Galsulfaza to lek enzymatyczny stosowany u osób z rzadką chorobą genetyczną – mukopolisacharydozą typu VI (zespół Maroteaux-Lamy’ego). Terapia galsulfazą pomaga ograniczyć objawy choroby, poprawiając jakość życia pacjentów i hamując postęp schorzenia.

Jak działa galsulfaza?

Galsulfaza należy do grupy enzymów stosowanych w terapii substytucyjnej i jest wykorzystywana w leczeniu mukopolisacharydozy typu VI (MPS VI), czyli zespołu Maroteaux-Lamy’ego. Działanie galsulfazy polega na uzupełnianiu niedoboru naturalnego enzymu w organizmie, co pomaga rozkładać nagromadzone substancje i ograniczać objawy choroby1.

Dostępne postacie i dawki galsulfazy

  • Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej (1 mg/ml)
  • Każda fiolka zawiera 5 ml roztworu, czyli 5 mg galsulfazy

Galsulfaza dostępna jest wyłącznie jako lek dożylnego podania i nie występuje w połączeniach z innymi substancjami czynnymi2.

Wskazania do stosowania galsulfazy

  • Leczenie substytucyjne u osób z potwierdzoną mukopolisacharydozą typu VI (zespół Maroteaux-Lamy’ego)

Stosowanie galsulfazy jest zalecane u pacjentów z niedoborem specyficznego enzymu rozkładającego glikozaminoglikany3.

Dawkowanie galsulfazy

Najczęściej stosowana dawka wynosi 1 mg/kg masy ciała raz w tygodniu w formie dożylnej infuzji trwającej około 4 godziny4.

Przeciwwskazania do stosowania galsulfazy

W takich przypadkach galsulfazy nie należy podawać5.

Profil bezpieczeństwa galsulfazy

  • Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią
  • Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u osób powyżej 65. roku życia
  • Brak szczególnych zaleceń dla pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, ale nie badano tej grupy
  • Nie wykazano wpływu galsulfazy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
  • Nie ma danych na temat interakcji z alkoholem

Galsulfaza powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z chorobami serca lub układu oddechowego67.

Przedawkowanie galsulfazy

U pacjentów, którzy otrzymali dawkę dwukrotnie wyższą niż zalecana, nie obserwowano niepożądanych objawów. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem8.

Interakcje galsulfazy z innymi lekami

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji galsulfazy z innymi lekami9.

Najczęstsze działania niepożądane galsulfazy

  • Gorączka
  • Wysypka
  • Świąd
  • Pokrzywka
  • Dreszcze
  • Nudności
  • Ból głowy
  • Ból brzucha
  • Wymioty
  • Duszność

Wśród poważniejszych działań niepożądanych mogą wystąpić reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne10.

Mechanizm działania galsulfazy

Galsulfaza jest enzymem, który zastępuje brakującą lub niedostateczną 4-sulfatazę N-acetylogalaktozaminy. Dzięki temu pomaga rozkładać nagromadzone substancje w komórkach i tkankach, co łagodzi objawy choroby1.

Stosowanie galsulfazy w ciąży

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania galsulfazy u kobiet w ciąży. Decyzję o jej zastosowaniu podejmuje lekarz indywidualnie6.

Stosowanie galsulfazy u dzieci

Galsulfaza może być stosowana u dzieci, a jej profil bezpieczeństwa jest zbliżony do obserwowanego u starszych pacjentów6.

Stosowanie galsulfazy u kierowców

Nie wykazano, aby galsulfaza wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn6.

