butli w temperaturze pokojowej spadnie do 2 bar i waga butli zbliży się znacząco do wagi netto wybitej na opakowaniu. By uniknąć ewentualnych wypadków, należy stosować się do poniższych instrukcji: Butle należy zawsze przechowywać w pozycji pionowej, aby zabezpieczyć przed ryzykiem rozpylenia płynu, które powoduje poważne oparzenia o charakterze kriogenicznym (skrajnie niska temperatura). W przypadku odmrożeń (oparzeń kriogenicznych), spłukać dużą ilością wody. Butle dostarczane przez producenta muszą być wyposażone w system zabezpieczeń gwarantujący, że nie zostały naruszone. Należy wziąć pod uwagę, że ciśnienie gazu w butli pozostaje stałe (44 bar przy 15ºC), bez względu na poziom pozostałej cieczy, oraz że nie odzwierciedla ilości gazu pozostałej w butli; tylko wówczas, gdy butla jest pusta, ciśnienie spada bardzo szybko; jedynie masa butli pozwala na obliczenie jej zawartości podczas użytkowania.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Przed użyciem sprawdzić właściwy stan butli i zaworów. Nie obsługiwać żadnej butli, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą ochronną. Obsługiwać butle czystymi, nietłustymi rękami. Podczas obsługiwania butli należy nosić rękawice i obuwie ochronne. Butle należy zabezpieczyć za pomocą odpowiednich umocowań (łańcuchy, haki itp.), aby utrzymać je w pozycji pionowej i zapobiec upadkom. Nigdy nie umieszczać butli na uchwycie, na którym mieści się z trudnością. Nie podnosić butli za zawór. Używać specjalnego połączenia dla podtlenku azotu. Należy używać regulatora ciśnienia wyposażonego w przepływomierz, który może przyjąć ciśnienie, co najmniej 1,5 razy większe od maksymalnego ciśnienia roboczego w butli. W przypadku wiązek butli należy używać tylko regulatorów ciśnienia kalibrowanych, na co najmniej 315 bar. Należy stosować elastyczne przyłącza do gniazd w ścianach, przeznaczone specjalnie do medycznego podtlenku azotu.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Nie stosować połączeń pośrednich, pozwalających na podłączanie dwóch urządzeń, które do siebie nie pasują. Zawór otwierać stopniowo. Nigdy nie używać siły, by otworzyć zawór. Opróżnić połączenie wylotowe z butli przed podłączeniem regulatora ciśnienia, aby usunąć kurz. Nigdy nie stawać naprzeciwko wylotu zaworu; ustawiać się zawsze po stronie przeciwnej do regulatora ciśnienia, za butlą, w pewnej odległości od niej. Nigdy nie narażać pacjenta na strumień wypływu gazu. Wcześniej należy sprawdzić kompatybilność (zgodność) materiałów mających kontakt z medycznym podtlenkiem azotu, a w szczególności stosować uszczelki połączeniowe z regulatorem ciśnienia przewidziane dla tego gazu. Sprawdzać stan uszczelek. Nie palić papierosów itp. Nie zbliżać do ognia. Nie używać smarów. W szczególności: nigdy nie wprowadzać gazu do urządzenia, w którym mogą występować substancje palne, a w szczególności substancje tłuszczowe, nigdy nie czyścić pojemników zawierających gaz, zaworów, uszczelek, wkładek, urządzeń zamykających oraz obwodów za pomocą produktów łatwopalnych, w szczególności substancji tłuszczowych, nie stosować substancji tłuszczowych (wazeliny, maści itp.) na twarzy pacjentów, nie używać generatorów aerozoli (lakierów do włosów, dezodorantów itp.), rozpuszczalników (alkoholu, benzyny itp.) na butlach, bądź w ich pobliżu, po użyciu należy zamknąć zawór butli, pozwolić regulatorowi ciśnienia na obniżenie ciśnienia pozostawiając przepływomierz otwarty, zamknąć przepływomierz, a następnie poluzować śrubę nastawiania regulatora ciśnienia.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Nie próbować naprawiać uszkodzonego zaworu. Nie dokręcać regulatora ciśnienia-przepływomierza z zaciskiem, ponieważ może to uszkodzić uszczelkę. w razie wycieku gazu należy zamknąć uszkodzony zawór doprowadzający. Szybko wywietrzyć pomieszczenie i ewakuować ludzi. Bez podaży tlenu powoduje u człowieka asfiksję. Podtlenek azotu jest gazem bezbarwnym, bezzapachowym, cięższym od powietrza gromadzącym się w nisko położonych przestrzeniach. nigdy nie używać butli wykazujących nieszczelność; sprawdzić uruchamianie butli zapasowej. W przypadku, gdy po otwarciu zaworu strumień jest duży i na regulatorze ciśnienia tworzy się szron, nie używać butli i zwrócić ją do hurtowni farmaceutycznej lub producenta. kiedy temperatura otoczenia jest niska lub w przypadku dużego zużycia, które powoduje chłodzenie butli, przepływ może się zmniejszyć, a nawet może dojść do przerwania strumienia gazu z powodu niewystarczającego ciśnienia w butli, unikać stosowania butli w temperaturze poniżej 0ºC, aby nie spowodować spadku ciśnienia w przypadku intensywnego użytkowania, nigdy nie stosować medycznego podtlenku azotu do badania szczelności, do zasilania urządzeń pneumatycznych oraz do przedmuchiwania rur, średnia wartość graniczna ekspozycji (przez 8 godzin) na podtlenek azotu jest ustalona na 25 ppm dla personelu, należy prowadzić systematyczną wentylację (przewietrzanie) miejsca, w którym podtlenek azotu jest stosowany, odprowadzając gazy na zewnątrz oraz unikając miejsc, w których gazy mogłyby się gromadzić.

CHPL leku Podtlenek Azotu Medyczny SPAWMET, gaz medyczny skroplony, 98%

Dane farmaceutyczne

Przed każdym użyciem należy się upewnić o możliwości usunięcia gazów w razie przypadkowego lub przedwczesnego wycieku, jeśli ciśnienie w butli obniży się istotnie (do około 3-5 barów), należy uznać ją za opróżnioną, zamknąć zawór (aby zapobiec korozji spowodowanej wilgocią) i odłączyć osprzęt. W butli należy pozostawić ciśnienie resztkowe, aby zapobiec jej zanieczyszczeniu, puste i pełne butle muszą być przechowywane osobno, puste butle należy przechowywać w pozycji pionowej, z zamkniętym zaworem, aby zapobiec korozji spowodowanej wilgocią. Transport butli gazowych: Butle muszą być transportowane w pozycji pionowej i zabezpieczone w celu ochrony przed wstrząsami i upadkiem. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas podłączania zaworu regulatora ciśnienia, aby zapobiec jego przypadkowemu uszkodzeniu.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VasoKINOX 450 ppm mol/mol, gaz medyczny, sprężony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu 450 ppm mol/mol. Tlenek azotu (NO) 0.450 ml w Azocie (N₂) 999.55 ml 5-litrowa butla napełniona do 200 barów dostarcza 0,94 m³ gazu przy ciśnieniu 1 bara w temperaturze 15°C. 11-litrowa butla napełniona do 200 barów dostarcza 2,1 m³ gazu przy ciśnieniu 1 bara w temperaturze 15°C. 20-litrowa butla napełniona do 200 barów dostarcza 3,8 m³ gazu przy ciśnieniu 1 bara w temperaturze 15°C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny, sprężony. Gaz bezbarwny i bezwonny.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VasoKINOX, w połączeniu ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, jest wskazany do leczenia: noworodków w wieku ≥ 34 tygodni życia płodowego z hipoksemiczną niewydolnością oddechową powiązaną z klinicznymi i echokardiograficznymi objawami nadciśnienia płucnego, w celu poprawy dotlenienia i zmniejszenia potrzeby pozaustrojowego dotleniania membranowego. okołooperacyjnego nadciśnienia płucnego u dorosłych i noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci oraz młodzieży w wieku od 0 - 17 lat, poddanych operacji serca w celu selektywnego zmniejszenia ciśnienia płucnego i poprawienia czynności prawej komory serca, a także dotlenienia poprzez zwiększenie przepływu płucnego.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie: Dawkowanie należy dostosować do klinicznego stanu pacjenta (zaawansowania nadciśnienia płucnego) oraz jego wieku. Zasada najmniejszej skutecznej dawki powinna stanowić regułę, celem ograniczenia działania toksycznego związanego z podaniem tlenku azotu. Leczenia produktem VasoKINOX nie należy przerywać w nagły sposób w celu uniknięcia ryzyka nawrotu. a) Trwałe Nadciśnienie Płucne u Noworodka (TNPN) Stosowanie tlenku azotu powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w intensywnej terapii noworodków. Stosowanie powinno być ograniczone do tych oddziałów neonatalnych, których personel został odpowiednio przeszkolony w zakresie stosowania systemu dostarczającego tlenek azotu. VASOKINOX powinien być stosowany wyłącznie zgodnie z przepisem lekarza neonatologa.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Stosowanie wziewnego tlenku azotu powinno nastąpić tylko po zoptymalizowaniu wspomagania oddechowego według najbardziej aktualnych praktyk postępowania klinicznego. To oznacza optymalizację objętości oddechowej/ciśnienia oddechowego oraz rekrutacji (ucyznniania) pęcherzyków płucnych (stosowanie surfaktantu, techniki wentylacji oscylacyjnej z wysokimi częstotliwościami oraz dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego) w zależności od potrzeb pacjenta. Maksymalna zalecana dawka wziewnego NO to 20 ppm. Dawka początkowa wynosi 20 ppm. Rozpocząć możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, dawkę należy stopniowo zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki utlenienie krwi tętniczej jest odpowiednie. Terapia wdychanym tlenkiem azotu powinna być utrzymywana na poziomie 5 ppm, do czasu poprawy dotlenienia noworodka w ten sposób, że FiO₂ (ułamek wdychanego tlenu) może być utrzymywany na poziomie poniżej 60%.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Czas trwania terapii jest zmienny, ale zazwyczaj trwa krócej niż cztery dni. Próbę odstawienia wziewnego NO należy podjąć w momencie w którym wydaje się to właściwe. Niemowlęta, którym nie można przerwać podawania wziewnego NO w ciągu 4 dni powinny zostać poddane starannym badaniom diagnostycznym pod kątem innych chorób. b) Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Stosowanie tlenku azotu powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie anestezji stosowanej w kardio-torakochirurgii oraz intensywnej terapii. Stosowanie powinno być ograniczone do oddziałów torakochirurgii, które otrzymały odpowiednie szkolenie w zakresie stosowania systemu dostarczającego tlenek azotu. Produkt leczniczy VasoKINOX powinien być podawany zgodnie z zaleceniem anestezjologa lub lekarza oddziału intensywnej terapii.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Produkt leczniczy VasoKINOX powinien być stosowany wyłącznie po wyczerpaniu standardowych procedur zachowawczych, na każdym etapie prowadzenia okołooperacyjnego w celu obniżenia ciśnienia płucnego. Wziewne podawanie NO ma zazwyczaj miejsce w uzupełnieniu do innych standardowych procedur leczenia w postępowaniu okołooperacyjnym, takich jak, między innymi, stosowanie inotropowych i wazoaktywnych produktów leczniczych. VasoKINOX powinien być podawany wyłącznie pod ścisłą kontrolą hemodynamiki i utlenowania krwi. Zalecany zakres użycia wynosi od 2 do 20 ppm. Zalecana maksymalna dawka wynosi 20 ppm. U dorosłych dawka może być zwiększona do 40 ppm, jeżeli mniejsza dawka nie przyniosła wystarczających efektów klinicznych. W tym przypadku należy regularnie monitorować stan pacjenta, a ekspozycja na taką wyższą dawkę powinna być jak najkrótsza. U noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku 0-17 lat, dawka początkowa wdychanego tlenku azotu wynosi 10 ppm wdychanego gazu.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 20 ppm, jeśli mniejsza dawka nie przyniosła wystarczających efektów klinicznych. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę; dawka powinna być zmniejszona do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej i systemowe utlenowanie krwi tętniczej pozostają odpowiednie przy stosowaniu mniejszej dawki. Czas trwania leczenia będzie zróżnicowany, w zależności od choroby, leczonego pacjenta oraz od stanu krążenia płucnego. Wdychany tlenek azotu działa szybko, zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji są zauważalne w ciągu 5-20 minut. Jeśli efekty są niewystarczające, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30-minutowej terapii próbnej nie zostaną zaobserwowane korzystne efekty fizjologiczne. Podawanie tlenku azotu można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

W badaniach klinicznych leczenie było zwykle rozpoczynane przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego. Wdychany NO podawano przez okres 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale zazwyczaj czas podawania wynosi 24-48 godzin. Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego VasoKINOX u wcześniaków urodzonych po okresie nie przekraczającym 34 tygodni ciąży nie zostało jeszcze ustalone, tak więc nie można formułować zaleceń dotyczących dawkowania. Dane kliniczne dotyczące sugerowanego dawkowania w przedziale wiekowym 12-17 lat są ograniczone. Odstawianie leku: Nie należy przerywać w nagły sposób podawania produktu leczniczego VasoKINOX z powodu ryzyka wystąpienia reakcji z odbicia (Patrz punkt 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Odstawianie leku Trwałe nadciśnienie płucne u noworodka (TNPN) Gdy zostanie podjęta decyzja o zaprzestaniu leczenia wziewnym tlenkiem azotu, dawka powinna być stopniowo zmniejszana o 1 ppm co 30 minut aż do jednej godziny, przy jednoczesnym monitorowaniu dotlenienia.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas podawania wziewnego NO co 1 ppm, należy zwiększyć FiO₂ o 10%, a następnie należy przerwać podawanie wziewnego NO. Jeśli utlenowanie obniży się o więcej niż 20%, terapię wziewnym NO należy wznowić w dawce 5 ppm, a ponowną próbę odstawienia należy rozważyć po 12 do 24 godzinach. Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Próby odstawienia wziewnego NO należy rozpocząć niezwłocznie po ustabilizowaniu się hemodynamiki przy jednoczesnym odstawieniu wentylacji i wsparcia inotropowego. Zaprzestanie leczenia wziewnym tlenkiem azotu powinno następować stopniowo przy jednoczesnej ścisłej kontroli tętniczego ciśnienia płucnego. Można zaproponować następującą metodę odstawienia. Dawkę należy stopniowo zmniejszać do 1 ppm – stosowanej przez okres co najmniej 30 minut, z jednoczesną kontrolą systemowego ciśnienia tętniczego krwi i tętniczego ciśnienia płucnego oraz utlenowania, a następnie zakończyć leczenie.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Próbę odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin pod warunkiem, że stan pacjenta jest stabilny przy stosowaniu niskiej dawki produktu VasoKINOX. Zbyt szybkie odstawienie leczenia wziewnym tlenkiem azotu niesie ryzyko wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z późniejszą niestabilnością hemodynamiki (efekt nawrotu). Jeżeli po zaprzestaniu stosowania leku nastąpi wzrost ciśnienia płucnego, należy ponownie podać tlenek azotu w najmniejszej skutecznej dawce. Kolejne próby odstawienia należy rozważyć w późniejszym czasie. Sposób podawania Podanie dotchawicze i dooskrzelowe. Tlenek azotu jest podawany za pomocą wentylowania po rozcieńczeniu w mieszance powietrze/tlen. Należy unikać bezpośredniego podawania dotchawicznego ze względu na ryzyko lokalnych uszkodzeń w wyniku kontaktu z błoną śluzową. Przed rozpoczęciem leczenia, w momencie podłączania, należy upewnić się czy ustawienia urządzenia odpowiadają stężeniu gazu w butli.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Układ stosowany do podawania produktu leczniczego VasoKINOX powinien umożliwiać wdychanie stałego stężenia tlenku azotu, niezależnie od stosowanej wentylacji. Ponadto, czas kontaktu między tlenkiem azotu a tlenem w układzie okrężnym zapewniającym wdychanie powinien być ograniczony do minimum, aby zmniejszyć ryzyko jednoczesnego powstawania toksycznego utleniania we wdychanym gazie (patrz sekcja 4.4: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). W przypadku wentylacji w trybie „ciągłego przepływu” (wentylacja konwencjonalna lub wentylacja oscylacyjna wysokiej częstotliwości), która jest zalecana w neonatologii, możliwe jest podawanie produktu leczniczego VasoKINOX w ciągłym przepływie do wdechowego ramienia układu okrężnego jak najbliżej pacjenta. Przy wentylacji w trybie nieciągłego przepływu sekwencyjnego, układ zapewniający podawanie tlenku azotu musi być zdolny poradzić sobie z maksymalnym stężeniem gazu.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Podawanie sekwencyjne, synchronizowane z fazą wdechową zalecane jest w celu uniknięcia wahań szczytowego stężenia tlenku azotu oraz efektu szybkiego podania (bolus effect) wywołanego stałym podawaniem gazu. W pewnych przypadkach klinicznych w razie zakłócenia wentylacji mechanicznej możliwe jest podawanie produktu leczniczego VasoKINOX za pomocą wentylacji CPAP (stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych). Ilość wdychanego tlenku azotu pozwala osiągnąć takie same efekty jak wentylacja mechaniczna. W przypadku konieczności transportu pacjenta leczonego tlenkiem azotu do innego ośrodka terapii, wskazane jest aby zapewnić ciągłe podawanie wziewnego tlenku azotu w czasie transportu. Szkolenie w podawaniu produktu Personel szpitala musi zostać dokładnie przeszkolony w zakresie stosowania produktu leczniczego VasoKINOX, korzystania z zestawu inhalacyjnego oraz monitoringu leczenia.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia Dwutlenek azotu (NO₂) może szybko tworzyć mieszanki gazowe zawierające tlenek azotu i tlen (O₂), który może powodować reakcję zapalną oraz uszkodzenie dróg oddechowych. Należy stale monitorować stężenie wdychanego tlenku azotu oraz dwutlenku azotu i FiO₂ (frakcję wdechową tlenu) w obwodzie wdechowym (oddechowym) bezpośrednio przy pacjencie, używając do tego odpowiedniego, certyfikowanego sprzętu (wyrób medyczny oznakowany znakiem CE). Stężenie NO₂ we wdychanym powietrzu powinno pozostać na jak najniższym poziomie. Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu (NO₂) Bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania u każdego pacjenta wymagane jest zastosowanie odpowiedniej procedury opróżniającej instalację z NO₂. Stężenie NO₂ należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie i zawsze poniżej 0,5 ppm.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Jeżeli stężenie NO₂ jest większe niż 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować analizator NO₂, oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego VasoKINOX i/lub FiO₂. Jeżeli stężenie produktu leczniczego VasoKINOX ulegnie niespodziewanej zmianie, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator. Podczas leczenia: Ze względu na bezpieczeństwo pacjenta, należy ustawić następujące progi alarmowe: tlenek azotu ± 2 ppm od zalecanej dawki, NO₂: 1 ppm, FiO₂: ± 0,05. Jeśli kiedykolwiek stężenie NO₂ przekracza 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu. W przypadku respiratorów objętościowych, o nieciągłym przepływie, kontrola spirometryczna może wykryć zwiększenie przepływu produktu leczniczego VasoKINOX, jeżeli stwierdzona zostanie różnica między wdychaną a wydychaną objętością.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Należy zadbać o możliwość ciągłego kontrolowania ciśnienia panującego w butli produktu leczniczego VasoKINOX, tak aby umożliwić szybką wymianę pustej butli i nie doprowadzić do sytuacji w której to leczenie zostanie przerwane w nagły sposób. Butle zapasowe powinny znajdować się w pobliżu. Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny: W porównaniu z dorosłymi, noworodki i niemowlęta mają mniejszą aktywność reduktazy methemoglobiny. Pomiar stężenia methemoglobiny należy wykonać w ciągu godziny od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VasoKINOX, stosując w tym celu analizator, który potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny jest większe niż 2,5%, dawkę produktu leczniczego VasoKINOX należy zmniejszyć, oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dawkowanie

