Frukwintynib

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg frukwintynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 1 mg kapsułka twarda zawiera barwniki: 0,0247 mg tartrazyny (E102) i 0,0004 mg żółcieni pomarańczowej (E110). FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg frukwintynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 5 mg kapsułka twarda zawiera 0,1829 mg barwnika czerwieni Allura AC (E129). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta żelatynowa kapsułka twarda w rozmiarze „3” (o długości około 16 mm), z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukowanym czarnym tuszem „HM013” nad „1mg”.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta żelatynowa kapsułka twarda w rozmiarze „1” (o długości około 19 mm), z czerwonym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukowanym czarnym tuszem „HM013” nad „5mg”.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FRUZAQLA stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (ang. metastatic colorectal cancer, mCRC), którzy byli wcześniej leczeni dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/tipiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby lub nie tolerują tego leczenia.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka frukwintynibu wynosi 5 mg (jedna kapsułka 5 mg) raz na dobę przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy, co stanowi kompletny cykl trwający 28 dni. Czas trwania leczenia Leczenie frukwintynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Jeżeli u pacjenta wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować dawki w tym samym dniu, lecz kolejnego dnia wznowić stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza. Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych Dawkę należy modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Zalecany schemat zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecany schemat zmniejszania dawki produktu leczniczego FRUZAQLA

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Dawka i schemat	Liczba i moc kapsułek
Pierwsze zmniejszeniedawki	4 mg raz na dobę	Cztery kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	3 mg raz na dobę	Trzy kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat modyfikacji dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego FRUZAQLA z powodu wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia1	Modyfikacja dawki
Nadciśnienie	Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie wstopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
Stopień 4.	Przerwać stosowanie na stałe.
Zdarzenia krwotoczne	Stopień 2.	Jeśli u pacjenta nadal występują zdarzenia krwotoczne w stopniu 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe.
Stopień ≥ 3.	Przerwać stosowanie na stałe.
Białkomocz	≥ 2 g / 24 godziny	< 1 g / 24 godziny (Stopień 1.).Jeśli u pacjenta nadal występuje białkomocz na poziomie ≥ 2 g/24 godziny po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.Przerwać stosowanie na stałe w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego.
Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby	Stopień 2. lub 3.	Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby w stopniu 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowaniena stałe.
Podwyższenie aktywności	Przerwać stosowanie na stałe.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać stosowanie, jeśli nadciśnienie w stopniu 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego.  Jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawie do stopnia 1.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

	aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginowej (AST) stopnia ≥ 2.(> 3 x GGN) przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku cholestazy; nieprawidłowości wbadaniach czynności wątroby stopnia 4.
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES)	Stopień 2.	poziomie dawki.
Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES w stopniu3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
Inne działania niepożądane	Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie nastałe
Stopień 4.	Przerwać stosowanie.Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1, jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lubpoziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści będą przeważały nad zagrożeniami.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

 Zastosować leczenie wspomagające.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie na tym samym  Zastosować leczenie wspomagające.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1 .  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy reakcja ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. 1. Ocena na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych, opracowanych przez Narodowy Instytut Raka, wersja 5.0 (NCI CTCAE v5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ produkt leczniczy FRUZAQLA nie był badany w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy FRUZAQLA jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i należy połykać je w całości. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym również przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia frukwintynibem pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem należy monitorować i poddawać odpowiedniej kontroli zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Postępowanie medyczne w przypadku nadciśnienia polega na stosowaniu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych i dostosowywaniu dawki frukwintynibu w razie potrzeby (patrz punkt 4.2). Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zdarzenia krwotoczne U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, w tym zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Po leczeniu frukwintynibem u pacjentów zgłaszano występowanie poważnych, a czasem śmiertelnych zdarzeń związanych z krwawieniem. U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia frukwintynibem pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz U pacjentów leczonych frukwintynibem dochodziło do wystąpienia białkomoczu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia frukwintynibem należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jeśli w teście paskowym z moczu zostanie wykryty białkomocz na poziomie ≥ 2 g / 24 godziny, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej jest najczęściej zgłaszanym dermatologicznym działaniem niepożądanym (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia reakcji skórnych stopnia ≥ 2. może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) Podczas leczenia frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie PRES u jednego pacjenta (0,1%) (patrz również punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U tych pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i wspomagającym postępowaniem medycznym w przypadku innych objawów.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Utrudnione gojenie się ran U jednego pacjenta leczonego frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano utrudnione gojenie się ran (0,1%). Pacjentom zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie przed operacją. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, nie należy wznawiać podawania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie po operacji, gdy istnieją dowody na prawidłowe gojenie się ran. Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia frukwintynibem u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpił u nich udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Frukwintynib 1 mg w postaci kapsułek zawiera tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne. Frukwintynib 5 mg w postaci kapsułek zawiera czerwień Allura AC (E129), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę frukwintynibu Induktory CYP3A Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) w dawce 600 mg raz na dobę spowodowało zmniejszenie AUC inf frukwintynibu o 65% i spowodowało obniżenie C max o 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania frukwintynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w zakresie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz C max frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z inhibitorami CYP3A nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Leki obniżające poziom kwasu żołądkowego Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z rabeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w dawce 40 mg raz na dobę nie spowodowało znaczących klinicznie zmian w AUC frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z lekami obniżającymi poziom kwasu żołądkowego nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Wpływ frukwintynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P (P-gp) Podawanie w skojarzeniu pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu wynoszącej 150 mg (substrat P-gp) wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu wynoszącą 5 mg spowodowało obniżenie AUC dabigatranu o 9%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów P-gp podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem. Produkty lecznicze będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substrat BCRP) wraz z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu spowodowało obniżenie AUC rozuwastatyny o 19%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Interakcje

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów BCRP podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia frukwintynibem oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki frukwintynibu. Ciąża Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania frukwintynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania, frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wywoływanie wad rozwojowych u płodu (patrz punkt 5.3). Produktu FRUZAQLA nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania frukwintynibu. Jeśli frukwintynib jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, musi ona zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania frukwintynibu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących przenikania frukwintynibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu frukwintynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały, że frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Frukwintynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu frukwintynibu może wystąpić zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są nadciśnienie (49,3%), anoreksja (35,6%), białkomocz (35,5%), PPES (34,6%), niedoczynność tarczycy (32,4%), dysfonia (28,6%), biegunka (26,3%) i astenia (24,5%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. są nadciśnienie (19,1%) i PPES (8,3%). Najczęściej występującymi poważnymi działaniami niepożądanymi są krwotok z przewodu pokarmowego (1,5%), zapalenie płuc (1,5%), nadciśnienie (1,5%) i perforacja przewodu pokarmowego (1,3%). Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 7,6%. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia jest białkomocz (1,6%). Częstość zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 20,5%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszania dawki są PPES (6,4%), nadciśnienie (3,7%) i białkomocz (3,4%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych oparto na danych zbiorczych z badań klinicznych prowadzonych z udziałem 911 pacjentów z wcześniej leczonym mCRC. Pacjenci otrzymywali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) podczas mediany czasu wynoszącej 3,68 miesiąca. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania frukwintynibu po wprowadzeniu do obrotu zebrano w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości. W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są ułożone według częstości, a najczęściej występujące działania są przedstawione jako pierwsze. Częstość występowania określona jest w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najbardziej poważnych. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z mCRC leczonych frukwintynibem (N=911)

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądaneWszystkie stopnie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie płucZakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia bakteryjne2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Małopłytkowość3
Często	Leukopenia4 Neutropenia5
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycy6
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Anoreksja7
Często	Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego	Niezbyt często	Zespół tylnej odwracalnejencefalopatii*
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie8
Częstość nieznana	Rozwarstwienie aorty†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Dysfonia9
Często	Krwawienie z nosa Ból gardła10
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	BiegunkaZapalenie jamy ustnej11