Galsulfaza – porównanie substancji czynnych

Galsulfaza, agalzydaza beta i imigluceraza to enzymy stosowane w terapii chorób rzadkich o podłożu genetycznym. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem oraz grupami pacjentów. Enzymy stosowane w lecze...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Naglazyme 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 1 mg galsulfazy. Jedna fiolka o objętości 5 ml zawiera 5 mg galsulfazy. Galsulfaza jest rekombinowaną postacią ludzkiej 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy i jest wytwarzana z wykorzystaniem technologii rekombinowanego DNA z zastosowaniem hodowli komórek ssaka – komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Substancje pomocnicze Każda fiolka o objętości 5 ml zawiera 0,8 mmol (18,4 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny do bladożółtego.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Naglazyme jest wskazany w długotrwałej substytucji enzymatycznej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem mukopolisacharydozy typu VI (MPS VI; niedobór 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy; zespół Maroteaux-Lamy’ego) (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Jak w przypadku wszystkich lizosomalnych zaburzeń genetycznych, podstawowe znaczenie – szczególnie w ciężkich przypadkach – ma jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia przed pojawieniem się nieodwracalnych objawów klinicznych choroby. Leczenie preparatem Naglazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na MPS VI lub inne dziedziczne choroby metaboliczne. Naglazyme należy podawać w odpowiednich warunkach klinicznych, z natychmiastowym dostępem do wyposażenia resuscytacyjnego niezbędnego do leczenia nagłych stanów zagrożenia życia. Dawkowanie Zalecana dawka galsulfazy wynosi 1 mg/kg masy ciała podawanej raz w tygodniu w postaci wlewu dożylnego przez 4 godziny. Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania preparatu Naglazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i brak jest zaleceń dotyczących alternatywnego schematu dawkowania dla tych pacjentów.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Zaburzenia nerek i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu Naglazyme u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie były oceniane (patrz punkt 5.2) i brak jest zaleceń dotyczących alternatywnego schematu dawkowania dla tych pacjentów. Dzieci i młodzież Brak jest specjalnych zasad, jakie należy mieć na uwadze w przypadku podawania preparatu Naglazyme u dzieci i młodzieży. Obecnie dostępne dane opisane są w punkcie 5.1. Sposób podawania Początkową prędkość wlewu można dostosować tak, aby około 2,5% całkowitego roztworu zostało podane w ciągu pierwszej godziny, a pozostała jego objętość (około 97,5%) przez kolejne 3 godziny infuzji. U pacjentów podatnych na przeciążenie objętościowe płynami i o masie ciała poniżej 20 kg należy rozważyć użycie woreczków infuzyjnych o objętości 100 ml. W tym przypadku należy zmniejszyć prędkość wlewu (ml/min), aby całkowity czas trwania infuzji nie był krótszy niż 4 godziny. Informacje o postępowaniu przed podaniem leku – patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Dalsze instrukcje – patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Ostra lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, jeśli nie jest możliwe kontrolowanie nadwrażliwości.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępowanie w przypadku restrykcyjnej choroby płuc Podczas postępowania i leczenia pacjentów z restrykcyjną chorobą płuc należy zachować ostrożność lub zapewnić ścisłe monitorowanie stosowania leków przeciwhistaminowych i innych produktów leczniczych o działaniu uspokajającym. Należy rozważyć zastosowanie dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych w czasie snu oraz możliwość wykonania tracheostomii w klinicznie uzasadnionych sytuacjach. Może zaistnieć potrzeba odłożenia infuzji leku Naglazyme na później u pacjentów z ostrą postacią choroby z gorączką lub ze schorzeniami dróg oddechowych.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Postępowanie w przypadku reakcji poinfuzyjnych U pacjentów leczonych preparatem Naglazyme występowały objawy poinfuzyjne ( IAR – infusion associated reactions ), przez które rozumie się wszelkie reakcje niepożądane następujące podczas infuzji lub przed końcem dnia, w którym przeprowadzono infuzję (patrz punkt 4.8). Na podstawie danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych preparatu Naglazyme, u większości pacjentów można się spodziewać powstania przeciwciał klasy IgG przeciwko galsulfazie w ciągu 4-8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W badaniach klinicznych preparatu Naglazyme zwykle udawało się opanować objawy IAR przez przerwanie lub zmniejszenie prędkości wlewu oraz przez (wcześniejsze) podanie pacjentowi leków przeciwhistaminowych i(lub) przeciwgorączkowych (paracetamol), w ten sposób umożliwiając pacjentowi kontynuację leczenia.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Z uwagi na ograniczone doświadczenie w zakresie wznawiania leczenia po dłuższej przerwie, należy zachować ostrożność w związku z teoretycznie podwyższonym ryzykiem reakcji z nadwrażliwości. Podczas podawania leku Naglazyme zaleca się, aby u pacjentów zastosować premedykację (lekami przeciwhistaminowymi w połączeniu z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich) około 30-60 minut przed rozpoczęciem infuzji preparatu Naglazyme w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów IAR. W przypadku łagodnych lub umiarkowanych objawów IAR należy rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem i/lub zmniejszenie prędkości wlewu do mniejszej o połowę niż prędkość wlewu, przy której wystąpiła reakcja. W przypadku pojedynczych ciężkich objawów IAR należy przerwać wlew aż do ustąpienia objawów i rozważyć leczenie lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem. Wlew można ponownie rozpocząć z prędkością wynoszącą 50% - 25% prędkości, przy której wystąpiła reakcja.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku nawracających umiarkowanych objawów IAR albo ponownej próby leczenia po pojedynczych ciężkich objawach IAR należy rozważyć premedykację (lekami przeciwhistaminowymi i paracetamolem i/lub kortykosteroidami) oraz zmniejszenie prędkości wlewu do poziomu 50% - 25% prędkości, przy której wystąpiła poprzednia reakcja. Jak w przypadku każdego białkowego produktu leczniczego podawanego dożylnie, możliwe są poważne reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia tych reakcji zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania preparatu Naglazyme i wdrożenie właściwego leczenia. Należy przestrzegać obowiązujacych zasad postępowania w przypadkach nagłych. W przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne podczas infuzji leku Naglazyme, należy szczególnie ostrożnie podejmować kolejną próbę podania leku; podczas podawania leku obecny powinien być specjalnie przeszkolony personel medyczny i dostępny sprzęt do resuscytacji (włącznie z adrenaliną).