Chociaż rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny znacznie zwiększyło się, jeżeli początkowo jest małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzać pomiar stężenia methemoglobiny raz na dobę lub co dwa dni. U osób dorosłych przechodzących operację serca, stężenie methemoglobiny należy zmierzyć w ciągu jednej godziny po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego VasoKINOX. Jeżeli stężenie frakcji methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera niekorzystny wpływ na dostarczanie tlenu, dawkę produktu leczniczego VasoKINOX należy zmniejszyć oraz rozważyć podawanie redukujących produktów leczniczych, takich jak błękit metylenowy. Wartość graniczna narażenia personelu medycznego: Amerykańskie (NIOSH) i europejskie urzędy zajmujące się bezpieczeństwem i higieną pracy, zalecają następujące wartości graniczne ekspozycji: NO: 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m³) NO₂: 2 ppm (4 mg/m³) Aby spełnione zostały powyższe zalecenia, konieczne jest przeprowadzenie analizy zawartości tlenku azotu oraz dwutlenku azotu w atmosferze.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tlenek azotu lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Noworodki zależne od przecieku prawo-lewego lub ze „złośliwym” przeciekiem lewo – prawym związanym z obecnością przetrwałego przewodu tętniczego.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Odstawianie Nie należy przerywać leczenia produktem VasoKINOX w nagły sposób, aby uniknąć ryzyka zwiększenia ciśnienia tętniczego w płucach (PAP) i/lub nawrotu hipoksemii (obniżenie PaO₂). Pogorszenie utlenowania i zwiększenie PAP może również wystąpić u pacjentów, którzy nie reagują na VasoKINOX. Odstawianie stosowanego wziewnie tlenku azotu powinno być stopniowe i przeprowadzane z dużą ostrożnością (patrz punkt 4.2: Dawkowanie i sposób podawania). W przypadku, gdy pacjent, u którego stosowany jest wziewnie tlenek azotu, musi być przewieziony do innego ośrodka leczenia, należy zapewnić ciągłe wziewne podawanie tlenku azotu podczas transportu. Szczególne grupy pacjentów Tlenek azotu w postaci wziewnej powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory i z podniesioną wartością ciśnienia zaklinowania w naczyniach płucnych (PCWP) – jako, że mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności serca (np.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

obrzęk płuc). Wziewne leczenie tlenkiem azotu może nasilić niewydolność serca w przypadku przecieku lewo-prawego. Wywołane jest to niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach, spowodowanym inhalacją tlenku azotu, czego konsekwencją jest dalszy wzrost istniejącej hiperperfuzji płucnej, co potencjalnie wywołuje niewydolność wsteczną i niewydolność rzutu. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne hemodynamiki krążenia dużego. Wziewny tlenek azotu należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze złożonymi wadami serca, gdzie wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej jest istotne dla utrzymania krążenia. W badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności stosowania wziewnego tlenku azotu u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Niewłaściwa odpowiedź podczas stosowania w przypadku opornej hipoksemii U noworodków leczonych z powodu opornej hipoksemii, jeżeli uznano, że odpowiedź kliniczna jest niewystarczająca po 4-6 godzin od rozpoczęcia wziewnego podawania NO, powinno się rozważyć alternatywne sposoby leczenia w zależności od lokalnych uwarunkowań. Powstawanie methemoglobiny: Po inhalacji, końcowe związki tlenku azotu znalezione w krążeniu ogólnoustrojowym, to głównie methemoglobina i azotan. Należy kontrolować stężenie methemoglobiny we krwi u wszystkich pacjentów. Chociaż znaczny wzrost methemoglobiny stanowi rzadkość, jeżeli jego początkowy poziom był niski, należy sprawdzić go przed rozpoczęciem terapii, a następnie w regularny sposób podczas jej trwania. Jeżeli poziom methemoglobiny przekracza 2,5%, należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Jeżeli przekracza on 5%, konieczne jest przerwanie podawania. Należy wówczas rozważyć podanie reduktora, takiego jak błękit metylenowy.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Powstawanie NO₂ NO₂ szybko powstaje w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O₂, w związku z czym tlenek azotu może spowodować zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Należy zmniejszyć dawkę tlenku azotu jeżeli stężenie dwutlenku azotu jest większe niż limity określone w sekcji 4.2. Kontrola hemostazy: Regularne monitorowanie hemostazy i pomiar czasu krwawienia są zalecane podczas podawania produktu leczniczego VasoKINOX przez dłużej niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe. Badania na zwierzętach wykazały, że stosowany wziewnie tlenek azotu może zakłócać hemostazę i powodować wydłużenie czasu krwawienia. Dane dostępne dla osób dorosłych są sprzeczne i nie pozwalają na jednoznaczne wysnucie wniosków.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W obecności tlenu, tlenek azotu ulega szybkiemu utlenieniu, tworząc wyższe pochodne nitrowe, które są toksyczne dla nabłonka oskrzeli oraz bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Głównym utworzonym związkiem jest dwutlenek azotu (NO₂). Szybkość utleniania jest proporcjonalna do początkowego stężenia tlenku azotu oraz tlenu we wdychanym powietrzu, a także do czasu trwania kontaktu pomiędzy NO a O₂. Jego stężenie utrzymuje się poniżej 0,5 ppm, kiedy wziewny tlenek azotu jest podawany w dawkach mniejszych niż 20 ppm i jeżeli właściwie zastosowano środki zaradcze mające na celu ograniczyć czas kontaktu pomiędzy tlenem a tlenkiem azotu. Jeżeli stężenie NO₂ przekracza 1 ppm podczas leczenia, dawka tlenku azotu i/lub FiO2 musi być zmniejszona. Patrz sekcja 4.2 odnośnie zaleceń dotyczących monitorowania stężenia NO₂.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Interakcje

Istnieje możliwość, że donorowe związki tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, nasilą ryzyko methemoglobinemii. Tlenek azotu stosowano bezpiecznie wraz z dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją wysokiej częstotliwości. Wyniki doświadczeń sugerują, że tlenek azotu, a także dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantem i/lub białkami surfaktantu, nie powodując żadnych określonych skutków klinicznych. Ryzyko tworzenia methemoglobiny zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu tlenku azotu z lekami zwiększającymi stężenie methemoglobiny (Np. azotany alkilowe i sulfonamidy, prylokaina). Podczas wziewnego leczenia tlenkiem azotu, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania związków mogących wpłynąć na wzrost poziomu methemoglobiny.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Interakcje

Dostępne dane sugerują addytywny wpływ stosowanego wziewnie tlenku azotu oraz innych leków rozszerzających naczynia, działających za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP (inhibitory fosfodiesterazy, prostacyklina (PGI2)…) na rozszerzenie naczyń płucnych oraz pracę prawej komory serca. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas wziewnego leczenia tlenkiem azotu w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Sugeruje się możliwość połączenia efektów hamujących agregację płytek krwi, jakie powodują tlenek azotu i prostacyklina oraz jej analogii, ale nie zostało to klinicznie wykazane ani wykryte.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Brak danych lub ich ilość jest ograniczona, jeżeli chodzi o stosowanie tlenku azotu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy VasoKINOX nie jest zalecany w okresie ciąży. Karmienie piersią: Nie wiadomo czy tlenek azotu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie badano wydalania produktu leczniczego VasoKINOX wraz z mlekiem u zwierząt. Nie można wykluczać ryzyka dla noworodków/ niemowląt. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu leczenia produktem VasoKINOX po rozważeniu korzyści płynących z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia produktem dla kobiety. Płodność: Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem na płodność.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do reakcji z odbicia. Reakcja z odbicia to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem produktu leczniczego VasoKINOX. Reakcję z odbicia można zaobserwować zarówno na początku, jak i pod koniec terapii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Opublikowane działania niepożądane wymienione są zgodnie z konwencją częstotliwości występowania według MedDRA (bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstotliwość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Trombo- cytopeniaᵃ - - - - Często - - - Niedociśnienie a,b,d Niedodmaᵃ Niezbyt często Methemoglobinemiaᵃ - - - - Rzadko - - - - - Bardzo rzadko - - - - - Częstość nieznana - Ból głowyᶜ Zawroty głowyᶜ Bradykardiaᵇ (po nagłym przerwaniu terapii) - Hipoksjaᵇ,ᵈ Dusznośćᶜ Dyskomfort w klatce piersiowejᶜ Suchość w gardleᶜ a: Zidentyfikowane w badaniu klinicznym b: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu c: Zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu, zaobserwowane u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji d: Dane PMSS (ang.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Post Marketing Safety Surveillance), działania związane z gwałtownym odstawieniem produktu leczniczego i/lub uszkodzonym systemem podawania. Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu terapii wziewnym tlenkiem azotu, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej. Opis wybranych działań niepożądanych Wziewne leczenie tlenkiem azotu może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: adr@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego VasoKINOX powoduje wzrost methemoglobiny oraz stężenia NO₂. Wysokie stężenie NO₂ może powodować ostre uszkodzenia płuc; opisywano również przypadki obrzęku płuc po podaniu wysokich stężeń stosowanego wziewnie tlenku azotu. Działania jakie należy podjąć w razie przypadkowego przedawkowania u pacjenta: leczenie objawowe zaburzeń oddechowych, w przypadku utrzymującej się methemoglobinemii, pomimo zmniejszenia dawek lub przerwaniu leczenia, można podać dożylnie witaminę C lub błękit metylenowy, lub wykonać transfuzję krwi, zależnie od stanu klinicznego pacjenta. Działania jakie należy podjąć w razie inhalacji bardzo dużej ilości w wyniku przypadkowego przecieku: obserwacja lekarska przez co najmniej 24 godziny, w przypadku zaburzeń oddechowych, należy zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: INNE LEKI STOSOWANE W CHOROBACH UKŁADU ODDECHOWEGO Kod ATC: R07AX01. Mechanizm działania Tlenek azotu jest wytwarzany endogennie przez liczne komórki w organizmie, w tym również przez śródbłonek naczyniowy. Wywołuje on rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, co powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych przez połączenie z żelazem hemowym cytozolowej cyklazy guanylowej. Uaktywnia to cyklazę guanylową i zwiększa stężenia wewnątrzkomórkowe 3’,5’- cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wzrost cGMP wewnątrz płytek może wpływać na hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Stosowany wziewnie tlenek azotu wywiera selektywne działanie na płucne krążenie tętnicze ze względu na jego bardzo krótki okres życia. Hemoglobina krążąca w pobliżu miejsca jego dyfuzji poprzez błonę pęcherzykowo-włośniczkową powoduje jego dezaktywację.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy VasoKINOX wywołuje obniżenie płucnego oporu naczyniowego i jest skuteczny jedynie w przypadku istnienia wazokonstrykcji w wentylowanym obszarze płucnym. Poprawia natlenianie krwi tętniczej, powodując przemieszczenie przepływu krwi w płucach z obszarów o niewystarczającej wentylacji i o niskim współczynniku wentylacja/perfuzja (V/Q) na obszary wentylowane, zmniejszając tym samym efekt przecieku. Skuteczność tlenku azotu zależy od napowietrznienia niedodmowych obszarów płuc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podawanie wziewnego NO u noworodków w wieku poniżej 34 tygodnia życia płodowego z hipoksemiczną niewydolnością oddechową nie wykazało żadnych korzyści. Prawdopodobnie jest to związane z mechanizmami towarzyszącymi wcześniactwu. Korzyści z podawania wziewnego NO u noworodków w wieku ≥ 34 tygodni życia płodowego z niewydolnością oddechową zostały potwierdzone w kontrolowanych randomizowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność wziewnego tlenku azotu badano u noworodków z hipoksemiczną niewydolnością oddechową o różnej etiologii. W przypadku noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym wdychanie NO zwiększa natlenienie i zmniejsza potrzebę natlenienia przez membranę pozaustrojową. Przeprowadzono meta-analizę na podstawie 14 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych u niemowląt urodzonych o terminie lub w jego okolicach, u których występowała hipoksemiczną niewydolność oddechową. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie zapotrzebowania na pozaustrojowe natlenianie membranowe (ECMO) (ryzyko względne 0.63, 95% przedział ufności (CI) 0.54, 0.75) (n = 810). Parametry natlenienia odnotowano w sześciu badaniach włączonych do meta-analizy. Między 30 a 60 minutą leczenia, Wskaźnik natlenienia jest znacznie mniejszy w grupie stosującej iNO (średnia różnica ważona -9.59, 95% CI -12.50, -6.68) (n = 698).

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

PaO₂ w ciągu 30 do 60 minut po leczeniu jest znacznie wyższy w grupie iNO (średnia ważona różnica 45.5 mm Hg, 95% CI 34.7, 56.3) (n = 699). Natlenienie poprawia się u około 50% niemowląt otrzymujących iNO (n = 698). Nadciśnienie płucne i podwyższone opory w naczyniach płucnych są często obserwowane u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych, najczęściej po odstawieniu od krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze zwężania naczyń płucnych prawdopodobnie spowodowanego przez kilka przyczyn, w tym wskutek stanów zapalnych występujących po operacji. Zwiększona odporność naczyń płucnych może prowadzić do niewydolności prawej komory serca. Ustalono, że wdychany tlenek azotu redukuje płucny opór naczyniowy oraz hamuje wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej, co może prowadzić do zwiększenia we frakcji prawej komory wyrzutowej. Działania te prowadzą do stabilizacji hemodynamicznej i lepszego utlenowania krwi.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wdychany tlenek azotu jest dystrybuowany przez krążenie systemowe. Największa jego część przechodzi przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową i wiąże się z hemoglobiną nasyconą tlenem w zakresie od 60% do 100%. Na tym poziomie nasycenia tlenem, tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, która przekształca się w methemoglobinę i azotany. Przy niskim nasyceniu tlenem, tlenek azotu wiąże się z deoksyhemoglobiną, tworząc nietrwałą nitrozylohemoglobinę, która wystawiona na działanie tlenu jest przetwarzana na tlenki azotu i methemoglobinę. Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem i wodą tworząc dwutlenek azotu i azotyny, które reagują z oksyhemoglobiną, tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotany. Dlatego też główne metabolity tlenku azotu znalezione w krążeniu ogólnoustrojowym, to methemoglobina i azotany.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Azotany są wydalane głównie w moczu, natomiast methemoglobina jest metabolizowana w ciągu kilku godzin do hemoglobiny przez reduktazy endogenne. Azotany wydalane w moczu stanowią ponad 70% dawki stosowanego wziewnie tlenku azotu. Rozkład methemoglobiny badano jako zależność czasu i ekspozycji na stężenia tlenku azotu u noworodków z niewydolnością oddechową. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w czasie pierwszych 8 godzin ekspozycji na tlenek azotu. Średnie stężenie methemoglobiny w grupie placebo i grupach poddanych działaniu NO w dawce 5 ppm i 20 ppm pozostało poniżej 1%, natomiast osiągnęła około 5% w grupie poddanej działaniu NO w dawce 80 ppm. Poziom methemoglobiny> 7% został osiągnięty tylko u 35% pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm. Średni czas do osiągnięcia maksymalnej wartości methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godzin (mediana 8 godzin) wsród tych 13 pacjentów; ale u jednego pacjenta poziom methemoglobiny nie przekroczył 7% aż do upływu 40 godzin.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne objawy toksyczności w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa powiązane są z czynnościowymi objawami toksyczności płucnej związanej z methemoglobinemią, co jest biomarkerem toksyczności w przypadku tlenku azotu. Przy braku formalnych badań korelacji farmakokinetycznych, porównania międzygatunkowe nie pozwalają oszacować marginesu bezpieczeństwa. Tlenek azotu podawany nowonarodzonym/młodocianym szczurom począwszy od 2-go dnia życia do 29-ego dnia życia w dawce 100 ppm nie wykazał żadnej toksyczności w odniesieniu do rozwoju poporodowego, w tym zdolności rozrodczych. Nie przeprowadzono dalszych badań nad toksycznym wpływem na rozród. Zestaw testów genotoksyczności wykazał właściwości mutagenne tlenku azotu w niektórych testowanych układach in vitro najprawdopodobniej związanych z peroksyazotynami i reaktywnymi formami tlenu, uzyskanych w wyniku utleniania tlenku azotu. Nie zaobserwowano działania klastogennego w układach in vivo.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających działanie rakotwórcze.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ogół urządzeń, w tym złączki, rury i instalacja obiegowa, służące do doprowadzania tlenku azotu, powinny być wykonane z materiałów kompatybilnych z gazem. Jedynie stal nierdzewna może być zalecana, jeżeli chodzi o części metalowe urządzeń. Do badanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, zaliczyć można polietylen (PE) i polipropylen (PP). W obecności tlenu, tlenek azotu szybko tworzy dwutlenek azotu (NO₂), patrz punkt 4.5. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zabronione jest tworzenie obiegu zapewniającego podawanie tlenku azotu, składającego się z centralnej instalacji z centralnie przechowywanymi butlami, a także z przewodami i złączkami przymocowanymi obok łóżka pacjenta. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Przechowywanie w aptece szpitalnej: Butle powinny być przechowywane w czystym, odpowiednio wietrzonym i zamkniętym pomieszczeniu przeznaczonym do przechowywania gazów do medycznego użytku. Określona przestrzeń powinna być przeznaczona w tym pomieszczeniu do przechowywania butli produktu leczniczego VasoKINOX. Powinny być one zabezpieczone, aby zapobiec uszkodzeniu i upadkowi. Powinny być również przechowywane z dala od substancji utleniających i/lub palnych, a także wilgoci. Przechowywanie w dziale stosowania: Butla powinna być zainstalowana w odpowiednio wyposażonym miejscu celem utrzymania jej w pozycji pionowej. Należy zabezpieczyć butlę przed uszkodzeniem i upadkiem, a także trzymać ją z dala od źródła ciepła lub zapłonu, substancji utleniających i/lub palnych oraz wilgoci. Transport butli Należy transportować butle korzystając z odpowiedniego sprzętu (niskie wózki jezdniowe wyposażone w łańcuchy, bariery lub pierścienie) celem chronienia ich przed uszkodzeniem lub upadkiem.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Podczas wewnątrzszpitalnego lub międzyszpitalnego transportu pacjentów poddawanych leczeniu tlenkiem azotu, należy solidnie przymocować butle, aby utrzymać je w pozycji pionowej i uniknąć ryzyka upadku. Szczególną uwagę należy również zwrócić na przymocowanie reduktora/regulatora ciśnienia, aby uniknąć ryzyka przypadkowego uszkodzenia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butle o pojemności 5l, 11 l i 20l napełnionych pod ciśnieniem do 200 barów. Butle ze stopu aluminium posiadają korpus pomalowany na biało i kielich w kolorze turecki błękit. Wyposażone są w zawór ciśnienia resztkowego ze stali nierdzewnej ze specyficznym złączem do gniazda. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Aby uniknąć wypadków, należy ściśle przestrzegać następujących instrukcji: sprawdzić czy urządzenie jest gotowe do pracy przed użyciem. solidnie przymocować butle za pomocą łańcuchów i haków na stojaku, aby zapobiec przypadkowemu upadkowi.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

nigdy nie otwierać zaworu w gwałtowny sposób: zawór należy powoli otwierać aż do końca w kierunku odwrotnym do ruchu wskazówek zegara, a następnie przekręcić zawór o ćwierć ruchu zgodnie z ruchem wskazówek zegara. nigdy nie obsługiwać butli, na której zawór nie jest zabezpieczony pokrywą ochronną i folią ochronną. Należy stosować specyficzną złączkę ISO 5145 (2004): nr 29 specyficzny NO/N2 (100 ppm< NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR. należy stosować regulator ciśnienia, który daje ciśnienie co najmniej równe 1,5 maksymalnej wartości ciśnienia roboczego butli gazowej (200 bar). przy każdym nowym zastosowaniu należy odpowietrzyć reduktor ciśnienia/przepływomierz używający mieszanki tlenek azotu/azot. nie próbować dokonać naprawy wadliwego zaworu. nie dokręcać reduktora ciśnienia/przepływomierza za pomocą obcęgów, w przeciwnym razie może to doprowadzić do zgniecenia uszczelki i uszkodzenia urządzenia zapewniającego podawanie.

CHPL leku VasoKINOX, gaz medyczny sprężony, 450 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