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

	Często	Krwotok z przewodu pokarmowego12 Perforacja przewodu pokarmowego13 Zwiększona aktywność enzymów trzustkowych14Ból w jamie ustnej15
Niezbyt często	Zapalenie trzustki16
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność bilirubiny całkowitej17Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej
Niezbyt często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego18
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Często	Wysypka19
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy20Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomocz21
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	AsteniaZmęczenie
Często	Zapalenie błony śluzowej
Niezbyt często	Utrudnione gojenie się ran*, 22

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa na podstawie wszystkich pacjentów z mCRC, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w następujących badaniach zbiorczych: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 w tym kohorta wstępna japońskiego badania dotyczącego bezpieczeństwa przeprowadzonego metodą otwartej próby; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013- 00US1. *Zgłaszano w badaniach klinicznych oraz w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. † Zgłaszano w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. Następujące terminy reprezentują grupę powiązanych zdarzeń, które opisują bardziej schorzenie niż pojedyncze zdarzenie: 1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych 2.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Zakażenia bakteryjne obejmują bezobjawową bakteriurię, zakażenie bakteryjne, bakteriurię, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile , zakażenie Clostridium difficile , posocznicę wywołaną przez Enterobacter , zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli , zapalenie mieszków włosowych, czyraka, zanokcicę, paciorkowcowe zapalenie gardła, bakteriemię paciorkowcową, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, gronkowcowe zakażenie dróg moczowych 3. Małopłytkowość obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość 4 Leukopenia obejmuje leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych 5 Neutropenia obejmuje neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofilów 6. Niedoczynność tarczycy obejmuje podwyższony poziom hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy 7. Anoreksja obejmuje zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała 8.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie obejmuje podwyższone rozkurczowe ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy 9. Dysfonia obejmuje afonię, dysfonię 10. Ból gardła obejmuje dyskomfort w gardle, ból gardła, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła 11 Zapalenie jamy ustnej obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie dziąseł, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka 12. Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z odbytu, krwotok z zespolenia, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z hemoroidów, krwotok jelitowy, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego 13 Perforacja przewodu pokarmowego obejmuje perforację żołądka, perforację wrzodu żołądka, perforację przewodu pokarmowego, perforację jelita, perforację jelita grubego, perforację odbytnicy, perforację jelita cienkiego 14.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Enzymy trzustkowe podwyższone obejmują amylazę podwyższoną, hiperamylazemię, hiperlipazemię, lipazę podwyższoną 15. Ból w jamie ustnej obejmuje ból dziąseł, ból w jamie ustnej, ból zęba 16. Zapalenie trzustki obejmuje zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki 17. Podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej obejmuje podwyższone stężenie bilirubiny sprzężonej, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej we krwi, hiperbilirubinemię, żółtaczkę, żółtaczkę cholestatyczną 18. Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zakaźne zapalenie pęcherzyka żółciowego 19. Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, plamistą wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą 20. Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból kości, kurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból w kończynie 21.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Białkomocz obejmuje albuminurię, obecność białka w moczu, proteinurię 22. Utrudnione gojenie się ran obejmuje zaburzenia gojenia, rozejście się rany Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące następujących wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w ramach trzech randomizowanych kontrolowanych placebo badań (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Nadciśnienie Nadciśnienie zgłaszano u 47,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Około połowa tych zdarzeń miała miejsce w trakcie pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia frukwintynibem. Zdarzenia dotyczące nadciśnienie w stopniu ≥ 3. zgłaszano u 18,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 15 dni (zakres: od 1 dnia do 7,6 miesiąca). U trzech pacjentów (0,4%) leczonych frukwintynibem doszło do przełomu nadciśnieniowego. W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 3,1% i 3,7% pacjentów. U 0,5% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zdarzenia krwotoczne Zdarzenia krwotoczne zgłaszano u 26,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 14,6% pacjentów w grupie placebo. Większość zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania zdarzeń krwotocznych stopnia ≥ 3. wynosiła 2,0% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do wystąpienia objawów u pacjentów leczonych frukwitynibem wyniosła 23 dni (zakres: od 1 dnia do 9,8 miesiąca).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia krwotoczne, które zakończyły się zgonem odnotowano u 0,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,2%. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi był krwotok z przewodu pokarmowego (7%) i krwawienie z nosa (5,6%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zdarzeniem krwotocznym był krwotok z przewodu pokarmowego, który zgłaszano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib w porównaniu do 0,5% pacjentów w grupie placebo. Perforacja przewodu pokarmowego Zdarzenia perforacji przewodu pokarmowego odnotowano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Perforację przewodu pokarmowego, która zakończyła się zgonem zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych frukwintynibem. Najczęstszym rodzajem perforacji przewodu pokarmowego była perforacja jelita (0,8%). Częstość występowania zdarzeń perforacji przewodu pokarmowego prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,0%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Białkomocz Białkomocz zgłaszano u 32,9% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Większość zdarzeń białkomoczu u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania białkomoczu stopnia ≥ 3. wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 28 dni (zakres: od 6 dni do 1,3 roku). W większości przypadków wyzdrowienie lub ustąpienie objawów nastąpiło po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki. U 1,8% pacjentów leczonych frukwintynibem białkomocz doprowadził do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES) Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zgłaszano u 32,7% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania PPES stopnia ≥ 3. w grupie otrzymującej frukwintynib wynosiła 8,5%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 20 dni (zakres: od 1 dnia do 7,4 miesiąca). W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 6,4% i 6,3% pacjentów. U 0,5% pacjentów leczonych z powodu PPES doszło do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Wśród pacjentów otrzymujących frukwintynib w monoterapii w ramach badań klinicznych odnotowano jeden przypadek (0,1%) PRES (stopnia 4.). PRES zgłaszano również w ramach zastosowania po wprowadzeniu do obrotu. We wszystkich przypadkach zdarzeń PRES objawy ustąpiły po leczeniu i przerwaniu podawania. Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy zgłaszano u 31,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zaburzenia funkcji tarczycy stopnia ≥ 3.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