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ostra lub potencjalnie zagrażająca życiu nadwrażliwość, której nie można kontrolować, stanowi przeciwwskazanie do ponawiania próby podawania leku. Patrz również punkt 4.3. Ucisk rdzenia kręgowego Ucisk rdzenia kręgowego (ang. spinal/cervical cord compression - SCC), także w odcinku szyjnym, z następczą mielopatią jest znanym i poważnym powikłaniem, które może być spowodowane przez MPS VI. Dostępne są doniesienia postmarketingowe dotyczące pacjentów leczonych produktem Naglazyme, u których doszło do wystąpienia lub pogorszenia SCC wymagającego chirurgicznego zabiegu odbarczającego. U pacjentów należy obserwować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy ucisku rdzenia kręgowego (ból pleców, porażenie kończyn poniżej poziomu ucisku, nietrzymanie moczu i stolca); w razie potrzeby należy zastosować odpowiednią opiekę.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ryzyko ostrej niewydolności sercowo-oddechowej Podczas podawania produktu leczniczego Naglazyme pacjentom podatnym na przeciążenie objętościowe płynami, takim jak pacjenci o masie ciała do 20 kg, pacjenci z ostrą chorobą układu oddechowego lub pacjenci z osłabieniem czynności serca lub czynności oddechowej należy zachować ostrożność, ponieważ może wystąpić zastoinowa niewydolność serca. W trakcie wlewu produktu leczniczego Naglazyme powinny być bezpośrednio dostępne: odpowiednia opieka medyczna i systemy monitorowania stanu pacjenta , ponadto w przypadku niektórych pacjentów konieczny jest wydłużony okres obserwacji, co wymaga indywidualnej oceny (patrz punkt 4.2). Reakcje z udziałem układu odpornościowego W przypadku produktu leczniczego Naglazyme obserwowano reakcje nadwrażliwości typu III z udziałem kompleksu immunologicznego , takie jak błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli wystąpią reakcje z udziałem układu odpornościowego, należy rozważyć przerwanie podawania produktu leczniczego Naglazyme i wdrożenie właściwego leczenia. Należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podawaniem produktu leczniczego Naglazyme po wystąpieniu reakcji z udziałem układu odpornościowego (patrz punkt 4.2). Dieta z ograniczoną zawartością sodu Produkt leczniczy zawiera 0,8 mmol (18,4 mg) sodu na każdą fiolkę i podawany jest w roztworze chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (patrz punkt 6.6). Należy mieć to na uwadze w przypadku pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych na temat stosowania leku Naglazyme u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę lub rozwój zarodka (płodu) - patrz punkt 5.3. Produktu Naglazyme nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy galsulfaza jest wydzielana z mlekiem, dlatego należy zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia preparatem Naglazyme. Płodność Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach otrzymujących lek w dawce do 3 mg/kg na dobę nie wykazały zaburzeń płodności ani szkodliwego działania na płód spowodowanych przyjmowaniem leku Naglazyme.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Z uwagi na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, dane dotyczące działań niepożądanych pochodzące ze wszystkich badań dotyczących leku Naglazyme zostały zebrane i poddane łącznemu przeglądowi w jednej analizie bezpieczeństwa badania klinicznego. Spośród wszystkich pacjentów przyjmujących Naglazyme (59/59) każdy zgłosił przynajmniej jedno działanie niepożądane. Większość pacjentów (42/59; 71%) doświadczyła przynajmniej jednej reakcji niepożądanej na lek. Do najczęstszych reakcji niepożądanych należały: gorączka, wysypka, świąd, pokrzywka, dreszcze, nudności, ból głowy, ból brzucha, wymioty i duszność. Poważne reakcje niepożądane obejmowały: obrzęk krtani, bezdech, gorączkę, pokrzywkę, niewydolność oddechową, obrzęk naczynioruchowy, astmę i reakcję anafilaktyczną.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Reakcje poinfuzyjne, określane jako powiązane reakcje niepożądane występujące w trakcie infuzji leku Naglazyme lub do zakończenia dnia, w którym podano infuzję, zaobserwowano u 33 (56%) spośród 59 pacjentów leczonych preparatem Naglazyme w pięciu badaniach klinicznych. Reakcje poinfuzyjne pojawiały się już w 1. tygodniu, jak również dopiero w 146. tygodniu leczenia preparatem Naglazyme i występowały w trakcie wielu infuzji, chociaż nie zawsze w kolejno następujących po sobie tygodniach. Bardzo częste objawy tych reakcji poinfuzyjnych obejmowały gorączkę, dreszcze, wysypkę, pokrzywkę i duszność. Do częstych objawów reakcji poinfuzyjnych należały świąd, wymioty, ból brzucha, nudności, nadciśnienie, ból głowy, ból w klatce piersiowej, rumień, kaszel, hipotensja, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, konwulsje, zapalenie spojówek, złe samopoczucie, skurcze oskrzeli i bóle stawów. Reakcje niepożądane wymienione są w Tabeli 1 z podziałem na układy narządowe.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie z zalecaną konwencją zgłaszania częstotliwości ich występowania wg MedDRA. Bardzo częste reakcje niepożądane to te występujące z częstotliwością  1/10 przypadków. Reakcje częste pojawiają się z częstotliwością  1/100 do <1/10. Z uwagi na małą liczbę badanych pacjentów, reakcja niepożądana u jednego pacjenta klasyfikowana jest jako częsta. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Reakcje niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu podane są w kategorii częstotliwości występowania jako „nieznane”. W trakcie wszystkich badań klinicznych odnotowano jeden przypadek bezdechu periodycznego we śnie. Tabela 1: Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów przyjmujących Naglazyme
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasa układu narządowego wg MedDRAPreferowany termin wg MedDRACzęstość
    Zaburzenia układu odpornościowegoreakcja anafilaktyczna, wstrząsnieznana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezapalenie gardła1, zapalenie żołądka i jelit1bardzo często
    Zaburzenia układu nerwowegoarefleksja1, ból głowybardzo często
    drgawkiczęsto
    parestezjanieznana
    Zaburzenia okazapalenie spojówek1, zmętnienie rogówki1bardzo często
    Zaburzenia układu sercowegobradykardia, tachykardia, sinicanieznana
    Zaburzenia ucha i błędnikaból ucha1, zaburzenia słuchu1bardzo często
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie tętnicze1bardzo często
    hipotensjaczęsto
    bladośćnieznana
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaduszność1, zatkanie nosa1bardzo często
    bezdech1, kaszel, niewydolność oddechowa, astma, skurczeoskrzeliczęsto
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Klasa układu narządowego wg MedDRAPreferowany termin wg MedDRACzęstość
    obrzęk krtani, hipoksja, przyśpieszony oddechnieznana
    Zaburzenia żołądka i jelitból brzucha1, przepuklina pępkowa1, wymioty, nudnościbardzo często
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejobrzęk twarzy1, wysypka1, pokrzywka, świądbardzo często
    rumieńczęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaból1, ból w klatce piersiowej1, dreszcze1, złe samopoczucie1, gorączkabardzo często
    Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego i tkanki łącznejbóle stawówbardzo często
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    1. Reakcje te odnotowywano częściej w aktywnym ramieniu badania z grupą kontrolną placebo niż w grupie placebo; częstość występowania określono na podstawie objawów u 39 pacjentów w badaniu fazy trzeciej ze ślepą próbą. Inne reakcje o znanej częstości odnotowano u 59 pacjentów leczonych produktem Naglazyme we wszystkich pięciu badaniach klinicznych. Reakcje o nieznanej częstości odnotowano u pacjentów przyjmujących lek po wprowadzeniu do obrotu. U czterech pacjentów w wieku poniżej 1 roku różnica w ogólnym profilu bezpieczeństwa wyższej dawki (2 mg/kg/tydzień) nie była znacząca klinicznie w porównaniu do zalecanej dawki 1 mg/kg/tydzień i odpowiadała profilowi bezpieczeństwa stosowania preparatu Naglazyme u starszych dzieci. Immunogenność Spośród 59 pacjentów leczonych preparatem Naglazyme w badaniach klinicznych u 54 przeprowadzono badanie na obecność przeciwciał IgG. U 53 z 54 pacjentów (98%) uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał IgG przeciw galsulfazie.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Przeprowadzono kompleksową analizę przeciwciał z udziałem 48 pacjentów w oparciu o dane z trzech badań klinicznych. Chociaż u większego odsetka pacjentów z wysokim całkowitym mianem przeciwciał występowały nawracające reakcje poinfuzyjne, częstość występowania ani nasilenie reakcji nie mogły być przewidziane na podstawie wysokości miana przeciwciał przeciw galsulfazie. Rozwój przeciwciał nie wskazuje również na obniżoną skuteczność, niemniej jednak pacjenci z ograniczoną odpowiedzią ocenianą na podstawie parametrów wytrzymałościowych lub stężenia glikozaminoglikanów w moczu z reguły odznaczali się wyższym szczytowym mianem przeciwciał przeciw galsulfazie niż pacjenci z dobrą odpowiedzią. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Kilku pacjentów otrzymało całkowitą dawkę leku Naglazyme stanowiącą w przybliżeniu dwukrotność zalecanej prędkości wlewu bez wystąpienia widocznych zdarzeń niepożądanych.