odprowadzać wydychane gazy na zewnątrz (unikając obszarów, w których mogą się gromadzić). Przed użyciem należy zapewnić czy pomieszczenie posiada odpowiedni system wentylacji celem odprowadzania gazów w razie awarii lub przypadkowego przecieku. ponieważ tlenek azotu jest bezbarwny i bez zapachu, zaleca się stosowanie systemu detekcji we wszystkich pomieszczeniach, w których ma być używany lub przechowywany. Wartości graniczne narażenia personelu (patrz sekcja 4.2: Dawkowanie i sposób podawania). Zabrania się zakładania stałej instalacji rurowej doprowadzającej tlenek azotu, obejmującej stanowisko z zapasowymi butlami z gazem, sieć stacjonarną i zespoły inhalacyjne. Instrukcja dotycząca usuwania butli: Nie należy wyrzucać butli po jej opróżnieniu. Puste butle zostaną odebrane przez dostawcę.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tlenek azotu Messer 800 ppm (V/V) gaz medyczny sprężony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu (NO) 800 ppm (V/V). Dwulitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 381 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C. Dziesięciolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 1 903 litry gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C. Dwudziestolitrowa butla napełniona pod ciśnieniem bezwzględnym 200 barów daje 3 806 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15°C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny, sprężony.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer, łącznie ze wspomaganiem oddychania i innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, jest wskazany: w leczeniu noworodków urodzonych ≥ 34 tygodnia ciąży z hipoksyjną niewydolnością oddechową, związaną z potwierdzonym klinicznie lub echokardiograficznie nadciśnieniem płucnym, w celu poprawy utlenowania i minimalizacji potrzeby zastosowania pozaustrojowej wymiany gazowej (ECMO). jako element leczenia okołooperacyjnego i pooperacyjnego nadciśnienia płucnego u dorosłych i noworodków, niemowląt i małych dzieci, dzieci oraz młodzieży w wieku od 0 do 17 lat w połączeniu z chirurgią serca, w celu wybiórczego zmniejszenia ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawy czynności prawej komory serca oraz utlenowania krwi.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków (ang. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN) Leczenie tlenkiem azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie intensywnej terapii medycznej noworodków. Stosowanie produktu leczniczego należy ograniczyć do oddziałów neonatologicznych, których personel posiada odpowiednie przeszkolenie w zakresie stosowania zestawów do wziewnego podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniem neonatologa. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować u noworodków, których przewidywany czas wentylacji mechanicznej przekroczy 24 godziny. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie po optymalizacji wspomagania oddechowego.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Oznacza to optymalizację objętości oddechowej/ciśnienia oddechowego i rekrutacji pęcherzyków płucnych (surfaktant, wentylacja wysoką częstotliwością i dodatnie ciśnienie w końcowej fazie wydechu). Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Zalecenie stosowania tlenku azotu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie w zakresie anestezjologii i intensywnej terapii chorych leczonych w oddziałach kardio- i torakochirurgicznych. Zalecenia powinny zostać ograniczone do tych oddziałów kardio- i torakochirurgii, które posiadają personel odpowiednio przeszkolony w zakresie obsługi systemu podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy podawać wyłącznie zgodnie z zaleceniem lekarza specjalisty anestezjologii i intensywnej terapii. Dawkowanie Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Tlenek azotu Messer wynosi 20 ppm (części na milion) i nie należy podawać większej dawki.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20 ppm. Rozpoczynając możliwie jak najwcześniej, w ciągu pierwszych 4-24 godzin leczenia, dawkę należy stopniowo zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, że w przypadku zastosowania mniejszej dawki utlenowanie krwi tętniczej jest odpowiednie. Leczenie tlenkiem azotu stosowanym wziewnie należy kontynuować z wykorzystaniem dawki 5 ppm, do uzyskania takiej poprawy utlenowania u noworodka, że FiO2 (stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej) będzie wynosić < 0,60. Leczenie można kontynuować do 96 godzin lub do czasu, kiedy przyczyna powodująca niedotlenienie zostanie usunięta, a nowo narodzone dziecko będzie gotowe do odstawienia leczenia z wykorzystaniem produktu leczniczego Tlenek azotu Messer. Czas trwania leczenia może być różny, ale zwykle trwa ono krócej niż 4 dni. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Odstawienie leku Próby odstawienia produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy podejmować, po znaczącym zmniejszeniu wspomagania funkcji oddechowych lub po 96 godzinach leczenia. Po podjęciu decyzji o przerwaniu terapii wziewnej tlenkiem azotu, dawkę należy zmniejszyć do 1 ppm na okres 30 minut do jednej godziny. Jeśli utlenowanie nie zmienia się podczas stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO2 o 10% i przerwać podawanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer. Nadal prowadzić ścisłe monitorowanie parametrów oddechowych noworodka w celu eliminacji objawów niedotlenienia. Jeżeli utlenowanie obniży się o > 20%, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer w dawce 5 ppm. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer należy rozważyć ponownie po okresie 12 do 24 godzin.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Dzieci, u których przerwanie podawania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer nie jest możliwe po czterech dniach, należy poddać szczegółowym badaniom diagnostycznym w celu wykrycia innych schorzeń. Nadciśnienie płucne związane z operacją serca Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie po optymalizacji leczenia zachowawczego. W badaniach klinicznych tlenek azotu stosowano, jako dodatek do standardowych metod leczenia w warunkach okołooperacyjnych, w tym z wykorzystaniem produktów o działaniu inotropowym i wazoaktywnym. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer należy podawać przy ścisłej obserwacji hemodynamiki i oksygenacji krwi. Noworodki, niemowlęta i małe dzieci, dzieci i młodzież w wieku od 0 do 17 lat Dawka początkowa wziewnego tlenku azotu wynosi 10 ppm. Dawka może zostać zwiększona do 20 ppm, jeżeli mniejsza dawka nie pozwoliła na osiągnięcie wystarczających skutków klinicznych.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i należy ją zmniejszyć do 5 ppm pod warunkiem, że ciśnienie w tętnicy płucnej oraz oksygenacja krwi tętniczej pozostaną prawidłowe. Istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające stosowanie sugerowanej dawki u dzieci w przedziale wiekowym od 12 do 17 lat. Dorośli Dawka początkowa tlenku azotu podawanego wziewnie wynosi 20 ppm (części na milion) wdychanego gazu. Dawkę można zwiększyć do 40 ppm, jeżeli dawka początkowa nie wywołała wystarczającego działania klinicznego. Należy podawać najmniejszą skuteczną dawkę i następnie starać się ją zmniejszać do 5 ppm, pod warunkiem, utrzymywania się prawidłowego ciśnienia w tętnicy płucnej i prawidłowej oksygenacji krwi tętniczej. Efekty działania tlenku azotu podawanego drogą wziewną są szybkie. Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji następują w ciągu 5 do 20 minut. Jeśli działanie jest niewystarczające, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Należy rozważyć przerwanie podawania produktu, jeżeli po 30 minutach od rozpoczęcia terapii nie wystąpią korzystne efekty fizjologiczne. Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie w okresie okołooperacyjnym w celu obniżenia ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie było często rozpoczynane przed odłączeniem krążenia pozaustrojowego. Tlenek azotu podawano wziewnie przez okres do 7 dni w warunkach okołooperacyjnych, ale zazwyczaj czas leczenia wynosił 24-48 godzin. Odstawianie leku Próby odstawienia produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy podjąć natychmiast po stabilizacji hemodynamicznej, z jednoczesną zmianą parametrów wentylacji mechanicznej oraz zmniejszaniem dawek leków inotropowych. Przerwanie leczenia z wykorzystaniem tlenku azotu podawanego wziewnie należy przeprowadzać stopniowo. Dawkę stopniowo zmniejszać do 1 ppm na okres 30 minut, przy ścisłej obserwacji ciśnienia obwodowego i centralnego, a następnie należy odstawić produkt leczniczy.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Jeżeli stan pacjenta jest stabilny przy małej dawce produktu leczniczego Tlenek azotu Messer próby odstawienia należy ponawiać nie rzadziej, niż co 12 godzin. Zbyt gwałtowne odstawienie tlenku azotu podawanego wziewnie niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej i w następstwie niestabilność układu krążenia. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tlenek azotu Messer u wcześniaków urodzonych przed 34 tygodniem ciąży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dotchawicze i dooskrzelowe. Tlenek azotu podaje się pacjentowi w trakcie wentylacji mechanicznej z mieszaniną tlenu i powietrza, z wykorzystaniem zestawu do wziewnego podawania tlenku azotu (posiadającego certyfikat CE). Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie wprowadzenia parametrów należy upewnić się, że ustawienie urządzenia jest zgodne ze stężeniem gazu w butli.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Zestaw inhalacyjny musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego Tlenek azotu Messer, niezależnie od ustawień wentylacji mechanicznej dokonanych w respiratorze. W przypadku respiratora noworodkowego o stałym przepływie, można osiągnąć ten cel podając produkt leczniczy Tlenek azotu Messer o niewielkim natężeniu przepływu do części wdechowej układu respiratora. Wentylacja z przerywanym przepływem mieszaniny oddechowej stosowana u noworodków może wiązać się z występowaniem gwałtownych skoków stężenia tlenku azotu. Zestaw do podawania tlenku azotu przy wentylacji z przepływem przerywanym powinien być skonstruowany tak, aby zapobiegać gwałtownym skokom stężenia tlenku azotu. Stężenie wdychanego produktu leczniczego Tlenek azotu Messer musi być mierzone w trybie ciągłym w układzie wdechowym respiratora, w niewielkiej odległości od ciała pacjenta.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

W tym samym punkcie musi być również prowadzony pomiar stężenia dwutlenku azotu (NO2) oraz FiO2, z wykorzystaniem skalibrowanej aparatury monitorującej, posiadającej certyfikat CE. Z uwagi na bezpieczeństwo pacjenta dla produktu leczniczego Tlenek azotu Messer powinien zostać ustawiony system alarmowy (± 2 ppm od zaleconej dawki), NO2 (1 ppm) oraz FiO2 (± 0,05). Ciśnienie w butli zawierającej produkt leczniczy Tlenek azotu Messer musi być podane na wyświetlaczu, aby umożliwić wymianę butli z gazem w odpowiednim momencie, bez przerywania leczenia. Zapasowe butle gazu muszą być dostępne, aby umożliwić wymianę butli z gazem w odpowiednim momencie. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer musi być dostępny do wykorzystania z użyciem ręcznej wentylacji, m.in. podczas procedur odsysania, transportu pacjenta i resuscytacji. Należy zapewnić rezerwowy system zasilania akumulatorowego oraz rezerwowy zestaw do podawania tlenku azotu na wypadek awarii urządzenia lub braku zasilania sieciowego.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Aparatura monitorująca powinna być zasilana niezależnie od systemu do podawania produktu leczniczego. Zgodnie z prawem pracy, maksymalna średnia ekspozycja pracowników na tlenek azotu wynosi w większości krajów 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a dla NO2 2 do 3 ppm (4 do 6 mg/m3). Szkolenie personelu w zakresie podawania leku Szkolenie personelu szpitala obejmuje następujące główne elementy: Właściwe ustawienie i podłączenie urządzenia Podłączenie do butli z gazem i do obwodu oddechowego wentylowanego pacjenta Obsługa Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (czynności wymagane bezpośrednio przed podłączeniem pacjenta, w celu sprawdzenia czy urządzenie działa właściwie i czy NO2 został całkowicie usunięty z instalacji). Nastawić właściwe stężenie tlenku azotu do podawania wziewnego. Nastawić górne i dolne wartości graniczne alarmu dla systemu monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. Sprawdzić działanie rezerwowego zestawu do ręcznego podawania produktu.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Sprawdzić procedurę prawidłowej wymiany butli z gazem i opróżniania instalacji z gazów. Sprawdzić funkcjonowanie alarmów. Przeprowadzić kalibrację systemu monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. Raz w miesiącu przeprowadzić procedurę sprawdzenie prawidłowego działania urządzenia. Monitorowanie powstawania methemoglobiny (MetHb) Aktywność reduktazy methemoglobiny jest niższa u nowo narodzonych dzieci i niemowląt, w porównaniu z dorosłymi. Pomiar stężenia methemoglobiny należy przeprowadzić w ciągu godziny od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer, stosując w tym celu analizator, który potrafi skutecznie odróżnić methemoglobinę od hemoglobiny płodowej. Jeżeli stężenie methemoglobiny wynosi > 2,5%, dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer należy zmniejszyć oraz należy rozważyć zastosowanie produktów leczniczych o działaniu redukującym, takich jak błękit metylenowy.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Rzadko się zdarza, aby stężenie methemoglobiny uległo znacznemu zwiększeniu, jeżeli początkowo jest ono małe, to jednak dla pewności zaleca się przeprowadzanie pomiaru stężenia methemoglobiny codziennie lub co dwa dni. U osób dorosłych przechodzących operację serca pomiar stężenia methemoglobiny należy przeprowadzić w ciągu godziny od rozpoczęcia leczenia tlenkiem azotu z wykorzystaniem produktu Tlenek azotu Messer. Jeśli frakcja methemoglobiny wzrośnie do poziomu, który potencjalnie wywiera niekorzystny wpływ na odpowiednią dystrybucję tlenu, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer oraz rozważyć zastosowanie produktów leczniczych o działaniu redukującym, takich jak błękit metylenowy. Monitorowanie powstawania dwutlenku azotu (NO2) U każdego pacjenta bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego, wymagane jest przeprowadzenie odpowiedniej procedury pozwalającej na opróżnienie instalacji z NO2.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dawkowanie

Stężenie NO2 należy utrzymywać na możliwie najniższym poziomie, nie wyższym niż 0,5 ppm. Jeżeli stężenie NO2 będzie większe niż 0,5 ppm, należy sprawdzić, czy instalacja działa prawidłowo, ponownie wykalibrować analizator NO2, oraz w miarę możliwości zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Tlenek azotu Messer i (lub) FiO2. Jeżeli stężenie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer ulegnie niespodziewanej zmianie, należy sprawdzić, czy system podawania działa prawidłowo oraz ponownie wykalibrować analizator.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nowo narodzone dzieci z przeciekiem prawo-lewym lub znaczącym przeciekiem lewo-prawym krwi.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewłaściwa odpowiedź. Jeżeli odpowiedź kliniczna uznana zostanie za nieodpowiednią po 4-6 godzinach od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer, należy wziąć pod uwagę zagadnienia opisane poniżej. W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zapewnić dostępność tlenku azotu podczas transportu, aby zapobiec pogorszeniu się stanu pacjenta w związku z nagłym przerwaniem podawania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer. W razie stałego pogarszania się stanu pacjenta lub braku poprawy (zgodnie z ustalonymi na miejscu kryteriami), należy rozważyć zastosowanie środków ratowniczych, takich jak pozaustrojowa oksygenacja membranowa (ECMO) (jeżeli jest dostępna). Specjalne grupy pacjentów Badania kliniczne nie wykazały skuteczności stosowania tlenku azotu podawanego wziewnie u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Specjalne środki ostrozności

Leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie może zaostrzyć niewydolność serca w przypadku przecieku lewo-prawego. Związane jest to z niepożądanym rozszerzeniem naczyń w płucach przez tlenek azotu podawany wziewnie, czego konsekwencją jest dalsze zwiększenie istniejącej hiperperfuzji płucnej. Może to wywołać niewydolność rzutu lub niewydolność wsteczną. Zaleca się zatem, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne w celu określenia parametrów hemodynamicznych. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tlenku azotu podawanego wziewnie u pacjentów ze złożonymi wadami serca, u których wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej ma znaczenie dla stabilności parametrów krążenia. Należy również zachować ostrożność przy stosowaniu tlenku azotu podawanego wziewnie u pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory oraz z wyjściowo podwyższonym ciśnieniem zaklinowania (PCWP), ponieważ mogą być oni bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia niewydolności serca (np.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Specjalne środki ostrozności

obrzęku płuc). Przerwanie leczenia Leczenia produktem leczniczym Tlenek azotu Messer nie należy nagle przerywać, gdyż może to prowadzić do wzrostu ciśnienia w tętnicach płucnych i (lub) pogorszenia się utlenowania krwi (PaO2). Pogorszenie się utlenowania krwi i wzrost ciśnienia w tętnicach płucnych mogą również wystąpić u nowo narodzonych dzieci, u których nie obserwuje się odpowiedzi na produkt leczniczy Tlenek azotu Messer. Odstawianie tlenku azotu podawanego wziewnie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności. W przypadku pacjentów przenoszonych do innych placówek w związku z dodatkowym leczeniem, u których konieczna jest kontynuacja leczenia, należy zapewnić terapię tlenkiem azotu w postaci wziewnej podczas transportu. Lekarz powinien mieć dostęp do zapasowego zestawu inhalacyjnego do podawania tlenku azotu przy łóżku pacjenta. Powstawanie methemoglobiny Duża część tlenku azotu podawanego wziewnie ulega wchłonięciu.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Specjalne środki ostrozności

Główne końcowe produkty metabolizmu tlenku azotu, które pojawiają się w krążeniu obwodowym, to methemoglobina i azotan. Należy monitorować stężenie methemoglobiny we krwi, patrz punkt 4.2. Powstawanie dwutlenku azotu (NO2) Dwutlenek azotu powstaje w krótkim czasie w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i tlen. Tlenek azotu może w ten sposób powodować stan zapalny i uszkodzenia w obrębie dróg oddechowych. Jeżeli stężenie NO2 przekracza 0,5 ppm, dawkę tlenku azotu należy zmniejszyć. Wpływ na płytki krwi Badania na zwierzętach wykazały, że tlenek azotu może zaburzać hemostazę, czego wynikiem może być wydłużenie czasu krzepnięcia. Dane dotyczące osób dorosłych są sprzeczne, a w kontrolowanych, randomizowanych badaniach nie zaobserwowano powikłań związanych z krwawieniem u nowo narodzonych dzieci z hipoksyjną niewydolnością oddechową, urodzonych o czasie lub prawie o czasie.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne monitorowanie hemostazy i czasu krzepnięcia podczas podawania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer przez okres czasu dłuższy niż 24 godziny u pacjentów z zaburzeniami czynności lub liczebności płytek krwi, niskim stężeniem czynnika krzepnięcia oraz u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie istniejących danych, nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu hipoksyjnej niewydolności oddechowej. Produkt leczniczy Tlenek azotu Messer może mieć dodatkowy wpływ na ryzyko występowania methemoglobinemii podczas podawania z substancjami będącymi donorami tlenku azotu, takimi jak nitroprusydek sodowy i nitrogliceryna. Tlenek azotu podawany wziewnie stosowano bezpiecznie w połączeniu z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, steroidami, surfaktantem oraz wentylacją o wysokiej częstotliwości. Nie przeprowadzono obszernych badań dotyczących skojarzonego stosowania z innymi lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem). Dostępne dane sugerują addytywny wpływ na krążenie centralne, ciśnienie w tętnicy płucnej oraz pracę prawej komory serca.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania tlenku azotu wziewnie jednocześnie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, działającymi za pośrednictwem układów cGMP lub cAMP. Przy równoczesnym podawaniu tlenku azotu oraz substancji o znanej zdolności do zwiększania stężenia methemoglobiny (np. azotany alkilowe i sulfonamidy) występuje zwiększone ryzyko tworzenia się methemoglobiny. Należy w związku z tym zachować ostrożność przy podawaniu substancji, o których wiadomo, że zwiększają stężenie methemoglobiny, podczas leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie. Prylokaina podana doustnie, pozajelitowo lub miejscowo może powodować wystąpienie methemoglobinemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer i produktów leczniczych zawierających prylokainę. W obecności tlenu, tlenek azotu ulega szybkiemu utlenianiu tworząc pochodne wykazujące działanie toksyczne na nabłonek oskrzeli i błonę pęcherzykowo-włośniczkową.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Interakcje

Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym produktem reakcji i może powodować stan zapalny i uszkodzenia w obrębie dróg oddechowych. Dostępne są również dane z doświadczeń na zwierzętach, które sugerują zwiększoną podatność na zakażenia dróg oddechowych po ekspozycji na małe stężenia NO2. Podczas leczenia tlenkiem azotu stężenie NO2 powinno być mniejsze niż 0,5 ppm przy dawce NO < 20 ppm. Jeżeli stężenie NO2 w którymkolwiek momencie jest większe niż 1 ppm, dawkę tlenku azotu należy natychmiast zmniejszyć. Informacje o monitorowaniu NO2, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania tlenku azotu u kobiet w okresie ciąży. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Laktacja Nie wiadomo, czy tlenek azotu przenika do mleka ludzkiego. Produktu Tlenek azotu Messer nie stosować w okresie ciąży lub karmienia piersią. Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nagłe przerwanie podawania wziewnego tlenku azotu może doprowadzić do nawrotu schorzenia, zmniejszenia utlenowania oraz wzrostu ciśnienia centralnego i dalszego zmniejszenia ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Nawrót schorzenia to najczęstsza reakcja niepożądana związana z klinicznym stosowaniem tlenku azotu podawanego drogą wziewną. Nawrót schorzenia może wystąpić zarówno na początku, jak i pod koniec okresu leczenia. W pojedynczym badaniu klinicznym (NINOS), grupy leczone były podobne pod względem częstości występowania i nasilenia krwotoków śródczaszkowych, krwotoków stopnia IV, leukomalacji okołokomorowej, zawałów krwotocznych, napadów padaczkowych wymagających leków przeciwdrgawkowych, krwotoków płucnych lub żołądkowo-jelitowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane, które zgłaszano podczas stosowania wziewnego tlenku azotu.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Działania niepożądane

Dane pochodzą z badania CINGRI przeprowadzonego na 212 noworodkach lub z badań dotyczących podawania produktu leczniczego noworodkom (w wieku ≤1 miesiąca) po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstotliwość występowania działań niepożądanych przedstawia się zgodnie z poniższą regułą: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Trombocytopenia, Methemoglobinemia Często Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Zawroty głowy Rzadko Zaburzenia serca: Bradykardia (po nagłym przerwaniu leczenia) Często Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niedodma, Hipoksja, Duszność, Dyskomfort w klatce piersiowej, Suchość w gardle a Rozpoznane w czasie badań klinicznych.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Działania niepożądane

b Rozpoznane po wprowadzeniu produktu do obrotu. c Rozpoznane po wprowadzeniu produktu do obrotu u pracowników służby zdrowia po przypadkowej ekspozycji. d Dane uzyskane na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu, działania związane z gwałtownym przerwaniem podawania produktu leczniczego i (lub) awarią systemu podawania. Opisywano gwałtowne reakcje nawrotowe, takie jak nasilone zwężenie naczyń krwionośnych płuc i hipoksja po nagłym przerwaniu leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie, prowadzące do zapaści sercowo-naczyniowej. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie tlenkiem azotu podawanym wziewnie może spowodować zwiększenie stężenia methemoglobiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie produktu leczniczego Tlenek azotu Messer przejawia się zwiększeniem stężenia methemoglobiny i NO2. Zwiększone stężenie NO2 może spowodować ostre uszkodzenie płuc. Zwiększone stężenie methemoglobiny zmniejsza zdolność dystrybucji tlenu przez układ krążenia. Leczenie W badaniach klinicznych stężenie NO2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono zmniejszając dawkę lub odstawiając tlenek azotu podawany wziewnie. Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy lub przetaczając krew – w zależności od sytuacji klinicznej.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne preparaty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX01. Mechanizm działania Tlenek azotu jest związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Rozluźnia mięśnie gładkie naczyń wiążąc się z cząsteczką hemu będącą częścią cytozolowej cyklazy guanylanowej, pobudzając cyklazę guanylanową i zwiększając wewnątrzkomórkowe stężenie 3’, 5’ - cyklicznego monofosforanu guanozyny, co z kolei prowadzi do rozszerzenia naczyń. Podawany wziewnie tlenek azotu selektywnie rozszerza naczynia krwionośne w płucach. Działanie farmakodynamiczne Tlenek azotu podawany wziewnie wydaje się zwiększać ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) poprzez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, powodując przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o normalnym współczynniku V/Q.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Samoistne nadciśnienie płucne u noworodka występuje jako pierwotna wada rozwojowa lub jako stan wtórny wywołany innymi chorobami, takimi jak zespół aspiracji smółki (MAS), zapalenie płuc, posocznica, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) oraz niedorozwój płuc. W tych stanach chorobowych opór w naczyniach płucnych jest duży, czego wynikiem jest hipoksemia, jako wtórny skutek prawo-lewego przecieku krwi przez drożny przewód tętniczy i otwór owalny serca. U nowo narodzonych dzieci z samoistnym nadciśnieniem płucnym, tlenek azotu podawany wziewnie może poprawiać utlenowanie, czego wskaźnikiem jest znaczny wzrost wartości PaO2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność leczenia tlenkiem azotu podawanym wziewnie zbadano u noworodków (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NINOS, 235 nowo narodzonych dzieci z hipoksyjną niewydolnością oddechową randomizowano do grup otrzymujących 100% O2 łącznie z tlenkiem azotu (n=114) lub bez tlenku azotu (n=121). Tlenek azotu był podawany w większości przypadków w stężeniu początkowym 20 ppm, w miarę możliwości zmniejszanym, z medianą czasu podawania wynoszącą 40 godzin. Celem tego randomizowanego, kontrolowanego z wykorzystaniem placebo badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą było ustalenie, czy podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza częstość zgonów i (lub) konieczność zastosowania pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W przypadku nowo narodzonych dzieci, u których nie wystąpiła pełna odpowiedź na leczenie w dawce 20 ppm, ocenie poddawano odpowiedź kliniczną przy podawaniu tlenku azotu lub gazu kontrolnego w dawce 80 ppm.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza prospektywnie ustalonego pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli łącznej częstości zgonów i (lub) zastosowania ECMO, wykazała istotna korzyść dla grupy leczonej, wynikającą ze stosowania tlenku azotu (46% vs. 64%, p = 0,006). Ponadto, analiza danych wykazała brak dodatkowych korzyści wynikających ze stosowania tlenku azotu w wyższej dawce. Zaobserwowane zdarzenia niepożądane wystąpiły w obu grupach z podobną częstością. Wyniki badań kontrolnych przeprowadzonych u dzieci w wieku od 18 do 24 miesięcy, w zakresie czynności umysłowych, motorycznych, audiologicznych i neurologicznych, w obu grupach przedstawiały się podobnie. W badaniu CINRGI, 186 nowo narodzonych dzieci (urodzonych o czasie lub prawie o czasie) z hipoksyjną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji randomizowano do grupy otrzymującej tlenek azotu (n = 97) lub azot (placebo; n = 89) w początkowej dawce 20 ppm zmniejszonej do 5 ppm w czasie od 4 do 24 godzin, z medianą czasu podawania wynoszącą 44 godziny.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Prospektywnie ustalonym pierwszorzędowym punktem końcowym było zastosowanie pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ECMO). W grupie otrzymującej tlenek azotu znacznie mniejsza liczba nowo narodzonych dzieci wymagała zastosowania ECMO w porównaniu do grupy kontrolnej (31% vs. 57%, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu utlenowanie, ustalone z wykorzystaniem wskaźników takich jak PaO2, OI (wskaźnik utlenowania) oraz gradient pęcherzykowo-tętniczy, były znacznie lepsze (p < 0,001 dla wszystkich parametrów). Dwóch (2%) spośród 97 pacjentów leczonych tlenkiem azotu zostało wyłączonych z badania ze względu na stężenie methemoglobiny > 4%. Częstość występowania i liczba zdarzeń niepożądanych były podobne w obu badanych grupach. U pacjentów poddawanych operacji serca często obserwowany jest wzrost ciśnienia w tętnicach płucnych w wyniku zwężenia naczyń płucnych.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że tlenek azotu podawany wziewnie selektywnie zmniejsza płucny opór naczyniowy i ciśnienie w tętnicach płucnych. Może to zwiększać frakcję wyrzutową prawej komory serca, w efekcie prowadząc do poprawy krążenia krwi i oksygenacji w krążeniu płucnym. W badaniu INOT27, 795 wcześniaków (wiek ciążowy < 29 tygodni) z hipoksyjną niewydolnością oddechową randomizowano do grupy otrzymującej tlenek azotu (n = 395) w dawce 5 ppm lub azot (placebo, n = 400), rozpoczynając leczenie w pierwszych 24 godzinach życia i kontynuując przez przynajmniej 7, ale nie dłużej niż 21 dni. Główny rezultat, na który składały się punkty końcowe w zakresie skuteczności w postaci zgonu lub wystąpienia choroby płuc w 36 tygodniu ciąży nie był znacząco różny pomiędzy grupami, nawet po zastosowaniu wieku ciążowego, jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,40) lub urodzeniowej masy ciała jako zmiennej towarzyszącej (p = 0,41).