w grupie otrzymującej frukwintynib była niewielka (0,3%). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 56 dni (zakres: od 18 dni do 1,4 roku). Żadne ze zdarzeń nie doprowadziło do zmniejszenia dawki albo przerwania leczenia. Zakażenia Zakażenia zgłaszano u 23,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 13,3% pacjentów w grupie placebo. Większość przypadków zakażeń u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (zakażenia stopnia ≥ 3. stanowiły 6% w grupie otrzymującej frukwintynib). Ciężkie zakażenia zgłoszono u 4,1% pacjentów i zakażenia zakończone zgonem zgłoszono u 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania stosowania wyniosła 0,9%. Najczęstszą reakcją infekcyjną było zakażenie górnych dróg oddechowych (5,0%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem było zapalenie płuc (1,4%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 36,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 23,5% pacjentów w grupie placebo. Większość zaburzeń wątroby i dróg żółciowych u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia ≥ 3. wynosiła 8,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Najczęstszymi nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby były podwyższenie poziomu AspAT (18,1%), podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej (18,3%) i podwyższenie poziomu ALT (15,5%). Mediana czasu do wystąpienia choroby u pacjentów leczonych frukwintynibem wyniosła 28 dni (zakres: od 4 dni do 12 miesięcy). Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 2,3% pacjentów i zakończone zgonem nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby doprowadziły do przerwania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 4,6% i 2,0% pacjentów oraz do trwałego przerwania leczenia u 1,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką frukwintynibu jaka była badana w ramach badań klinicznych było 6 mg na dobę. Efekty przedawkowania frukwintynibu są nieznane i nie jest znane antidotum na przedawkowanie frukwintynibu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie frukwintynibu, zastosować ogólne środki wspomagające i prowadzić obserwację aż do osiągnięcia stabilizacji klinicznej.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), kod ATC: L01EK04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR-1, -2 i -3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza. Elektrofizjologia serca Podczas przyjmowania zalecanej dawki frukwintynibu nie obserwowano wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) (> 10 milisekund). Analiza QT w zależności od stężenia (N=205) wykazała brak dowodów na związek między stężeniami frukwintynibu w osoczu i zmianami w zakresie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu wraz z optymalnym leczeniem wspomagającym (ang.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care , BSC) były oceniane w ramach randomizowanego kontrolowanego placebo badania III fazy prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (FRESCO-2) u pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu chemioterapią opartą między innymi na oksaliplatynie lub irynotekanie. Skuteczność kliniczną frukwintynibu w badaniu FRESCO-2 opisano poniżej. Badanie FRESCO-2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu oceniano w ramach wieloośrodkowego, globalnego, randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRESCO-2) z udziałem 691 pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli leczeni standardowymi zarejestrowanymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie; terapią biologiczną anty-VEGF; terapią anty- EGFR w przypadku występowania genu RAS typu dzikiego, oraz doszło u nich do progresji choroby lub występowała u nich nietolerancja na triflurydynę/tipiracyl i (lub) regorafenib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów uznawano za nietolerujących triflurydyny/tipiracylu lub regorafenibu, jeśli otrzymali co najmniej 1 dawkę któregoś z tych leków i terapia została u nich przerwana z innych powodów niż progresja choroby. Pacjenci z guzami z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niezgodnością deficytu naprawczego (dMMR) otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, a pacjentów z guzami z mutacją BRAF V600E leczono wcześniej inhibitorem BRAF, jeśli leczenie takie było zarejestrowane i dostępne w odpowiednim kraju lub regionie danego pacjenta. Randomizacja została poddana stratyfikacji według wcześniej stosowanej terapii (triflurydyna/tipiracyl w por. z regorafenibem w por. z zarówno triflurydyną/tipiracylem, jak i regorafenibem), statusu RAS (typ dziki w por. ze zmutowanym) oraz czasu trwania choroby przerzutowej (≤ 18 miesięcy w por. z > 18 miesięcy).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), frakcją wyrzutową lewej komory serca ≤ 50%, skurczowym ciśnieniem krwi > 140 mm Hg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 90 mm Hg, zawartością białka w moczu ≥ 1 g/24 godz. lub masą ciała < 40 kg zostali wykluczeni z udziału. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (PFS; oceniany przez badacza z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST], wersja 1.1) i inne wspomagające drugorzędowe punkty końcowe włącznie ze wskaźnikiem kontroli choroby. Łącznie 691 pacjentów zostało poddanych randomizacji (w stosunku 2:1) do otrzymywania frukwintynibu w dawce 5 mg doustnie raz na dobę (N=461) w skojarzeniu z BSC lub placebo doustnie raz na dobę (N=230) w skojarzeniu z BSC (w dalszej części określane jako, odpowiednio, frukwintynib i placebo), przez 21 dni terapii, po których następuje 7 dni bez terapii w 28-dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 691 pacjentów poddanych randomizacji mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: od 25 do 86), a 47% pacjentów było ≥ 65 roku życia. Pacjenci płci męskiej stanowili 55,7% pacjentów, 80,9% z nich było rasy białej, a ich stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (43,1%) lub 1 (56,9%). Typ dziki RAS guza zgłaszano u 36,9% pacjentów przy włączaniu do badania. Mediana czasu trwania choroby przerzutowej wynosiła 39 miesięcy (zakres: od 6 miesięcy do 16,1 roku). Mediana liczby wcześniej stosowanych terapii z powodu choroby przerzutowej wynosiła 4 (zakres: od 2 do 16). Oprócz leczenia chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, 96,4% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię anty-VEGF, 38,8% otrzymywało wcześniej terapię anty- EGFR, 52,2 % otrzymywało triflurydynę/tipiracyl, 8,4% otrzymywało regorafenib, 39,4% otrzymywało zarówno triflurydynę/tipiracyl, jak i regorafenib, 4,6% otrzymywało immunoterapię, a 2,3% otrzymywało inhibitor BRAF.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FRESCO-2 dodanie frukwintynibu do BSC spowodowało statystycznie istotną poprawę w zakresie OS i PFS w porównaniu do placebo w połączeniu z BSC (patrz Tabela 4 i Rycina 1). Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania FRESCO-2

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Frukwintynib (N=461)	Placebo (N=230)
OS
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (6,7; 8,2)	4,8 (4,0; 5,8)
Współczynnik ryzyka1(95% CI)	0,66 (0,55; 0,80)
Wartość p2	< 0,001
PFS3
Mediana w miesiącach (95% CI)	3,7 (3,5; 3,8)	1,8 (1,8; 1,9)
Współczynnik ryzyka1(95% CI)	0,32 (od 0,27 do 0,39)
Wartość p2	< 0,001

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia wolny od progresji Medianę OS i PFS obliczono z użyciem metody Kaplana-Meiera. 1. Wartość HR i jej 95% CI oszacowano z użyciem stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa (z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych), w którym grupa terapeutyczna stanowi jedyną zmienną towarzyszącą. 2. Wartość p (2-stronną) obliczono z użyciem stratyfikowanego testu log-rank z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych. 3. Ocenione przez badacza z wykorzystaniem kryteriów RECIST, wersja 1.1. Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia w badaniu 1,0 FRUZAQLA + BSC Placebo + BSC 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia FRESCO-2

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba zagrożonych pacjentów	Czas (miesiące)
Placebo	230 216 184 153 125	105	89	73	63 45 37	31	20	15	10	6	3	2	1	0
FRUZAQLA	461 449 429 395 349	297	266	224	184 143 113	79	58	41	23	14	7	4	4	0

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego FRUZAQLA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym frukwintynibu mediana czasu do osiągnięcia największego stężenia frukwintynibu w osoczu (T max ) wynosiła około 2 godziny. Frukwintynib wykazał drugi pik wchłaniania po około 24 godzinach od podania leku. Po wielokrotnych podaniach raz na dobę ekspozycja na frukwintynib (C max i AUC 0-24h ) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki wraz ze wzrostem zakresu dawki od 1 do 6 mg (od 0,2 do 1,2 razy dawki zalecanej). Po podawaniu frukwintynibu w dawce 5 mg raz na dobę przez 21 dni z zachowaniem 7-dniowej przerwy w trakcie każdego 28-dniowego cyklu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, stan stacjonarny frukwintynibu osiągnięto po 14 dniach, a średnia akumulacja w oparciu o AUC 0-24h wynosiła 4-krotność pojedynczej dawki. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg frukwintynibu, średnia geometryczna (%CV) C max i AUC 0-24h dla frukwintynibu w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 300 ng/ml (28%) i 5880 ng*h/ml (29%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu W porównaniu do pozostawania na czczo, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu u zdrowych pacjentów. Frukwintynib może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja Rzeczywista objętość dystrybucji frukwintynibu wynosi około 48,5 l. Wiązanie frukwintynibu z białkami osocza wynosi około 95% w warunkach in vitro i wiązał się on głównie z albuminą ludzkiej surowicy. Metabolizm Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Badanie in vivo metabolizmu i bilansu masy frukwintynibu znakowanego [14C] wykazało, że frukwintynib głównie występuje w ludzkim osoczu w niezmienionej formie, stanowiąc około 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a N-demetylowany metabolit za pośrednictwem CYP3A4 stanowi około 17% całkowitej ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym. Badania in vitro Enzymy cytochromu P450 CYP3A4 był głównym enzymem spośród izoform CYP biorących udział w metabolizmie frukwintynibu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Frukwintynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP3A w stężeniach istotnych terapeutycznie. Systemy transporterowe Frukwintynib nie jest substratem glikoproteiny P (P-gp), białka transportera anionów organicznych (OATP)1B1 ani OATP1B3. Frukwintynib hamował glikoproteinę P (P gp) i białko oporności raka piersi (BCRP) w sposób zależny od dawki in vitro i wykazywał rozpuszczalność w wodzie zależną od pH.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Frukwintynib nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, transportera anionów organicznych (OAT)1, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT)2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE)1, lub MATE2-K w stężeniach istotnych terapeutycznie. Eliminacja Pozorny klirens (CL/F) frukwintynibu wynosi 14,8 ml/min w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawkowania raz na dobę u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji frukwintynibu wynosi 42 godziny. U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioznakowanego frukwintynibu, około 60% dawki zostało odzyskane w moczu (0,5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu), a 30% dawki zostało odzyskane w kale (5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji, zaburzenia czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny [CrCL] od 30 do 89 ml/min) nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakokinetycznym wartości AUC 0-inf i C max dla niezwiązanego frukwintynibu były podobne u pacjentów z umiarkowanymi (CrCL 30 – 59 ml/min, N = 8) lub ciężkimi (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8). Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji nie obserwowano znaczących klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki frukwintynibu między pacjentami z prawidłową czynnością wątroby a pacjentami z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ GGN z wartością AST powyżej GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN z jakąkolwiek wartością AST) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie badania farmakokinetycznego poświęconego zaburzeniom czynności wątroby, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg frukwintynibu nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w zakresie znormalizowanego przez dawkę AUC frukwintynibu u pacjentów z umiarkowanym („B” w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała, płeć lub rasa Analizy farmakokinetyki populacji wykazały, że wiek (od 18 do 82 lat), masa ciała (od 48 do 108 kg), płeć ani rasa nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu. Dzieci i młodzież U pacjentów poniżej 18. roku życia nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badaniach toksycznego wpływu na rozród toksyczność obserwowano przy średnich stężeniach frukwintynibu w osoczu poniżej oczekiwanych stężeń terapeutycznych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na zwierzętach główne działania na narządy docelowe identyfikowano w przewodzie pokarmowym, wątrobie i drogach żółciowych, układzie immunologicznym, układzie szkieletowym (kość udowa i zęby), nerkach, układzie krwiotwórczym i nadnerczach i wydają się być powiązane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócania szlaku sygnałowego VEGF. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4 tygodniach bez leczenia, oprócz tych dotyczących układu szkieletowego (złamane/utracone zęby).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego prowadzonym u szczurów, wskaźniki rozrodczości samców i samic uległy obniżeniu przy narażeniach wynoszących odpowiednio 3,2 i 0,8-krotność ludzkiego AUC. W tym samym badaniu zaobserwowano zwiększone występowanie poronień przed implantacją, zależnie od dawki. Toksyczny wpływ na rozród W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne obserwowano przy subklinicznych poziomach ekspozycji przy braku nadmiernego działania toksycznego na matkę, co objawiało się deformacjami w wyglądzie zewnętrznym, budowie narządów wewnętrznych i szkieletu u płodu. Deformacje dotyczyły przede wszystkim głowy, ogona, języka, naczyń krwionośnych, serca, grasicy i rozwijającego się szkieletu (głównie kręgów). Genotoksyczność W badaniach in vitro i in vivo nie obserwowano dowodów na występowanie genotoksyczności.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kancerogenność W przypadku frukwintynibu nie przeprowadzono badań pod kątem kancerogenności.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Talk (E553b) Otoczka kapsułki (dotyczy tylko kapsułek twardych 1 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tartrazyna (E102) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Otoczka kapsułki (dotyczy tylko kapsułek twardych 5 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Czerwień Allura AC (E129) Błękit brylantowy FCF (E133) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka o pojemności 45 ml z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz wkładem osuszającym wykonanym z HDPE i zawierającym żel krzemionkowy. Środek osuszający musi być przechowywany wewnątrz butelki. Każda butelka zawiera 21 kapsułek twardych. Każda butelka jest opakowana w pudełko tekturowe. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 1 mg frukwintynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda 1 mg kapsułka twarda zawiera barwniki: 0,0247 mg tartrazyny (E102) i 0,0004 mg żółcieni pomarańczowej (E110). FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 5 mg frukwintynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 5 mg kapsułka twarda zawiera 0,1829 mg barwnika czerwieni Allura AC (E129). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. FRUZAQLA 1 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta żelatynowa kapsułka twarda w rozmiarze „3” (o długości około 16 mm), z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukowanym czarnym tuszem „HM013” nad „1mg”.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

FRUZAQLA 5 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta żelatynowa kapsułka twarda w rozmiarze „1” (o długości około 19 mm), z czerwonym wieczkiem i białym korpusem, z nadrukowanym czarnym tuszem „HM013” nad „5mg”.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FRUZAQLA stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (ang. metastatic colorectal cancer, mCRC), którzy byli wcześniej leczeni dostępnymi standardowymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, lekami anty-VEGF i anty-EGFR, lub u których podczas leczenia triflurydyną/tipiracylem lub regorafenibem wystąpiła progresja choroby lub nie tolerują tego leczenia.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Zalecana dawka frukwintynibu wynosi 5 mg (jedna kapsułka 5 mg) raz na dobę przyjmowana w przybliżeniu o tej samej porze codziennie przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7-dniowy okres przerwy, co stanowi kompletny cykl trwający 28 dni. Czas trwania leczenia Leczenie frukwintynibem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, należy ją przyjąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano. Jeżeli od przyjęcia pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, należy ją pominąć, a następną dawkę przyjąć tak, jak zaplanowano.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Jeżeli u pacjenta wystąpiły wymioty po przyjęciu dawki, nie należy ponownie przyjmować dawki w tym samym dniu, lecz kolejnego dnia wznowić stosowanie zgodnie z zaleceniami lekarza. Dostosowanie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych Dawkę należy modyfikować w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję. Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe u pacjentów, którzy nie są w stanie tolerować dawki 3 mg przyjmowanej raz na dobę. Zalecany schemat zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecany schemat zmniejszania dawki produktu leczniczego FRUZAQLA

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Schemat zmniejszania dawki	Dawka i schemat	Liczba i moc kapsułek
Pierwsze zmniejszeniedawki	4 mg raz na dobę	Cztery kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	3 mg raz na dobę	Trzy kapsułki o dawce 1 mg raz na dobę

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Zalecany schemat modyfikacji dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego FRUZAQLA z powodu wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia1	Modyfikacja dawki
Nadciśnienie	Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występuje nadciśnienie wstopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
Stopień 4.	Przerwać stosowanie na stałe.
Zdarzenia krwotoczne	Stopień 2.	Jeśli u pacjenta nadal występują zdarzenia krwotoczne w stopniu 2. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie na stałe.
Stopień ≥ 3.	Przerwać stosowanie na stałe.
Białkomocz	≥ 2 g / 24 godziny	< 1 g / 24 godziny (Stopień 1.).Jeśli u pacjenta nadal występuje białkomocz na poziomie ≥ 2 g/24 godziny po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.Przerwać stosowanie na stałe w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego.
Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby	Stopień 2. lub 3.	Jeśli u pacjenta nadal występują nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby w stopniu 2. lub 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowaniena stałe.
Podwyższenie aktywności	Przerwać stosowanie na stałe.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać stosowanie, jeśli nadciśnienie w stopniu 3. utrzymuje się pomimo rozpoczęcia lub modyfikacji leczenia przeciwnadciśnieniowego.  Jeżeli nadciśnienie ulega poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego, wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego ustąpienia krwawienia lub poprawie do stopnia 1.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu całkowitego braku obecności białka w moczu lub zmniejszenia jego poziomu do  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby powrócą do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

	aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginowej (AST) stopnia ≥ 2.(> 3 x GGN) przy jednoczesnym podwyższeniu poziomu bilirubiny całkowitej > 2 x GGN przy braku cholestazy; nieprawidłowości wbadaniach czynności wątroby stopnia 4.
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES)	Stopień 2.	poziomie dawki.
Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występuje PPES w stopniu3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, należy przerwać stosowanie na stałe.
Inne działania niepożądane	Stopień 3.	Jeśli u pacjenta nadal występują inne działania niepożądane w stopniu 3. po przyjmowaniu dawki 3 mg na dobę, przerwać stosowanie nastałe
Stopień 4.	Przerwać stosowanie.Rozważyć wznowienie stosowania w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1, jeśli toksyczność ulegnie poprawie do stopnia 1. lubpoziomu wyjściowego, a potencjalne korzyści będą przeważały nad zagrożeniami.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