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty wpływające na przewód pokarmowy i produkty metabolizmu – enzymy, Kod ATC: A16AB08. Zaburzenia spichrzania mukopolisacharydów są spowodowane niedoborem specyficznych enzymów lizosomalnych niezbędnych do katabolizmu glikozoaminoglikanów (GAG). MPS VI jest heterogennym i wieloukładowym schorzeniem charakteryzującym się niedoborem 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy, hydrolazy lizosomalnej katalizującej hydrolizę końcowych reszt siarczanowych glikozoaminoglikanu – siarczanu dermatanu. Zmniejszona aktywność 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy lub jej brak prowadzi do akumulacji siarczanu dermatanu w wielu rodzajach komórek i tkanek. Uzasadnieniem dla terapii polegającej na substytucji enzymatycznej jest odtworzenie aktywności enzymatycznej wystarczającej do hydrolizy nagromadzonego substratu i zapobieżenia dalszej jego akumulacji.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oczyszczona galsulfaza, będąca rekombinowaną postacią 4-sulfatazy N-acetylogalaktozaminy, jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 56 kD. Galsulfaza zawiera 495 aminokwasów po odcięciu N-końca. Cząsteczka zawiera 6 miejsc zmodyfikowanych przez przyłączenie oligosacharydów do łańcucha polipeptydowego poprzez atomy azotu (N). Po dożylnej infuzji galsulfaza jest szybko usuwana z obiegu i wychwytywana przez komórki do lizosomów, najprawdopodobniej za pośrednictwem receptorów fosforanu mannozy-6. Trzy badania kliniczne leku Naglazyme skupiały się głównie na ocenie układowych objawów MPS VI, takich jak wytrzymałość, ruchomość stawów, ból stawów i usztywnienie stawów, obturacja górnych dróg oddechowych, sprawność manualna i ostrość widzenia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu Naglazyme oceniano w badaniu trzeciej fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 39 pacjentów z MPS VI w wieku od 5 do 29 lat.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów stwierdzano niski wzrost, obniżoną wytrzymałość i objawy mięśniowo-szkieletowe. Pacjenci, którzy byli w stanie przejść ponad 5 metrów (m), ale mniej niż 250 m w ciągu 6 minut podczas testu 12-minutowego marszu lub mniej niż 400 m w ciągu 12 minut podczas wizyty wyjściowej, zostali zakwalifikowani do badania klinicznego. Pacjenci otrzymywali 1 mg/kg masy ciała galsulfazy lub placebo każdego tygodnia przez ogółem 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odległość w metrach, którą pacjenci byli w stanie przejść w ciągu 12 minut w 24. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały liczbę schodów pokonywaną w ciągu trzech minut i wydzielanie glikozoaminoglikanu w moczu leczonych pacjentów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w 24. tygodniu. Następnie 38 pacjentów włączono do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym otrzymywali galsulfazę w dawce 1 mg/kg masy ciała co tydzień.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 24 tygodniach terapii u pacjentów leczonych preparatem Naglazyme stwierdzono poprawę o 92 ± 40 m w zakresie odległości pokonywanej w ciągu 12 minut w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p = 0,025). U leczonych pacjentów nastąpiła poprawa o 5,7 stopnia na minutę w 3-minutowym teście wchodzenia po schodach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. U leczonych pacjentów wykazano również średnie obniżenie wydzielania glikozoaminoglikanu w moczu wynoszące 238 ± 17,8 μg/mg kreatyniny (  błąd standardowy [SE]) po 24 tygodniach leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wyniki GAG były zbliżone do prawidłowego zakresu dla wieku w grupie leczonej preparatem Naglazyme. W dodatkowym badaniu czwartej fazy z randomizacją oceniającym dwie dawki leku, czterech pacjentów z MPS VI w wieku poniżej 1 roku otrzymywało lek w dawce 1 mg/kg/tydzień lub 2 mg/kg/tydzień przez okres od 53 do 153 tygodni.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pomimo ograniczenia bardzo małą liczbą pacjentów zakwalifikowanych do badania wnioski są następujące: Leczenie preparatem Naglazyme wykazało poprawę lub brak pogorszenia dysmorfii twarzy. Nie zapobiegło jednak postępującej dysplazji szkieletowej, powstawaniu przepuklin ani postępującemu zmętnieniu rogówki. Tempo wzrostu pozostało prawidłowe w ograniczonym okresie obserwacji. Odnotowano poprawę zdolności słuchowych w przynajmniej jednym uchu u wszystkich czterech pacjentów. Wartości GAG w moczu spadły o ponad 70%, co odpowiada wynikom u starszych pacjentów.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne galsulfazy oceniono u 13 pacjentów z MPS VI, którzy otrzymali 1 mg/kg masy ciała galsulfazy w 4-godzinnej infuzji. Po 24 tygodniach leczenia średnie (  odchylenie standardowe [SD]) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło 2357 (± 1560) ng/ml, a średni (  SD) obszar pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC 0-t ) wynosił 5860 (  4184) h  ng/ml. Średnia (  SD) objętość dystrybucji (Vz) wyniosła 316 (  752) ml/kg, a średni (  SD) klirens z osocza (CL) osiągnął 7,9 (  14,7) ml/min/kg. Średni (  SD) okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosił 22,8 (  10,7) minut w 24. tygodniu. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów fazy 1 pozostawały stabilne przez długi czas (przez co najmniej 194 tygodnie). Galsulfaza jest białkiem i spodziewanym sposobem degradacji metabolicznej jest hydroliza peptydów.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    W związku z powyższym nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę galsulfazy w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że wydalanie galsulfazy przez nerki ma niewielki udział w eliminacji leku z organizmu (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, toksycznego wpływu na ogólną reprodukcję lub rozwój zarodka/płodu u szczurów lub królików, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie zbadano toksyczności w okresie około- i przedurodzeniowym. Genotoksyczność i potencjalne działanie rakotwórcze nie są spodziewane. Przyczyna znaczenia klinicznego toksyczności wątrobowej (rozrost dróg żółciowych/zapalenie okołowrotne) obserwowanej przy klinicznie istotnych dawkach w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki małpom nie jest znana.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan, jednowodny Disodu fosforan, siedmiowodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres trwałości Nieotwarte fiolki: 3 lata. Rozpuszczone roztwory: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez okres do 4 dni w temperaturze pokojowej (23  C - 27  C). Z punktu widzenia bezpieczeństwa mikrobiologicznego Naglazyme należy zużyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie zużyty natychmiast, za czas użycia i warunki przechowywania odpowiada użytkownik i nie powinny one zwykle przekraczać 24 godzin w temperaturze 2  C - 8  C, a następnie maksymalnie 24 godzin w temperaturze pokojowej (23  C - 27  C) w trakcie podania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (szkło typu I) z korkiem (silikonowany kauczuk chlorobutylowy) i kapslem (aluminium) ze zrywanym wieczkiem (polipropylen). Wielkości opakowań: 1 i 6 fiolek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka preparatu Naglazyme jest przeznaczona tylko do jednorazowego użytku. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Zaleca się, aby rozcieńczony roztwór preparatu Naglazyme podawać pacjentom z zastosowaniem zestawu do infuzji wyposażonego w filtr 0,2 µm. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Przygotowanie infuzji preparatu Naglazyme (należy przestrzegać zasad aseptyki) Ustalić liczbę fiolek wymaganych do rozcieńczenia na podstawie masy ciała pacjenta. Wyjąć potrzebne fiolki z lodówki około 20 minut wcześniej, aby mogły osiągnąć temperaturę pokojową. Przed rozcieńczeniem każdą fiolkę należy obejrzeć i sprawdzić, czy roztwór nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. W przejrzystym do lekko opalizującego, bezbarwnym do bladożółtego roztworze nie mogą znajdować się nierozpuszczalne zanieczyszczenia. Pobrać z woreczka infuzyjnego o objętości 250 ml i wylać objętość roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%) równą całkowitej objętości dodawanego preparatu Naglazyme. U pacjentów podatnych na przeciążenie objętościowe płynami i o masie ciała poniżej 20 kg należy rozważyć użycie woreczków infuzyjnych o objętości 100 ml. W tym przypadku należy zmniejszyć prędkość wlewu (ml/min), aby całkowity czas trwania infuzji nie był krótszy niż 4 godziny.