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita częstość występowania krwotoku wewnątrzkomorowego wynosiła 114 (28,9%) w grupie pacjentów leczonych tlenkiem azotu, w porównaniu do 91 (22,9%) w kontrolnej grupie noworodków. Całkowita liczba zgonów w 36 tygodniu ciąży była nieco wyższa w grupie przyjmującej tlenek azotu: 53/395 (13,4%) w porównaniu do grupy kontrolnej 42/397 (10,6%). Badanie INOT25, analizujące wpływ tlenku azotu u wcześniaków z hipoksją, nie wykazało poprawy w zakresie liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc. W badaniu tym nie odnotowano różnicy w częstotliwości krwotoków wewnątrzkomorowych lub zgonów. W badaniu BALLR1, również analizującym działanie tlenku azotu u wcześniaków, ale w którym leczenie tlenkiem azotu rozpoczynano po 7 dniach w dawce 20 ppm, wykazano znaczący wzrost liczby żywych nowo narodzonych dzieci bez choroby płuc w 36 tygodniu ciąży, 121 (45%) vs. 95 (35,4%), p < 0,028.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym nie zaobserwowano oznak jakiegokolwiek zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych. Tlenek azotu wchodzi w reakcję chemiczną z tlenem, tworząc dwutlenek azotu. Tlenek azotu ma niesparowany elektron, co powoduje, że cząsteczka ta jest chemicznie czynna. W tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć z ponadtlenkiem (O2-) nadtlenoazotyn, który jest nietrwały i może powodować uszkodzenia tkanki, wchodząc w dalsze reakcje utleniania-redukcji. Ponadto, tlenek azotu posiada chemiczne powinowactwo do metaloprotein i może również wchodzić w reakcje z grupami SH w związkach nitrozowych wchodzących w skład białek. Kliniczne znaczenie reaktywności chemicznej tlenku azotu w tkance nie jest znane. Przeprowadzone badania wykazały, że tlenek azotu wykazuje płucne działanie farmakodynamiczne już przy stężeniu 1 ppm wewnątrz dróg oddechowych.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tlenku azotu podawanego wziewnie we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z przetrwałym nadciśnieniem płucnym i innymi chorobami sercowo-płucnymi. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Badania farmakokinetyki tlenku azotu przeprowadzono u osób dorosłych. Tlenek azotu jest wchłaniany do krwiobiegu po podaniu wziewnym. Większa część przenika przez naczynia włosowate w płucach, gdzie wiąże się z hemoglobiną wysyconą w 60% do 100% tlenem. Przy tym poziomie wysycenia krwi tlenem, tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotan. Przy niskim wysyceniu krwi tlenem, tlenek azotu może wiązać się z deoksyhemoglobiną, tworząc nietrwałą nitrozylohemoglobinę, która po ekspozycji na tlen ulega rozpadowi na tlenki azotu i methemoglobinę. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z tlenem i z wodą tworząc, odpowiednio, dwutlenek azotu i azotyn, które reagują z oksyhemoglobiną tworząc methemoglobinę i azotan. W związku z powyższym, głównymi końcowymi produktami metabolizmu tlenku azotu, które przedostają się do krążenia obwodowego, są methemoglobina i azotan.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badano właściwości methemoglobiny w funkcji czasu i stężenia tlenku azotu u nowo narodzonych dzieci z niewydolnością oddechową. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych ośmiu godzin ekspozycji na tlenek azotu. Wartości średniego stężenia methemoglobiny utrzymywały się poniżej 1% w grupie otrzymującej placebo i w grupach otrzymujących tlenek azotu w dawkach 5 ppm i 20 ppm, ale sięgało około 5% w grupie otrzymującej tlenek azotu w dawce 80 ppm. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 80 ppm, którzy stanowili 35% grupy. Średni czas do wystąpienia maksymalnego stężenia methemoglobiny wynosił 10 ± 9 (SD) godzin (mediana: 8 godzin) u 13 pacjentów, natomiast u jednego pacjenta stężenie nie było większe niż 7% do 40 godziny. Eliminacja Azotan jest głównym metabolitem tlenku azotu, który jest wydalany z moczem i stanowi > 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Właściwości farmakokinetyczne

Azotan usuwany jest z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Toksyczność ostra jest związana z niedotlenieniem, wynikającym z podniesionego stężenia methemoglobiny. Tlenek azotu w niektórych badaniach wykazuje działanie genotoksyczne. Nie zaobserwowano widocznego działania rakotwórczego u szczurów przy ekspozycji po podaniu wziewnym w ilościach do dawki zalecanej (20 ppm) przez 20 godzin/dobę przez maksymalnie dwa lata. Nie badano przypadków większej ekspozycji. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Azot. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W obecności tlenu NO gwałtownie tworzy NO2, patrz punkt 4.5. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 50°C. Należy stosować się do wszelkich przepisów dotyczących obchodzenia się z pojemnikami pod ciśnieniem. Przechowywać w oryginalnej butli. Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli do innej butli. Butle z gazem należy przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach wewnątrz budynków lub na zewnątrz w pomieszczeniach gospodarczych z odpowiednią wentylacją, chroniąc przed deszczem i bezpośrednim działaniem słońca. Butle z gazem należy chronić przed wstrząsami, upadkami lub przewróceniem, materiałami utleniającymi i łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub ognia.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dwulitrowa, dziesięciolitrowa i dwudziestolitrowa aluminiowa butla (czasza w kolorze turkusowo-niebieskim, korpus biały), napełniona pod ciśnieniem 200 barów, wyposażona w wykonany ze stali nierdzewnej zawór ciśnienia resztkowego ze specjalną końcówką łącznikową. Pojemność butli w litrach wody: 2 - 381 10 - 1903 20 - 3806 Wielkości opakowań: Aluminiowa butla o pojemności 2 litrów Aluminiowa butla o pojemności 10 litrów Aluminiowa butla o pojemności 20 litrów 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego Tlenek azotu Messer do stosowania. Podczas podłączania butli z produktem leczniczym Tlenek azotu Messer do systemu podawania należy upewnić się, że stężenie produktu w butli jest identyczne jak to, dla którego system został skonfigurowany. Aby zapobiegać wypadkom, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dane farmaceutyczne

przed użyciem należy sprawdzić stan butli; butle z gazem należy zabezpieczyć, aby zapobiegać niespodziewanym upadkom; zaworu nie należy gwałtownie odkręcać, należy go otwierać powoli; nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony kołpakiem lub folią ochronną; regulator ciśnienia należy przed każdym użyciem opróżnić, przedmuchując mieszaniną azotu z tlenkiem azotu, aby zapobiec wziewnemu podaniu dwutlenku azotu; nie należy używać ani naprawiać uszkodzonego zaworu. Butlę należy zwrócić do dystrybutora lub wytwórcy; regulatora ciśnienia nie należy dokręcać obcęgami, ze względu na możliwość uszkodzenia uszczelki; Cały sprzęt, w tym złącza, przewody i obwody, stosowany podczas podawania tlenku azotu, musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od zaworu butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO2).

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dane farmaceutyczne

Badania wykazały, że suche mieszaniny tlenku azotu mogą być stosowane z większością materiałów. Jednakże obecność dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do badanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, zaliczyć można polietylen (PE) i polipropylen (PP). Nie wolno używać kauczuku butylowego, poliamidu i poliuretanu. Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję powszechnie stosowano politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen. Uznano, że są w takim stopniu obojętne, iż nie wymagają badań. Montaż rurociągu tlenku azotu ze stacjami zasilania, stałymi sieciami i urządzeniami końcowymi jest zabroniony.

CHPL leku Tlenek azotu Messer, gaz medyczny sprężony, 800 ppm (v/v)

Dane farmaceutyczne

Zasadniczo nie ma konieczności usuwania nadmiaru gazu, jednakże należy pamiętać o jakości powietrza w miejscu pracy, a śladowe stężenia NO lub NO2/NOx nie mogą przekraczać ustalonych krajowych limitów ekspozycji. Przypadkowa ekspozycja personelu szpitala na tlenek azotu związana była z występowaniem działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Instrukcja usuwania butli z gazem Nie wyrzucać opróżnionych butli na gaz. Puste butle na gaz odbiera dostawca.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna to dinitrogenii oxidum min. 100% objętości. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny skroplony Dinitrogenii oxidum jest gazem bezbarwnym o słodkawym zapachu.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania podtlenku azotu: jako anestetyk we wprowadzeniu do znieczulenia całkowitego i, razem z innymi podawanymi dożylnie lub wziewnie anestetykami w celu jego podtrzymania w trakcie zabiegu medycznego. jako środek przeciwbólowy/uspokajający, gdzie konieczne jest szybkie działanie przeciwbólowe/uspokajające. Może być stosowany u pacjentów wszystkich grup wiekowych.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podtlenek azotu może być podawany przez personel medyczny przeszkolony w używaniu tego gazu medycznego. Podtlenek azotu może być podawany jedynie jeśli jest bezpośrednio dostępny sprzęt do udrażniania dróg oddechowych i resuscytacji. Podtlenek azotu musi być podawany wziewnie, gdzie oddychanie jest albo spontaniczne – albo zapewnione przez specjalny sprzęt i maskę. Musi być podawany w połączeniu z tlenem. System, który tworzy mieszankę podtlenku azotu i tlenu musi być wyposażony w monitoring zawartości tlenu i alarm ostrzegający w przypadku spadku stężenia tlenu poniżej 21%. Wlot gazu jest regulowany w zależności od tempa sedacji/znieczulenia i czasu jaki jest potrzebny do stłumienia aktywności ośrodkowego układu nerwowego. Podtlenek azotu może być podawany jedynie w odpowiednio wentylowanych pomieszczeniach i/lub z zastosowaniem urządzeń które zapobiegają powstawaniu zbyt wysokich stężeń podtlenku azotu (patrz rozdział 4.4).

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dawkowanie

Podtlenek azotu posiada działanie uśmierzające ból i uspokajające w zależności od dawkowania i wpływu na funkcje poznawcze. Uśmierzanie bólu/uspokajanie Wdychanie podtlenku azotu w stężeniach do 50% powoduje uśmierzenie bólu/uspokojenie bez zaburzenia przytomności i z podtrzymaniem reakcji na komunikację werbalną. Zostało udokumentowane, że dla uśmierzenia bólu w niektórych przypadkach skuteczne jest stężenie 30%, ogólnie wystarczające jest stężenie 50% (wyższe stężenia, przykładowo 70% są używane w znieczuleniu/niektórych zastosowaniach uspokajających). Przy tych stężeniach są w sposób bezpieczny zachowane oddychanie, krążenie krwi, odruchy cofania. Znieczulenie Stężenia podtlenku azotu 35-75% w mieszance z tlenem i innymi anestetykami są używane w znieczuleniu, ponieważ działanie podtlenku azotu w monoterapii dla wprowadzenia znieczulenia jest bardzo słabe. Podtlenek azotu ma działanie dodatkowe z większością innych anestetyków (patrz rozdział 4.5).

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dawkowanie

Jest on zwykle stosowany w połączeniu z tlenem w stosunku 1 porcja tlenu i 2 porcje podtlenku azotu. Tak więc mieszanka 66% podtlenku azotu 33% tlenu jest podawana przez urządzenie do inhalacji anestetyków przez całą operację. Minimalne stężenie pęcherzykowe podtlenku azotu (MAC) to 104%, 66% podtlenku azotu jest równe około 63% MAC. Działanie podtlenku azotu ogólnie nie jest uzależnione od wieku, ale w interakcji z innymi anestetykami działanie jest różne w zależności od wieku. Podtlenku azotu nie można podawać w stężeniach wyższych niż 70%-75%, ponieważ w takim przypadku nie można zapewnić bezpiecznej dawki tlenu. Pacjentom z obniżonym natlenieniem konieczne jest podanie bezpiecznej dawki tlenu.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Podtlenek azotu nie jest wskazany w przypadku: pacjentów z objawami nadciśnienia śródczaszkowego pacjentów nieprzytomnych pacjentów z widoczną lub podejrzewaną odm? choroby z przewidywaną akumulacją gazu w jamach – niedrożność jelit, zapalenie zatok nadciśnienia płucnego pacjentów z niedoborem witaminy B12 urazów głowy w połączniu z utratą przytomności urazów szczękowo-twarzowych choroby dekompresyjnej osób silnie stłumionych stosowania terapii metotreksatem.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne ostrzeżenia W miejscu stosowania należy utrzymywać najmniejsze możliwe stężenie podtlenku azotu dopuszczalne przez lokalne przepisy. Na chwilę obecną nie można ustalić wyraźnego związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy ekspozycją na niskie stężenia podtlenku azotu i zagrożeniem dla zdrowia personelu medycznego. Nie można całkiem wykluczyć, że przewlekła ekspozycja na niskie stężenia tlenków azotu w słabo wentylowanych pomieszczeniach może skutkować powstaniem zjadliwości, niektórych chorób przewlekłych i obniżonej płodności. Sale operacyjne, w których tlenek azotu jest często stosowany muszą byś wyposażone w wentylację lub system usuwania zbędnego gazu, które pozwalają utrzymać stężenie podtlenku azotu w otoczeniu poniżej krajowych limitów. Podtlenek azotu może być podawany tylko wtedy, gdy jest możliwe połączenie go z tlenem i w obecności pracowników przeszkolonych do udzielania pierwszej pomocy.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Specjalne środki ostrozności

Szczególne środki ostrożności podczas stosowania Wykazano doświadczalnie, że podtlenek azotu ma łagodne działanie ograniczające na skurcze mięśnia sercowego, które jest kompensowane przez niewielki wzrost pobudzenia pracy serca, tak że wpływ na funkcje obiegu jest niezauważalny. Jednak podtlenek azotu należy stosować u pacjentów z niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością serca z zachowaniem ostrożności. Podtlenek azotu nie powinien być stosowany przez długi okres, przykładowo jako środek uspokajający na oddziałach opieki. Długotrwałe podawanie przez okres ponad 6 godzin powinno być dogłębnie rozważone w związku z działaniem blokującym na metabolizm witaminy B12/kwasu foliowego. W wyższych stężeniach (50%) podtlenek azotu może spowodować utratę odruchów krtaniowych i utratę przytomności. Często powoduje to utratę przytomności, a następnie, w stężeniach wyższych niż 60-70% zwiększa ryzyko upośledzenia odruchów krtaniowych.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Specjalne środki ostrozności

Podtlenek azotu nie powinien być stosowany podczas zabiegu laserowego w drogach oddechowych ze względu na ryzyko spalania wybuchowego. Jeśli podczas znieczulenia wystąpi sinica, zaleca się, aby zatrzymać zastosowanie podtlenku azotu i jeżeli sinica nie ustępuje, konieczne jest przeprowadzenie kontrolowanej wentylacji u pacjenta. Ryzyko niedotlenienia może wystąpić po całkowitym znieczuleniu, przy którym stosuje się wysoki procent podtlenku azotu. Konieczne jest monitorowanie funkcji oddechowych (bezdech, duszność) i objawów zatrucia. Podawane jest 100% tlenu, jeśli jest to konieczne, kontrolowana wentylacja odbywa się, gdy pacjent nie wraca w odpowiedni sposób do stanu normalności. Należy dokonywać pomiaru stężenia wdychanego tlenu. Zaleca się również, aby monitorować wysycenie krwi tętniczej tlenem (oksymetria pulsowa). Podtlenek azotu powoduje zwiększenie ciśnienia w uchu środkowym. Wielokrotne podawanie lub narażenie na działanie podtlenku azotu może prowadzić do uzależnienia.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem substancji oraz u personelu medycznego zawodowo narażonego na działanie podtlenku azotu. Podtlenek azotu powoduje inaktywację witaminy B12, która jest kofaktorem syntetazy metioninowej. Wskutek długotrwałego podawania podtlenku azotu następuje zakłócenie metabolizmu folianów i zaburzenie syntezy DNA. Długotrwałe lub częste stosowanie podtlenku azotu może wywołać megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, mieloneuropatię i podostre złożone zwyrodnienie rdzenia kręgowego. Podtlenek azotu należy podawać pod uważnym nadzorem klinicznym, z kontrolą parametrów hematologicznych. W takich przypadkach należy zasięgnąć porady specjalisty hematologa. Ocena hematologiczna powinna obejmować ocenę zmian megaloblastycznych w krwinkach czerwonych oraz hipersegmentacji neutrofili. Toksyczne działanie na układ nerwowy może wystąpić bez niedokrwistości lub makrocytozy i przy zgodnym z normą stężeniu witaminy B12.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nierozpoznanym subklinicznym niedoborem witaminy B12, toksyczne działanie na układ nerwowy występowało po jednorazowym narażeniu na podtlenek azotu podczas znieczulenia.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Znieczulenie całkowite, leki uspokajające, leki przeciwbólowe. Podlenek azotu w połączeniu z innymi środkami znieczulającymi podawanymi wziewnie zmniejsza jego minimalne stężenie pęcherzykowe MAC, a tym samym zwiększa jego działanie i zmniejsza wielkość wymaganej dawki. Zwiększa to również siłę działania znieczulających leków dożylnych, uspokajających i przeciwbólowych, a tym samym prowadzi do zmniejszenia ich dawek. Znieczulenie miejscowe. N2O działa jako synergetyk działania przeciwbólowego anestetyków miejscowych używanych dla znieczulenia miejscowego żuchwy jak też na poziomie znieczulenia podpajęczynówkowego. Metotreksat. N2O działa jako synergetyk metabolizmu kwasu foliowego. Eksperymenty na zwierzętach wykazały, że zwiększone zostaje działanie chemioterapeutyczne metotreksatu jak też jego toksyczność. N2O jest synergetykiem dla niedepolaryzujących środków zwiotczających.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Podtlenek azotu może kolidować z metabolizmem kwasu foliowego (patrz rozdział 4.4). Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne kiedy podtlenek azotu był podawany w wysokim stężeniu i w długim okresie czasu, w początkowym stadium ciąży. Działanie teratogenne nie zostało nigdy zauważone u ludzi. Nie są dostępne wystarczające dane epidemiologiczne dla oceny potencjalnego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Dlatego nie zaleca się stosowania podtlenku azotu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Może być bezpiecznie stosowany w czasie porodu. Ze względu na fakt, że podtlenek azotu przechodzi przez barierę łożyskową, zaleca się zaprzestania podawania z odpowiednim wyprzedzeniem przed porodem, aby uniknąć ryzyka niedotlenienia lub opóźnienia płaczu noworodków. Karmienie piersi? Podtlenek azotu może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu podtlenku azotu na płodność.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko upośledzenia płodności związane z długotrwałym przebywaniem w miejscu stosowania nie może być wykluczone (patrz rozdział 4.4).