 Zastosować leczenie wspomagające.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie na tym samym  Zastosować leczenie wspomagające.  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy PPES ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1 .  Wstrzymać stosowanie aż do momentu, gdy reakcja ulegnie poprawie do stopnia 1. lub poziomu wyjściowego.  Wznowić stosowanie w zmniejszonej dawce zgodnie z Tabelą 1. 1. Ocena na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych, opracowanych przez Narodowy Instytut Raka, wersja 5.0 (NCI CTCAE v5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby W przypadku pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ produkt leczniczy FRUZAQLA nie był badany w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego FRUZAQLA u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu rak jelita grubego z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy FRUZAQLA jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia i należy połykać je w całości. Kapsułek nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ potencjalny wpływ takich ingerencji jest nieznany.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadciśnienie U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia, w tym również przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia frukwintynibem pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem należy monitorować i poddawać odpowiedniej kontroli zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Postępowanie medyczne w przypadku nadciśnienia polega na stosowaniu przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych i dostosowywaniu dawki frukwintynibu w razie potrzeby (patrz punkt 4.2). Stosowanie frukwintynibu należy przerwać na stałe w przypadku nadciśnienia, którego nie można kontrolować terapią przeciwnadciśnieniową lub u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zdarzenia krwotoczne U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, w tym zdarzeń dotyczących przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po leczeniu frukwintynibem u pacjentów zgłaszano występowanie poważnych, a czasem śmiertelnych zdarzeń związanych z krwawieniem. U pacjentów, u których występuje ryzyko krwawienia, w tym otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować profil hematologiczny i profil krzepnięcia zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowej interwencji medycznej należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych frukwintynibem zgłaszano występowanie perforacji przewodu pokarmowego, w tym również przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia frukwintynibem pacjentów należy okresowo monitorować pod kątem objawów perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz U pacjentów leczonych frukwintynibem dochodziło do wystąpienia białkomoczu. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia frukwintynibem należy monitorować pacjentów pod kątem białkomoczu zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Jeśli w teście paskowym z moczu zostanie wykryty białkomocz na poziomie ≥ 2 g / 24 godziny, może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania. U pacjentów, u których doszło do rozwoju zespołu nerczycowego, należy przerwać na stałe stosowanie frukwintynibu (patrz punkt 4.2). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej jest najczęściej zgłaszanym dermatologicznym działaniem niepożądanym (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia reakcji skórnych stopnia ≥ 2. może być konieczne zastosowanie przerw w dawkowaniu, dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) Podczas leczenia frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie PRES u jednego pacjenta (0,1%) (patrz również punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii jest rzadkim zaburzeniem neurologicznym, które może objawiać się bólem głowy, napadami padaczkowymi, letargiem, splątaniem, zmianami stanu psychicznego, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia lub zaburzeniami neurologicznymi, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia przez badanie obrazowe mózgu, najlepiej wykonane metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U tych pacjentów, u których doszło do rozwoju PRES, zaleca się przerwanie stosowania frukwintynibu wraz z kontrolą nadciśnienia i wspomagającym postępowaniem medycznym w przypadku innych objawów.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Utrudnione gojenie się ran U jednego pacjenta leczonego frukwintynibem w badaniach klinicznych zgłaszano utrudnione gojenie się ran (0,1%). Pacjentom zaleca się wstrzymanie stosowania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie przed operacją. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, nie należy wznawiać podawania frukwintynibu przez co najmniej 2 tygodnie po operacji, gdy istnieją dowody na prawidłowe gojenie się ran. Tętnicze i żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Zaleca się unikanie rozpoczynania leczenia frukwintynibem u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) lub jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpił u nich udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny. W przypadku podejrzenia zakrzepicy tętniczej należy natychmiast przerwać stosowanie frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Frukwintynib 1 mg w postaci kapsułek zawiera tartrazynę (E102) i żółcień pomarańczową (E110), które mogą powodować reakcje alergiczne. Frukwintynib 5 mg w postaci kapsułek zawiera czerwień Allura AC (E129), która może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę frukwintynibu Induktory CYP3A Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) w dawce 600 mg raz na dobę spowodowało zmniejszenie AUC inf frukwintynibu o 65% i spowodowało obniżenie C max o 12%. Należy unikać jednoczesnego stosowania frukwintynibu z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A) w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w zakresie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz C max frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z inhibitorami CYP3A nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Leki obniżające poziom kwasu żołądkowego Podawanie frukwintynibu w skojarzeniu z rabeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w dawce 40 mg raz na dobę nie spowodowało znaczących klinicznie zmian w AUC frukwintynibu. Podczas jednoczesnego stosowania wraz z lekami obniżającymi poziom kwasu żołądkowego nie jest potrzebne dostosowywanie dawki frukwintynibu. Wpływ frukwintynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze będące substratami glikoproteiny P (P-gp) Podawanie w skojarzeniu pojedynczej dawki eteksylanu dabigatranu wynoszącej 150 mg (substrat P-gp) wraz z pojedynczą dawką frukwintynibu wynoszącą 5 mg spowodowało obniżenie AUC dabigatranu o 9%. Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów P-gp podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem. Produkty lecznicze będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny (substrat BCRP) wraz z pojedynczą dawką 5 mg frukwintynibu spowodowało obniżenie AUC rozuwastatyny o 19%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie jest zalecane dostosowywanie dawki substratów BCRP podczas jednoczesnego stosowania z frukwintynibem.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia frukwintynibem oraz przez co najmniej 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki frukwintynibu. Ciąża Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania frukwintynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o mechanizm działania, frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wywoływanie wad rozwojowych u płodu (patrz punkt 5.3). Produktu FRUZAQLA nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania frukwintynibu. Jeśli frukwintynib jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, musi ona zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania frukwintynibu podczas karmienia piersią.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy frukwintynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Brak danych z badań na zwierzętach dotyczących przenikania frukwintynibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu frukwintynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały, że frukwintynib może wywierać szkodliwy wpływ na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Frukwintynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu frukwintynibu może wystąpić zmęczenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Streszczenie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są nadciśnienie (49,3%), anoreksja (35,6%), białkomocz (35,5%), PPES (34,6%), niedoczynność tarczycy (32,4%), dysfonia (28,6%), biegunka (26,3%) i astenia (24,5%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. są nadciśnienie (19,1%) i PPES (8,3%). Najczęściej występującymi poważnymi działaniami niepożądanymi są krwotok z przewodu pokarmowego (1,5%), zapalenie płuc (1,5%), nadciśnienie (1,5%) i perforacja przewodu pokarmowego (1,3%). Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 7,6%. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia jest białkomocz (1,6%). Częstość zmniejszania dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosi 20,5%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszania dawki są PPES (6,4%), nadciśnienie (3,7%) i białkomocz (3,4%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych oparto na danych zbiorczych z badań klinicznych prowadzonych z udziałem 911 pacjentów z wcześniej leczonym mCRC. Pacjenci otrzymywali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) podczas mediany czasu wynoszącej 3,68 miesiąca. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych lub podczas stosowania frukwintynibu po wprowadzeniu do obrotu zebrano w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości. W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są ułożone według częstości, a najczęściej występujące działania są przedstawione jako pierwsze. Częstość występowania określona jest w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności od najbardziej poważnych. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z mCRC leczonych frukwintynibem (N=911)

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądaneWszystkie stopnie
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie płucZakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia bakteryjne2
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Małopłytkowość3
Często	Leukopenia4 Neutropenia5
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycy6
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Anoreksja7
Często	Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego	Niezbyt często	Zespół tylnej odwracalnejencefalopatii*
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie8
Częstość nieznana	Rozwarstwienie aorty†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Dysfonia9
Często	Krwawienie z nosa Ból gardła10
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	BiegunkaZapalenie jamy ustnej11

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

	Często	Krwotok z przewodu pokarmowego12 Perforacja przewodu pokarmowego13 Zwiększona aktywność enzymów trzustkowych14Ból w jamie ustnej15
Niezbyt często	Zapalenie trzustki16
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność bilirubiny całkowitej17Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej
Niezbyt często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego18
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej
Często	Wysypka19
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy20Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomocz21
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	AsteniaZmęczenie
Często	Zapalenie błony śluzowej
Niezbyt często	Utrudnione gojenie się ran*, 22

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa na podstawie wszystkich pacjentów z mCRC, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu w monoterapii (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w następujących badaniach zbiorczych: 2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 w tym kohorta wstępna japońskiego badania dotyczącego bezpieczeństwa przeprowadzonego metodą otwartej próby; 2009-013-00CH1; 2012 013-00CH3; 2015-013- 00US1. *Zgłaszano w badaniach klinicznych oraz w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. † Zgłaszano w warunkach po wprowadzeniu do obrotu. Następujące terminy reprezentują grupę powiązanych zdarzeń, które opisują bardziej schorzenie niż pojedyncze zdarzenie: 1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych 2.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia bakteryjne obejmują bezobjawową bakteriurię, zakażenie bakteryjne, bakteriurię, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile , zakażenie Clostridium difficile , posocznicę wywołaną przez Enterobacter , zakażenie dróg moczowych wywołane przez Escherichia coli , zapalenie mieszków włosowych, czyraka, zanokcicę, paciorkowcowe zapalenie gardła, bakteriemię paciorkowcową, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, gronkowcowe zakażenie dróg moczowych 3. Małopłytkowość obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość 4 Leukopenia obejmuje leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych 5 Neutropenia obejmuje neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofilów 6. Niedoczynność tarczycy obejmuje podwyższony poziom hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy 7. Anoreksja obejmuje zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała 8.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie obejmuje podwyższone rozkurczowe ciśnienie krwi, podwyższone ciśnienie krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, przełom nadciśnieniowy 9. Dysfonia obejmuje afonię, dysfonię 10. Ból gardła obejmuje dyskomfort w gardle, ból gardła, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła 11 Zapalenie jamy ustnej obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie dziąseł, owrzodzenie ust, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka 12. Krwotok z przewodu pokarmowego obejmuje krwotok z odbytu, krwotok z zespolenia, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, krwotok z hemoroidów, krwotok jelitowy, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego 13 Perforacja przewodu pokarmowego obejmuje perforację żołądka, perforację wrzodu żołądka, perforację przewodu pokarmowego, perforację jelita, perforację jelita grubego, perforację odbytnicy, perforację jelita cienkiego 14.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Enzymy trzustkowe podwyższone obejmują amylazę podwyższoną, hiperamylazemię, hiperlipazemię, lipazę podwyższoną 15. Ból w jamie ustnej obejmuje ból dziąseł, ból w jamie ustnej, ból zęba 16. Zapalenie trzustki obejmuje zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki 17. Podwyższone stężenie bilirubiny całkowitej obejmuje podwyższone stężenie bilirubiny sprzężonej, podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, podwyższone stężenie bilirubiny niezwiązanej we krwi, hiperbilirubinemię, żółtaczkę, żółtaczkę cholestatyczną 18. Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje zapalenie pęcherzyka żółciowego, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zakaźne zapalenie pęcherzyka żółciowego 19. Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniową, plamistą wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą 20. Dyskomfort mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból kości, kurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból w kończynie 21.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Białkomocz obejmuje albuminurię, obecność białka w moczu, proteinurię 22. Utrudnione gojenie się ran obejmuje zaburzenia gojenia, rozejście się rany Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące następujących wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę (5 mg) frukwintynibu (5 mg raz na dobę przez 3 tygodnie/1 tydzień przerwy) w ramach trzech randomizowanych kontrolowanych placebo badań (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Nadciśnienie Nadciśnienie zgłaszano u 47,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Około połowa tych zdarzeń miała miejsce w trakcie pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia frukwintynibem. Zdarzenia dotyczące nadciśnienie w stopniu ≥ 3. zgłaszano u 18,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 15 dni (zakres: od 1 dnia do 7,6 miesiąca). U trzech pacjentów (0,4%) leczonych frukwintynibem doszło do przełomu nadciśnieniowego. W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 3,1% i 3,7% pacjentów. U 0,5% pacjentów nadciśnienie doprowadziło do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zdarzenia krwotoczne Zdarzenia krwotoczne zgłaszano u 26,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 14,6% pacjentów w grupie placebo. Większość zdarzeń krwotocznych u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania zdarzeń krwotocznych stopnia ≥ 3. wynosiła 2,0% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do wystąpienia objawów u pacjentów leczonych frukwitynibem wyniosła 23 dni (zakres: od 1 dnia do 9,8 miesiąca).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia krwotoczne, które zakończyły się zgonem odnotowano u 0,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,2%. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi był krwotok z przewodu pokarmowego (7%) i krwawienie z nosa (5,6%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zdarzeniem krwotocznym był krwotok z przewodu pokarmowego, który zgłaszano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib w porównaniu do 0,5% pacjentów w grupie placebo. Perforacja przewodu pokarmowego Zdarzenia perforacji przewodu pokarmowego odnotowano u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Perforację przewodu pokarmowego, która zakończyła się zgonem zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych frukwintynibem. Najczęstszym rodzajem perforacji przewodu pokarmowego była perforacja jelita (0,8%). Częstość występowania zdarzeń perforacji przewodu pokarmowego prowadzących do przerwania stosowania wynosiła 1,0%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Białkomocz Białkomocz zgłaszano u 32,9% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Większość zdarzeń białkomoczu u pacjentów leczonych frukwintynibem występowała w stopniu nasilenia od łagodnego do umiarkowanego (częstość występowania białkomoczu stopnia ≥ 3. wynosiła 2,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 28 dni (zakres: od 6 dni do 1,3 roku). W większości przypadków wyzdrowienie lub ustąpienie objawów nastąpiło po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki. U 1,8% pacjentów leczonych frukwintynibem białkomocz doprowadził do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES) Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej zgłaszano u 32,7% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania PPES stopnia ≥ 3. w grupie otrzymującej frukwintynib wynosiła 8,5%.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 20 dni (zakres: od 1 dnia do 7,4 miesiąca). W większości przypadków nastąpiło wyzdrowienie lub ustąpienie objawów po przerwaniu stosowania lub zmniejszeniu dawki, co miało miejsce odpowiednio u 6,4% i 6,3% pacjentów. U 0,5% pacjentów leczonych z powodu PPES doszło do przerwania na stałe stosowania leczenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Wśród pacjentów otrzymujących frukwintynib w monoterapii w ramach badań klinicznych odnotowano jeden przypadek (0,1%) PRES (stopnia 4.). PRES zgłaszano również w ramach zastosowania po wprowadzeniu do obrotu. We wszystkich przypadkach zdarzeń PRES objawy ustąpiły po leczeniu i przerwaniu podawania. Niedoczynność tarczycy Niedoczynność tarczycy zgłaszano u 31,5% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zaburzenia funkcji tarczycy stopnia ≥ 3.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