  • CHPL leku Naglazyme, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    W razie stosowania woreczków 100 ml objętość leku Naglazyme można dodać bezpośrednio do woreczka infuzyjnego. Powoli dodać objętość preparatu Naglazyme do roztworu chlorku sodu do infuzji 9 mg/ml (0,9%). Delikatnie wymieszać roztwór przed infuzją. Przed użyciem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Należy stosować wyłącznie przejrzysty i bezbarwny roztwór bez nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzoczęstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażeniapasożytnicze---zapalenie jamynosowo-gardłowejzapalenie błonyśluzowej nosa---
    Zaburzenia układuimmunologicznego---------reakcja anafilaktoidalna
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, parestezjezawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenieprzeczulica, drżenie---
    Zaburzenia oka---zwiększonełzawienieswędzenie oczu,przekrwienie oczu---
    Zaburzenia uchai błędnika---szum w uszach,zawroty głowyobrzęk uszny, bólucha---
    Zaburzenia serca---tachykardia, kołatanie serca,bradykardiabradykardia zatokowa---
    Zaburzenia naczyniowe---nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorącaobwodowe uczucie zimna-
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia---duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie dusznościskurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowychniedotlenienie
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelitnudności, wymiotyból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunkadyspepsja, dysfagia---
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej---świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowasinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóryleukocytoklastyczne zapalenie naczyń
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej---ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowaból mięśniowo- szkieletowy---
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniadreszcze, gorączka, uczucie chłoduzmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermiauczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk---
    Badania diagnostyczne---------zmniejszone nasycenie krwi tlenem
    Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Replagal 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg agalzydazy alfa*. Fiolka zawierająca 3,5 ml koncentratu zawiera 3,5 mg agalzydazy alfa. * agalzydaza alfa jest ludzkim białkiem α-galaktozydazą A wytwarzaną techniką inżynierii genetycznej w hodowli komórek ludzkich. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty i bezbarwny roztwór.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Replagal jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Replagal powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Replagal jest podawany w dawce 0,2 mg/kg masy ciała, co drugi tydzień, w infuzji dożylnej trwającej około 40 minut. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat i obecnie nie można ustalić sposobu dawkowania u tych pacjentów, gdyż nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności leku w tych grupach chorych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min.) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące dializowanych pacjentów lub pacjentów po transplantacji nerek są ograniczone. Nie zaleca się modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Replagal u dzieci w wieku od 0 do 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Podczas badań klinicznych prowadzonych u dzieci (w wieku 7-18 lat), które otrzymywały produkt leczniczy Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc., nie wystąpiły nieoczekiwane zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawać roztwór do infuzji przez 40 minut, używając dostępu dożylnego z filtrem. Nie podawać produktu Replagal jednocześnie z innymi lekami przez ten sam dostęp dożylny.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje, można rozważyć podawanie infuzji produktu Replagal w warunkach domowych oraz podawanie przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub przez opiekuna pacjenta (samodzielne podawanie). Decyzja o zmianie na podawanie infuzji w warunkach domowych i (lub) samodzielnym podawaniu powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego po dokonaniu oceny i przekazaniu zaleceń. Przed rozpoczęciem samodzielnego podawania, lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni zapewnić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednie szkolenie. Dawka i szybkość podawanej w warunkach domowych infuzji powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika opieki zdrowotnej. Samodzielne podawanie powinno być ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Każdy pacjent, u którego wystąpią działania niepożądane podczas podawania infuzji w warunkach domowych lub samodzielnego podawania, musi natychmiast przerwać infuzję i zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać wykonania w warunkach szpitalnych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje idiosynkratyczne związane z podaniem infuzji U 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych występowały objawy nadwrażliwości typu alergicznego związane z podaniem infuzji. U czterech z 17 (23,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku ≥7 lat włączonych do badań klinicznych wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie okresu leczenia obejmującego 4,5 roku (średni czas trwania leczenia wynosi około 4 lat). U trzech z 8 (37,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku <7 lat wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie średniego okresu obserwacji wynoszącego 4,2 roku. Najczęstszymi objawami były dreszcze, ból głowy, nudności, gorączka, zaczerwienienie twarzy i zmęczenie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ciężkie reakcje związane z podaniem infuzji występowały niezbyt często: zgłaszano objawy takie jak gorączka, dreszcze, częstoskurcz, wysypka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem ucisku w gardle, świst oddechowy i opuchnięcie języka. Inne objawy związane z podaniem infuzji mogą obejmować zawroty głowy i nadmierne pocenie się. Przegląd zdarzeń sercowych wykazał, że reakcje związane z podaniem infuzji mogą być powiązane ze stresem hemodynamicznym uruchamiającym zdarzenia sercowe u pacjentów z istniejącymi wcześniej sercowymi objawami choroby Fabry’ego. Początek występowania objawów związanych z podaniem infuzji miał miejsce najczęściej 2-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem Replagal, jednak sporadycznie zgłaszano również późniejszy początek występowania objawów (po roku). Objawy zmniejszały się wraz z upływem czasu. Jeśli wystąpią łagodne lub umiarkowane odczyny w trakcie podawania infuzji, należy natychmiast podąć odpowiednie postępowanie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Infuzję można chwilowo przerwać (5 do 10 minut) aż do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przemijające objawy mogą nie wymagać leczenia lub przerwania infuzji. Ponadto podanie doustnie lub dożylnie przed rozpoczęciem podawania produktu Replagal środków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów na 1 – 24 godziny przed infuzją może zapobiec wystąpieniu objawów w przypadkach, w których konieczne było leczenie objawowe. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości lub anafilaktyczne, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Replagal i podjąć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych leczenia w nagłych przypadkach. Przeciwciała przeciwko białku Podobnie jak w przypadkach innych produktów leczniczych zawierających białko, u pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko białkom.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U około 24 % mężczyzn leczonych produktem Replagal zaobserwowano niskie miano powstających przeciwciał IgG. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że ten odsetek jest mniejszy (7 %) w populacji dzieci i młodzieży płci męskiej. Przeciwciała IgG powstały po około 3-12 miesiącach leczenia. Po 12 miesiącach do 54 miesięcy leczenia produktem Replagal u 17 % pacjentów nadal wykrywano przeciwciała. Natomiast u 7 % pacjentów, u których wykryto przeciwciała wykazano wytworzenie się tolerancji immunologicznej, na podstawie zniknięcia mian przeciwciał IgG w czasie leczenia. U pozostałych 76 % pacjentów nie wykrywano przeciwciał przez cały okres leczenia. U pacjentów pediatrycznych w wieku > 7 lat u 1 na 16 pacjentów płci męskiej w trakcie trwania badania stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W przypadku tego pacjenta nie wykryto nasilenia działań niepożądanych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów pediatrycznych w wieku < 7 lat u 0 na 7 pacjentów płci męskiej stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W trakcie badań klinicznych u bardzo ograniczonej liczby pacjentów zgłaszano wyniki dodatnie dotyczące obecności przeciwciał IgE, niezwiązanej z reakcją anafilaktyczną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą może być ograniczona, prawdopodobnie w wyniku nieodwracalnych zmian patologicznych w nerkach. W takich wypadkach zaburzenie czynności nerek utrzymuje się w przewidywanych granicach naturalnej progresji choroby. Sód Produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Replagal nie może być stosowany z chlorochiną, amiodaronem, benzochiną lub gentamycyną, gdyż substancje te potencjalnie hamują aktywność wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy. Alfa-galaktozydaza A, będąc sama enzymem, najprawdopodobniej nie będzie wchodzić w interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. W badaniach klinicznych leków przeciw bólom neuropatycznym (takich jak karbamazepina, fenytoina, gabapentyna) podawanych jednocześnie z α-galaktozydazą A nie zaobserwowano objawów interakcji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Replagal w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu narażonego na działanie produktu podczas organogenezy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania tego produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Replagal przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom karmiącym piersią. Płodność Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Replagal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej odnotowywane działania niepożądane wiązały się z odczynami po infuzji, które występowały u 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, zaobserwowane u 344 pacjentów leczonych produktem Replagal w badaniach klinicznych, w tym 21 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie, 30 pacjentów pediatrycznych (<18 lat) i 17 pacjentek oraz spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje przedstawiono za pomocą klasyfikacji według układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często  1/10; często  1/100 do < 1/10; niezbyt często  1/1 000 do < 1/100).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane umieszczone w kategorii o częstości „częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)” pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdarzenia u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste z punktu widzenia liczby leczonych pacjentów. U każdego pacjenta może wystąpić kilka działań niepożądanych. Stwierdzono następujące działania niepożądane po podaniu agalzydazy alfa:
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1
    Klasyfikacja według układów i narządówDziałanie niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaobrzęki obwodowe
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezjezaburzenia smaku, hipersomniaomamy węchowe
    Zaburzenia okawzmożone łzawieniepogorszonyodruch rogówki
    Zaburzenia uchai błędnikaszumy usznenasiloneszumy uszne
    Zaburzenia sercakołatanie sercatachykardia, migotanie przedsionkówtachyarytmiachoroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardłachrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosazmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
    Zaburzenia żołądka i jelitwymioty, nudności, ból brzucha,biegunkauczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejwysypkapokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie sięobrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kościból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból plecówuczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawówuczucie ciężkości
    Zaburzenia układuimmunologicznegonadwrażliwośćreakcjaanafilaktyczna
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1
    Klasyfikacja według układów i narządówDziałanie niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból, astenia, zmęczenieuczucie uciskuw klatce piersiowej, nasilenie zmęczenia, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne,dyskomfort, złe samopoczuciewysypka w miejscu podania
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Patrz również punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z podaniem infuzji zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz również punkt 4.4) mogą obejmować zdarzenia dotyczące serca, takie jak arytmie serca (migotanie przedsionków, dodatkowe komorowe skurcze serca, tachyarytmia), choroba niedokrwienna serca i niewydolność krążenia u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmującą struktury serca. Najczęściej występujące działania niepożądane związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, gorączkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, duszności, drżenie i świąd. Objawy związane z infuzją mogą również obejmować zawroty głowy, nadmierne pocenie się, niedociśnienie, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Dzieci i młodzież Działania niepożądane obserwowane w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież) były zasadniczo podobne do działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Jednak częściej występowały reakcje związane z podaniem infuzji (gorączka, duszność, ból w klatce piersiowej) i nasilenie bólu. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z chorobami nerek Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie były podobne do tych zgłaszanych w ogólnej populacji pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg mc. podawane raz w tygodniu. Ich profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu bezpieczeństwa zalecanej dawki 0,2 mg/kg mc. podawanej co dwa tygodnie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm – Enzymy. Kod ATC: A16AB03 Mechanizm działania Choroba Fabry’ego jest zaburzeniem polegającym na spichrzaniu glikosfingolipidów, spowodowanym niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A, co prowadzi do kumulacji globotriaozyloceramidu (oznaczonego symbolem Gb3 lub GL-3, zwanego również triheksozydem ceramidu (CTH)), substratu glikosfingolipidowego dla α-galaktozydazy A. Agalzydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odszczepiając końcową resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem spowodowało zmniejszenie gromadzenia się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i śródmiąższowych. Agalzydaza alfa została wytworzona w hodowli komórek ludzkich, aby zapewnić profil glikozylacji u ludzi, który wpływa na wychwyt przez receptory fosforanu-6-mannozy na powierzchni komórek docelowych. W badaniach rejestracyjnych stosowano dawkę 0,2 mg/kg mc.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    w infuzji dożylnej przez 40 minut. Tę dawkę dobrano w celu uzyskania czasowego wysycenia internalizacji agalzydazy alfa w receptorach mannozo-6-fosforanu w hepatocytach oraz zapewnienia dystrybucji enzymu do tkanek innych ważnych narządów. Dane kliniczne wskazują, że do spowodowania odpowiedzi farmakodynamicznej jest konieczna dawka co najmniej 0,1 mg/kg mc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Replagal oceniano w dwóch badaniach randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, oraz w otwartym badaniu dodatkowym. Ogółem do badań zakwalifikowano (na podstawie danych klinicznych i biochemicznych) czterdziestu pacjentów z rozpoznaniem choroby Fabry'ego. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Replagal 0,2 mg/kg mc. Dwudziestu pięciu pacjentów zakończyło pierwszy etap badań i wzięło udział w badaniu dodatkowym. Po 6 miesiącach leczenia ból mierzony za pomocą zwalidowanej skali pomiaru bólu (ang.