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Podtlenek azotu wpływa na funkcje poznawcze i psychomotoryczne. Podtlenek azotu jest szybko wydalany z organizmu po inhalacji i niepożądane skutki psychomotoryczne tylko rzadko są stwierdzane 20 minut po ekspozycji. W przypadku zastosowania podtlenku azotu w monoterapii jako środka przeciwbólowego lub uspokajającego nie jest zalecane prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn przez co najmniej 30 minut po podaniu i dopiero kiedy zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności zostanie potwierdzona przez lekarza. Nie zaleca się prowadzenia samochodów po podaniu podtlenku azotu przez okres 24 godzin od podania.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Lista działań niepożądanych Częstotliwości są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000), lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty Zaburzenia psychiczne: euforia, zaburzenia nastroju, zawroty głowy lub omdlenia Zaburzenia układu krwionośnego i chłonnego: zmniejszone wysycenie hemoglobiny tlenem u dzieci Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100): Zaburzenia żołądka i jelit: wzdęcia Zaburzenia ucha i błędnika: uczucie ciśnienia w uchu środkowym Rzadko (≥1/10,000 do <1/1 000): Zaburzenia pracy serca: zaburzenia rytmu serca, bradykardia, nadciśnienie płucne, niedociśnienie tętnicze (u noworodków) Rozproszone niedotlenienie bezpośrednio po zakończeniu inhalacji podtlenkiem azotu Zaburzenia układu krwionośnego i chłonnego: w przypadku stosowania przez ponad 24 godziny - niedokrwistość megaloblastyczna, granulocytopenia Zaburzenia układu nerwowego: mielopatia, polineuropatia, bóle głowy, skurcze mięśni, zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bezdech, skurcz oskrzeli Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): Zaburzenia układu nerwowego: mieloneuropatia, neuropatia, podostre zwyrodnienie rdzenia kręgowego Uogólnione napady padaczkowe Zaburzenia psychiczne: uzależnienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podtlenek azotu musi być zawsze podawany w połączeniu z odpowiednią ilością tlenu, w celu zapewnienia organizmowi wystarczającej ilości tlenu. Urządzenia muszą zapewnić stężenia tlenu wyższe niż 21%. Pozostałość wdychanego podtlenku azotu powoduje hipoksemię i śpiączkę. W przypadku niedotlenienia spowodowanego przez inhalację wysokiego stężenia tlenku azotu, stężenie tlenku azotu powinno być zmniejszone lub podawanie przerwane. Frakcja tlenu powinna być zwiększona i podawana do czasu aż pacjent spełni warunki odpowiedniego natlenienia.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne anestetyki całkowite, Podtlenek azotu. ATC kod: N01AX13 Podtlenek azotu wykazuje bezpośrednie i pośrednie działanie wielu systemów neuroprzekaźników w mózgu i rdzeniu kręgowym (np endogenne receptory opioidowe, receptory GABA lub przekazywanie za pomocą norepinefryny). Wykazano, że przeciwbólowe działanie podtlenku azotu dokonuje się za pomocą receptorów α adrenergicznych podtypu 2A. Jednak dokładne farmakologiczne mechanizmy działania przeciwbólowego podtlenku azotu nie są znane. Znieczulające działanie N2O jest związane z wpływem innych substancji blokujących, w tym całkowitych anestetyków z aktywacją receptorów GABAA oraz wspieraniem funkcji mediatora GABA (kwas gammaaminomasłowy) i blokadą receptora nikotynowego, który reguluje uwalnianie neuroprzekaźnika w ośrodkowym układzie nerwowym. Intensywność efektu przeciwbólowego zależy od kondycji psychicznej pacjenta.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na percepcję i funkcje poznawcze zależy od dawki podtlenku azotu. Wdychanie stężeń N2O do 50-60% ukazuje rosnące działanie przeciwbólowe i poznawcze. Wdychanie stężenia N2O w ilości 50% nie ukazuje wyraźnego działania znieczulającego. Powoduje to zahamowanie działania przeciwbólowego i świadomości; pacjent jest zrelaksowany. Stężenia między 60-70% powodują łagodne znieczulenia i utratę przytomności, utratę reakcji na komunikację werbalną. W połączeniu z innymi anestetykami lub środkami przeciwbólowymi, podtlenek azotu ukazuje wzrastające działanie znieczulające.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie podtlenku azotu polega na inhalacji i jego absorpcja zależy od gradientu ciśnienia pomiędzy wdychanym powietrzem i przepływem krwi przez wentylowane pęcherzyki. Dystrybucja w tkankach zależy od ich rozpuszczalności którą stanowi współczynnik dystrybucyjny tkanek. N2O szybko przenika bariery ze względu na to że stanowi niewielkie cząsteczki i jest rozpuszczalny w tłuszczach. Przenika również szybko w płucach i innych tkankach. Wchłanianie przez błonę śluzową nosa i układ oddechowy następuje przez dyfuzję i jest zależne od współczynnika dyfuzji krew / powietrze. Zależy również od perfuzji (przepływ krwi), wymiany między systemem tętniczym i żylnym i wydzielania śluzu. Szybkość dyfuzji zależy od gradientu stężenia, i prowadzi do stanu równowagi w ciągu 5-15 minut. Stężenie N2O w pęcherzykach płucnych zależy od stężenia w mieszaninie wziewnej z O2. Zwiększone stężenie wdychanego N2O zwiększa jego dostępność w pęcherzykach płucnych.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Właściwości farmakokinetyczne

N2O - gaz obojętny nie jest jonizowany, nie wiąże się z białkami osocza, nie jest metabolizowany. Po zakończeniu ekspozycji, stężenie N2O w krwi szybko spada – biologiczny okres półtrwania eliminacji (T1/2) wynosi około 1 min. N2O jest eliminowany przez płuca, w małej ilości przez skórę, nie zależy od czasu trwania ekspozycji, zależy od wentylacji. Ze względu na niską rozpuszczalność we krwi, jak również w innych tkankach, zarówno absorpcja jak i eliminacja jest szybka, stosunkowo szybsza niż w przypadku innych anestetyków wziewnych.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczna karta charakterystyki podtlenku azotu jest oparta na opublikowanych badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego oraz toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, ocenie rakotwórczości i ocenie toksyczności reprodukcyjnej. Długotrwała ciągła ekspozycja na 15% - 50% podtlenek azotu, ze względu na zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego, może spowodować embriopatię, neuropatię, zaburzenia hematologiczne i immunomodulację u ludzi. Chociaż duża dawka N2O ma działanie teratogenne u szczurów, tego typu toksyczności nie udowodniono u ludzi narażonych na działanie dawek terapeutycznych. N2O nie ma działania mutagennego i rakotwórczego w danych warunkach.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Brak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Podtlenek azotu SIAD, gaz wziewny może być podawany w połączeniu z powietrzem, tlenem medycznym i wziewnymi środkami halogenowymi. Podtlenek azotu SIAD wspomaga spalanie i powoduje intensywną palność tkanin, w tym niektórych materiałów, które są zwykle odporne na ogień w powietrzu. Jest bardzo niebezpieczny w obecności olejów, smarów, substancji smolistych i wielu tworzyw sztucznych. Podobnie jak w przypadku innych gazów znieczulających, podtlenek azotu wymaga odpowiedniej wentylacji pomieszczeń, w których jest stosowany. Generalnie, specjaliści stosujący podtlenek azotu są instruowani, aby uniknąć bezpośredniego wdychania powietrza wydychanego przez pacjentów jeśli są wystawieni na długotrwałą ekspozycję. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Rekomendowane temperatury przy długotrwałym przechowywaniu to -20 do +40°C.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem należy przechowywać w odpowiednio wentylowanych pomieszczeniach przeznaczonych do przechowywania gazów medycznych. Butle z gazem należy przechowywać pod dachem, chronić przed czynnikami atmosferycznymi i wiatrem, utrzymywać w stanie suchym i czystym, z dala od substancji łatwopalnych. Należy przedsięwziąć środki w celu ochrony przed wstrząsami i upadkami. Butle z gazem zawierające różne rodzaje gazu należy przechowywać osobno. Pełne i puste butle należy przechowywać osobno. Transport gazu w butlach Butle gazowe muszą być transportowane przy zastosowaniu stosownych materiałów zabezpieczających je przed niebezpiecznymi uderzeniami i upadkami jak też utrzymujących je w pozycji pionowej. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zbiorniki i zawory (razem z materiałem) Butla/wiązka butli pojemność w [litrach] wody Rodzaj zaworu i materiał Materiał z którego wykonana jest butla Waga wsadu w [kg] Objętość Dinitrogenii oxidum (podtlenku azotu) w [litrach] pod ciśnieniem 1 bar i w temperaturze 15 °C 10 Standardowy zawór zamykający wykonany z mosiądzu Stal 7,5 4 050 10 Zawór zamykający RPV wykonany z mosiądzu Stal 7,5 4 050 40 Standardowy zawór zamykający wykonany z mosiądzu Stal 30 16 200 40 Zawór zamykający RPV wykonany z mosiądzu Stal 30 16 200 50 Standardowy zawór zamykający wykonany z mosiądzu Stal 37,5 20 250 50 Zawór zamykający RPV wykonany z mosiądzu Stal 37,5 20 250 16 x 50 Standardowy zawór zamykający wykonany z mosiądzu Stal, połączenie butli - stal nierdzewna 600 324 000 16 x 50 Zawór zamykający RPV wykonany z mosiądzu Stal, połączenie butli - stal nierdzewna 600 324 000 Uwaga: śruba zaworu zamykającego wylot ma gwint G3/8´´ Oznakowanie kolorem: Cylindryczna część butli biała z niebieskim okrągłym wierzchołkiem butli oznaczonym za pomocą dwóch białych liter “N” umiejscowionych naprzeciwko siebie.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące stosowania/obchodzenia się z Podtlenkiem azotu SIAD Ogólne Nigdy nie używać smarów, oleju ani podobnych substancji do smarowania zablokowanych gwintów czy też kiedy powstają trudności z dopasowaniem urządzenia podającego. Dotykać zaworów i powiązanych urządzeń czystymi i odtłuszczonymi rękami (przykładowo nie używać kremu do rąk). Przygotowanie do stosowania Używać jedynie urządzeń podających przeznaczonych do medycznego podtlenku azotu. Dopilnować aby część łącząca była czysta, a podkładka uszczelniająca lub "O' ring, jeśli zamontowany, był w dobrym stanie. Nie należy otwierać gwałtownie zaworu. Sprawdzać szczelność zgodnie z instrukcjami dla regulatora. Nie próbować usunąć przecieku z zaworu czy urządzenia w inny sposób niż przez wymianę podkładki uszczelniającej lub "O' ringu na nowe.

CHPL leku Podtlenek azotu SIAD, gaz medyczny skroplony, 100% v/v

Dane farmaceutyczne

W przypadku przecieku zamknąć zawór i usunąć regulator. Użytkowanie butli W miejscu, gdzie jest stosowana terapia podtlenkiem azotu zabronione jest palenie i używanie otwartego ognia. Gazy medyczne mają być używane jedynie w celach medycznych. Butle gazowe powinny być przymocowane podczas przechowywania (przykładowo za pomocą łańcuszka) aby uniknąć upadku. W celu uniknięcia zanieczyszczenia nie opróżniać całkowicie butli. Należy zachować w butli resztkę ciśnienia w wysokości 3-5 barów. Instrukcje dotyczące usuwania Nie wyrzucać pustych butli. Puste butle gazowe zostaną odebrane przez dostawcę.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NOXAP, 200 ppm mol/mol, gaz medyczny, sprężony. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu (NO) 200 ppm mol/mol. 0,2 ml tlenku azotu (NO) w 999,8 ml azotu (N2). Butla o objętości 2 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 400 litrów (= 0,400 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 5 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 945 litrów (= 0,945 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 10 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 1890 litrów (= 1,890 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 20 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 3780 litrów (= 3,780 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 40 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 7560 litrów (= 7,560 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny, sprężony. Bezbarwny i bezwonny gaz.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego w celu zwiększenia utlenowania krwi (oksygenacji) i ograniczenia konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO). Leczenie śród- i pooperacyjne nadciśnienia płucnego w związku z zabiegami chirurgicznymi dotyczących serca u osób dorosłych, dzieci i noworodków w celu selektywnego obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej, poprawy czynności prawej komory serca i utlenowania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN) Przepisywanie tlenku azotu powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w intensywnej opiece medycznej noworodków. Lek ten można stosować tylko na oddziałach noworodkowych, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać wyłącznie według zaleceń lekarza nadzorującego leczenie. Lek Noxap można stosować, tylko jeśli wspomaganie oddychania jest optymalne. Produkt leczniczy Noxap powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora, w przypadku których oczekuje się, że będą wymagały sztucznej wentylacji przez > 24 godziny. Odpowiedź na leczenie z użyciem leku Noxap u pacjentów z hipoksyjną niewydolnością oddechową jest optymalna, jeśli uzyska się optymalne zaangażowanie pęcherzyków płucnych poprzez dostosowanie ciśnienia i objętości podawanego gazu z użyciem surfaktantów, wentylacji o dużej częstotliwości i wentylacji z dodatnim ciśnieniem w końcowej fazie wydechu, zależnie od potrzeb pacjenta.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca Tlenek azotu można stosować tylko pod nadzorem lekarza doświadczonego w dziedzinie anestezjologii i intensywnej opieki medycznej w przypadku chorób serca i klatki piersiowej oraz na oddziałach leczenia tych chorób, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać wyłącznie według zaleceń anestezjologa lub lekarza z oddziału intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków Noworodki > 34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać. Możliwie jak najszybciej i w ciągu pierwszych 4–24 godzin leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 5 ppm lub niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy płucnej w pożądanych zakresach, dopasowując w ten sposób dawkę do indywidualnych potrzeb pacjenta.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Noxap należy kontynuować do zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60% (FiO2 < 0,60). Leczenie produktem leczniczym Noxap można kontynuować do momentu ustąpienia desaturacji tlenem, gdy pacjent będzie gotowy do powolnego odstawiania leczenia. Wymagana długość leczenia z użyciem produktu leczniczego Noxap jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza. Zwykle jest to < 4 dni. Jeśli nie występuje odpowiedź na inhalację tlenkiem azotu, patrz punkt 4.4. Odstawianie Z powodu ryzyka wystąpienia efektu z „odbicia” nie wolno gwałtownie przerywać podawania leku Noxap. Leczenie produktem leczniczym Noxap należy przerywać dopiero po stabilizacji parametrów klinicznych w satysfakcjonujących zakresach lub, w przypadku hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO2 i PEEP) znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Po podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Noxap należy zmniejszyć stężenie wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny. W przypadkach hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy natlenienie jest stabilne podczas podawania produktu leczniczego Noxap w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO2 o 10–20%, po czym leczenie lekiem Noxap można zakończyć. Pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem jakichkolwiek oznak niedotlenienia i jeśli natlenienie krwi spadnie o > 20%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wznowić w dawce 5 ppm, a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia. Jeśli kryteria zakończenia leczenia produktem leczniczym Noxap nie zostaną spełnione po 4 dniach stosowania, należy poddać noworodka szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym pod kątem możliwych schorzeń współistniejących.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Nadciśnienie płucne związane z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca Leczenie produktem leczniczym Noxap można prowadzić wyłącznie pod warunkiem optymalizacji zachowawczego wspomagania oddychania. W badaniach klinicznych inhalację tlenkiem azotu stosowano łącznie ze standardowymi schematami leczenia w warunkach śródoperacyjnych, w tym razem z produktami leczniczymi o działaniu inotropowym i wazoaktywnym. Podczas leczenia produktem leczniczym Noxap należy uważnie obserwować parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Dawkę należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta (nasilenie nadciśnienia w tętnicy płucnej) i grupy wiekowej (noworodki, dzieci i dorośli). Zalecana dawka początkowa wynosi 20 ppm. Dawkę należy stopniowo dostosować do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki i tylko w wyjątkowych sytuacjach należy ją zwiększać powyżej poziomu 20 ppm do maksymalnej wartości wynoszącej 40 ppm. Skutki inhalacji tlenkiem azotu pojawiają się szybko.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i zwiększenie natlenienia obserwuje się w ciągu 5–20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie stwierdzi się korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego. Inhalację tlenkiem azotu w warunkach śródoperacyjnych prowadzono przez okres do 7 dni, ale czas leczenia wynosił najczęściej 24–48 godzin. Z powodu ryzyka wystąpienia podczas inhalacji NO toksycznych poziomów NO2 należy stale kontrolować poziom tego gazu w wdychanej mieszaninie. Wymagana długość leczenia produktem leczniczym Noxap zależy od zaburzeń występujących u pacjenta i odpowiedzi na inhalację NO.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Należy podejmować próby odstawienia leczenia produktem leczniczym Noxap w pewnych odstępach czasu do uzyskania stabilizacji parametrów hemodynamicznych w płucach. Odstawianie Próby odstawienia produktu leczniczego Noxap należy rozpoczynać w momencie ustabilizowania parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie oddychania i leczenie inotropowe. Odstawianie terapii wziewnej tlenkiem azotu należy przeprowadzać stopniowo, zmniejszając dawkę do 1 ppm w okresie 30 minut przy uważnej obserwacji układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych. Próby odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce produktu leczniczego Noxap. Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii tlenkiem azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dodatkowe informacje o szczególnych populacjach pacjentów Brak stosownych danych dotyczących dostosowywania dawki w szczególnych grupach pacjentów, takich jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek bądź wątroby lub pacjenci w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji o leczeniu tych pacjentów produktem leczniczym Noxap. Sposób podawania Różne sposoby podawania leku Noxap mają wpływ na jego profil toksyczności, należy więc przestrzegać zaleceń dotyczących sposobu podawania. Stosowanie jednocześnie z mechaniczną wentylacją Tlenek azotu podaje się zwykle pacjentowi drogą mechaniczną wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu, zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (mającego oznaczenie CE).

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej wskutek kontaktu z tlenkiem azotu w dużym stężeniu. Zestaw do podawania produktu musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego Noxap niezależnie od typu stosowanego respiratora. Produkt leczniczy Noxap można podawać, prowadząc wentylację o stałym lub przerywanym przepływie poprzez wdechową gałąź obwodu respiratora. W przypadku pacjentów, u których prowadzi się wentylację o przerywanym przepływie, zastosowanie stałego przepływu NO może spowodować uzyskanie większych stężeń NO2, jak również gromadzenie się niewielkich ilości NO we wdechowej gałęzi obwodu respiratora w fazie wydechu, ponieważ stężenie NO jest wyższe, a FiO2 niższe. Aby uniknąć tych problemów, podczas podawania tlenku azotu w układzie oddechowym o przerywanym przepływie należy zapobiegać nagłym wzrostom stężenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Zaleca się zsynchronizowane, sekwencyjne podawanie w fazie wdechowej. Stosowanie z aparatami anestezjologicznymi Podawanie produktu leczniczego Noxap poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu anestezjologicznego w małej odległości od pacjenta wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i starannego usunięcia wszelkich wydychanych pozostałości tlenku azotu i NO2. Jest to spowodowane faktem, iż aparaty anestezjologiczne są układami półotwartymi i dochodzi w nich do nasilonego gromadzenia wydychanego tlenku i dwutlenku azotu. Należy prawidłowo zainstalować filtry do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu, aby zapobiegać skrajnym wahaniom stężenia wdychanego tlenku azotu i powstaniu toksycznych stężeń NO2. Monitorowanie podawania produktu leczniczego Noxap Tlenek azotu należy prawidłowo wymieszać z innymi gazami w obwodzie respiratora.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Warto zadbać, aby czas kontaktu tlenku azotu i tlenu z obwodem wdechowym był możliwie jak najkrótszy, co pozwoli na ograniczenie ryzyka tworzenia się toksycznych pochodnych wdychanego gazu, powstających w drodze oksydacji. Z tego powodu zaleca się podawanie tlenku azotu poprzez gałąź wdechową układu respiratora lub powyżej złącza Y. Należy zachować co najmniej 15 cm odstępu od ust pacjenta, aby umożliwić uzyskanie jednorodnej mieszaniny produktu z gazem z respiratora. Aby uniknąć błędów w dawkowaniu, należy stale monitorować stężenie wdychanego produktu leczniczego Noxap oraz odpowiednio je regulować w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu pacjenta i w pobliżu końcówki rurki intubacyjnej. W tej samej lokalizacji obwodu należy również monitorować stężenie dwutlenku azotu (NO2) i FiO2, korzystając z prawidłowo skalibrowanego i zatwierdzonego przez WE urządzenia do monitorowania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Stężenie dwutlenku azotu we wdychanej mieszaninie musi być możliwie jak najniższe i jeśli przekracza 0,5 ppm mimo niewystąpienia awarii systemu podawania gazu, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Noxap i (lub) FiO2. W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta niezbędne jest również zainstalowanie i skonfigurowanie odpowiednich alarmów dotyczących tlenku azotu (± 2 ppm przepisanej dawki), NO2 (maksymalnie 0,5 ppm) i FiO2 (± 0,05). Jeśli wystąpi nieoczekiwana zmiana stężenia produktu leczniczego Noxap, należy sprawdzić system podawania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator. Należy również monitorować ciśnienie w butli z produktem leczniczym Noxap, aby umożliwić jej wymianę bez przerywania lub zmiany leczenia. Należy zawsze mieć w pobliżu zapasowe butle z gazem, aby umożliwić wymianę zgodnie z zapotrzebowaniem. Konieczny jest również akumulator na wypadek awarii zasilania elektrycznego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie z użyciem produktu leczniczego Noxap musi być możliwe zarówno w drodze wentylacji mechanicznej, jak i ręcznej, aby można było kontynuować leczenie również w razie potrzeby przetransportowania lub resuscytacji pacjenta. Lekarz musi mieć łatwy dostęp do głowy pacjenta, aby móc w razie potrzeby podać tlenek azotu z rezerwowego źródła. Limity narażenia personelu szpitala Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów górna granica narażenia personelu na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm (4–6 mg/m3). Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO2 w otaczającym powietrzu na poziomie < 1,5 ppm. Stałe monitorowanie poziomu NO2 w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu Dwutlenek azotu tworzy się szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i tlen w ilościach, które zależą od stężenia NO i O2. NO2 jest toksycznym gazem, który może wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych, a jego tworzenie musi być w związku z tym ściśle monitorowane. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie czynności, aby oczyścić system z NO2. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm. Jeśli stężenie NO2 przekracza 0,5 ppm, należy skontrolować system dostarczania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator NO2. Jeśli to możliwe, należy też zmniejszyć stężenie produktu leczniczego Noxap i (lub) FiO2. Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb) Wdychany tlenek azotu jest szybko przekształcany i powoduje tworzenie methemoglobiny i azotanów, które trafiają do krążenia obwodowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dawkowanie