w grupie otrzymującej frukwintynib była niewielka (0,3%). Mediana czasu do początku występowania objawów u pacjentów leczonych frukwintynibem wynosiła 56 dni (zakres: od 18 dni do 1,4 roku). Żadne ze zdarzeń nie doprowadziło do zmniejszenia dawki albo przerwania leczenia. Zakażenia Zakażenia zgłaszano u 23,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 13,3% pacjentów w grupie placebo. Większość przypadków zakażeń u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (zakażenia stopnia ≥ 3. stanowiły 6% w grupie otrzymującej frukwintynib). Ciężkie zakażenia zgłoszono u 4,1% pacjentów i zakażenia zakończone zgonem zgłoszono u 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib. Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania stosowania wyniosła 0,9%. Najczęstszą reakcją infekcyjną było zakażenie górnych dróg oddechowych (5,0%). Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem było zapalenie płuc (1,4%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 36,4% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib i u 23,5% pacjentów w grupie placebo. Większość zaburzeń wątroby i dróg żółciowych u pacjentów leczonych frukwintynibem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby stopnia ≥ 3. wynosiła 8,8% w grupie otrzymującej frukwintynib). Najczęstszymi nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby były podwyższenie poziomu AspAT (18,1%), podwyższenie poziomu bilirubiny całkowitej (18,3%) i podwyższenie poziomu ALT (15,5%). Mediana czasu do wystąpienia choroby u pacjentów leczonych frukwintynibem wyniosła 28 dni (zakres: od 4 dni do 12 miesięcy). Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 2,3% pacjentów i zakończone zgonem nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby zgłoszono u 0,3% pacjentów w grupie otrzymującej frukwintynib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby doprowadziły do przerwania i zmniejszenia dawki odpowiednio u 4,6% i 2,0% pacjentów oraz do trwałego przerwania leczenia u 1,5% pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką frukwintynibu jaka była badana w ramach badań klinicznych było 6 mg na dobę. Efekty przedawkowania frukwintynibu są nieznane i nie jest znane antidotum na przedawkowanie frukwintynibu. W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie frukwintynibu, zastosować ogólne środki wspomagające i prowadzić obserwację aż do osiągnięcia stabilizacji klinicznej.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), kod ATC: L01EK04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Frukwintynib jest selektywnym inhibitorem kinaz tyrozynowych VEGFR-1, -2 i -3, którego działanie przeciwnowotworowe wynika z hamowania angiogenezy guza. Elektrofizjologia serca Podczas przyjmowania zalecanej dawki frukwintynibu nie obserwowano wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc) (> 10 milisekund). Analiza QT w zależności od stężenia (N=205) wykazała brak dowodów na związek między stężeniami frukwintynibu w osoczu i zmianami w zakresie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu wraz z optymalnym leczeniem wspomagającym (ang.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care , BSC) były oceniane w ramach randomizowanego kontrolowanego placebo badania III fazy prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (FRESCO-2) u pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli poddawani leczeniu chemioterapią opartą między innymi na oksaliplatynie lub irynotekanie. Skuteczność kliniczną frukwintynibu w badaniu FRESCO-2 opisano poniżej. Badanie FRESCO-2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania frukwintynibu oceniano w ramach wieloośrodkowego, globalnego, randomizowanego badania fazy III prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRESCO-2) z udziałem 691 pacjentów z mCRC, którzy wcześniej byli leczeni standardowymi zarejestrowanymi terapiami, w tym chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie; terapią biologiczną anty-VEGF; terapią anty- EGFR w przypadku występowania genu RAS typu dzikiego, oraz doszło u nich do progresji choroby lub występowała u nich nietolerancja na triflurydynę/tipiracyl i (lub) regorafenib.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów uznawano za nietolerujących triflurydyny/tipiracylu lub regorafenibu, jeśli otrzymali co najmniej 1 dawkę któregoś z tych leków i terapia została u nich przerwana z innych powodów niż progresja choroby. Pacjenci z guzami z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H) lub niezgodnością deficytu naprawczego (dMMR) otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, a pacjentów z guzami z mutacją BRAF V600E leczono wcześniej inhibitorem BRAF, jeśli leczenie takie było zarejestrowane i dostępne w odpowiednim kraju lub regionie danego pacjenta. Randomizacja została poddana stratyfikacji według wcześniej stosowanej terapii (triflurydyna/tipiracyl w por. z regorafenibem w por. z zarówno triflurydyną/tipiracylem, jak i regorafenibem), statusu RAS (typ dziki w por. ze zmutowanym) oraz czasu trwania choroby przerzutowej (≤ 18 miesięcy w por. z > 18 miesięcy).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze stanem sprawności ≥ 2 w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), frakcją wyrzutową lewej komory serca ≤ 50%, skurczowym ciśnieniem krwi > 140 mm Hg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 90 mm Hg, zawartością białka w moczu ≥ 1 g/24 godz. lub masą ciała < 40 kg zostali wykluczeni z udziału. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był całkowity czas przeżycia (OS). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia wolny od progresji (PFS; oceniany przez badacza z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST], wersja 1.1) i inne wspomagające drugorzędowe punkty końcowe włącznie ze wskaźnikiem kontroli choroby. Łącznie 691 pacjentów zostało poddanych randomizacji (w stosunku 2:1) do otrzymywania frukwintynibu w dawce 5 mg doustnie raz na dobę (N=461) w skojarzeniu z BSC lub placebo doustnie raz na dobę (N=230) w skojarzeniu z BSC (w dalszej części określane jako, odpowiednio, frukwintynib i placebo), przez 21 dni terapii, po których następuje 7 dni bez terapii w 28-dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 691 pacjentów poddanych randomizacji mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: od 25 do 86), a 47% pacjentów było ≥ 65 roku życia. Pacjenci płci męskiej stanowili 55,7% pacjentów, 80,9% z nich było rasy białej, a ich stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (43,1%) lub 1 (56,9%). Typ dziki RAS guza zgłaszano u 36,9% pacjentów przy włączaniu do badania. Mediana czasu trwania choroby przerzutowej wynosiła 39 miesięcy (zakres: od 6 miesięcy do 16,1 roku). Mediana liczby wcześniej stosowanych terapii z powodu choroby przerzutowej wynosiła 4 (zakres: od 2 do 16). Oprócz leczenia chemioterapią opartą na fluoropirymidynie, oksaliplatynie i irynotekanie, 96,4% pacjentów otrzymywało wcześniej terapię anty-VEGF, 38,8% otrzymywało wcześniej terapię anty- EGFR, 52,2 % otrzymywało triflurydynę/tipiracyl, 8,4% otrzymywało regorafenib, 39,4% otrzymywało zarówno triflurydynę/tipiracyl, jak i regorafenib, 4,6% otrzymywało immunoterapię, a 2,3% otrzymywało inhibitor BRAF.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FRESCO-2 dodanie frukwintynibu do BSC spowodowało statystycznie istotną poprawę w zakresie OS i PFS w porównaniu do placebo w połączeniu z BSC (patrz Tabela 4 i Rycina 1). Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności z badania FRESCO-2

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Frukwintynib (N=461)	Placebo (N=230)
OS
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (6,7; 8,2)	4,8 (4,0; 5,8)
Współczynnik ryzyka1(95% CI)	0,66 (0,55; 0,80)
Wartość p2	< 0,001
PFS3
Mediana w miesiącach (95% CI)	3,7 (3,5; 3,8)	1,8 (1,8; 1,9)
Współczynnik ryzyka1(95% CI)	0,32 (od 0,27 do 0,39)
Wartość p2	< 0,001

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia; PFS = czas przeżycia wolny od progresji Medianę OS i PFS obliczono z użyciem metody Kaplana-Meiera. 1. Wartość HR i jej 95% CI oszacowano z użyciem stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa (z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych), w którym grupa terapeutyczna stanowi jedyną zmienną towarzyszącą. 2. Wartość p (2-stronną) obliczono z użyciem stratyfikowanego testu log-rank z uwzględnieniem czynników stratyfikacyjnych. 3. Ocenione przez badacza z wykorzystaniem kryteriów RECIST, wersja 1.1. Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca całkowity czas przeżycia w badaniu 1,0 FRUZAQLA + BSC Placebo + BSC 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia FRESCO-2

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liczba zagrożonych pacjentów	Czas (miesiące)
Placebo	230 216 184 153 125	105	89	73	63 45 37	31	20	15	10	6	3	2	1	0
FRUZAQLA	461 449 429 395 349	297	266	224	184 143 113	79	58	41	23	14	7	4	4	0

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego FRUZAQLA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym frukwintynibu mediana czasu do osiągnięcia największego stężenia frukwintynibu w osoczu (T max ) wynosiła około 2 godziny. Frukwintynib wykazał drugi pik wchłaniania po około 24 godzinach od podania leku. Po wielokrotnych podaniach raz na dobę ekspozycja na frukwintynib (C max i AUC 0-24h ) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki wraz ze wzrostem zakresu dawki od 1 do 6 mg (od 0,2 do 1,2 razy dawki zalecanej). Po podawaniu frukwintynibu w dawce 5 mg raz na dobę przez 21 dni z zachowaniem 7-dniowej przerwy w trakcie każdego 28-dniowego cyklu u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, stan stacjonarny frukwintynibu osiągnięto po 14 dniach, a średnia akumulacja w oparciu o AUC 0-24h wynosiła 4-krotność pojedynczej dawki. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg frukwintynibu, średnia geometryczna (%CV) C max i AUC 0-24h dla frukwintynibu w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 300 ng/ml (28%) i 5880 ng*h/ml (29%).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu W porównaniu do pozostawania na czczo, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu u zdrowych pacjentów. Frukwintynib może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja Rzeczywista objętość dystrybucji frukwintynibu wynosi około 48,5 l. Wiązanie frukwintynibu z białkami osocza wynosi około 95% w warunkach in vitro i wiązał się on głównie z albuminą ludzkiej surowicy. Metabolizm Frukwintynib jest metabolizowany przez wiele enzymów, w tym CYP450 (podrodziny CYP3A i CYP2C) oraz systemy enzymów innych niż CYP450. Badanie in vivo metabolizmu i bilansu masy frukwintynibu znakowanego [14C] wykazało, że frukwintynib głównie występuje w ludzkim osoczu w niezmienionej formie, stanowiąc około 72% całkowitej ekspozycji w osoczu, a N-demetylowany metabolit za pośrednictwem CYP3A4 stanowi około 17% całkowitej ekspozycji w osoczu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne obejmują monooksydację w wielu miejscach, O-demetylację, N-demetylację, pierścień O-dechinazolinowy oraz hydrolizę amidów. Metabolitami II fazy są głównie koniugaty produktów I fazy z kwasem glukuronowym i siarkowym. Badania in vitro Enzymy cytochromu P450 CYP3A4 był głównym enzymem spośród izoform CYP biorących udział w metabolizmie frukwintynibu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Frukwintynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP3A w stężeniach istotnych terapeutycznie. Systemy transporterowe Frukwintynib nie jest substratem glikoproteiny P (P-gp), białka transportera anionów organicznych (OATP)1B1 ani OATP1B3. Frukwintynib hamował glikoproteinę P (P gp) i białko oporności raka piersi (BCRP) w sposób zależny od dawki in vitro i wykazywał rozpuszczalność w wodzie zależną od pH.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Frukwintynib nie jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, transportera anionów organicznych (OAT)1, OAT3, transportera kationów organicznych (OCT)2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE)1, lub MATE2-K w stężeniach istotnych terapeutycznie. Eliminacja Pozorny klirens (CL/F) frukwintynibu wynosi 14,8 ml/min w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawkowania raz na dobę u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji frukwintynibu wynosi 42 godziny. U zdrowych osób po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioznakowanego frukwintynibu, około 60% dawki zostało odzyskane w moczu (0,5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu), a 30% dawki zostało odzyskane w kale (5% dawki w postaci niezmienionego frukwintynibu). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji, zaburzenia czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny [CrCL] od 30 do 89 ml/min) nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakokinetycznym wartości AUC 0-inf i C max dla niezwiązanego frukwintynibu były podobne u pacjentów z umiarkowanymi (CrCL 30 – 59 ml/min, N = 8) lub ciężkimi (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8). Zaburzenia czynności wątroby W oparciu o analizy farmakokinetyki populacji nie obserwowano znaczących klinicznie różnic w zakresie farmakokinetyki frukwintynibu między pacjentami z prawidłową czynnością wątroby a pacjentami z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ GGN z wartością AST powyżej GGN lub bilirubina całkowita > 1 do 1,5 x GGN z jakąkolwiek wartością AST) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie badania farmakokinetycznego poświęconego zaburzeniom czynności wątroby, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg frukwintynibu nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w zakresie znormalizowanego przez dawkę AUC frukwintynibu u pacjentów z umiarkowanym („B” w skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała, płeć lub rasa Analizy farmakokinetyki populacji wykazały, że wiek (od 18 do 82 lat), masa ciała (od 48 do 108 kg), płeć ani rasa nie miały klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę frukwintynibu. Dzieci i młodzież U pacjentów poniżej 18. roku życia nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetycznych frukwintynibu.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badaniach toksycznego wpływu na rozród toksyczność obserwowano przy średnich stężeniach frukwintynibu w osoczu poniżej oczekiwanych stężeń terapeutycznych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na zwierzętach główne działania na narządy docelowe identyfikowano w przewodzie pokarmowym, wątrobie i drogach żółciowych, układzie immunologicznym, układzie szkieletowym (kość udowa i zęby), nerkach, układzie krwiotwórczym i nadnerczach i wydają się być powiązane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócania szlaku sygnałowego VEGF. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4 tygodniach bez leczenia, oprócz tych dotyczących układu szkieletowego (złamane/utracone zęby).

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju embrionalnego prowadzonym u szczurów, wskaźniki rozrodczości samców i samic uległy obniżeniu przy narażeniach wynoszących odpowiednio 3,2 i 0,8-krotność ludzkiego AUC. W tym samym badaniu zaobserwowano zwiększone występowanie poronień przed implantacją, zależnie od dawki. Toksyczny wpływ na rozród W badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne obserwowano przy subklinicznych poziomach ekspozycji przy braku nadmiernego działania toksycznego na matkę, co objawiało się deformacjami w wyglądzie zewnętrznym, budowie narządów wewnętrznych i szkieletu u płodu. Deformacje dotyczyły przede wszystkim głowy, ogona, języka, naczyń krwionośnych, serca, grasicy i rozwijającego się szkieletu (głównie kręgów). Genotoksyczność W badaniach in vitro i in vivo nie obserwowano dowodów na występowanie genotoksyczności.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kancerogenność W przypadku frukwintynibu nie przeprowadzono badań pod kątem kancerogenności.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Talk (E553b) Otoczka kapsułki (dotyczy tylko kapsułek twardych 1 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tartrazyna (E102) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Otoczka kapsułki (dotyczy tylko kapsułek twardych 5 mg) Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Czerwień Allura AC (E129) Błękit brylantowy FCF (E133) Tusz do nadruku Szelak (E904) Glikol propylenowy (E1520) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

CHPL leku Fruzaqla, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka o pojemności 45 ml z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz wkładem osuszającym wykonanym z HDPE i zawierającym żel krzemionkowy. Środek osuszający musi być przechowywany wewnątrz butelki. Każda butelka zawiera 21 kapsułek twardych. Każda butelka jest opakowana w pudełko tekturowe. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
		Zaparcia	20,2	1,0	0
Zapalenie jamy ustnej	15,5	1,8	0
Dyspepsja	11,2	0,1	0
Często	Ból w nadbrzuszu	9,4	0,9	0
Wzdęcie	4,5	0	0
Guzki krwawnicze	3,3	0	0
Ból języka	2,8	0	0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k	1,9	0,9	0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia	1,3	0,1	0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon	1,0	0,6	0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)	32,1	7,6	0
Wysypka	14,3	0,1	0
Suchość skóry	10,1	0,1	0
Często	Świąd	6,0	0	0
Rumień	3,7	0	0
Łysienie	5,7	0	0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból stawów	17,7	1,9	0,3
Ból w kończynie	14,1	1,0	0,3
Często	Ból mięśni	8,2	0,6	0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Białkomoczl	21,1	4,8	0,1
Często	Niewydolność nerekm	1,6	0,9	0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie	45,1	10,6	0,3
Asteniad	13,8	2,8	0,3
Zapalenie błon śluzowych	13,7	1,0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	32,7	4,9	0
Często	Zwiększenie stężenia lipazy	3,7	0,7	0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej	6,5	1,2	0
Zwiększenie stężenia amylazy	3,4	0,6	0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej	6,1	1,0	0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej	4,8	0,3	0
Zwiększenie stężeniakreatyniny	5,7	0,4	0
Zwiększenie stężenia TSH	7,9	0	0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Interakcje

deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,*	Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia	Limfopenia	Pancytopenia	Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne	Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy	Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknieniai	Odwodnienie Hipoglikemia		Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj	Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica	Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii*	Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka		Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca		Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl	Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG	Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy	Krwotok z guza*		Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwotok z nosa Kaszel	Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa	Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia	Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu	Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby	Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry	Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw		Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców	Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka*	Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz	Krwotok z dróg moczowych	Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka	Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze	Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.