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Brief Pain Inventory ) zmniejszył się znacząco u pacjentów leczonych produktem Replagal w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (p=0,021). Wiązało się to ze znaczącym zmniejszeniem ilości leków przeciwbólowych stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym i liczbą dni, w których leczono ból. W kolejnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży płci męskiej powyżej 7 lat obserwowano zmniejszenie bólu po 9 i 12 miesiącach leczenia lekiem Replagal, w porównaniu do pomiaru wyjściowego odnotowanego przed rozpoczęciem leczenia. Takie zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata leczenia lekiem Replagal u 9 pacjentów (u pacjentów 7 – 18 lat). Leczenie produktem Replagal trwające od 12 do 18 miesięcy powodowało poprawę jakości życia (QoL), mierzoną za pomocą zwalidowanych instrumentów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Replagal ustabilizowała się czynność nerek w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo, u których czynność nerek pogorszyła się.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Biopsja nerek pacjentów leczonych produktem Replagal ujawniła znaczące zwiększenie frakcji prawidłowych kłębuszków nerkowych i znaczące zmniejszenie frakcji kłębuszków nerkowych z poszerzeniem mezangialnym, czego nie stwierdzono w biopsji pacjentów otrzymujących placebo. Po 12 – 18 miesiącach leczenia podtrzymującego produktem Replagal poprawiła się czynność nerek, którą mierzono na podstawie współczynnika filtracji kłębuszkowej inuliny o 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Leczenie trwające dłużej (48-54 miesięcy) powodowało stabilizację GFR u pacjentów płci męskiej z prawidłowym wynikiem wyjściowym GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz spowolnienie pogorszenia czynności nerek i progresji do wystąpienia schyłkowej choroby nerek u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego, z cięższymi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) .
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W drugim badaniu, piętnastu pacjentów z powiększoną lewą komorą serca zakończyło udział w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo i w otwartym poszerzonym badaniu. W badaniu kontrolowanym leczenie produktem Replagal spowodowało zmniejszenie masy lewej komory o 11,5 g (pomiar za pomocą rezonansu magnetycznego - MRI), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono zwiększenie masy lewej komory serca o 21,8 g. Poza tym, w pierwszym badaniu obejmującym 25 pacjentów, produkt Replagal wpłynął na znaczące zmniejszenie masy serca po 12-18 miesiącach leczenia podtrzymującego (p<0,001). Stosowanie produktu Replagal wiązało się również z poprawą kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniem średniego okresu trwania zespołu QRS i jednoczesnym zmniejszeniem grubości przegrody serca w badaniu echokardiograficznym. W przeprowadzonych badaniach, u dwóch pacjentów z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa po leczeniu produktem Replagal nastąpiła normalizacja czynności serca.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie w otwartych badaniach klinicznych, za pomocą badania echokardiograficznego wykazano znaczące zmniejszenie (w stosunku do pomiaru wyjściowego) masy lewej komory serca u pacjentów płci męskiej jak i żeńskiej, z chorobą Fabry’ego leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy. Zmniejszeniu masy lewej komory (obserwowanemu podczas badania echokardiograficznego u pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry’ego, leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy) towarzyszyła istotna poprawa objawów wg klasyfikacji NYHA i CCS, u pacjentów z chorobą Fabry’ego z ciężką niewydolnością serca lub objawami dławicy w badaniu wyjściowym. W porównaniu do placebo, leczenie produktem Replagal zmniejszyło również odkładanie Gb3. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia Gb3 (średnio o około 20-50 %) w surowicy, osadzie z moczu, w tkankach wątroby, nerek i serca pobranych w biopsji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 12-18 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie o 50-80 % stężenia Gb3 w surowicy i osadzie z moczu. Efekty metaboliczne były także związane z klinicznie istotnym zwiększeniem masy ciała, zwiększoną potliwością i zwiększeniem energii. Zgodnie z skutecznością kliniczną produktu Replagal, stosowanie enzymu zmniejszyło odkładanie się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach nabłonkowych kłębuszków i cewek nerkowych, komórkach nabłonkowych naczyń włosowatych w nerkach i komórkach mięśnia sercowego (nie badano komórek nabłonkowych naczyń włosowatych serca i skóry). U dzieci i młodzieży płci męskiej z chorobą Fabry’ego po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. stężenie Gb3 w osoczu zmniejszyło się o 40-50 % i taki stan utrzymywał się po 4 latach leczenia u 11 pacjentów. W przypadku pacjentów dobrze tolerujących infuzję produktu Replagal można brać pod uwagę podawanie produktu w warunkach domowych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży płci męskiej ≥ 7 lat z chorobą Fabry'ego hiperfiltracja może stanowić najwcześniejszy objaw udziału nerek w tej chorobie. W ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekiem Replagal obserwowano u nich zmniejszenie większego niż prawidłowy współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Po upływie rocznego leczenia agalzydazą alfa w dawce 0,2 mg/kg mc. co drugi tydzień, nieprawidłowo wysoka szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejszyła się z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m 2 w tej podgrupie i takie szacunkowe wielkości filtracji kłębuszkowej pozostały stabilne w prawidłowym zakresie przez 4 lata leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. podobnie jak wartości szacunkowej wielkości filtracji kłębuszkowej u pacjentów bez takiej hiperfiltracji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów pediatrycznych płci męskiej ≥ 7 lat zróżnicowanie częstości akcji serca nie było prawidłowe w początkowym pomiarze i poprawiło się po 6 miesiącach leczenia lekiem Replagal u 15 chłopców. Taka poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. w otwartym długotrwałym badaniu dodatkowym u 9 chłopców. U 9 chłopców ze stosunkiem indeksu masy lewej komory (ang. Left ventricular mass , LVMI) do wzrostu 2,7 pozostającym w prawidłowym zakresie w przypadku dzieci (<39 g/m , u chłopców) w początkowym badaniu, indeks pozostawał stabilny na poziomie poniżej progu przerostu lewej komory (ang. Left ventricular hypertrophy , LVH) przez cały okres leczenia - trwający 6,5 roku. W drugim badaniu prowadzonym u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat, wyniki dotyczące zróżnicowania częstości akcji serca były zgodne z wcześniejszymi wynikami. W tym badaniu LVH występował tylko u jednego pacjenta na początku badania i pozostawał stabilny w miarę upływu czasu.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku pacjentów w wieku od 0 do 7 lat można uznać, że ograniczone dane nie wskazują na swoiste problemy w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Badanie przeprowadzone u pacjentów zmieniających agalzydazę beta na Replagal (agalzydaza alfa) Stu pacjentów [wcześniej nie leczonych (n=29) lub leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili lek na Replagal (n=71)] leczono przez maksymalnie do 30 miesięcy podczas otwartego badania, prowadzonego bez grupy kontrolnej. Analiza wykazała, że ciężkie działania niepożądane obserwowano u 39,4 % pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni agalzydazą beta w porównaniu do 31,0 % pacjentów nie leczonych przed włączeniem do badania. U pacjentów wcześniej leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili ten lek na Replagal, profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z profilem obserwowanym podczas innych badań klinicznych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działania niepożądane związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów wcześniej nieleczonych, co stanowi 31,0 % w porównaniu do 27 pacjentów, którzy zmienili lek, co stanowi 38,0 %. Badanie z różnymi schematami dawkowania Podczas otwartego, randomizowanego badania nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy dorosłymi pacjentami leczonymi przez 52 tygodnie dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną dożylnie co drugi tydzień (n=20), a pacjentami leczonymi dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną co tydzień (n=19) w zakresie średniej zmiany w odniesieniu do pomiaru wyjściowego indeksu masy lewej komory serca (ang. LVMI) lub innych punktów końcowych (stan czynności serca, czynności nerek i aktywność farmakodynamiczna). W badaniu, w każdej leczonej grupie indeks masy lewej komory serca (LVMI) pozostawał stabilny w okresie leczenia.