Azotany są wydalane przez nerki, a methemoglobina jest redukowana przez reduktazę methemoglobinową. W porównaniu z osobami dorosłymi u noworodków występuje niższa aktywność reduktazy MetHb, dlatego w ich przypadku należy szczególnie uważnie monitorować stężenie methemoglobiny w surowicy na podstawie badania próbek krwi. Poziom MetHb należy zmierzyć w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Noxap z użyciem analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od MetHb. Jeśli stężenie MetHb przekracza 2,5%, dawkę produktu leczniczego Noxap trzeba zmniejszyć. Jeśli stężenie przekracza 5%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wstrzymać oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak np. błękit metylenowy. Chociaż wystąpienie istotnego klinicznie stężenia MetHb zdarza się rzadko, zaleca się powtarzanie oznaczenia stężenia MetHb co 12–24 godziny, nawet jeśli początkowe pomiary wskazują na jej niski poziom.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania U noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym. U pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności mające na celu uniknięcie narażenia podczas leczenia wziewnego produktem leczniczym Noxap: Podczas przygotowywania się do zastosowania leku Noxap i prowadzenia leczenia należy przestrzegać standardowych procedur postępowania. Zainstalować układy do usuwania gazu na respiratorach w celu wychwytywania gazu wydychanego przez pacjenta. Pobierać próbki powietrza podczas szkolenia terapeutów w zakresie prowadzenia leczenia wziewnego z użyciem NO. Warto zaopatrzyć personel w przenośne urządzenia alarmowe, ostrzegające przed wzrostem stężenia NO lub NO2 powyżej limitów narażenia zgodnych z przepisami BHP. Środki ostrożności zapobiegające przypadkowemu opróżnieniu butli z gazem i dalsze działania Spontaniczny wyciek tlenku azotu z butli gazowej zdarza się niezwykle rzadko z racji ścisłej kontroli jakości podczas napełniania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Przypadkowe uwolnienie gazu może nastąpić po upadku butli, który spowoduje uszkodzenie zaworu. Jest to jednak sytuacja wyjątkowa. Butle z gazem i ich zawory muszą być zgodne z normą EN 962 dotyczącą ochrony i testów zaworów butli gazowych. Sposoby uniknięcia tego problemu: Personel szpitalny musi zawsze utrzymywać butle gazowe w bezpiecznej, pionowej pozycji i zagwarantować ich pewne zamocowanie, tak aby nie doszło do ich upadku lub wywrócenia. Podczas obchodzenia się z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać nimi gwałtownie ani ich nie upuszczać. Butle gazowe można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów i sprzętu o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. W razie przypadkowego uwolnienia gazowego NO wyciek można wykryć na podstawie charakterystycznego pomarańczowo-brązowego koloru i ostrego, słodkiego, metalicznego zapachu. Zaleca się ewakuować wszystkie osoby z pomieszczenia i otworzyć okna.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

W szafkach i zamkniętych magazynach należy zainstalować wentylator usuwający gaz bezpośrednio na zewnątrz, aby utrzymać ujemne ciśnienie w obszarze przechowywania butli gazowych. Warto zainstalować system ciągłego monitorowania stężeń NO i N2 w zamkniętych pomieszczeniach do przechowywania butli gazowych z NO i pomieszczeniach do prowadzenia leczenia z użyciem gazu, aby ostrzec pracowników na wypadek przypadkowego uwolnienia gazu. Azot gazowy może zastąpić powietrze w pomieszczeniu i obniżyć poziom tlenu. Szkolenia przed podaniem produktu Przed rozpoczęciem stosowania systemu do podawania tlenku azotu wyspecjalizowane placówki i zespoły powinny przejść odpowiednie szkolenie z zakresu standardowych procedur postępowania. Szkolenia personelu szpitalnego powinny obejmować przede wszystkim następujące zagadnienia: Znajomość prawidłowej metody konfigurowania systemu do podawania gazu, systemu wspomagania oddychania i podłączania butli z produktem leczniczym Noxap.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Aspekty eksploatacyjne: Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (zestaw czynności do wykonania bezpośrednio przed rozpoczęciem zabiegu u każdego pacjenta, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie systemu i oczyszczenie go z NO2). Konfiguracja aparatu do podawania tlenku azotu o odpowiednim stężeniu. Konfiguracja alarmu przekroczenia maksymalnych i minimalnych stężeń w sprzęcie do monitorowania NO, NO2 i O2. Stosowanie rezerwowego, ręcznego systemu podawania gazu. Prawidłowe czynności podczas wymieniania butli z gazem i oczyszczania systemu. Alarmy związane z awarią. Kalibracja sprzętu do monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. Comiesięczne badania sprawności systemu. Ocena odpowiedzi na leczenie Podczas leczenia noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego pewna część pacjentów nie odpowiedziała na leczenie wziewnym NO.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Brak odpowiedzi na leczenie stwierdza się w 30–45% przypadków, zależnie od ustanowionych wcześniej kryteriów klinicznych odpowiedzi na leczenie. Zazwyczaj wskaźniki odpowiedzi obejmują wzrost o 20% wskaźnika natlenienia lub obniżenie o 20% ciśnienia w tętnicy płucnej. U noworodków z zespołem aspiracji smółki obserwuje się gorszą odpowiedź w postaci wzrostu natlenienia. Ponadto w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności inhalacji NO u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową. Jeśli odpowiedź kliniczna zostanie uznana za niedostateczną po 4–6 godzinach podawania produktu leczniczego Noxap, należy rozważyć następujące możliwości: Jeśli stan pacjenta nadal się pogarsza lub nie wykazuje poprawy zgodnej z określonymi wcześniej kryteriami, należy rozpatrzyć zastosowanie leczenia ratunkowego, np. ECMO, jeśli takie jest wskazanie i jeśli jest to możliwe.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Utrzymujący się wysoki poziom wskaźnika natlenienia (> 20) lub gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego (A-a O2 > 600) po 4 godzinach od rozpoczęcia inhalacji NO wskazuje na pilną konieczność rozpoczęcia terapii ECMO. W przypadku braku odpowiedzi na podawanie produktu leczniczego Noxap leczenie należy wstrzymać, lecz nie można go przerywać nagle, ponieważ mogłoby to spowodować wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i (lub) pogorszenie parametrów natlenienia krwi (PaO2). Obie te sytuacje mogą mieć miejsce w przypadku noworodków niewykazujących jednoznacznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Noxap. Podawany wziewnie tlenek azotu należy odstawić stopniowo i z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania: odstawianie). W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zagwarantować zaopatrzenie w tlenek azotu na czas transportu, aby uniknąć pogorszenia stanu pacjenta wskutek nagłego przerwania leczenia produktem leczniczym Noxap.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie czynności komór serca W przypadku ubytków w przegrodach między przedsionkami lub komorami serca inhalacja produktu leczniczego Noxap może nasilać przeciek lewo-prawy z powodu rozszerzającego naczynia krwionośne płuc działania tlenku azotu. Nasilenie przepływu krwi przez płuca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. W tej sytuacji istotne jest uważne monitorowanie rzutu serca, ciśnienia w lewym przedsionku lub ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej. Z tego powodu zaleca się, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne ośrodkowych parametrów hemodynamicznych. Monitorowanie hemostazy W badaniach na zwierzętach wykazano, że NO może mieć wpływ na hemostazę poprzez wydłużenie czasu krwawienia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Dane uzyskane w badaniach przeprowadzonych u ludzi w grupie osób dorosłych zaprzeczyły tym ustaleniom, a w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną przeprowadzonych u noworodków nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych. Zaleca się monitorowanie czasu krwawienia w trakcie leczenia produktem leczniczym Noxap przez okres przynajmniej 24 godzin u pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi liczebności lub czynności płytek krwi, niedoborami czynników krzepnięcia lub poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem pochodnych toksycznych dla nabłonka oskrzeli i błony pęcherzykowo-włośniczkowej. Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym związkiem powstającym podczas leczenia tlenkiem azotu i jego stężenie nie może przekraczać 0,5 ppm w zakresie dawki tlenku azotu < 20 ppm. Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Patrz informacje na temat monitorowania NO2 w punkcie 4.2. Donory tlenku azotu: związki będące donorami tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie produktu leczniczego NOXAP 200, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. Przy równoczesnym stosowaniu tlenku azotu i leków zwiększających stężenie methemoglobiny (takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina) istnieje podwyższone ryzyko methemoglobinemii.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Interakcje

Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w trakcie leczenia tlenkiem azotu produktów leczniczych, które zwiększają stężenie methemoglobiny. Obserwowano występowania działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje kliniczne takich reakcji. Wprawdzie nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, jednak nie stwierdzono interakcji z żywnością w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu ambulatoryjnemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania leku Noxap u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły wystarczających danych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej. Można jednak oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał genotoksyczny (patrz punkt 5.3), gdyż powoduje on zmiany strukturalne DNA. Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z użyciem leku Noxap. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Noxap lub jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niemowlęta i pacjenci hospitalizowani: nie dotyczy.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest uporządkować je według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono w tym kierunku szczegółowych badań. Jednak w przypadku niektórych działań niepożądanych opublikowane piśmiennictwo dostarcza danych umożliwiających wiarygodne oszacowanie częstości występowania i stworzenie poniższego podsumowania. Opis częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono od najcięższych do najlżejszych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Methemoglobinemia: wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki. Jest to częste powikłanie inhalacji NO w wysokich stężeniach.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (< 1/10 000). Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. Hemostaza: wprawdzie w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, jednak badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Brak odpowiedzi: brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. Tworzenie NO2: reakcja NO z O2, w wyniku której powstaje NO2, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

U zwierząt podwyższony poziom NO2 (> 10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (< 1/10 000) powikłaniem. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Efekt z odbicia: gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (> 1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami. U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotne zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Noxap objawia się wzrostem stężenia methemoglobiny i NO2. Objawy i leczenie Wysokie stężenia NO2 mogą spowodować ostre uszkodzenie płuc. Podwyższone stężenie methemoglobiny ogranicza zdolność do transportowania tlenu w krwiobiegu. W badaniach klinicznych stężenie NO2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono, zmniejszając dawkę tlenku azotu lub przerywając jego podawanie. Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć, podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy, albo przetaczając krew — w zależności od sytuacji klinicznej.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC: R07AX01 Mechanizm działania: tlenek azotu jest naturalnym związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Powoduje on rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej, co prowadzi do aktywacji tego enzymu i wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego guanozyno-3′,5′-monofosforanu, co z kolei skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Podawany wziewnie tlenek azotu rozszerza naczynia płucne. Działanie farmakodynamiczne: wartość terapeutyczna inhalacji tlenkiem azotu polega na selektywnym rozszerzaniu naczyń płucnych przy zminimalizowaniu oddziaływania na układ krążenia. Selektywność wobec płuc wynika z szybkiej inaktywacji poprzez reakcję z grupami hemowymi. Średni okres występowania NO in vivo wynosi zaledwie kilka sekund.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Tlenek azotu zwiększa ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) przez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, powodując przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym współczynniku V/Q. W badaniach wykazano, że tlenek azotu wywiera działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: W badaniach klinicznych potwierdzono, że w przebiegu różnych stanów patologicznych podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie krwi. Skuteczność podawanego wziewnie tlenku azotu zbadano u noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii. W przypadku noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym inhalacja NO poprawia natlenienie krwi i zmniejsza ryzyko konieczności zastosowania membranowego natleniania pozaustrojowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych prowadzonych u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym bez wrodzonej przepukliny przeponowej (n = 548) wykazano, że podawany wziewnie NO ogranicza zapotrzebowanie na ECMO (ryzyko względne: 0,73; 95% CI: 0,60 do 0,90) i poprawia natlenienie (PaO2 o średnio 53,3 mm Hg; 95% CI: 44,8 do 61,4; wskaźnik utlenowania o średnio -12,2; 95% CI: -14,1 do -9,9). W przypadku noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową (n = 989) w metaanalizie wykazano, że inhalacja NO poprawia PaO2 z różnicą wynoszącą 46,4 Tr w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 34,2 do 58,5) oraz znacząco obniża wskaźnik natlenienia o 10,7 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, -14,1 do -7,4). Częstość zgonów lub konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO) była znacząco mniejsza wskutek prowadzenia leczenia podawanym wziewnie NO, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,72 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 0,6–0,87).

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Nadciśnienie płucne i zwiększony płucny opór naczyniowy często występują u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym dotyczącym serca, najczęściej po odłączeniu od krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze skurczu naczyń płucnych spowodowanego prawdopodobnie odpowiedzią zapalną na zabieg chirurgiczny. Zwiększony płucny opór naczyniowy może prowadzić do niewydolności prawej komory serca. Potwierdzono, że wdychanie tlenku azotu obniża płucny opór naczyniowy i eliminuje nadciśnienie w tętnicy płucnej, co może prowadzić do poprawy frakcji wyrzutowej prawej komory serca. Takie działanie skutkuje stabilizacją parametrów hemodynamicznych i poprawą natlenienia krwi. Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci < 34. tygodnia wieku ciążowego, ale ta zależność opiera się na ograniczonych danych i nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu badano u osób dorosłych. Tlenek azotu jest przed podaniem rozcieńczany i wchodzi w reakcję z tlenem, tworząc dwutlenek azotu, który jest toksyczny dla organizmu. Tlenek azotu jest wchłaniany układowo po inhalacji. Większość substancji przechodzi przez łoże włośniczkowe, gdzie łączy się z hemoglobiną, wysyconą tlenem w 60–100%. Przy tym poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu wiąże się przede wszystkim z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotany. Przy niskim poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu może łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod wpływem tlenu jest przekształcana do tlenków azotu i methemoglobiny. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z tlenem i wodą, tworząc odpowiednio dwutlenek azotu i azotany, które reagują z oksyhemoglobiną, tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotany.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu końcowe produkty przemian tlenku azotu, które dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, to głównie methemoglobina i azotany. Powstawanie methemoglobiny zależy od czasu narażenia na tlenek azotu i jego stężenia. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych 8 godzin leczenia podawanym wziewnie tlenkiem azotu. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm). Azotany określono jako główny metabolit tlenku azotu, wydalany w moczu i stanowiący > 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu. Azotany są usuwane z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki prowadzone na gryzoniach wykazały, że śmiertelna dawka to co najmniej 300 ppm tlenku azotu. Badania obejmujące podanie dawek wielokrotnych wykazały, że gryzonie mogą przeżyć narażenie na tlenek azotu w utrzymującej się dawce wynoszącej około 250 ppm. Zgon następował na skutek anoksji spowodowanej zwiększonym stężeniem methemoglobiny. Z badań prowadzonych na psach można wywnioskować, że śmiertelne stężenie wynosi około 640 ppm NO przy narażeniu przez 4 godziny, natomiast narażenie na stężenie 320 ppm NO nie kończy się zgonem. U zwierząt, u których wystąpił zgon wskutek narażenia na NO, stwierdzono poziom methemoglobiny przekraczający 30%. Methemoglobinemia ustępuje szybko i po niecałych 24 godzinach obserwowano pełne wyzdrowienie. Przy stężeniu 80 ppm NO podawanym przez 3 godziny nie obserwowano wzrostu stężenia methemoglobiny u owiec.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tkankach biologicznych tlenek azotu może tworzyć nadtlenoazotyny (¯OONO) i reagować z nadtlenkami (O2-). Są to niestabilne substancje, które mogą uszkadzać tkanki w trakcie dalszych reakcji redoks. Ponadto tlenek azotu wykazuje powinowactwo do metaloprotein i może również reagować z grupami tiolowymi (-SH) w białkach, tworząc związki nitrozylowane. Znaczenie kliniczne tych reakcji tlenku azotu z tkankami nie jest znane. Czas krwawienia: w badaniach na królikach i u zdrowych ochotników stwierdzono, że inhalacja tlenkiem azotu wydłuża w przybliżeniu dwukrotnie czas krwawienia. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję ani rakotwórczości. Mutagenność i genotoksyczność: różne przedkliniczne badania genotoksyczności tlenku azotu potwierdzają jego potencjał genotoksyczny. Za toksyczność odpowiada częściowo nadtlenoazotyn.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie wykazano uszkodzeń DNA w komórkach ludzkich po narażeniu in vivo, w badaniach przedklinicznych in vitro i in vivo (na bakteriach i myszach) wykazano wystąpienie zmian chromosomalnych wywołanych NO. Może to być związane z powstawaniem mutagennych nitrozoamin, zmian w DNA lub zaburzeń w mechanizmach naprawy DNA. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników w przypadku stosowania produktu u noworodków ani możliwy wpływ na komórki rozrodcze.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Azot. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie stosować z innym sprzętem/urządzeniami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy jednocześnie stosować ze sprzętem/urządzeniami z następujących materiałów: kauczuk butylowy, poliamid i poliuretan. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przestrzegać wszystkich zasad postępowania z pojemnikami pod ciśnieniem: Przechowywać w oryginalnej butli gazowej. Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli z gazem do innej butli gazowej. Przechowywać butle w pozycji pionowej, w dobrze wentylowanych pomieszczeniach. Chronić butle przed wstrząsami, upadkami, materiałami utleniającymi lub łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Zabrania się instalowania sieci przewodów tlenku azotu z układem dystrybucji butli, siecią stacjonarną lub jednostkami przyłączy. Przechowywanie w dziale farmaceutycznym Butle z gazem należy przechowywać w miejscu przeznaczonym wyłącznie do przechowywania gazów medycznych, które jest dobrze wentylowane, czyste i zamknięte na klucz. W miejscu tym powinno znajdować się osobne pomieszczenie przeznaczone do przechowywania butli z tlenkiem azotu. Przechowywanie w dziale medycznym Butle z gazem należy przechowywać w miejscu, w którym znajduje się odpowiednie wyposażenie, gwarantujące, że butle pozostają w pozycji pionowej. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Lek Noxap jest przechowywany w butlach gazowych pod wysokim ciśnieniem, wykonanych z aluminium lub aluminium z zewnętrzną warstwą elastomerów. Zawory butli z gazem są wykonane ze stali nierdzewnej. Butle z gazem są dostępne w objętości 2 l, 5 l, 10 l, 20 l i 40 l.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem są wypełnione lekiem Noxap do uzyskania ciśnienia 200 bar. Rozmiary opakowań (w litrach) 2 l - 200 bar - 400 l - 0,400 m³ 5 l - 200 bar - 945 l - 0,945 m³ 10 l - 200 bar - 1890 l - 1,890 m³ 20 l - 200 bar - 3780 l - 3,780 m³ 40 l - 200 bar - 7560 l - 7,560 m³ Butle z gazem mają oznaczenia kolorystyczne: czasza butli jest turkusowo-niebieska, a korpus — biały. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne Personel posługujący się butlami z gazem Noxap powinien posiadać odpowiednią wiedzę na temat właściwości tego gazu, wszelkich środków ostrożności, działań wymaganych w sytuacjach nagłych i prawidłowych procedur działania podczas instalacji. Transport butli z gazem Butle gazowe należy transportować z użyciem odpowiedniego sprzętu, aby uchronić je przed gwałtownymi wstrząsami i upadkiem.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Noxap i przenoszonych do innego szpitala lub w inne miejsce w obrębie jednego szpitala należy oddzielić i właściwe zabezpieczyć butle gazowe, aby utrzymywać je w pionowej pozycji i zapobiec ich upadkowi lub niekorzystnym zmianom w podawaniu leku. Należy zwracać szczególną uwagę na mocowanie regulatora ciśnienia, aby zapobiec ryzyku przypadkowej awarii. Przygotowanie do użycia Zawory butli gazowych należy otwierać powoli. Zawór butli gazowej lub inne, związane z nią wyposażenie nie może być nigdy zatłuszczone i zawsze musi być chroniony przed olejami i tłuszczami. Nigdy nie stosować nadmiernej siły podczas podłączania butli gazowej. Stosowanie butli z gazem Aby nie dopuścić do wypadków, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji: Podczas postępowania z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać ich gwałtownie ani nie upuszczać.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. Gazy medyczne wolno stosować wyłącznie do celów medycznych. Przed użyciem zawsze sprawdzić stan materiału. Nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą ochronną. Zaworu nie należy gwałtownie odkręcać. Nie należy podejmować prób naprawy uszkodzonego zaworu. Należy stosować specjalne złącze oraz regulator ciśnienia, który obsługuje ciśnienie równe co najmniej wartości 1,5 maksymalnego ciśnienia operacyjnego w butli z gazem. Aby zapobiec wdychaniu NO2, należy płukać regulator ciśnienia mieszaniną azotu i tlenu azotu przed każdym użyciem. Nie należy chwytać regulatora ciśnienia szczypcami ani kombinerkami, ponieważ może to uszkodzić uszczelkę. Podczas stosowania butlę z gazem należy zamocować w odpowiednim uchwycie, przeznaczonym do tego typu butli gazowych, aby uniknąć przypadkowego upuszczenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Ulatniający się gaz należy uwalniać na zewnątrz pomieszczeń. Należy zapewniać możliwą wentylację przez cały czas, aby móc usunąć gaz w razie przypadkowego uwolnienia lub wycieku. Nie wolno palić ani umieszczać źródeł zapłonu w miejscu przechowywania butli gazowych lub przy wylotach przewodów z gazem. Po użyciu zamknąć zawór butli z gazem, przykładając umiarkowaną siłę, i usunąć resztkowe ciśnienie z regulatora. Upewnić się, że zawór butli gazowej jest zawsze zamknięty, gdy tylko butla nie jest stosowana. Zgodność Cały sprzęt stosowany podczas podawania tlenku azotu, w tym złącza, przewody i obwody, musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO2). W badaniach wykazano, że suche mieszaniny NO mogą być stosowane z większością materiałów.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 200 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Jednakże obecność dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do przetestowanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, należą polietylen (PE) i polipropylen (PP). Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję stosuje się też politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen, które uważane są za obojętne. Instrukcja usuwania butli z gazem Nie należy wyrzucać opróżnionych butli gazowych. Należy niezwłocznie przekazać je do magazynu na puste butle gazowe lub podobnego pomieszczenia, aby mogły zostać odebrane przez dostawcę.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NOXAP, 800 ppm mol/mol, gaz medyczny, sprężony. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tlenek azotu (NO) 800 ppm mol/mol. 0,8 ml tlenku azotu (NO) w 999,2 ml azotu (N2). Butla o objętości 2 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 400 litrów (= 0,400 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 5 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 945 litrów (= 0,945 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 10 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 1890 litrów (= 1,890 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 20 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 3780 litrów (= 3,780 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Butla o objętości 40 litrów pod ciśnieniem 200 bar zawierająca 7560 litrów (= 7,560 m3) gazu w warunkach ciśnienia 1 bar w temperaturze 15°C. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Gaz medyczny, sprężony. Bezbarwny i bezwonny gaz.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego w celu zwiększenia utlenowania krwi (oksygenacji) i ograniczenia konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO). Leczenie śród- i pooperacyjne nadciśnienia płucnego w związku z zabiegami chirurgicznymi dotyczących serca u osób dorosłych, dzieci i noworodków w celu selektywnego obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej, poprawy czynności prawej komory serca i utlenowania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (PPHN) Przepisywanie tlenku azotu powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w intensywnej opiece medycznej noworodków. Lek ten można stosować tylko na oddziałach noworodkowych, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać wyłącznie według zaleceń lekarza nadzorującego leczenie. Lek Noxap można stosować, tylko jeśli wspomaganie oddychania jest optymalne. Produkt leczniczy Noxap powinien być stosowany u niemowląt podłączonych do respiratora, w przypadku których oczekuje się, że będą wymagały sztucznej wentylacji przez > 24 godziny. Odpowiedź na leczenie z użyciem leku Noxap u pacjentów z hipoksyjną niewydolnością oddechową jest optymalna, jeśli uzyska się optymalne zaangażowanie pęcherzyków płucnych poprzez dostosowanie ciśnienia i objętości podawanego gazu z użyciem surfaktantów, wentylacji o dużej częstotliwości i wentylacji z dodatnim ciśnieniem w końcowej fazie wydechu, zależnie od potrzeb pacjenta.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie nadciśnienia płucnego związanego z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca Tlenek azotu można stosować tylko pod nadzorem lekarza doświadczonego w dziedzinie anestezjologii i intensywnej opieki medycznej w przypadku chorób serca i klatki piersiowej oraz na oddziałach leczenia tych chorób, na których przeprowadzono odpowiednie szkolenie z zakresu systemów do podawania tlenku azotu. Produkt leczniczy Noxap należy podawać wyłącznie według zaleceń anestezjologa lub lekarza z oddziału intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie Przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków Noworodki > 34. tygodnia wieku ciążowego: maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Noxap wynosi 20 ppm i nie należy jej przekraczać. Możliwie jak najszybciej i w ciągu pierwszych 4–24 godzin leczenia dawkę należy stopniowo zmniejszyć do 5 ppm lub niższej, pod warunkiem utrzymania parametrów klinicznych utlenowania i ciśnienia w tętnicy płucnej w pożądanych zakresach, dopasowując w ten sposób dawkę do indywidualnych potrzeb pacjenta.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Noxap należy kontynuować do zaobserwowania poprawy natlenienia krwi noworodka, tak aby frakcja wdychanego tlenu spadła poniżej 60% (FiO2 < 0,60). Leczenie produktem leczniczym Noxap można kontynuować do momentu ustąpienia desaturacji tlenem, gdy pacjent będzie gotowy do powolnego odstawiania leczenia. Wymagana długość leczenia z użyciem produktu leczniczego Noxap jest różna, lecz powinna być możliwie jak najkrótsza. Zwykle jest to < 4 dni. Jeśli nie występuje odpowiedź na inhalację tlenkiem azotu, patrz punkt 4.4. Odstawianie Z powodu ryzyka wystąpienia efektu z „odbicia” nie wolno gwałtownie przerywać podawania leku Noxap. Leczenie produktem leczniczym Noxap należy przerywać dopiero po stabilizacji parametrów klinicznych w satysfakcjonujących zakresach lub, w przypadku hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy zapotrzebowanie na wspomaganie oddychania (FiO2 i PEEP) znacząco spadnie, lub po 96 godzinach leczenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Po podjęciu decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Noxap należy zmniejszyć stężenie wdychanego tlenku azotu do 1 ppm w okresie od 30 minut do godziny. W przypadkach hipoksyjnej niewydolności oddechowej, gdy natlenienie jest stabilne podczas podawania produktu leczniczego Noxap w dawce 1 ppm, należy zwiększyć FiO2 o 10–20%, po czym leczenie lekiem Noxap można zakończyć. Pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem jakichkolwiek oznak niedotlenienia i jeśli natlenienie krwi spadnie o > 20%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wznowić w dawce 5 ppm, a następnie przerwać po kolejnych 12–24 godzinach po ocenie poziomu natlenienia. Jeśli kryteria zakończenia leczenia produktem leczniczym Noxap nie zostaną spełnione po 4 dniach stosowania, należy poddać noworodka szeroko zakrojonym badaniom diagnostycznym pod kątem możliwych schorzeń współistniejących.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Nadciśnienie płucne związane z zabiegami chirurgicznymi dotyczącymi serca Leczenie produktem leczniczym Noxap można prowadzić wyłącznie pod warunkiem optymalizacji zachowawczego wspomagania oddychania. W badaniach klinicznych inhalację tlenkiem azotu stosowano łącznie ze standardowymi schematami leczenia w warunkach śródoperacyjnych, w tym razem z produktami leczniczymi o działaniu inotropowym i wazoaktywnym. Podczas leczenia produktem leczniczym Noxap należy uważnie obserwować parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Dawkę należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta (nasilenie nadciśnienia w tętnicy płucnej) i grupy wiekowej (noworodki, dzieci i dorośli). Zalecana dawka początkowa wynosi 20 ppm. Dawkę należy stopniowo dostosować do uzyskania najmniejszej skutecznej dawki i tylko w wyjątkowych sytuacjach należy ją zwiększać powyżej poziomu 20 ppm do maksymalnej wartości wynoszącej 40 ppm. Skutki inhalacji tlenkiem azotu pojawiają się szybko.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i zwiększenie natlenienia obserwuje się w ciągu 5–20 minut. Jeśli odpowiedź jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć najwcześniej po 10 minutach. Należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli po 30 minutach terapii wstępnej nie stwierdzi się korzystnego wpływu na parametry hemodynamiczne i natlenienia krwi. Leczenie można rozpocząć w dowolnym punkcie czasowym w okresie śródoperacyjnym, aby poprawić hemodynamikę płucną i natlenienie. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od krążenia pozaustrojowego. Inhalację tlenkiem azotu w warunkach śródoperacyjnych prowadzono przez okres do 7 dni, ale czas leczenia wynosił najczęściej 24–48 godzin. Z powodu ryzyka wystąpienia podczas inhalacji NO toksycznych poziomów NO2 należy stale kontrolować poziom tego gazu w wdychanej mieszaninie. Wymagana długość leczenia produktem leczniczym Noxap zależy od zaburzeń występujących u pacjenta i odpowiedzi na inhalację NO.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Należy podejmować próby odstawienia leczenia produktem leczniczym Noxap w pewnych odstępach czasu do uzyskania stabilizacji parametrów hemodynamicznych w płucach. Odstawianie Próby odstawienia produktu leczniczego Noxap należy rozpoczynać w momencie ustabilizowania parametrów hemodynamicznych, ograniczając jednocześnie wspomaganie oddychania i leczenie inotropowe. Odstawianie terapii wziewnej tlenkiem azotu należy przeprowadzać stopniowo, zmniejszając dawkę do 1 ppm w okresie 30 minut przy uważnej obserwacji układowych i ogólnoustrojowych parametrów hemodynamicznych. Próby odstawienia należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli parametry hemodynamiczne i natlenienie krwi są stabilne przy małej dawce produktu leczniczego Noxap. Zbyt gwałtowne odstawienie wziewnej terapii tlenkiem azotu niesie ze sobą ryzyko ponownego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej z następczą niestabilnością krążeniową.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Dodatkowe informacje o szczególnych populacjach pacjentów Brak stosownych danych dotyczących dostosowywania dawki w szczególnych grupach pacjentów, takich jak pacjenci z zaburzeniami czynności nerek bądź wątroby lub pacjenci w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji o leczeniu tych pacjentów produktem leczniczym Noxap. Sposób podawania Różne sposoby podawania leku Noxap mają wpływ na jego profil toksyczności, należy więc przestrzegać zaleceń dotyczących sposobu podawania. Stosowanie jednocześnie z mechaniczną wentylacją Tlenek azotu podaje się zwykle pacjentowi drogą mechaniczną wentylacji po rozcieńczeniu mieszaniną tlenu i powietrza przy użyciu specjalnego aparatu do dostarczania tlenku azotu, zatwierdzonego do użytku klinicznego zgodnie z normami Wspólnoty Europejskiej (mającego oznaczenie CE).

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Bezpośrednie podanie dotchawicze nierozcieńczonego produktu jest przeciwwskazane z powodu ryzyka wystąpienia miejscowych zmian chorobowych w błonie śluzowej wskutek kontaktu z tlenkiem azotu w dużym stężeniu. Zestaw do podawania produktu musi zapewniać stałe stężenie wdychanego produktu leczniczego Noxap niezależnie od typu stosowanego respiratora. Produkt leczniczy Noxap można podawać, prowadząc wentylację o stałym lub przerywanym przepływie poprzez wdechową gałąź obwodu respiratora. W przypadku pacjentów, u których prowadzi się wentylację o przerywanym przepływie, zastosowanie stałego przepływu NO może spowodować uzyskanie większych stężeń NO2, jak również gromadzenie się niewielkich ilości NO we wdechowej gałęzi obwodu respiratora w fazie wydechu, ponieważ stężenie NO jest wyższe, a FiO2 niższe. Aby uniknąć tych problemów, podczas podawania tlenku azotu w układzie oddechowym o przerywanym przepływie należy zapobiegać nagłym wzrostom stężenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Zaleca się zsynchronizowane, sekwencyjne podawanie w fazie wdechowej. Stosowanie z aparatami anestezjologicznymi Podawanie produktu leczniczego Noxap poprzez złącze Y gałęzi wdechowej aparatu anestezjologicznego w małej odległości od pacjenta wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i starannego usunięcia wszelkich wydychanych pozostałości tlenku azotu i NO2. Jest to spowodowane faktem, iż aparaty anestezjologiczne są układami półotwartymi i dochodzi w nich do nasilonego gromadzenia wydychanego tlenku i dwutlenku azotu. Należy prawidłowo zainstalować filtry do usuwania wydychanego tlenku i dwutlenku azotu, aby zapobiegać skrajnym wahaniom stężenia wdychanego tlenku azotu i powstaniu toksycznych stężeń NO2. Monitorowanie podawania produktu leczniczego Noxap Tlenek azotu należy prawidłowo wymieszać z innymi gazami w obwodzie respiratora.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Warto zadbać, aby czas kontaktu tlenku azotu i tlenu z obwodem wdechowym był możliwie jak najkrótszy, co pozwoli na ograniczenie ryzyka tworzenia się toksycznych pochodnych wdychanego gazu, powstających w drodze oksydacji. Z tego powodu zaleca się podawanie tlenku azotu poprzez gałąź wdechową układu respiratora lub powyżej złącza Y. Należy zachować co najmniej 15 cm odstępu od ust pacjenta, aby umożliwić uzyskanie jednorodnej mieszaniny produktu z gazem z respiratora. Aby uniknąć błędów w dawkowaniu, należy stale monitorować stężenie wdychanego produktu leczniczego Noxap oraz odpowiednio je regulować w gałęzi wdechowej obwodu, w pobliżu pacjenta i w pobliżu końcówki rurki intubacyjnej. W tej samej lokalizacji obwodu należy również monitorować stężenie dwutlenku azotu (NO2) i FiO2, korzystając z prawidłowo skalibrowanego i zatwierdzonego przez WE urządzenia do monitorowania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Stężenie dwutlenku azotu we wdychanej mieszaninie musi być możliwie jak najniższe i jeśli przekracza 0,5 ppm mimo niewystąpienia awarii systemu podawania gazu, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Noxap i (lub) FiO2. W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta niezbędne jest również zainstalowanie i skonfigurowanie odpowiednich alarmów dotyczących tlenku azotu (± 2 ppm przepisanej dawki), NO2 (maksymalnie 0,5 ppm) i FiO2 (± 0,05). Jeśli wystąpi nieoczekiwana zmiana stężenia produktu leczniczego Noxap, należy sprawdzić system podawania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator. Należy również monitorować ciśnienie w butli z produktem leczniczym Noxap, aby umożliwić jej wymianę bez przerywania lub zmiany leczenia. Należy zawsze mieć w pobliżu zapasowe butle z gazem, aby umożliwić wymianę zgodnie z zapotrzebowaniem. Konieczny jest również akumulator na wypadek awarii zasilania elektrycznego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Leczenie z użyciem produktu leczniczego Noxap musi być możliwe zarówno w drodze wentylacji mechanicznej, jak i ręcznej, aby można było kontynuować leczenie również w razie potrzeby przetransportowania lub resuscytacji pacjenta. Lekarz musi mieć łatwy dostęp do głowy pacjenta, aby móc w razie potrzeby podać tlenek azotu z rezerwowego źródła. Limity narażenia personelu szpitala Zgodnie z przepisami obowiązującymi w większości krajów górna granica narażenia personelu na tlenek azotu wynosi 25 ppm w ciągu 8 godzin (30 mg/m3), a na dwutlenek azotu — 2–3 ppm (4–6 mg/m3). Ekstrapolując, te limity oznaczają, że na oddziałach intensywnej opieki medycznej, gdzie tlenek azotu może być podawany przez okres 24 godzin, zaleca się utrzymywanie stężenia NO2 w otaczającym powietrzu na poziomie < 1,5 ppm. Stałe monitorowanie poziomu NO2 w otaczającym powietrzu jest obowiązkowe.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Monitorowanie tworzenia się dwutlenku azotu Dwutlenek azotu tworzy się szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i tlen w ilościach, które zależą od stężenia NO i O2. NO2 jest toksycznym gazem, który może wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych, a jego tworzenie musi być w związku z tym ściśle monitorowane. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie czynności, aby oczyścić system z NO2. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm. Jeśli stężenie NO2 przekracza 0,5 ppm, należy skontrolować system dostarczania gazu pod kątem uszkodzeń i ponownie skalibrować analizator NO2. Jeśli to możliwe, należy też zmniejszyć stężenie produktu leczniczego Noxap i (lub) FiO2. Monitorowanie tworzenia się methemoglobiny (MetHb) Wdychany tlenek azotu jest szybko przekształcany i powoduje tworzenie methemoglobiny i azotanów, które trafiają do krążenia obwodowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dawkowanie

Azotany są wydalane przez nerki, a methemoglobina jest redukowana przez reduktazę methemoglobinową. W porównaniu z osobami dorosłymi u noworodków występuje niższa aktywność reduktazy MetHb, dlatego w ich przypadku należy szczególnie uważnie monitorować stężenie methemoglobiny w surowicy na podstawie badania próbek krwi. Poziom MetHb należy zmierzyć w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Noxap z użyciem analizatora, który prawidłowo odróżnia hemoglobinę płodową od MetHb. Jeśli stężenie MetHb przekracza 2,5%, dawkę produktu leczniczego Noxap trzeba zmniejszyć. Jeśli stężenie przekracza 5%, leczenie produktem leczniczym Noxap należy wstrzymać oraz rozważyć zastosowanie redukujących produktów leczniczych, takich jak np. błękit metylenowy. Chociaż wystąpienie istotnego klinicznie stężenia MetHb zdarza się rzadko, zaleca się powtarzanie oznaczenia stężenia MetHb co 12–24 godziny, nawet jeśli początkowe pomiary wskazują na jej niski poziom.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania U noworodków z rozpoznanym przeciekiem prawo-lewym lub istotnym przeciekiem lewo-prawym. U pacjentów z wrodzonym lub nabytym niedoborem reduktazy methemoglobiny (MetHb) lub dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Środki ostrożności mające na celu uniknięcie narażenia podczas leczenia wziewnego produktem leczniczym Noxap: Podczas przygotowywania się do zastosowania leku Noxap i prowadzenia leczenia należy przestrzegać standardowych procedur postępowania. Zainstalować układy do usuwania gazu na respiratorach w celu wychwytywania gazu wydychanego przez pacjenta. Pobierać próbki powietrza podczas szkolenia terapeutów w zakresie prowadzenia leczenia wziewnego z użyciem NO. Warto zaopatrzyć personel w przenośne urządzenia alarmowe, ostrzegające przed wzrostem stężenia NO lub NO2 powyżej limitów narażenia zgodnych z przepisami BHP. Środki ostrożności zapobiegające przypadkowemu opróżnieniu butli z gazem i dalsze działania: Spontaniczny wyciek tlenku azotu z butli gazowej zdarza się niezwykle rzadko z racji ścisłej kontroli jakości podczas napełniania.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Przypadkowe uwolnienie gazu może nastąpić po upadku butli, który spowoduje uszkodzenie zaworu. Jest to jednak sytuacja wyjątkowa. Butle z gazem i ich zawory muszą być zgodne z normą EN 962 dotyczącą ochrony i testów zaworów butli gazowych. Sposoby uniknięcia tego problemu: Personel szpitalny musi zawsze utrzymywać butle gazowe w bezpiecznej, pionowej pozycji i zagwarantować ich pewne zamocowanie, tak aby nie doszło do ich upadku lub wywrócenia. Podczas obchodzenia się z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać nimi gwałtownie ani ich nie upuszczać. Butle gazowe można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów i sprzętu o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. W razie przypadkowego uwolnienia gazowego NO wyciek można wykryć na podstawie charakterystycznego pomarańczowo-brązowego koloru i ostrego, słodkiego, metalicznego zapachu. Zaleca się ewakuować wszystkie osoby z pomieszczenia i otworzyć okna.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

W szafkach i zamkniętych magazynach należy zainstalować wentylator usuwający gaz bezpośrednio na zewnątrz, aby utrzymać ujemne ciśnienie w obszarze przechowywania butli gazowych. Warto zainstalować system ciągłego monitorowania stężeń NO i N2 w zamkniętych pomieszczeniach do przechowywania butli gazowych z NO i pomieszczeniach do prowadzenia leczenia z użyciem gazu, aby ostrzec pracowników na wypadek przypadkowego uwolnienia gazu. Azot gazowy może zastąpić powietrze w pomieszczeniu i obniżyć poziom tlenu. Szkolenia przed podaniem produktu. Przed rozpoczęciem stosowania systemu do podawania tlenku azotu wyspecjalizowane placówki i zespoły powinny przejść odpowiednie szkolenie z zakresu standardowych procedur postępowania. Szkolenia personelu szpitalnego powinny obejmować przede wszystkim następujące zagadnienia: Znajomość prawidłowej metody konfigurowania systemu do podawania gazu, systemu wspomagania oddychania i podłączania butli z produktem leczniczym Noxap.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Aspekty eksploatacyjne: Przed użyciem sprawdzić listę kontrolną (zestaw czynności do wykonania bezpośrednio przed rozpoczęciem zabiegu u każdego pacjenta, aby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie systemu i oczyszczenie go z NO2). Konfiguracja aparatu do podawania tlenku azotu o odpowiednim stężeniu. Konfiguracja alarmu przekroczenia maksymalnych i minimalnych stężeń w sprzęcie do monitorowania NO, NO2 i O2. Stosowanie rezerwowego, ręcznego systemu podawania gazu. Prawidłowe czynności podczas wymieniania butli z gazem i oczyszczania systemu. Alarmy związane z awarią. Kalibracja sprzętu do monitorowania stężenia NO, NO2 i O2. Comiesięczne badania sprawności systemu. Ocena odpowiedzi na leczenie: Podczas leczenia noworodków > 34. tygodnia wieku ciążowego z hipoksyjną niewydolnością oddechową związaną z klinicznymi lub echokardiograficznymi oznakami nadciśnienia płucnego pewna część pacjentów nie odpowiedziała na leczenie wziewnym NO.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Brak odpowiedzi na leczenie stwierdza się w 30–45% przypadków, zależnie od ustanowionych wcześniej kryteriów klinicznych odpowiedzi na leczenie. Zazwyczaj wskaźniki odpowiedzi obejmują wzrost o 20% wskaźnika natlenienia lub obniżenie o 20% ciśnienia w tętnicy płucnej. U noworodków z zespołem aspiracji smółki obserwuje się gorszą odpowiedź w postaci wzrostu natlenienia. Ponadto w badaniach klinicznych nie wykazano skuteczności inhalacji NO u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową. Jeśli odpowiedź kliniczna zostanie uznana za niedostateczną po 4–6 godzinach podawania produktu leczniczego Noxap, należy rozważyć następujące możliwości: Jeśli stan pacjenta nadal się pogarsza lub nie wykazuje poprawy zgodnej z określonymi wcześniej kryteriami, należy rozpatrzyć zastosowanie leczenia ratunkowego, np. ECMO, jeśli takie jest wskazanie i jeśli jest to możliwe.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Utrzymujący się wysoki poziom wskaźnika natlenienia (> 20) lub gradientu pęcherzykowo-włośniczkowego (A-a O2 > 600) po 4 godzinach od rozpoczęcia inhalacji NO wskazuje na pilną konieczność rozpoczęcia terapii ECMO. W przypadku braku odpowiedzi na podawanie produktu leczniczego Noxap leczenie należy wstrzymać, lecz nie można go przerywać nagle, ponieważ mogłoby to spowodować wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP) i (lub) pogorszenie parametrów natlenienia krwi (PaO2). Obie te sytuacje mogą mieć miejsce w przypadku noworodków niewykazujących jednoznacznej odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Noxap. Podawany wziewnie tlenek azotu należy odstawić stopniowo i z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania: odstawianie). W przypadku pacjentów przenoszonych do innego szpitala należy zagwarantować zaopatrzenie w tlenek azotu na czas transportu, aby uniknąć pogorszenia stanu pacjenta wskutek nagłego przerwania leczenia produktem leczniczym Noxap.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie czynności komór serca: W przypadku ubytków w przegrodach między przedsionkami lub komorami serca inhalacja produktu leczniczego Noxap może nasilać przeciek lewo-prawy z powodu rozszerzającego naczynia krwionośne płuc działania tlenku azotu. Nasilenie przepływu krwi przez płuca u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca może prowadzić do niewydolności serca i obrzęku płuc. W tej sytuacji istotne jest uważne monitorowanie rzutu serca, ciśnienia w lewym przedsionku lub ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej. Z tego powodu zaleca się, aby przed podaniem tlenku azotu przeprowadzić cewnikowanie tętnicy płucnej lub badanie echokardiograficzne ośrodkowych parametrów hemodynamicznych. Monitorowanie hemostazy: W badaniach na zwierzętach wykazano, że NO może mieć wpływ na hemostazę poprzez wydłużenie czasu krwawienia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Specjalne środki ostrozności

Dane uzyskane w badaniach przeprowadzonych u ludzi w grupie osób dorosłych zaprzeczyły tym ustaleniom, a w randomizowanych badaniach z grupą kontrolną przeprowadzonych u noworodków nie stwierdzono zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych. Zaleca się monitorowanie czasu krwawienia w trakcie leczenia produktem leczniczym Noxap przez okres przynajmniej 24 godzin u pacjentów z nieprawidłowościami dotyczącymi liczebności lub czynności płytek krwi, niedoborami czynników krzepnięcia lub poddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tlen: w obecności tlenu tlenek azotu szybko ulega utlenieniu z wytworzeniem pochodnych toksycznych dla nabłonka oskrzeli i błony pęcherzykowo-włośniczkowej. Dwutlenek azotu (NO2) jest głównym związkiem powstającym podczas leczenia tlenkiem azotu i jego stężenie nie może przekraczać 0,5 ppm w zakresie dawki tlenku azotu < 20 ppm. Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu. Patrz informacje na temat monitorowania NO2 w punkcie 4.2. Donory tlenku azotu: związki będące donorami tlenku azotu, takie jak nitroprusydek sodu i nitrogliceryna, mogą nasilać działanie produktu leczniczego NOXAP 800, zwiększając ryzyko rozwoju methemoglobinemii. Przy równoczesnym stosowaniu tlenku azotu i leków zwiększających stężenie methemoglobiny (takich jak azotany alkilowe, sulfonamidy i prylokaina) istnieje podwyższone ryzyko methemoglobinemii.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Interakcje

Z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w trakcie leczenia tlenkiem azotu produktów leczniczych, które zwiększają stężenie methemoglobiny. Obserwowano występowania działań synergistycznych w przypadku równoczesnego podawania z lekami powodującymi skurcz naczyń krwionośnych (almitryna, fenylefryna), prostacyklinami i inhibitorami fosfodiesterazy, jednak bez nasilenia działań niepożądanych. Tlenek azotu do inhalacji był stosowany równocześnie z tolazoliną, dopaminą, dobutaminą, norepinefryną, lekami steroidowymi i surfaktantami, bez obserwowalnych interakcji lekowych. Wyniki badań eksperymentalnych sugerują, że tlenek i dwutlenek azotu mogą wchodzić w reakcje chemiczne z surfaktantami i ich białkami, lecz nie istnieją dowody na konsekwencje kliniczne takich reakcji. Wprawdzie nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną, jednak nie stwierdzono interakcji z żywnością w badaniach klinicznych u pacjentów poddawanych długoterminowemu leczeniu ambulatoryjnemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania leku Noxap u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły wystarczających danych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej. Można jednak oczekiwać szkodliwego działania, ponieważ methemoglobina jest uważana za niebezpieczną dla płodu, a w przypadku tlenku azotu wykazano potencjał genotoksyczny (patrz punkt 5.3), gdyż powoduje on zmiany strukturalne DNA. Możliwe ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Noxap nie należy stosować w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia z użyciem leku Noxap. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Noxap lub jego metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Podczas leczenia z użyciem leku Noxap należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niemowlęta i pacjenci hospitalizowani: nie dotyczy.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Znane działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów. Trudno jest uporządkować je według częstości występowania, ponieważ nie przeprowadzono w tym kierunku szczegółowych badań. Jednak w przypadku niektórych działań niepożądanych opublikowane piśmiennictwo dostarcza danych umożliwiających wiarygodne oszacowanie częstości występowania i stworzenie poniższego podsumowania. Opis częstości: bardzo często (> 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane wymieniono od najcięższych do najlżejszych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Methemoglobinemia: wystąpienie methemoglobinemii zależy od dawki. Jest to częste powikłanie inhalacji NO w wysokich stężeniach.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Podwyższony poziom methemoglobiny prowadzi do niedotlenienia tkanek. Wystąpienie stężenia methemoglobiny na poziomie > 5% podczas inhalacji tlenkiem azotu w stężeniach < 20 ppm jest bardzo rzadkie (< 1/10 000). Noworodki mają obniżony poziom aktywności reduktazy MetHb i są przez to bardziej narażone na ryzyko wystąpienia methemoglobinemii. Hemostaza: wprawdzie w badaniach przedklinicznych wykazano, że tlenek azotu hamuje agregację płytek krwi, jednak badania kliniczne zaprzeczyły tym ustaleniom. Badania kliniczne z grupą kontrolną nie potwierdziły istotnej różnicy w występowaniu powikłań krwotocznych pomiędzy pacjentami leczonymi tlenkiem azotu a grupą kontrolną. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Brak odpowiedzi: brak odpowiedzi na leczenie obserwuje się w 30–45% przypadków. Tworzenie NO2: reakcja NO z O2, w wyniku której powstaje NO2, przebiega gwałtownie przy wysokich stężeniach NO, lecz przy stężeniach terapeutycznych wdychanego tlenku azotu jest ona powolna.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

U zwierząt podwyższony poziom NO2 (> 10 ppm) powoduje obrzęk płuc, krwawienie z pęcherzyków płucnych, zmiany w aktywności surfaktantów, hiperplazję komórek pęcherzyków płucnych, gromadzenie fibryny, neutrofili i makrofagów w płucach oraz zgon. Ponadto przedłużające się wdychanie NO2 było związane ze zwyrodnieniem komórek śródmiąższowych płuc oraz umiarkowaną rozedmą płuc. W przypadku ludzi wdychanie NO2 w stężeniu 2 ppm zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i reaktywność dróg oddechowych. Nie stwierdzono znaczącego podwyższenia stężenia NO2 przy niskich dawkach terapeutycznych (< 20 ppm) podawanego w drodze inhalacji NO, a w większości badań klinicznych wskazano, że objawy toksyczności klinicznej NO2 są bardzo rzadkim (< 1/10 000) powikłaniem. Należy utrzymywać możliwie jak najniższe stężenie NO2, które musi być niższe niż 0,5 ppm.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Efekt z odbicia: gwałtowne przerwanie inhalacji tlenkiem azotu prowadzi bardzo często (> 1/10) do szybkiej reakcji z odbicia, przejawiającej się nasilonym skurczem naczyń płucnych i hipoksemią połączoną z gwałtowną zapaścią krążeniowo-oddechową. Przerwanie leczenia wziewnego z użyciem tlenku azotu po długotrwałej inhalacji wiąże się u wszystkich pacjentów z przejściowym nadciśnieniem płucnym, utrzymującym się około jednej godziny. Zaobserwowano w warunkach klinicznych, że po 10–30 godzinach leczenia tlenkiem azotu jego nagłe przerwanie powoduje efekt z odbicia u około 75% pacjentów ze zmianami w wymianie gazowej w płucach i różnym poziomie desaturacji jako głównymi skutkami. U jednej trzeciej pacjentów dochodzi do niestabilności hemodynamicznej, przy czym obniżenie PaO2 jest tym większe, im większa była dawka tlenku azotu. Ograniczenie dawki do 1 ppm przed przerwaniem leczenia pozwala na minimalne obniżenie PaO2 po zakończeniu terapii.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Długoterminowe działania niepożądane: żadne z przeprowadzonych badań klinicznych z grupą kontrolną nie wykazało długoterminowych działań niepożądanych leczenia wziewnego tlenkiem azotu, które stwarzałyby konieczność ponownej hospitalizacji lub świadczenia szczególnych usług medycznych, albo były przyczyną choroby płuc lub następstw neurologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest istotne zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Noxap objawia się wzrostem stężenia methemoglobiny i NO2. Objawy i leczenie Wysokie stężenia NO2 mogą spowodować ostre uszkodzenie płuc. Podwyższone stężenie methemoglobiny ogranicza zdolność do transportowania tlenu w krwiobiegu. W badaniach klinicznych stężenie NO2 > 3 ppm lub stężenie methemoglobiny > 7% leczono, zmniejszając dawkę tlenku azotu lub przerywając jego podawanie. Methemoglobinemię, która utrzymuje się po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii, można leczyć, podając dożylnie witaminę C lub błękit metylowy, albo przetaczając krew — w zależności od sytuacji klinicznej.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na układ oddechowy, kod ATC: R07AX01 Mechanizm działania: tlenek azotu jest naturalnym związkiem wytwarzanym przez wiele komórek w organizmie. Powoduje on rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych poprzez wiązanie z grupą hemową cytozolowej cyklazy guanylanowej, co prowadzi do aktywacji tego enzymu i wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego guanozyno-3′,5′-monofosforanu, co z kolei skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Podawany wziewnie tlenek azotu rozszerza naczynia płucne. Działanie farmakodynamiczne: wartość terapeutyczna inhalacji tlenkiem azotu polega na selektywnym rozszerzaniu naczyń płucnych przy zminimalizowaniu oddziaływania na układ krążenia. Selektywność wobec płuc wynika z szybkiej inaktywacji poprzez reakcję z grupami hemowymi. Średni okres występowania NO in vivo wynosi zaledwie kilka sekund.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Tlenek azotu zwiększa ciśnienie parcjalne tlenu we krwi tętniczej (PaO2) przez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, powodując przemieszczenie przepływu krwi z obszarów o niskim stosunku wentylacji do perfuzji (V/Q) do obszarów o prawidłowym współczynniku V/Q. W badaniach wykazano, że tlenek azotu wywiera działanie farmakodynamiczne w obrębie płuc już przy stężeniu 1 ppm w drogach oddechowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: W badaniach klinicznych potwierdzono, że w przebiegu różnych stanów patologicznych podawany wziewnie tlenek azotu zmniejsza płucny opór naczyniowy i poprawia natlenienie krwi. Skuteczność podawanego wziewnie tlenku azotu zbadano u noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową o różnej etiologii. W przypadku noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym inhalacja NO poprawia natlenienie krwi i zmniejsza ryzyko konieczności zastosowania membranowego natleniania pozaustrojowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

W metaanalizie randomizowanych badań klinicznych prowadzonych u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym bez wrodzonej przepukliny przeponowej (n = 548) wykazano, że podawany wziewnie NO ogranicza zapotrzebowanie na ECMO (ryzyko względne: 0,73; 95% CI: 0,60 do 0,90) i poprawia natlenienie (PaO2 o średnio 53,3 mm Hg; 95% CI: 44,8 do 61,4; wskaźnik utlenowania o średnio -12,2; 95% CI: -14,1 do -9,9). W przypadku noworodków z hipoksyjną niewydolnością oddechową (n = 989) w metaanalizie wykazano, że inhalacja NO poprawia PaO2 z różnicą wynoszącą 46,4 Tr w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 34,2 do 58,5) oraz znacząco obniża wskaźnik natlenienia o 10,7 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, -14,1 do -7,4). Częstość zgonów lub konieczności stosowania membranowego natleniania pozaustrojowego (ECMO) była znacząco mniejsza wskutek prowadzenia leczenia podawanym wziewnie NO, przy względnym ryzyku wynoszącym 0,72 w porównaniu z grupą kontrolną (95% CI, 0,6–0,87).

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakodynamiczne

Nadciśnienie płucne i zwiększony płucny opór naczyniowy często występują u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym dotyczącym serca, najczęściej po odłączeniu od krążenia pozaustrojowego. Wynika to ze skurczu naczyń płucnych spowodowanego prawdopodobnie odpowiedzią zapalną na zabieg chirurgiczny. Zwiększony płucny opór naczyniowy może prowadzić do niewydolności prawej komory serca. Potwierdzono, że wdychanie tlenku azotu obniża płucny opór naczyniowy i eliminuje nadciśnienie w tętnicy płucnej, co może prowadzić do poprawy frakcji wyrzutowej prawej komory serca. Takie działanie skutkuje stabilizacją parametrów hemodynamicznych i poprawą natlenienia krwi. Istnieje potencjalna zależność między leczeniem podawanym wziewnie NO a retinopatią wcześniaków u dzieci < 34. tygodnia wieku ciążowego, ale ta zależność opiera się na ograniczonych danych i nie została jeszcze ostatecznie potwierdzona.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne tlenku azotu badano u osób dorosłych. Tlenek azotu jest przed podaniem rozcieńczany i wchodzi w reakcję z tlenem, tworząc dwutlenek azotu, który jest toksyczny dla organizmu. Tlenek azotu jest wchłaniany układowo po inhalacji. Większość substancji przechodzi przez łoże włośniczkowe, gdzie łączy się z hemoglobiną, wysyconą tlenem w 60–100%. Przy tym poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu wiąże się przede wszystkim z oksyhemoglobiną, tworząc methemoglobinę i azotany. Przy niskim poziomie wysycenia tlenem tlenek azotu może łączyć się z deoksyhemoglobiną, tworząc przejściowo nitrozylohemoglobinę, która pod wpływem tlenu jest przekształcana do tlenków azotu i methemoglobiny. W krążeniu płucnym tlenek azotu może łączyć się z tlenem i wodą, tworząc odpowiednio dwutlenek azotu i azotany, które reagują z oksyhemoglobiną, tworząc odpowiednio methemoglobinę i azotany.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu końcowe produkty przemian tlenku azotu, które dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, to głównie methemoglobina i azotany. Powstawanie methemoglobiny zależy od czasu narażenia na tlenek azotu i jego stężenia. Stężenie methemoglobiny zwiększa się w ciągu pierwszych 8 godzin leczenia podawanym wziewnie tlenkiem azotu. Stężenie methemoglobiny wynosiło > 7% u pacjentów otrzymujących wysokie dawki NO (80 ppm). Azotany określono jako główny metabolit tlenku azotu, wydalany w moczu i stanowiący > 70% podanej wziewnie dawki tlenku azotu. Azotany są usuwane z osocza przez nerki z szybkością podobną do szybkości przesączania kłębuszkowego.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki prowadzone na gryzoniach wykazały, że śmiertelna dawka to co najmniej 300 ppm tlenku azotu. Badania obejmujące podanie dawek wielokrotnych wykazały, że gryzonie mogą przeżyć narażenie na tlenek azotu w utrzymującej się dawce wynoszącej około 250 ppm. Zgon następował na skutek anoksji spowodowanej zwiększonym stężeniem methemoglobiny. Z badań prowadzonych na psach można wywnioskować, że śmiertelne stężenie wynosi około 640 ppm NO przy narażeniu przez 4 godziny, natomiast narażenie na stężenie 320 ppm NO nie kończy się zgonem. U zwierząt, u których wystąpił zgon wskutek narażenia na NO, stwierdzono poziom methemoglobiny przekraczający 30%. Methemoglobinemia ustępuje szybko i po niecałych 24 godzinach obserwowano pełne wyzdrowienie. Przy stężeniu 80 ppm NO podawanym przez 3 godziny nie obserwowano wzrostu stężenia methemoglobiny u owiec.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W tkankach biologicznych tlenek azotu może tworzyć nadtlenoazotyny (¯OONO) i reagować z nadtlenkami (O2-). Są to niestabilne substancje, które mogą uszkadzać tkanki w trakcie dalszych reakcji redoks. Ponadto tlenek azotu wykazuje powinowactwo do metaloprotein i może również reagować z grupami tiolowymi (-SH) w białkach, tworząc związki nitrozylowane. Znaczenie kliniczne tych reakcji tlenku azotu z tkankami nie jest znane. Czas krwawienia: w badaniach na królikach i u zdrowych ochotników stwierdzono, że inhalacja tlenkiem azotu wydłuża w przybliżeniu dwukrotnie czas krwawienia. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję ani rakotwórczości. Mutagenność i genotoksyczność: różne przedkliniczne badania genotoksyczności tlenku azotu potwierdzają jego potencjał genotoksyczny. Za toksyczność odpowiada częściowo nadtlenoazotyn.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie wykazano uszkodzeń DNA w komórkach ludzkich po narażeniu in vivo, w badaniach przedklinicznych in vitro i in vivo (na bakteriach i myszach) wykazano wystąpienie zmian chromosomalnych wywołanych NO. Może to być związane z powstawaniem mutagennych nitrozoamin, zmian w DNA lub zaburzeń w mechanizmach naprawy DNA. Nie jest znane znaczenie kliniczne tych wyników w przypadku stosowania produktu u noworodków ani możliwy wpływ na komórki rozrodcze.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Azot. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie stosować z innym sprzętem/urządzeniami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie należy jednocześnie stosować ze sprzętem/urządzeniami z następujących materiałów: kauczuk butylowy, poliamid i poliuretan. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przestrzegać wszystkich zasad postępowania z pojemnikami pod ciśnieniem: Przechowywać w oryginalnej butli gazowej. Nie przenosić zawartości z oryginalnej butli z gazem do innej butli gazowej. Przechowywać butle w pozycji pionowej, w dobrze wentylowanych pomieszczeniach. Chronić butle przed wstrząsami, upadkami, materiałami utleniającymi lub łatwopalnymi, wilgocią oraz źródłami ciepła lub zapłonu.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Zabrania się instalowania sieci przewodów tlenku azotu z układem dystrybucji butli, siecią stacjonarną lub jednostkami przyłączy. Przechowywanie w dziale farmaceutycznym Butle z gazem należy przechowywać w miejscu przeznaczonym wyłącznie do przechowywania gazów medycznych, które jest dobrze wentylowane, czyste i zamknięte na klucz. W miejscu tym powinno znajdować się osobne pomieszczenie przeznaczone do przechowywania butli z tlenkiem azotu. Przechowywanie w dziale medycznym Butle z gazem należy przechowywać w miejscu, w którym znajduje się odpowiednie wyposażenie, gwarantujące, że butle pozostają w pozycji pionowej. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Lek Noxap jest przechowywany w butlach gazowych pod wysokim ciśnieniem, wykonanych z aluminium lub aluminium z zewnętrzną warstwą elastomerów. Zawory butli z gazem są wykonane ze stali nierdzewnej. Butle z gazem są dostępne w objętości 2 l, 5 l, 10 l, 20 l i 40 l.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem są wypełnione lekiem Noxap do uzyskania ciśnienia 200 bar. Rozmiary opakowań (w litrach) Ciśnienie napełniania (w barach) Ilość mieszaniny 800 ppm NO/N2 (w litrach) Ilość mieszaniny 800 ppm NO/N2 (w m3) 2 200 400 0,400 5 200 945 0,945 10 200 1890 1,890 20 200 3780 3,780 40 200 7560 7,560 Butle z gazem mają oznaczenia kolorystyczne: czasza butli jest turkusowo-niebieska, a korpus — biały. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne Personel posługujący się butlami z gazem Noxap powinien posiadać odpowiednią wiedzę na temat właściwości tego gazu, wszelkich środków ostrożności, działań wymaganych w sytuacjach nagłych i prawidłowych procedur działania podczas instalacji. Transport butli z gazem Butle gazowe należy transportować z użyciem odpowiedniego sprzętu, aby uchronić je przed gwałtownymi wstrząsami i upadkiem.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

W przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Noxap i przenoszonych do innego szpitala lub w inne miejsce w obrębie jednego szpitala należy oddzielić i właściwe zabezpieczyć butle gazowe, aby utrzymywać je w pionowej pozycji i zapobiec ich upadkowi lub niekorzystnym zmianom w podawaniu leku. Należy zwracać szczególną uwagę na mocowanie regulatora ciśnienia, aby zapobiec ryzyku przypadkowej awarii. Przygotowanie do użycia Zawory butli gazowych należy otwierać powoli. Zawór butli gazowej lub inne, związane z nią wyposażenie nie może być nigdy zatłuszczone i zawsze musi być chroniony przed olejami i tłuszczami. Nigdy nie stosować nadmiernej siły podczas podłączania butli gazowej. Stosowanie butli z gazem Aby nie dopuścić do wypadków, należy ściśle stosować się do poniższej instrukcji: Podczas postępowania z butlami gazowymi należy zachować ostrożność, nie wstrząsać ich gwałtownie ani nie upuszczać.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Butle z gazem można transportować wyłącznie z użyciem pojazdów o typie i rozmiarze odpowiednim do tego celu. Gazy medyczne wolno stosować wyłącznie do celów medycznych. Przed użyciem zawsze sprawdzić stan materiału. Nie używać butli z gazem, której zawór nie jest zabezpieczony nakrętką lub pokrywą ochronną. Zaworu nie należy gwałtownie odkręcać. Nie należy podejmować prób naprawy uszkodzonego zaworu. Należy stosować specjalne złącze oraz regulator ciśnienia, który obsługuje ciśnienie równe co najmniej wartości 1,5 maksymalnego ciśnienia operacyjnego w butli z gazem. Aby zapobiec wdychaniu NO2, należy płukać regulator ciśnienia mieszaniną azotu i tlenu azotu przed każdym użyciem. Nie należy chwytać regulatora ciśnienia szczypcami ani kombinerkami, ponieważ może to uszkodzić uszczelkę. Podczas stosowania butlę z gazem należy zamocować w odpowiednim uchwycie, przeznaczonym do tego typu butli gazowych, aby uniknąć przypadkowego upuszczenia.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Ulatniający się gaz należy uwalniać na zewnątrz pomieszczeń. Należy zapewniać możliwą wentylację przez cały czas, aby móc usunąć gaz w razie przypadkowego uwolnienia lub wycieku. Nie wolno palić ani umieszczać źródeł zapłonu w miejscu przechowywania butli gazowych lub przy wylotach przewodów z gazem. Po użyciu zamknąć zawór butli z gazem, przykładając umiarkowaną siłę, i usunąć resztkowe ciśnienie z regulatora. Upewnić się, że zawór butli gazowej jest zawsze zamknięty, gdy tylko butla nie jest stosowana. Zgodność Cały sprzęt stosowany podczas podawania tlenku azotu, w tym złącza, przewody i obwody, musi być wykonany z materiałów kompatybilnych z gazem. Biorąc pod uwagę korozję, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1) od butli z gazem do nawilżacza (suchy gaz) oraz 2) od nawilżacza do wylotu (gaz wilgotny, który może zawierać NO2). W badaniach wykazano, że suche mieszaniny NO mogą być stosowane z większością materiałów.

CHPL leku Noxap, gaz medyczny sprężony, 800 ppm mol/mol

Dane farmaceutyczne

Jednakże obecność dwutlenku azotu i wilgoci prowadzi do powstania żrącej atmosfery. Spośród metalowych materiałów konstrukcyjnych zalecić można wyłącznie stal nierdzewną. Do przetestowanych polimerów, które można stosować w systemach podawania tlenku azotu, należą polietylen (PE) i polipropylen (PP). Z czystym tlenkiem azotu oraz innymi gazami powodującymi korozję stosuje się też politrifluorochloroetylen, kopolimer heksafluoropropenu i winylidenu oraz politetrafluoroetylen, które uważane są za obojętne. Instrukcja usuwania butli z gazem Nie należy wyrzucać opróżnionych butli gazowych. Należy niezwłocznie przekazać je do magazynu na puste butle gazowe lub podobnego pomieszczenia, aby mogły zostać odebrane przez dostawcę.