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łączna częstość występowania ciężkich działań niepożądanych według grupy leczonej nie wykazywała żadnego oczywistego wpływu schematu leczenia na profil ciężkich działań niepożądanych poszczególnych leczonych grup. Immunogenność Nie wykazano, aby obecność przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa miała jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na bezpieczeństwo (np. odczyny po podaniu infuzji) lub skuteczność leku.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncze dawki w zakresie od 0,007 mg do 0,2 mg enzymu na kg masy ciała podawano pacjentom płci męskiej w 20-40 minutowych infuzjach dożylnych, natomiast kobietom podawano 0,2 mg enzymu na kg masy ciała w postaci 40-minutowych infuzji dożylnych. Dawka enzymu nie wpływała istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 0,2 mg/kg mc., agalzydaza alfa miała dwufazowy profil dystrybucji i eliminacji z krążenia. Parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn nie wykazywały zasadniczych różnic. Okres półtrwania wynosił u mężczyzn około 108 ± 17 minut, podczas gdy u kobiet 89 ± 28, a objętość dystrybucji stanowiła około 17 % masy ciała u obu płci. Klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała wynosił 2,66 ml/min/kg mc. i 2,10 ml/min/kg mc. odpowiednio u mężczyzn i kobiet.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie podobieństwa parametrów farmakokinetycznych agalzydazy alfa u mężczyzn i kobiet przewiduje się, że dystrybucja tkankowa w głównych tkankach i narządach organizmu będzie się przedstawiać podobnie u mężczyzn i kobiet. Po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej wykazano zmianę właściwości farmakokinetycznych, w tym wyraźne zwiększenie klirensu. Zmiany te były związane ze stwierdzeniem niskiego miana przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa, ale wśród badanych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie znamiennych skutków dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leku. Na podstawie analizy tkanek pobranych biopsyjnie z wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po podaniu leku, oceniono, że okres półtrwania w tkankach przekroczył 24 godziny, a wychwyt enzymu w wątrobie wynosił 10 % podanej dawki. Agalzydaza alfa jest białkiem. Nie należy spodziewać się, że będzie wiązać się z innymi białkami.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Należy spodziewać się, że jej metabolizm będzie przebiegać takim szlakiem jak innych białek, np. hydroliza do aminokwasów. Agalzydaza alfa prawdopodobnie nie będzie wchodzić w interakcje z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Uważa się, że wydalanie agalzydazy alfa przez nerki ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania, gdyż parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w zaburzeniach czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przypuszcza się, że metabolizm polega na hydrolizie do aminokwasów, zatem można się spodziewać, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne agalzydazy alfa w sposób istotny klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 7-18 lat lek Replagal podawany w dawce 0,2 mg/kg mc. był usuwany z krążenia szybciej niż u dorosłych. Średni klirens leku Replagal u dzieci w wieku 7-11 lat, u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min./kg mc., 3,1 ml/min./kg mc. i 2,3 ml/min./kg mc.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dane farmakodynamiczne sugerują, że podczas podawania leku Replagal w dawce wynoszącej 0,2 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia Gb3 w osoczu jest mniej więcej porównywalne u małych dzieci i u młodzieży (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie należy się spodziewać działania genotoksycznego lub rakotwórczego. Badania toksycznego wpływu na rozród u samic szczurów i królików nie wykazały wpływu leku na ciążę i rozwój płodu. Nie przeprowadzono badań obejmujących okres okołoporodowy i rozwój potomstwa. Nie wiadomo, czy Replagal przenika przez łożysko.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Polisorbat 20 Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik, przy czym zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8  C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3,5 ml koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji w 5 ml fiolce (szkło typu 1) z korkiem z kauczuku butylowego pokrytego fluorożywicą i aluminiową uszczelką zespoloną ze zdejmowanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Należy obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek produktu Replagal.  Każda zmiana dawki powinna nastąpić wyłącznie na polecenie lekarza prowadzącego.  Rozcieńczyć całą objętość potrzebnego koncentratu produktu Replagal w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji. Należy dbać o zachowanie jałowości przygotowywanego roztworu, gdyż Replagal nie zawiera żadnych środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu należy delikatnie wymieszać roztwór, ale go nie wstrząsać.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
     Produkt nie zawiera środka konserwującego, dlatego zaleca się, aby jego podawanie rozpocząć zaraz po rozcieńczeniu, tak szybko jak to jest możliwe (patrz punkt 6.3).  Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i zmiany barwy.  Roztwór produktu Replagal przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzoczęstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażeniapasożytnicze---zapalenie jamynosowo-gardłowejzapalenie błonyśluzowej nosa---
    Zaburzenia układuimmunologicznego---------reakcja anafilaktoidalna
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, parestezjezawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenieprzeczulica, drżenie---
    Zaburzenia oka---zwiększonełzawienieswędzenie oczu,przekrwienie oczu---
    Zaburzenia uchai błędnika---szum w uszach,zawroty głowyobrzęk uszny, bólucha---
    Zaburzenia serca---tachykardia, kołatanie serca,bradykardiabradykardia zatokowa---
    Zaburzenia naczyniowe---nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorącaobwodowe uczucie zimna-
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia---duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie dusznościskurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowychniedotlenienie
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelitnudności, wymiotyból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunkadyspepsja, dysfagia---
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej---świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowasinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóryleukocytoklastyczne zapalenie naczyń
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej---ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowaból mięśniowo- szkieletowy---
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniadreszcze, gorączka, uczucie chłoduzmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermiauczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk---
    Badania diagnostyczne---------zmniejszone nasycenie krwi tlenem
    Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRACzęstoNiezbyt częstoRzadko
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy, ból głowy, parestezje*
    Zaburzenia sercaCzęstoskurcz*,sinica*
    Zaburzenia naczynioweZaczerwienienie*, niedociśnienie*
    Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaDuszność*, kaszel*
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcje nadwrażliwościReakcje anafilaktyczne
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów, ból pleców*
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Zaburzenia ogólne iDyskomfort w
    stany w miejscu podaniamiejscu infuzji,
    pieczenie w miejscu
    infuzji, obrzęk w
    miejscu infuzji,
    jałowy ropień w
    miejscu infuzji,
    dyskomfort w klatce
    piersiowej*,
    gorączka, dreszcze,
    zmęczenie
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA