Fostemsawir

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Fostemsawir to nowoczesna substancja stosowana u dorosłych pacjentów z HIV-1, u których standardowe leczenie nie przynosi oczekiwanych rezultatów. Działa na wirusa HIV-1 w wyjątkowy sposób, blokując jego wnikanie do komórek odpornościowych. Lek dostępny jest w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu i stosowany w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Jak działa fostemsawir?

Fostemsawir należy do grupy leków przeciwwirusowych i jest stosowany u dorosłych pacjentów z wielolekoopornym zakażeniem HIV-1. Substancja ta hamuje wnikanie wirusa HIV-1 do komórek odpornościowych, co ogranicza jego namnażanie w organizmie¹.

Dostępne postacie i dawki

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg fostemsawiru (sól z trometamolem) – stosowane doustnie, połykane w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć²³.

Fostemsawir jest przeznaczony do stosowania w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi¹.

Kiedy stosuje się fostemsawir?

Leczenie dorosłych z zakażeniem wielolekoopornym HIV-1, u których inne schematy leczenia nie przynoszą skutku¹.

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka to 600 mg dwa razy na dobę, niezależnie od posiłku. Tabletkę należy połknąć w całości, popijając wodą³.

Kiedy nie należy stosować fostemsawiru?

Nadwrażliwość na fostemsawir lub inne składniki tabletki⁴.
Równoczesne przyjmowanie silnych induktorów CYP3A, takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny⁴.

Profil bezpieczeństwa

Nie określono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i karmiących piersią⁵.
Nie ma konieczności zmiany dawki u osób starszych, z niewydolnością nerek lub wątroby³.
Może wpływać na wydłużenie odstępu QTc w EKG, szczególnie u osób z chorobami serca⁶.
Brak danych dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów; mogą wystąpić zawroty głowy i senność⁷.
Brak danych na temat interakcji z alkoholem.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą być niespecyficzne. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe oraz monitorować czynności życiowe⁸.

Interakcje z innymi lekami

Nie stosować z silnymi induktorami CYP3A (np. karbamazepina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny)⁹.
Może wchodzić w interakcje ze statynami, niektórymi lekami antykoncepcyjnymi, lekami stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz innymi lekami przeciwwirusowymi – konieczne może być dostosowanie dawek tych leków¹⁰¹¹.
Ostrożność w przypadku stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QTc w EKG¹².

Najczęstsze działania niepożądane

Biegunka¹³.
Ból głowy¹³.
Nudności¹³.
Wysypka¹³.
Ból brzucha¹³.
Wymioty¹³.

Mechanizm działania

Fostemsawir to prolek, który w organizmie przekształca się w temsawir. Temsawir blokuje interakcję wirusa HIV-1 z komórką odpornościową, uniemożliwiając mu wniknięcie do komórki i jej zakażenie¹⁴.

Stosowanie w ciąży

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania fostemsawiru w ciąży⁵.

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania fostemsawiru u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat⁵.

Stosowanie u kierowców

Fostemsawir może powodować zawroty głowy i senność, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn⁷.

Fostemsawir – porównanie substancji czynnych

Fostemsawir, darunawir i dolutegrawir to nowoczesne leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV-1. Porównanie obejmuje wskazania, działanie, bezpieczeństwo i zastosowanie u różnych grup pacjentów. Po...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rukobia 600 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera sól fostemsawiru z trometamolem, w ilości odpowiadającej 600 mg fostemsawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Beżowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach około 19 mm długości, 10 mm szerokości i 8 mm grubości, z wytłoczonym napisem „SV 1V7” po jednej stronie.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Rukobia, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zakażeniem wielolekoopornym ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których nie jest możliwe zastosowanie innego schematu leczenia przeciwwirusowego pozwalającego na osiągnięcie supresji wirusologicznej (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Rukobia powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka to 600 mg fostemsawiru dwa razy na dobę. Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę fostemsawiru, powinien ją przyjąć jak tylko sobie o tym przypomni, chyba że zbliża się moment przyjęcia kolejnej dawki. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę, a następną przyjąć według wcześniej ustalonego schematu. Pacjent nie powinien stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fostemsawiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Fostemsawir może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletkę o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości popijając wodą. Nie należy jej żuć, kruszyć, ani dzielić.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiną, fenytoiną, mitotanem, enzalutamidem, ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania leczenia przeciwretrowirusowego (ang. antiretroviral therapy, ART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia ART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (dawniej P. carinii ). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe lub zespół Guillaina-Barrégo) w przebiegu rekonstytucji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a ich objawy mogą być nietypowe. Wydłużenie odstępu QTc Wykazano, że fostemsawir w dawce ponadterapeutycznej (wartość C max około 4,2-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki terapeutycznej) powodował istotne wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosując fostemsawir u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie, podając jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że ich stosowanie związane jest z ryzykiem torsade de pointes (np. amiodaron, dyzopiramid, ibutylid, prokainamid, chinidyna lub sotalol) lub u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną chorobą serca.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wydłużenie odstępu QTc wywołane zastosowaniem leku. Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby u pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciwwirusowego w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się drukami informacyjnymi tych produktów leczniczych. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że stosowanie fostemsawiru lub jakiegokolwiek innego leku przeciwretrowirusowego nie prowadzi do całkowitego wyleczenia zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Ograniczony zakres działania przeciwwirusowego Dane z badań in vitro wskazują na to, że przeciwwirusowe działanie temsawiru ograniczone jest do szczepów HIV-1 z grupy M.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Rukobia nie należy stosować w leczeniu zakażeń szczepami HIV-1 z grup innych niż M (patrz punkt 5.1). Wśród szczepów HIV-1 z grupy M wykazywane jest zdecydowanie mniejsze działanie przeciwwirusowe wobec wirusów podtypu CRF01_AE. Dostępne dane wskazują na naturalnie występującą u tego podtypu oporność na temsawir (patrz punkt 5.1). Zaleca się, aby produkt Rukobia nie był stosowany w leczeniu zakażeń szczepami HIV-1 należącymi do podtypu CRF01_AE z grupy M. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fostemsawiru z elbaswirem i grazoprewirem, ponieważ zwiększone stężenia grazoprewiru mogą nasilać ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.5). W przypadku niektórych statyn, będących substratami białek transportujących aniony organiczne ( ang. organic anion transporters , OAT)P1B1/3 lub białka oporności raka piersi ( ang.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
breast cancer resistance protein , BCRP) (rozuwastatyny, atorwastatyny, pitawastatyny, symwastatyny i fluwastatyny) zaleca się modyfikacje dawek i (lub) ich uważne, stopniowe zwiększanie podczas ich jednoczesnego stosowania z fostemsawirem (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania fostemsawiru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, temsawir powodował zwiększenie stężenia etynyloestradiolu. W terapiach opartych na estrogenach, w tym antykoncepcji doustnej, prowadzonych u pacjentów przyjmujących fostemsawir, nie należy stosować dawek etynyloestradiolu większych niż 30 µg na dobę (patrz punkt 4.5). Ponadto zaleca się ostrożność, w szczególności u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo- zatorowych. Podczas jednoczesnego stosowania fostemsawiru z alafenamidem tenofowiru (TAF), przewiduje się, że temsawir będzie zwiększał stężenia TAF w osoczu poprzez hamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku jednoczesnego stosowania z fostemsawirem, zalecana dawka TAF to 10 mg (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę temsawiru Temsawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP ), ale nie jest substratem białka transportującego aniony organiczne (ang. organic anion transporters , OAT)P1B1 lub OATP1B3. Jego biotransformacja do dwóch krążących metabolitów BMS-646915 i BMS-930644 przeprowadzana jest z udziałem niezidentyfikowanych esteraz (36,1%) i izoenzymu CYP3A4 cytochromu P 450 (21,2%). Podczas stosowania fostemsawiru jednocześnie z silnym induktorem aktywności CYP3A, ryfampicyną, obserwowano istotne zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Znaczące zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu może również wystąpić, gdy fostemsawir stosowany jest jednocześnie z innymi silnymi induktorami aktywności CYP3A, czego skutkiem może być utrata odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Na podstawie wyników badań klinicznych dotyczących interakcji z kobicystatem i rytonawirem, fostemsawir można stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami aktywności CYP3A4, BCRP i (lub) P-gp (np. klarytromycyną, itrakonazolem, pozakonazolem, i worykonazolem), bez konieczności dostosowania dawki. Wpływ temsawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vitro temsawir hamował aktywności OATP1B1 i OATP1B3 (IC 50 = odpowiednio 32 i 16 µM). Ponadto temsawir i jego dwa metabolity (BMS-646915 i BMS-930644) hamowały aktywność BCRP (IC 50 = odpowiednio 12, 35 i 3,5 do 6,3 µM). Na podstawie tych danych, przewiduje się, że temsawir będzie wpływał na farmakokinetykę substancji czynnych będącymi substratami OATP1B1/3 lub BCRP (np. rozuwastatyny, atorwastatyny, symwastatyny, pitawastatyny i fluwastatyny). Z tego względu w przypadku stosowania niektórych statyn zaleca się modyfikacje dawek i (lub) ich uważne, stopniowe zwiększanie.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Tabela interakcji Wybrane interakcje pomiędzy lekami przedstawiono w Tabeli 1. Zalecenia oparto na badaniach interakcji lub na przewidywanych interakcjach, na podstawie siły interakcji i możliwości wywołania ciężkich działań niepożądanych lub utraty skuteczności. (Zastosowano skróty: ↑ = zwiększenie, ↓ = zmniejszenie, ↔ = bez istotnej zmiany, AUC = pole pod krzywą stężenia w czasie, C max = maksymalne zaobserwowane stężenie, Cτ = stężenie na końcu przerwy między dawkami, * = zastosowanie porównania krzyżowego z historycznymi danymi farmakokinetycznymi). Tabela 1. Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenie temsawiru lubjednocześnie stosowanego produktu leczniczego Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Efawirenz (EFV) Temsawir  (indukcja enzymów CYP3A)1 Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że efawirenz będzie powodował zmniejszenie stężeniatemsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

Etrawiryna (ETR) bez wzmocnionych inhibitorów proteazy Temsawir AUC  50%Cmax  48%C  52% (indukcja enzymów CYP3A)1ETR  Etrawiryna powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Newirapina (NVP) Temsawir  (indukcja enzymów CYP3A)1 Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że newirapina będzie powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie makonieczności dostosowania dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowiru dizoproksyl(TDF) Temsawir AUC Cmax  1%C  13%Tenofowir AUC  19%Cmax 18% C  28% Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Tenofowiru alafenamid (TAF) TAF (hamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP) Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że temsawir będzie powodował zwiększenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z fostemsawirem zalecana dawkaTAF to 10 mg.
Inhibitory proteazy
Atazanawir (ATV) /rytonawir (RTV) Temsawir AUC  54%Cmax  68%C  57% (hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1ATV RTV  Atazanawir z rytonawirem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Darunawir (DRV) /kobicystat Temsawir AUC  97%Cmax  79%C  124%(hamowanie enzymówCYP3A, P-gp i (lub) BCRP)1 Darunawir z kobicystatem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Darunawir (DRV) /rytonawir Temsawir AUC  63%Cmax  52%C  88%(hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1 Darunawir z rytonawirem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych w przypadku jednoczesnego stosowania.

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

DRV AUC  6%Cmax  2%C  5%RTV AUC  15%Cmax C  19%
Darunawir (DRV) /rytonawir+ etrawiryna Temsawir AUC  34%Cmax  53%C  33%Darunawir AUC  6%Cmax  5%C  12%Rytonawir AUC  9%Cmax  14%C  7%Etrawiryna AUC  28%Cmax  18%C  28% Darunawir z rytonawirem w skojarzeniu z etrawiryną powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych w przypadku jednoczesnego stosowania.
Wzmacniacze farmakokinetyczne
Kobicystat (COBI) Temsawir AUC  93%Cmax  71%C  136%(hamowanie enzymów CYP3A, P-gp i (lub)BCRP)1 Kobicystat powodował zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Rytonawir Temsawir AUC  45%Cmax  53%C  44% (hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1RTV  Rytonawir powodował zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Inne
Marawirok (MVC) Temsawir Cmax  13%AUC  10%C  10%MVC  Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

AUC  25%Cmax  1%C  37%
Raltegrawir (RAL) Temsawir *RAL * Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Inne produkty lecznicze
Buprenorfina / nalokson Buprenorfina AUC  30%Cmax  24%Norbuprenorfina AUC  39%Cmax  24% Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Metadon Metadon R-Metadon AUC  13%Cmax  15%S-Metadon AUC  15%Cmax  15% Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Antagoniści receptora H2: Famotydyna Temsawir AUC  4%Cmax  1%C  10% Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zwiększającymi pH sokużołądkowego.
Doustne środki antykoncepcyjne: Etynyloestradiol (EE) EE AUC  39%Cmax  40%(hamowanie enzymów CYPi (lub) BCRP)1 Nie należy stosować dawek etynyloestradiolu większych niż30 µg na dobę. Zaleca się ostrożność, w szczególności u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.4).
Noretyndronu octan (NE) NE AUC  8%Cmax  8% Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ryfabutyna Temsawir AUC  30%Cmax  27%C  41% (indukcja enzymów CYP3A)1 Ryfabutyna powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ryfabutyna + rytonawir Temsawir AUC  66%Cmax  50%C  158% Ryfabutyna stosowana jednocześnie z rytonawirem powodowała zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Ryfampicyna Temsawir AUC  82%Cmax  76%(indukcja enzymów CYP3A) Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na fostemsawir z powodu istotnego zmniejszenia stężenia temsawiru w

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

osoczu spowodowanego silną indukcją CYP3A4. Z tego względu jednoczesne stosowanie fostemsawiru i ryfampicyny jest przeciwwskazane.Chociaż nie przeprowadzono badań, jednoczesne stosowanie fostemsawiru i innych silnych induktorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt4.3).
Inhibitory reduktazyHMG-CoA:Rozuwastatyna Atorwastatyna Pitawastatyna Fluwastatyna Symwastatyna Rozuwastatyna AUC  69%Cmax  78%(hamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP) Jednoczesne stosowanie z fostemsawirem powoduje zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co spowodowane jest hamowaniem aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP przez temsawir. Z tego względu należy stosować najmniejszą zalecaną dawkę początkową rozuwastatyny i uważnie monitorować.
Chociaż nie przeprowadzono badań, należy stosować najmniejszą zalecaną dawkę początkową innych statyn, będących substratami OATP1B1/3 i (lub) BCRP i uważnie monitorować w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Prawastatyna Prawastatyna  Chociaż nie przeprowadzono badań, nie jest spodziewane wystąpienie klinicznie istotnego zwiększenia stężenia prawastatyny w osoczu, ponieważ nie jest ona substratemBCRP. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Leki działające bezpośrednio na wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus direct acting antivirals, HCV-DAA):Elbaswir /Grazoprewir Grazoprewir  (hamowanie aktywności OATP1B1/3) Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji.Temsawir może powodować zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu w stopniu istotnym klinicznie poprzez hamowanie aktywności OATP1B1/3 przez temsawir.Jednoczesne stosowanie fostemsawiru i elbaswiru w skojarzeniu z grazoprewirem nie jest zalecane, ponieważ zwiększone stężenie grazoprewiru może nasilać ryzyko zwiększenia aktywności AlAT.
Sofosbuwir Ledipaswir Welpataswir WoksylaprewirOmbitaswir HCV-DAA  Chociaż nie przeprowadzono badań, temsawir może powodować zwiększenie stężenia innych HCV- DAA w osoczu. Nie jest koniecznedostosowanie dawki.

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
Parytaprewir Dazabuwir Glekaprewir PibrentaswirDaklataswir
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje
1 Możliwy(e) mechanizm(y) interakcji pomiędzy lekami Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Brak dostępnych informacji o możliwej interakcji farmakodynamicznej pomiędzy fostemsawirem a produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie. Jednakże na podstawie badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników, w którym dawka ponadterapeutyczna fostemsawiru powodowała wydłużenie odstępu QTc, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania fostemsawiru i produktu leczniczego, o którym wiadomo, że jego stosowanie związane jest z ryzykiem torsade de pointes (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania fostemsawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach na temsawir obserwowanych po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi (ang. recommended human dose , RHD) (patrz punkt 5.3). U ciężarnych szczurów fostemsawir i (lub) jego metabolity przenikają przez łożysko i są dystrybuowane do wszystkich tkanek płodu. W celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu Rukobia w czasie ciąży. Karmienie piersią Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Nie wiadomo czy fostemsawir/temsawir przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie dostępnych danych toksykokinetycznych dotyczących karmiących samic szczura stwierdzono przenikanie fostemsawiru/temsawiru do mleka (patrz punkt 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu fostemsawiru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu fostemsawiru w dawkach istotnych klinicznie na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fostemsawir wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia fostemsawirem zgłaszano występowanie bólu głowy, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych fostemsawiru.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym był zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były biegunka (24%), ból głowy (17%), nudności (15%), wysypka (12%), ból brzucha (12%) i wymioty (11%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowan ia1 Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Często Zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej2 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca Często Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzoczęsto Biegunka, nudności, ból brzucha3, wymioty
Często Niestrawność, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferaz4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Bardzoczęsto Wysypka5
Często Świąd6
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
1 Określona na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych u 570 pacjentów (n=370 po 144 tygodniach badania III fazy [BRIGHTE] i n=200 po średnio 174 tygodniach badania fazy IIb). 2. Obejmuje odpowiedź ze strony układu nerwowego na stan zapalny towarzyszący rekonstytucji immunologicznej oraz zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej. 3. Obejmuje uczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, ból brzucha i ból w nadbrzuszu. 4. Obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, enzymów wątrobowych i aminotransferaz. 5. Obejmuje wysypkę, wysypkę rumieniowatą, wysypkę uogólnioną, wysypkę grudkową, wysypkę grudkowo- plamkową, wysypkę plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę pęcherzową. 6. Obejmuje świąd i świąd uogólniony. Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach badań diagnostycznych Po zastosowania leczenia fostemsawirem obserwowano zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK), zwykle o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Zmiany te rzadko były związane z objawami ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i nie są uznawane za klinicznie istotne. Istotne klinicznie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało przede wszystkim u pacjentów ze zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym z chorobą nerek w wywiadzie i (lub) jednocześnie stosujących leki, o których wiadomo, że powodują zwiększenie stężenia kreatyniny. Nie ustalono związku przyczynowego między stosowaniem fostemsawiru a zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Przypadki zwiększenia stężenia kreatyniny, aktywności kinazy fosfokreatynowej i enzymów wątrobowych, którym nie towarzyszyły inne objawy, były na ogół przypisywane do klasy 1. lub 2. i nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Po zastosowaniu leczenia fostemsawirem obserwowano zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Przypadki klinicznie istotne obserwowano niezbyt często i towarzyszyły im czynniki zakłócające, takie jak występujące równocześnie ciężkie zdarzenia niezwiązane ze stosowaniem badanych leków (np. sepsa, rak dróg żółciowych lub inne powikłania związane z równocześnie występującym wirusowym zapaleniem wątroby). W pozostałych przypadkach zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (bez klinicznych objawów żółtaczki) było zwykle przemijające, występowało bez zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych i ustępowało w toku dalszego leczenia fostemsawirem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w razie przedawkowania fostemsawiru. W razie przedawkowania, zaleca się obserwację pacjenta w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. W razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie podtrzymujące, w tym monitorowanie czynności życiowych i obserwowanie stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na to, że temsawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AX29. Mechanizm działania Fostemsawir jest prolekiem nie wykazującym istotnego działania przeciwwirusowego, który hydrolizowany jest do postaci czynnej, temsawiru, poprzez odłączenie grupy fosfonooksymetylowej in vivo (patrz punkt 5.2). Temsawir wiąże się bezpośrednio z podjednostką gp120 wewnątrz glikoproteiny gp160 otoczki HIV-1 i wybiórczo hamuje interakcję pomiędzy wirusem i komórkowym receptorem CD4, uniemożliwiając w ten sposób przedostanie się wirusa do wnętrza komórki gospodarza i jej zakażenie. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Temsawir wykazywał zmienne działanie wobec różnych podtypów HIV-1. Wartości IC 50 temsawiru działającego przeciwko klinicznym izolatom podtypów A, B, B', C, D, F, G i CRF01_AE mieściły się w zakresie od 0,01 do >2000 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (ang.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
peripheral blood mononuclear cell , PBMC). Temsawir nie wykazał działania przeciwko HIV-2. W związku z dużą częstością występowania polimorfizmów S375H (98%) i S375M/M426L/M434I (100%) temsawir nie wykazywał działania przeciwko szczepom z grupy O i grupy N (patrz punkt 4.4). W badaniu z zastosowaniem testu PhenoSense Entry przeciwko panelowi 1337 izolatów klinicznych średnia wartość IC 50 wynosiła 1,73 nM (zakres od 0,018 do >5000 nM). Badane izolaty zawierały podtypy B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) i CRF01_AE (n=5). Z podtypem CRF01_AE związane były większe wartości IC 50 (5/5 izolatów z wartościami IC 50 temsawiru >100 nM). Na podstawie dostępnych danych, podtyp CRF01_AE uznaje się za naturalnie oporny na temsawir z uwagi na polimorfizmy w pozycjach S375H i M475I (patrz niżej).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Podczas badań z temsawirem w warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonizmu w stosunku do abakawiru, dydanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, dizoproksylu tenofowiru, zydowudyny, efawirenzu, newirapiny, atazanawiru, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, enfuwirtydu, marawiroku, ibalizumabu, delawirdyny, rylpiwiryny, darunawiru, dolutegrawiru i raltegrawiru. Ponadto leki przeciwwirusowe bez swoistego działania przeciw HIV (entekawir, rybawiryna) nie wywierały wyraźnego wpływu na działanie temsawiru. Oporność in vitro Wielokrotne pasażowanie szczepów laboratoryjnych LAI, NL 4-3 i Bal przy zwiększających się stężeniach temsawiru (TMR) w ciągu 14 do 49 dni spowodowało wystąpienie substytucji aminokwasów gp120 w pozycjach L116, A204, M426, M434 i M475. Badano fenotypy rekombinowanych odmian LAI wirusa, zawierające substytucje wywołane przez TMR.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo w badaniach klinicznych z zastosowaniem fostemsawiru oceniano fenotypy wirusa z substytucjami w pozycji S375, które zidentyfikowano w próbkach pobranych przed rozpoczęciem leczenia. Fenotypy wirusów z substytucjami uznanymi za klinicznie istotne zebrano w poniższej tabeli (Tabela 3). Tabela 3. Fenotypy rekombinowanych wirusów odmiany LAI zawierające klinicznie istotne substytucje aminokwasów gp120

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Substytucje Krotność zmiany w porównaniu dowirusa typu dzikiego EC50 Częstość opisana w bazie danych Los Alamos National Library (LANL) 2018%
Wirus typu dzikiego 1 -
S375H 48 10,71
S375I 17 1,32
S375M 47 1,17
S375N 1 1,96
S375T 1 8,86
S375V 5,5 -
S375Y >10000 0,04
M426L 81 5,33
M426V 3,3 0,31
M434I 11 10,19
M434T 15 0,55
M475I 4,8 8,84
M475L 17 0,09
M475V 9,5 0,12

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: substytucje L116 i A204 nie zostały opisane w tabeli, ponieważ nie są uważane za klinicznie istotne. Temsawir utrzymał działanie przeciwko uzyskanym w warunkach laboratoryjnych wirusom niezależnym od CD4. Oporność krzyżowa Nie było dowodów na wytworzenie oporności krzyżowej na reprezentatywne leki z innych klas leków przeciwretrowirusowych. Temsawir zachował skuteczność działania przeciwko dzikim szczepom wirusów opornym na raltegrawir, inhibitor integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitors , INSTI); rylpiwirynę i efawirenz, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI); abakawir, lamiwudynę, tenofowir, zydowudynę, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NRTIs); oraz atazanawir i darunawir, inhibitory proteazy (ang. protease inhibitors , PIs).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto abakawir, tenofowir, efawirenz, rylpiwiryna, atazanawir, darunawir i raltegrawir zachowały skuteczność działania przeciwko ukierunkowanym zmutowanym wirusom ze zmniejszoną wrażliwością na temsawir (S375M, M426L lub M426L w połączeniu z M475I). Nie zaobserwowano oporności krzyżowej pomiędzy temsawirem a marawirokiem lub enfuwirtydem. Temsawir wykazywał działanie przeciwko wirusom opornym na enfuwirtyd. Niektóre CCR5-tropowe, oporne na marawirok wirusy wykazały zmniejszoną wrażliwość na temsawir, jednakże nie stwierdzono bezwzględnej korelacji pomiędzy opornością na marawirok a zmniejszoną wrażliwością na temsawir. Marawirok i enfuwirtyd zachowały skuteczność działania przeciwko otoczkom klinicznych izolatów pochodzących z badania fazy IIa (206267), które miały zmniejszoną wrażliwość na temsawir i posiadały substytucje S375H, M426L lub M426L w połączeniu z M475I. Temsawir wykazywał działanie przeciwko kilku wirusom opornym na ibalizumab.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ibalizumab zachował skuteczność działania przeciwko ukierunkowanym zmutowanym wirusom ze zmniejszoną wrażliwością na temsawir (S375M, M426L lub M426L w połączeniu z M475I). W badaniu BRIGHTE zidentyfikowano rzadką, pojawiającą się podczas leczenia substytucję HIV-1 gp120 E202, która może zmniejszać wrażliwość na temsawir oraz, w zależności od miejsca wystąpienia w sekwencji otoczki, może także powodować zmniejszoną wrażliwość na ibalizumab. Odpowiedź wirusologiczna w dniu 8. według genotypu i fenotypu w badaniu BRIGHTE Wpływ polimorfizmów gp120 mających związek z wytwarzaniem oporności (ang. resistance- associated polymorphisms , RAPs) na odpowiedź po 8 dniach stosowania funkcjonalnej monoterapii fostemsawirem, oceniano w badaniu III fazy (BRIGHTE [205888]), przeprowadzonym u dorosłych, intensywnie leczonych pacjentów.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obecność polimorfizmów gp120 mających związek z wytwarzaniem oporności w kluczowych pozycjach S375, M426, M434 lub M475 związane było z mniejszym ogólnym spadkiem wartości miana HIV-1 RNA i mniejszą liczbą pacjentów osiągających zmniejszenia miana HIV-1 RNA >0,5 log 10 w porównaniu do pacjentów ze szczepami wirusa nieposiadającymi zmian w kluczowych pozycjach (Tabela 4). Krotność zmiany wrażliwości na temsawir określona dla izolatów wirusa pobranych od pacjentów w badaniu przesiewowym była bardzo zmienna i wynosiła od 0,06 do 6,651. Zależność pomiędzy uwzględnieniem fenotypu wirusa w badaniu przesiewowym a odpowiedzią wyrażoną przez zmniejszenia miana HIV-1 RNA >0,5 log 10 po 8 dniach leczenia oceniano w populacji ITT-E (Tabela 5). Chociaż wydaje się, że istnieje tendencja do zmniejszonej odpowiedzi klinicznej przy większych wartościach IC 50 temsawiru, ta zmienna początkowa uniemożliwia wiarygodną ocenę skuteczności w populacji, dla której przeznaczona jest terapia. Tabela 4.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź wirusologiczna w dniu 8. (kohorta randomizowana) według obecności, na początku leczenia, polimorfizmów gp120 mających związek z wytwarzaniem oporności – populacja ITT-E

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

n Kohorta randomizowana Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę(N=203)n (%)
Kategoria odpowiedzia Brakb
>1,0 log10 >0,5 do 1,0 log10 0,5 log10
n 203 93 38 64 8
Zsekwencjonowano 194
Brak gp120 RAP wewcześniej określonych pozycjach 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3)
Wcześniej określone pozycje gp120 RAP (S375H/I/M/N/T, M426L,M434I, M475I) 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3)
S375S375H/I/M/N/T S375HS375M S375N 641522 29 (45)01 (20)10 (45) 9 (14)003 (14) 23 (36)1 (100)4 (80)8 (36) 3 (5)001 (5)
M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0
M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0
M475I 1 0 0 1 (100) 0
1 gp120 RAP 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4)
2 gp120 RAP 8 5 (63) 0 3 (38) 0

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Zmiana miana HIV-1 RNA (log10 c/ml) między dniem 1 a dniem 8, n (%) b. Pacjenci z niepodlegającą ocenie odpowiedzią wirusologiczną w dniu 8 z uwagi na brak oznaczonego miana HIV-1 RNA w dniu 1 lub 8, n (%) Uwaga: substytucji S375Y nie uwzględniono na liście substytucji obecnych przed rozpoczęciem analizy przeprowadzonej w badaniu III fazy, pomimo tego że zidentyfikowano ją później jako nowy polimorfizm i wykazano, że w warunkach in vitro istotnie zmniejsza wrażliwość otoczki wirusów odmiany LAI na temsawir. RAP = polimorfizm gp120 mający związek z wytwarzaniem oporności Tabela 5. Kategoria odpowiedzi wirusologicznej w dniu 8. (kohorta randomizowana) według fenotypu na początku leczenia – populacja ITT-E

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria krotności zmiany (ang. fold change, FC) wartości IC50 Odpowiedź wirusologiczna w dniu 8. (zmniejszenie miana HIV-1 RNA >0,5 log10 od dnia 1. do dnia 8.)n=203
FC wartości IC50 nie zgłoszona 5/9 (56%)
0-3 96/138 (70%)
>3-10 11/13 (85%)
>10-200 12/23 (52%)
>200 7/20 (35%)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe wobec podtypu AE Spośród szczepów HIV-1 z grupy M, temsawir wykazał znacząco mniejsze działanie przeciwwirusowe wobec izolatów podtypu AE. Stosowanie produktu Rukobia nie jest zalecane w leczeniu zakażeń wywołanych przez podtyp CRF01_AE HIV-1 z grupy M. Badanie genotypu wirusów podtypu AE wykazało obecność polimorfizmów w pozycjach aminokwasów S375H i M475I domeny gp120, co było związane ze zmniejszoną wrażliwością na fostemsawir. Podtyp AE jest dominującym podtypem w południowowschodniej Azji, ale nie występuje często w innych częściach świata. U dwóch pacjentów w kohorcie randomizowanej występował podtyp wirusa AE na początku badania. U jednego pacjenta (krotność zmiany wartości EC 50 >4747 i obecność substytucji gp120 w pozycjach S375H i M475I na początku leczenia) nie wystąpiła odpowiedź na leczenie fostemsawirem w dniu 8.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugi pacjent (krotność zmiany wartości EC 50 równa 298 i obecność substytucji gp120 w pozycji S375N na początku leczenia) otrzymał placebo podczas funkcjonalnej monoterapii. U obu pacjentów miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml w 96. tygodniu stosowania fostemsawiru w skojarzeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy , OBT) zawierającą dolutegrawir. Powstawanie oporności in vivo Odsetek pacjentów, u których do 96. tygodnia badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, wyniósł 25% (69/272) w kohorcie randomizowanej (Tabela 6). Ogółem w 50% izolatów wirusa (26/52), pochodzących od poddanych ocenie pacjentów w kohorcie randomizowanej, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono obecność wynikających z leczenia substytucji gp120 w 4 kluczowych pozycjach (S375, M426, M434 i M475).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana krotności zmiany wartości EC 50 temsawiru w momencie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego, zaobserwowana w izolatach wirusa pochodzących od poddanych ocenie, przydzielonych losowo pacjentów, z substytucjami gp120 w pozycjach 375, 426, 434 lub 475 (n = 26) wynosiła 1755, w porównaniu do wynoszącej 3 dla izolatów bez substytucji gp120 w wymienionych pozycjach (n = 26). Spośród 25 poddanych ocenie pacjentów z kohorty randomizowanej z niepowodzeniem wirusologicznym i powstałymi substytucjami S375N i M426L, i (z mniejszą częstością) S375H/M, M434I i M475I, u 88% (22/25) stosunek krotności zmiany wartości IC 50 (ang. IC 50 FC Ratio ) temsawiru w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego był >3 (stosunek krotności zmiany stanowi porównanie krotności wartości IC 50 temsawiru podczas leczenia do wartości początkowej).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem w 21/69 (30%) izolatach wirusa pochodzących od pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym z kohorty randomizowanej, zaobserwowano w badaniu przesiewowym wystąpienie oporności genotypowej lub fenotypowej na co najmniej jeden lek stanowiący składnik OBT, a w 48% (31/64) przypadków niepowodzeń wirusologicznych, w izolatach wirusa uzyskanych po rozpoczęciu leczenia, zaobserwowano wytworzenie się oporności na co najmniej jeden lek stanowiący składnik OBT. W kohorcie nierandomizowanej, w ciągu 96 tygodni leczenia zaobserwowano niepowodzenie wirusologiczne u 51% (50/99) pacjentów (Tabela 6). Podczas gdy na początku badania odsetek wirusów ze związanymi z wytworzeniem oporności substytucjami gp120 był podobny u pacjentów z kohorty randomizowanej i z kohorty nierandomizowanej, to odsetek izolatów wirusa, w których w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego zaobserwowano pojawienie się związanych z wytworzeniem oporności substytucji gp120 był większy wśród pacjentów nie przydzielanych losowo do grup (75% w porównaniu do 50%).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana krotności zmiany wartości EC 50 temsawiru w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, w izolatach uzyskanych od poddanych ocenie pacjentów nie przydzielanych losowo do grup, w których zaobserwowano pojawienie się związanych z wytworzeniem oporności substytucji w pozycjach 375, 426, 434 lub 475 (n = 33) wynosiła 4216 w porównaniu do 402 dla izolatów bez substytucji w tych pozycjach (n = 11). Spośród 32 poddanych ocenie przypadków niepowodzenia wirusologicznego w kohorcie nierandomizowanej, w których stwierdzono pojawienie się substytucji w pozycjach S375N oraz M426L i (z mniejszą częstością) S375H/M, M434I i M475I, u 91% (29/32) stosunek krotności zmiany wartości IC 50 temsawiru był >3-krotny. Ogółem u 45/50 (90%) wirusów pochodzących od pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym z kohorty nierandomizowanej, zaobserwowano w badaniu przesiewowym oporność genotypową lub fenotypową na co najmniej jeden lek stanowiący składnik OBT, a u 55% (27/49) przypadków niepowodzeń wirusologicznych, w izolatach wirusa uzyskanych po rozpoczęciu leczenia, zaobserwowano wytworzenie się oporności na co najmniej jeden lek stanowiący składnik OBT.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Niepowodzenia wirusologiczne w badaniu BRIGHTE

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kohortarandomizowana Suma Kohortanierandomizowana Suma
Liczba niepowodzeń immunologicznych 69/272 (25%) 50/99 (51%)
Niepowodzenie wirusologiczne w przypadkudanych dotyczących gp120 dostępnych w badaniu przesiewowym 68/272 (25%) 48/99 (48%)
Występowanie EN RAPs 42/68 (62%) 26/48 (54%)
Niepowodzenie wirusologiczne w przypadkudanych dotyczących gp120 uzyskanych po rozpoczęciu leczenia 52 44
Z wytworzeniem jakichkolwiek EN RASa 26/52 (50%) 33/44 (75%)
Z wytworzeniem EN RASb 25/52 (48%) 32/44 (73%)
S375H 1/52 (2%) 2/44 (5%)
S375M 1/52 (2%) 3/44 (7%)
S375N 13/52 (25%) 17/44 (39%)
M426L 17/52 (33%) 21/44 (48%)
M434I 5/52 (10%) 4/44 (9%)
M475I 6/52 (12%) 5/44 (11%)
Z wytworzeniem EN RAS i stosunkiem krotnościzmiany wartości IC50 temsawiru >3b,c 22/52 (42%) 29/44 (66%)
Bez wytworzenia EN RAS i stosunkiemkrotności zmiany wartości IC50 temsawiru >3c 3/52 (6%) 2/44 (5%)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
EN RAP = polimorfizmy dotyczące otoczki związane z wytworzeniem oporności; EN RAS = substytucje dotyczące otoczki związane z wytworzeniem oporności. c. Substytucje w pozycjach: S375, M426, M434, M475. d. Substytucje: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I. e. stosunek krotności zmiany wartości IC 50 >3 wykracza poza granice zmienności zwykle obserwowanej w badaniu z zastosowaniem testu PhenoSense Entry. Wpływ na elektrokardiogram W randomizowanym, kontrolowanym placebo i z kontrolą aktywną, podwójnie zaślepionym, naprzemiennym (typu cross-over ), gruntownym badaniu oddziaływania na odstęp QT, u 60 zdrowych ochotników stosowano doustnie placebo, fostemsawir w dawce 1200 mg raz na dobę, fostemsawir w dawce 2400 mg dwa razy na dobę i moksyfloksacynę w dawce 400 mg (kontrola aktywna) w sekwencji losowej.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Fostemsawir w dawce 1200 mg raz na dobę nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc, ponieważ po przeprowadzeniu wielokrotnych, wykonywanych w tym samym czasie pomiarów, maksymalna średnia (górna granica 90% dwustronnego przedziału ufności), skorygowana względem placebo zmiana odstępu QTc w porównaniu do wartości początkowej, obliczona metodą korekcji Fridericia (QTcF) wynosiła 4,3 (6,3) milisekundy (poniżej klinicznie istotnego progu równego 10 milisekund). Jednakże zastosowanie fostemsawiru w dawce 2400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni związane było z klinicznie istotnym wydłużeniem odstępu QTc, ponieważ po przeprowadzeniu wielokrotnych, wykonywanych w tym samym czasie pomiarów, maksymalna średnia (górna granica 90% dwustronnego przedziału ufności), skorygowana względem placebo zmiana odstępu QTcF w porównaniu do wartości początkowej wynosiła 11,2 (13,3) milisekund.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku stosowania w stanie stacjonarnym fostemsawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę zaobserwowano około 4,2-krotnie mniejszą średnią wartość C max temsawiru niż stężenie temsawiru, przy którym przewiduje się wydłużenia odstępu QTcF o 10 milisekund (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna Skuteczność fostemsawiru u intensywnie leczonych, dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 oparta jest na danych uzyskanych w częściowo randomizowanym, międzynarodowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu III fazy BRIGHTE (205888), przeprowadzonym u 371 intensywnie leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 z opornością wielolekową. Wszyscy pacjenci musieli mieć miano wirusa większe lub równe 400 kopii/ml i ≤2 klasy leków przeciwretrowirusowych pozostałych jako możliwe do wykorzystania w leczeniu ze względu na oporność, nietolerancję, przeciwwskazanie lub inne kwestie dotyczące bezpieczeństwa stosowania.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu przesiewowym, u pacjentów z kohorty randomizowanej można było zastosować nie więcej niż dwa skuteczne i dostępne leki przeciwretrowirusowe, które mogły stanowić element skutecznego, skojarzonego leczenia podstawowego. U 272 pacjentów zastosowano jako funkcjonalną monoterapię, przez 8 dni, w zaślepieniu, fostemsawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę (n = 203), albo placebo (n = 69), w ramach uzupełnienia obecnego, nieskutecznego schematu leczenia. Po 8. dniu leczenia, pacjenci losowo przydzieleni do grup otrzymywali bez zaślepienia fostemsawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze zoptymalizowaną terapią podstawową (OBT). Kohorta randomizowana dostarczyła głównych dowodów skuteczności fostemsawiru. W kohorcie nierandomizowanej, 99 pacjentów, dla których w momencie badania przesiewowego nie były dostępne żadne dopuszczone do obrotu skuteczne leki przeciwretrowirusowe, leczono bez zaślepienia fostemsawirem w dawce 600 mg dwa razy na dobę jednocześnie z OBT, począwszy od dnia 1.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
i na późniejszych etapach terapii. Dozwolone było zastosowanie leków będących w trakcie badań klinicznych jako składnika OBT. Tabela 7. Podsumowanie danych demograficznych i czynników początkowych w badaniu BRIGHTE w populacji ITT-E

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta randomizowana Kohorta nierandomizowana Fostemsawir600 mgdwa razy na dobę(N=99) SUMA(N=371)
Placeboa (N=69) Fostemsawir 600 mg dwa razyna dobę (N=203) Suma(N=272)
Płeć, n (%)
Mężczyźni 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78)
Wiek (w latachb)
Mediana 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0
 65, n (%) 1 (1) 9 (4) 10 (4) 2 (2) 12 (3)
Rasa, n (%)
Biała 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70)
Miano HIV-1 RNA na początku leczenia (log10 kopii/ml)
Mediana 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6
Liczba CD4+ na początku leczenia (komórek/mm3)
Mediana 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0
Liczba CD4+ na początku leczenia (komórek/mm3), n (%)
<20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30)
<200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278 (75)
AIDS wwywiadzie,n (%)c
Tak 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86)
Liczba lat leczenia zakażenia HIV, n (%)
>15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70)
Liczba uprzednio stosowanych schematów leczenia przeciwretrowirusowego(w tym obecnie stosowane, nieskuteczne leczenie) n (%)
5 lub więcej 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85)
Liczba substancji czynnych w dotychczasowym OBT n (%)
0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26)
1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19)d 161 (43)
2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31)
Liczba pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie
n (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Pacjenci początkowo przydzieleni losowo do grupy placebo, otrzymywali w niezaślepionej fazie badania fostemsawir w dawce 600 mg dwa razy na dobę. b. Wiek został przypisany, jeśli pełna data urodzenia nie była dostępna. c. AIDS w wywiadzie = Tak, jeśli najmniejsza zaobserwowana liczba CD4+ <200 komórek/mm 3 , lub jeśli w karcie obserwacji kliniczne (ang. case report form , CRF) odpowiedź na pytanie „czy pacjent ma AIDS” jest twierdząca. d. N=15 (15 %) pacjentów otrzymywało ibalizumab, który był w trakcie badań klinicznych w momencie rozpoczynania badania BRIGHTE. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego na podstawie skorygowanego średniego zmniejszenia miana HIV-1 RNA w okresie od dnia 1. do dnia 8. w kohorcie randomizowanej, wykazała przewagę fostemsawiru nad placebo (zmniejszenia miana o odpowiednio 0,79 i 0,17 log 10 ; p<0,0001, populacja zgodna z zamiarem leczenia [ang. Intent To Treat-Exposed , ITT-E]) (Tabela 8). Tabela 8.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana miana HIV-1 RNA log10 (kopii/ml) w osoczu w okresie od dnia 1. do dnia 8. (kohorta randomizowana) w badaniu BRIGHTE – populacja ITT-E

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie z losowymprzydzielaniem do grup n Skorygowana średniaa(95% CI) Różnicab(95% CI) p-wartośćc
Placebo 69 -0,166(-0,326; -0,007) - -
Fostemsawir 600 mgdwa razy na dobę 201d -0,791(-0,885; -0,698) -0,625(-0,810; -0,441) <0,0001

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Średnia skorygowana do miana HIV-1 RNA wyrażonego w log 10 z dnia 1. b. Różnica: fostemsawir - placebo. c. Średnia wartość zmiany miana wirusa od początku leczenia (fostemsawir = placebo). Uwaga: p-wartość testu jednorodności wariancji Levene'a (ang. Levene’s Test of Homogeneity of variance ) 0,2082. d. Dwóch pacjentów (obaj z grupy stosującej fostemsawir), u których brakowało wartości miana HIV-1 RNA z dnia 1., nie zostało uwzględnionych w analizie. W dniu 8. u 65% (131/203) i 46% (93/203) pacjentów z grupy stosujących fostemsawir zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa w porównaniu do wartości początkowych odpowiednio o  0,5 log 10 kopii/ml i  1 log 10 kopii/ml, w porównaniu do odpowiednio 19% (13/69) i 10% (7/69) w grupie pacjentów stosujących placebo. Analiza przeprowadzona w podgrupach wykazała, że u pacjentów losowo przydzielonych do grupy pacjentów stosujących fostemsawir z początkowym mianem HIV-1 RNA >1000 kopii/ml, osiągnięto do dnia 8.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
medianę zmniejszenia miana wirusa wynoszącą 1,02 log 10 kopii/ml, w porównaniu do zmniejszenia 0,00 log 10 kopii/ml u pacjentów stosujących placebo w zaślepieniu. Mediana zmiany miana HIV-1 RNA wyrażona w log 10 kopii/ml w okresie od dnia 1. do dnia 8. monoterapii funkcjonalnej z zastosowaniem fostemsawiru była podobna u pacjentów z podtypem B wirusa i z podtypem innym niż B (F1, BF1 i C). Zaobserwowano zmniejszoną medianę odpowiedzi po 8 dniach badania u pacjentów z podtypami A1 (n=2) i AE (n=1), ale wielkość próby była ograniczona (Tabela 9). Tabela 9. Zmiana miana HIV-1 RNA (log 10 kopii/ml) w okresie od dnia 1. do dnia 8. według podtypu HIV na początku badania

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta randomizowana, fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę (N=203)
Zmiana miana HIV-1 RNA (log10 kopii/ml) w osoczu od dnia 1. do dnia 8.
Podtyp HIV na początkubadania n Średnia Odchyleniestandardowe Mediana Q1 Q3 Min. Max.
n 199a -0,815 0,7164 -0,877 -1,324 -0,317 -2,70 1,25
B 159a -0,836 0,7173 -0,923 -1,360 -0,321 -2,70 1,25
F1 14 -0,770 0,6478 -0,760 -1,287 -0,417 -1,61 0,28
BF1 10 -0,780 0,5515 -0,873 -1,074 -0,284 -1,75 -0,01
C 6 -0,888 0,6861 -0,823 -1,155 -0,558 -2,02 0,05
A1 2 -0,095 0,3155 -0,095 -0,318 0,128 -0,32 0,13
AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47
Innyb 7 -0,787 1,0674 -1,082 -1,529 -0,034 -2,11 1,16

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwaga: termin „monoterapia z zastosowaniem fostemsawiru” odnosi się do monoterapii funkcjonalnej, w której fostemsawir jest podawany jako uzupełnienie stosowanego u pacjenta nieskutecznego leczenia przeciwretrowirusowego. a. Liczba pacjentów z dostępnymi danymi z dnia 1. i dnia 8. b. Inne obejmują (n): nie poddające się analizie lub nie zgłoszone (1), G (2); wirus rekombinowany lub mieszaniny (4). Wyniki wirusologiczne na podstawie analizy oceny stanu chwilowego (ang. snapshot analysis ) po 24, 48 i 96 tygodniach leczenia w populacji ITT-E, w kohorcie randomizowanej i kohorcie nierandomizowanej, przedstawiono odpowiednio w Tabeli 10 i Tabeli 11. Tabela 10. Wyniki wirusologiczne (miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml) po 24, 48 i 96 tygodniach leczenia z zastosowaniem fostemsawiru (600 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (kohorta randomizowana) w badaniu BRIGHTE (populacja ITT-E, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę
Tydzień 24.(N = 272) Tydzień 48.(N = 272) Tydzień 96.(N = 272)
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml 53% 54% 60%
Miano HIV-1 RNA ≥40 kopii/ml 40% 38% 30%
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa nie wynosiło <40 kopii/ml 32% 26% 12%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu brakuskuteczności <1% 2% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy nie osiągnięto supresji 1% 3% 6%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym 6% 7% 8%
Brak danych wirusologicznych 7% 8% 10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczeniaz powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu 4% 5% 6%
Przerwanie udziału w badaniu/przerwaniebadanego leczenia z innych przyczyn 2% 3% 3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu 1% <1% 2%
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml według współzmiennych początkowych n/N (%)
Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml)
<100 000 116 / 192 (60%) 118 / 192 (61%) 124 / 192 (65%)
≥100 000 28 / 80 (35%) 28 / 80 (35%) 39 / 80 (49%)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)
<20 23 / 72 (32%) 25 / 72 (35%) 33 / 72 (46%)
20 do <50 12 / 25 (48%) 12 / 25 (48%) 14 / 25 (56%)
50 do <200 59 / 102 (58%) 59 / 102 (58%) 62 / 102 (61%)
≥200 50 / 73 (68%) 50 / 73 (68%) 54 / 73 (74%)
Liczba możliwych do zastosowania w początkowejOBT, w pełni skutecznych ARV
0* 5 / 16 (31%) 5 / 16 (31%) 3 / 16 (19%)
1 80 / 142 (56%) 82 / 142 (58%) 92 / 142 (65%)
2 59 / 114 (52%) 59 / 114 (52%) 68 / 114 (60%)
Odpowiedź na dolutegrawir jako składnika OBT
Dolutegrawir 129/229 (56%) 127/229(55%) 146/229 (64%)
Dolutegrawir (raz na dobę) 35/58 (60%) 34/58 (59%) 40/58 (69%)
Dolutegrawir (dwa razy na dobę) 94/171 (55%) 93/171 (54%) 106/171 (62%)
Bez dolutegrawiru 15/43 (35%) 19/43 (44%) 17/43 (40%)
Odpowiedź na dolutegrawir i darunawir jako składniki OBT
Dolutegrawir i darunawir 68/117 (58%) 60/117 (51%) 75/117 (64%)
Z dolutegrawirem, bez darunawiru 61/112 (54%) 67/112 (60%) 71/112 (63%)
Bez dolutegrawiru, z darunawirem 5/17 (29%) 8/17 (47%) 8/17 (47%)
Bez dolutegrawiru, bez darunawiru 10/26 (38%) 11/26 (42%) 9/26 (35%)
Płeć
Mężczyźni 104 / 200 (52%) 102 / 200 (51%) 118 / 200 (59%)
Kobiety 40 / 72 (56%) 44 / 72 (61%) 45 / 72 (63%)
Rasa
Biała 90 / 185 (49%) 92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%)
Czarna lub afroamerykańska/inna 54 / 87 (62%) 54 / 87 (62%) 60 / 87 (69%)
Wiek (w latach)
<50 81 / 162 (50%) 81 / 162 (50%) 96 / 162 (59%)
≥50 63 / 110 (57%) 65 / 110 (59%) 67 / 110 (61%)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
N = liczba pacjentów w kohorcie randomizowanej OBT = zoptymalizowana terapia podstawowa * W tym pacjenci, u których nigdy nie wdrożono OBT, którzy zostali nieprawidłowo włączeni do kohorty randomizowanej, lub u których istniała możliwość zastosowania jednego lub więcej skutecznych leków przeciwretrowirusowych, lecz nie zostały użyte jako składnik OBT. W kohorcie randomizowanej miano HIV-1 RNA <200 kopii/ml osiągnięto u 68%, 69% i 64% pacjentów odpowiednio po 24, 48 i 96 tygodniach leczenia. W tych punktach czasowych odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA <400 kopii/ml wynosił odpowiednio 75%, 70% i 64% (populacja ITT-E, algorytm oceny stanu chwilowego). Średnie zmiany w liczbie limfocytów T CD4+ w porównaniu do wartości początkowej zwiększały się w czasie (tj. 90 komórek/mm 3 w 24. tygodniu, 139 komórek/mm 3 w 48. tygodniu i 205 komórek/mm 3 w 96. tygodniu leczenia).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie przeprowadzonej w kohorcie randomizowanej, u pacjentów z najmniejszą początkową liczbą limfocytów T CD4+ (<20 komórek/mm 3 ) zaobserwowano podobne zwiększenie liczby CD4+ w czasie, w porównaniu do pacjentów z większą początkową liczbą limfocytów T CD4+ (>50, >100, >200 komórek/mm 3 ). Tabela 11. Wyniki wirusologiczne (miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml) po 24, 48 i 96 tygodniach leczenia z zastosowaniem fostemsawiru (600 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze zoptymalizowaną terapią podstawową (kohorta nierandomizowana) w badaniu BRIGHTE (populacja ITT-E, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę
Tydzień 24.(N = 99) Tydzień 48.(N = 99) Tydzień 96.(N = 99)
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml 37% 38% 37%
Miano HIV-1 RNA ≥40 kopii/ml 55% 53% 43%
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa nie wynosiło <40 kopii/ml 44% 33% 15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności 0% 2% 3%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy nie osiągnięto supresji 2% 3% 6%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym 8% 14% 19%
Brak danych wirusologicznych 8% 9% 19%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanegoleczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu 4% 7% 14%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 0% 2% 4%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 4% 0% 1%

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kohorcie nierandomizowanej (pacjenci, dla których w momencie badania przesiewowego nie były dostępne żadne dopuszczone do obrotu skuteczne leki przeciwretrowirusowe), odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA <200 kopii/ml wynosił 42%, 43% i 39%, a odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA <400 kopii/ml wynosił 44%, 44% i 40%, odpowiednio po 24, 48 i 96 tygodniach leczenia (populacja ITT-E, algorytm oceny stanu chwilowego). Średnie zmiany w liczbie komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej zwiększały się w czasie: 41 komórek/mm 3 w 24. tygodniu, 64 komórek/mm 3 w 48. tygodniu i 119 komórek/mm 3 w 96. tygodniu leczenia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Rukobia w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka temsawiru po zastosowaniu fostemsawiru u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1 jest podobna. U pacjentów zakażonych HIV-1 zmienność osobnicza (%CV) wartości C max i AUC temsawiru w osoczu wynosiły od 20,5% do 63%, a C  od 20% do 165%. Zmienność osobnicza wartości klirensu po podaniu doustnym i objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym po podaniu doustnym oszacowana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej w wybranych badaniach fazy I u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1, wynosiła odpowiednio 43% i 48%. Wchłanianie Fostemsawir jest prolekiem, który jest metabolizowany do temsawiru na wewnętrznej powierzchni jelita cienkiego przez fosfatazę alkaliczną i jest praktycznie niewykrywalny w osoczu po podaniu doustnym. Postać czynna, temsawir, jest łatwo wchłaniana z medianą czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynoszącą 2 godziny po podaniu dawki (na czczo).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie temsawiru następuje w jelicie cienkim i kątnicy/okrężnicy wstępującej. Parametry farmakokinetyczne po wielokrotnym podaniu doustnym fostemsawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Parametry farmakokinetyczne temsawiru po wielokrotnym podaniu doustnym fostemsawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (CV%)a
Cmax (g/ml) 1,77 (39,9)
AUC (g·h/ml) 12,90 (46,4)
C12 (g/ml) 0,478 (81,5)
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej po podaniu z jedzeniem lub bez jedzenia, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. CV = współczynnik zmienności. Całkowita biodostępność temsawiru wynosiła 26,9% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 600 mg fostemsawiru. Wpływ pokarmu Standardowy posiłek (około 423 kcal, 36% tłuszczu) nie wpływał na biodostępność temsawiru (AUC), ale jej wartość zwiększała się o 81% po podaniu wysokotłuszczowego posiłku (około 985 kcal, 60% tłuszczu), jednak nie uznaje się tego za klinicznie istotne. Bez względu na wartość kaloryczną i zawartość tłuszczu, pokarm nie wpływał na C max temsawiru w osoczu. Dystrybucja Na podstawie danych in vivo temsawir wiąże się w 88% z białkami osocza ludzkiego. Do wiązania temsawiru z białkami osocza u ludzi przyczyniają się głównie albuminy surowicy ludzkiej. Objętość dystrybucji temsawiru w stanie stacjonarnym (Vss) po podaniu dożylnym szacowana jest na 29,5 l.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stosunek wartości C max leku ocenionego metoda znakowania 14 C we krwi i w osoczu wynosił około 0,74, co wskazuje na minimalne wiązanie temsawiru i jego metabolitów z krwinkami czerwonymi. Wolna frakcja temsawiru w osoczu to około 12% do 18% u osób zdrowych, 23% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, 19% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i 12% u pacjentów zakażonych HIV-1. Metabolizm In vivo temsawir metabolizowany jest głównie na drodze hydrolizy przeprowadzanej przez esterazy (36,1% przyjętej dawki) i w drugim rzędzie przez utlenianie za pośrednictwem CYP3A4 (21,2% przyjętej dawki). Inne metabolity powstałe bez udziału CYP3A4 stanowią 7,2% przyjętej dawki. Glukuronidacja jest szlakiem metabolicznym o małym znaczeniu (<1% przyjętej dawki). Temsawir jest metabolizowany w znacznym stopniu, biorąc pod uwagę, że tylko 3% przyjętej dawki wydalane jest w ludzkim moczu i kale.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Temsawir metabolizowany jest do dwóch głównych, znajdujących się w krążeniu ogólnym, nieaktywnych metabolitów BMS-646915 (produkt hydrolizy) i BMS-930644 (produkt N-dealkilacji). Interakcje Na podstawie danych in vitro i danych pochodzących z badań klinicznych, dotyczących interakcji leków, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania fostemsawiru z substratami CYP, urydynodifosforoglukuronozylotransferazy (UGT), P-gp, białka związanego z opornością wielolekową (ang. multidrug resistance protein, MRP) (MRP)2, pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang. bile salt export pump , BSEP), polipeptydowego kotransportera taurocholanu sodu (ang. sodium taurocholate co-transporting polypeptide , NTCP), OAT1, OAT3, białek transportujących kationy organiczne (ang. organic cation transporters , OCT) OCT1 i OCT2. Na podstawie danych in vitro , temsawir i jego dwa metabolity (BMS-646915 i BMS-930644) hamowały aktywność nośników usuwania wielu leków i toksyn (ang.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1/2K; jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała znaczenie kliniczne. Eliminacja Końcowy okres półtrwania temsawiru wynosi około 11 godzin. Osoczowy klirens temsawiru po podaniu dożylnym wynosił 17,9 l/h, a pozorny klirens (CL/F) po podaniu doustnym wynosił 66,4 l/h. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg fostemsawiru znakowanego izotopem węgla 14 C w badaniu bilansu masy u ludzi, 51% i 33% radioaktywności stwierdzono odpowiednio w moczu i w kale. Na podstawie ograniczonych pobrań żółci w tym badaniu (3 do 8 godzin po podaniu dawki) stwierdzono, że z żółcią wydalone zostało 5% dawki radioaktywnej, co sugeruje, że część dawki wydalanej z kałem pochodzi z wydalania z żółcią. Liniowość lub nieliniowość Po pojedynczym i wielokrotnym podaniu fostemsawiru w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom zakażonym HIV-1, zwiększenie ekspozycji na temsawir w osoczu (C max i AUC) było proporcjonalnie do dawki lub nieznacznie większe.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetyka temsawiru nie była oceniana u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjne analizy farmakokinetyczne temsawiru wykorzystujące dane dotyczące dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 wykazały brak istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na temsawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące zastosowania temsawiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na spowodowane przyjmowaniem leków wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na temsawir po podaniu pojedynczej dawki 600 mg fostemsawiru oceniano w badaniu otwartym u 30 dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
end stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie (n=6 w każdej z grup). Na podstawie następujących wartości klirensu kreatyniny (CLcr): 60 ≤ CLcr ≤89 ml/min (łagodne zaburzenia czynności nerek), 30 ≤ CLcr <60 ml/min (umiarkowane zaburzenia czynności nerek), CLcr <30 ml/min (ciężkie zaburzenia czynności nerek i pacjenci z ESRD poddawani hemodializie) nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetyczne parametry ekspozycji (C max i AUC) na temsawir (całkowity i w postaci niezwiązanej). Średnia frakcji niezwiązanego (ang. fraction unbound, fu) TMR w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 58% większa w porównaniu do grupy pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Przewidywane metodą modelu regresji zwiększenia wartości C max i AUC temsawiru w osoczu (frakcja niezwiązanego temsawiru) wynosiły ≤15%, a zwiększenia wartości AUC ≤30% w grupach pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość C max (temsawiru związanego i niezwiązanego) jest mniejsza od wartości granicznej C max równej około 4,2-krotnemu zwiększeniu (7500 ng/ml), ustalonej na podstawie zależności odpowiedzi od ekspozycji na temsawir. Temsawir był w niewielkim stopniu usuwany z organizmu za pomocą hemodializy, około 12,3% przyjętej dawki wydalone zostało podczas 4-godzinnej hemodializy. Rozpoczęcie hemodializy 4 godziny po podaniu dawki temsawiru związane było ze średnio 46% zwiększeniem wartości całkowitego C max w osoczu i średnio 11% zmniejszeniem wartości AUC w porównaniu do parametrów farmakokinetycznych u pacjentów niepoddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na temsawir po podaniu pojedynczej dawki 600 mg fostemsawiru oceniano w badaniu otwartym u 30 dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=12), łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha, n=6), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha, n=6) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha, n=6) zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, zwiększenie parametrów ekspozycji na temsawir całkowity i w postaci niezwiązanej (C max i AUC) było od 1,2 do 2,2-krotne. Jednakże górna granica 2-stronnego 90% przedziału ufności dla wpływu zaburzeń czynności wątroby na wartość C max (temsawiru związanego i niezwiązanego) jest mniejsza od wartości granicznej C max wyznaczonej jako około 4,2-krotne zwiększenie stężenia (7500 ng/ml), ustalonej na podstawie zależności między ekspozycją i odpowiedzią na temsawir (patrz punkt 5.1 wpływ na elektrokardiogram). Płeć Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnego klinicznie wpływu płci na ekspozycję na temsawir. Spośród 764 pacjentów uwzględnionych w analizie, 216 (28%) stanowiły kobiety. Rasa Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na temsawir.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutageneza Zarówno fostemsawir, jak i temsawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w badaniach in vitro u bakterii i w kulturach komórkowych ssaków oraz w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów. Fostemsawir nie wykazywał działania rakotwórczego w badaniach długoterminowych u myszy i szczurów po odpowiednio 26 i 100 tygodniach podawania przez zgłębnik. Działanie toksyczne na rozród Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców szczurów po ekspozycjach na temsawir do 125 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u ludzi (ang. recommended humand dose , RHD), pomimo toksycznego działania na jądra i najądrza. Nie stwierdzono również szkodliwego wpływu na płodność samic i wczesne etapy ciąży po ekspozycjach do 186 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu RHD.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chociaż w oddzielnym badaniu dotyczącym dystrybucji u ciężarnych samic szczura, którym podawano doustnie fostemsawir znakowany izotopem węgla 14 C wykazano narażenie zarodka i płodu, nie zaobserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu u tego gatunku po ekspozycjach do 200 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu RHD. Nie zaobserwowano również wpływu na rozwój zarodka i płodu u królików po ekspozycjach do 30 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu RHD. Nie zaobserwowano wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy potomstwa u szczurów, w tym na wejście w okres dojrzewania płciowego, nabycie zdolności uczenia się i zapamiętywania, po ekspozycjach do 50 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu RHD. Po ekspozycjach u matek do 130 razy większych niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu RHD, u potomstwa zaobserwowano zmniejszenie zdolności przeżycia, prawdopodobnie w związku ze zwiększoną ekspozycją na temsawir spowodowaną laktacją.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Temsawir jest obecny w mleku karmiących samic szczura i krwi młodych narażonych na temsawir poprzez laktację. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Fostemsawir oceniano w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych u szczurów (do 26 tygodni) i psów (do 39 tygodni). Badania telemetryczne układu sercowo-naczyniowego wykazały, że zarówno fostemsawir, jak i temsawir minimalnie wydłużały odstęp QT u psów (o około 8 do 18 milisekund) przy stężeniach temsawiru w osoczu większych niż dwukrotność C max po podaniu RHD. Najważniejszymi obserwacjami były: toksyczny wpływ na jądra (zanik nabłonka plemnikotwórczego, zmniejszenie ruchliwości plemników i zmiany morfologiczne spermy), toksyczny wpływ na nerki (zmniejszenie pH moczu, rozszerzenie kanalików nerkowych, zwiększenie masy nerki i objętości moczu), toksyczny wpływ na nadnercza (rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie masy i wymiarów gruczołu), toksyczny wpływ na wątrobę (złogi barwników żółciowych w kanalikach wątrobowych, złogi lipofuscyny w komórkach Kupffera).
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działania te obserwowano wyłącznie u szczurów (ekspozycja ogólnoustrojowa ≥ 30 razy większa od klinicznej ekspozycji u ludzi po podaniu 600 mg fostemsawiru dwa razy na dobę, na podstawie AUC), z wyjątkiem toksycznego wpływu na wątrobę zgłaszanego u psów (przy ekspozycji ≥3 razy większej). Większość z tych działań była zależna od długości leczenia i odwracalna po jego przerwaniu.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każde opakowanie zawiera jedną lub trzy butelki, z których każda zawiera 60 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dawkowanie
Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfamipicyna - lopinawir z rytonawirem - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - ryfamipicyna - pochodne alkaloidów sporyszu (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - elbaswir z grazoprewirem - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych Interakcja Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA. Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑ Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP. Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A) Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P) Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A) Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A) W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1) Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon Nie badano Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P) Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A) Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6) Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A) Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie) Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A) Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A) Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3) Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu] Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A) Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A) Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A) Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu. Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru. Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A] Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT) Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol Nie badano. Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A). Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania. Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A) Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna Nie badano. Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna Nie badano. Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często biegunka, nudności
często wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często świąd
niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często ból mięśni
niezbyt często martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często Zmęczenie, astenia

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne
często zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Działania niepożądane
W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb
Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18 Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI 0/82/8 1/71/7 0/434/43 1/607/60 0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir 0/80/80/80/80/80/80/8 0/70/70/70/70/70/70/7 0/390/390/390/390/390/390/39 1/581/582/562/571/580/560/58 0/410/400/400/400/400/400/41

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN - patrz powyższa tabela.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika - darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48. Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295 Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18 Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml) -3,01 -2,39 -2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab +174 +102 +170

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
Wyniki w Tygodniu 48. Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 321 (88,4%)
Niepowodzeniewirusologicznea 12 (3,3%)
Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia 30 (8,3%)
zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab +173,8

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ARTEMIS
Tydzień 48.a Tydzień 96.b
Wyniki darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy) darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343 lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346 Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
HIV-1 RNA 83,7% 78,3% 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
< 50 kopii /mlc (287) (271) (-0,5; 11,2)d (271) (245) (1,7; 14,7)d
Wszyscy pacjenci
Z wyjściowym 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
HIV-RNA (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
< 100 000
Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 000 79,5%(93/117) 66,7%(80/120) 12,8%(1,6; 24,1)d 76,1%(89/117) 62,5%(75/120) 13,6%(1,9; 25,3)d
Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200 79,4%(112/141) 70,3%(104/148) 9,2%(-0,8; 19,2)d 78,7%(111/141) 64,9%(96/148) 13,9%(3,5; 24,2)d
Z wyjściową 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
liczbą komórekCD4+≥ 200 (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e +137 +141 +171 +188
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ODIN
Tydzień 48.
Wyniki darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294 darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296 Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściową wiremią
HIV-1 RNA (kopii/ml)
< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą
komórek CD4+ (x 106/l)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem HIV-1
typu B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
typu AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0; 12,6)
typu C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6; 13,7)
innec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0; -5,3)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e +108 +112 -5d (-25; 16)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
GS-US-216-0128
Wyniki w 48. tygodniu Darunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot 85,7% (6)
Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a -6,1%
Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a -342 komórek/mm³

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 - 4 godzin.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSM Młodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSM Proporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
N. 60c 7
DRVParametr PK
AUC tau (h.ng/ml)d 81646 (32,2)77534 80877 (29,5)77217 1,00 (0,79 - 1,26)
C max (ng/ml) 7663 (25,1)7422 7506 (21,7)7319 0,99 (0,83 - 1,17)
C tau (ng/ml)d 1311 (74,0)947 1087 (91,6)676 0,71 (0,34 - 1,48)
Parametr PK COBI
AUC tau (h.ng/ml)d 7596 (48,1)7022 8741 (34,9)8330 1,19 (0,95 - 1,48)
C max (ng/ml) 991 (33,4)945 1116 (20,0)1095 1,16 (1,00 - 1,35)
C tau (ng/ml)d 32,8 (289,4)17,2e 28,3 (157,2)22,0e 1,28 (0,51 - 3,22)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD) Drugi trymestr ciąży (n = 7) Trzeci trymestr ciąży (n = 6) Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.
CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Dawkowanie
Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia.
CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: - famprydyna (zwana również dalfamprydyną); - karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; - ryfampicyna, ryfapentyna; - inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 5 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV H7S” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni lub starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2). Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku od 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg Pacjenci z zakażeniem HIV-1 bez oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała i wieku (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 5 mg raz na dobę
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
10 do mniej niż 14 20 mg raz na dobę
14 do mniej niż 20 25 mg raz na dobę
20 lub więcej 30 mg raz na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 ---
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę
10 do mniej niż 14 10 mg dwa razy na dobę
14 do mniej niż 20 15 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 15 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy Dostępne dane są niewystarczające, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Tabletki powlekane Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie, należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można rozproszyć w wodzie do picia lub połknąć w całości popijając wodą. Ilość wody użytej do rozproszenia zależy od liczby przepisanych tabletek. Tabletka(i) powinna(y) być całkowicie rozproszona(e) przed połknięciem. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę. Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Jeśli tabletki połykane są w całości, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki w celu zmniejszenia ryzyka zadławienia.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniejniż 10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę 3
10 kg do mniejniż 14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę 4
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
14 kg do mniej niż 20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę 5
20 kg do mniej niż 25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę 6
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniej niż10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
10 kg do mniej niż14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek 5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
20 kg do mniej niż25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* 6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenie temsawiru lubjednocześnie stosowanego produktu leczniczego	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Efawirenz (EFV)	Temsawir  (indukcja enzymów CYP3A)1	Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że efawirenz będzie powodował zmniejszenie stężeniatemsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.

Etrawiryna (ETR) bez wzmocnionych inhibitorów proteazy	Temsawir AUC  50%Cmax  48%C  52% (indukcja enzymów CYP3A)1ETR 	Etrawiryna powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Newirapina (NVP)	Temsawir  (indukcja enzymów CYP3A)1	Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że newirapina będzie powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie makonieczności dostosowania dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowiru dizoproksyl(TDF)	Temsawir AUC Cmax  1%C  13%Tenofowir AUC  19%Cmax 18% C  28%	Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Tenofowiru alafenamid (TAF)	TAF (hamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji. Przewiduje się, że temsawir będzie powodował zwiększenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z fostemsawirem zalecana dawkaTAF to 10 mg.
Inhibitory proteazy
Atazanawir (ATV) /rytonawir (RTV)	Temsawir AUC  54%Cmax  68%C  57% (hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1ATV RTV 	Atazanawir z rytonawirem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Darunawir (DRV) /kobicystat	Temsawir AUC  97%Cmax  79%C  124%(hamowanie enzymówCYP3A, P-gp i (lub) BCRP)1	Darunawir z kobicystatem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Darunawir (DRV) /rytonawir	Temsawir AUC  63%Cmax  52%C  88%(hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1	Darunawir z rytonawirem powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych w przypadku jednoczesnego stosowania.

	DRV AUC  6%Cmax  2%C  5%RTV AUC  15%Cmax C  19%
Darunawir (DRV) /rytonawir+ etrawiryna	Temsawir AUC  34%Cmax  53%C  33%Darunawir AUC  6%Cmax  5%C  12%Rytonawir AUC  9%Cmax  14%C  7%Etrawiryna AUC  28%Cmax  18%C  28%	Darunawir z rytonawirem w skojarzeniu z etrawiryną powodowały zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych w przypadku jednoczesnego stosowania.
Wzmacniacze farmakokinetyczne
Kobicystat (COBI)	Temsawir AUC  93%Cmax  71%C  136%(hamowanie enzymów CYP3A, P-gp i (lub)BCRP)1	Kobicystat powodował zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Rytonawir	Temsawir AUC  45%Cmax  53%C  44% (hamowanie enzymów CYP3A i P-gp)1RTV 	Rytonawir powodował zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Inne
Marawirok (MVC)	Temsawir Cmax  13%AUC  10%C  10%MVC 	Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.

	AUC  25%Cmax  1%C  37%
Raltegrawir (RAL)	Temsawir RAL 	Nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z produktów leczniczych.
Inne produkty lecznicze
Buprenorfina / nalokson	Buprenorfina AUC  30%Cmax  24%Norbuprenorfina AUC  39%Cmax  24%	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Metadon	Metadon R-Metadon AUC  13%Cmax  15%S-Metadon AUC  15%Cmax  15%	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Antagoniści receptora H2: Famotydyna	Temsawir AUC  4%Cmax  1%C  10%	Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi zwiększającymi pH sokużołądkowego.
Doustne środki antykoncepcyjne: Etynyloestradiol (EE)	EE AUC  39%Cmax  40%(hamowanie enzymów CYPi (lub) BCRP)1	Nie należy stosować dawek etynyloestradiolu większych niż30 µg na dobę. Zaleca się ostrożność, w szczególności u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.4).
Noretyndronu octan (NE)	NE AUC  8%Cmax  8%	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ryfabutyna	Temsawir AUC  30%Cmax  27%C  41% (indukcja enzymów CYP3A)1	Ryfabutyna powodowała zmniejszenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ryfabutyna + rytonawir	Temsawir AUC  66%Cmax  50%C  158%	Ryfabutyna stosowana jednocześnie z rytonawirem powodowała zwiększenie stężenia temsawiru w osoczu. Nie ma koniecznościdostosowania dawki.
Ryfampicyna	Temsawir AUC  82%Cmax  76%(indukcja enzymów CYP3A)	Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na fostemsawir z powodu istotnego zmniejszenia stężenia temsawiru w

		osoczu spowodowanego silną indukcją CYP3A4. Z tego względu jednoczesne stosowanie fostemsawiru i ryfampicyny jest przeciwwskazane.Chociaż nie przeprowadzono badań, jednoczesne stosowanie fostemsawiru i innych silnych induktorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt4.3).
Inhibitory reduktazyHMG-CoA:Rozuwastatyna Atorwastatyna Pitawastatyna Fluwastatyna Symwastatyna	Rozuwastatyna AUC  69%Cmax  78%(hamowanie aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP)	Jednoczesne stosowanie z fostemsawirem powoduje zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co spowodowane jest hamowaniem aktywności OATP1B1/3 i (lub) BCRP przez temsawir. Z tego względu należy stosować najmniejszą zalecaną dawkę początkową rozuwastatyny i uważnie monitorować.
		Chociaż nie przeprowadzono badań, należy stosować najmniejszą zalecaną dawkę początkową innych statyn, będących substratami OATP1B1/3 i (lub) BCRP i uważnie monitorować w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych związanych z zastosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Prawastatyna	Prawastatyna 	Chociaż nie przeprowadzono badań, nie jest spodziewane wystąpienie klinicznie istotnego zwiększenia stężenia prawastatyny w osoczu, ponieważ nie jest ona substratemBCRP. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Leki działające bezpośrednio na wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus direct acting antivirals, HCV-DAA):Elbaswir /Grazoprewir	Grazoprewir  (hamowanie aktywności OATP1B1/3)	Nie przeprowadzono badań dotyczących tej interakcji.Temsawir może powodować zwiększenie stężenia grazoprewiru w osoczu w stopniu istotnym klinicznie poprzez hamowanie aktywności OATP1B1/3 przez temsawir.Jednoczesne stosowanie fostemsawiru i elbaswiru w skojarzeniu z grazoprewirem nie jest zalecane, ponieważ zwiększone stężenie grazoprewiru może nasilać ryzyko zwiększenia aktywności AlAT.
Sofosbuwir Ledipaswir Welpataswir WoksylaprewirOmbitaswir	HCV-DAA 	Chociaż nie przeprowadzono badań, temsawir może powodować zwiększenie stężenia innych HCV- DAA w osoczu. Nie jest koniecznedostosowanie dawki.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowan ia1	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej2 (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca	Często	Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzoczęsto	Biegunka, nudności, ból brzucha3, wymioty
Często	Niestrawność, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększona aktywność aminotransferaz4
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Wysypka5
Często	Świąd6
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej

Substytucje	Krotność zmiany w porównaniu dowirusa typu dzikiego EC50	Częstość opisana w bazie danych Los Alamos National Library (LANL) 2018%
Wirus typu dzikiego	1	-
S375H	48	10,71
S375I	17	1,32
S375M	47	1,17
S375N	1	1,96
S375T	1	8,86
S375V	5,5	-
S375Y	>10000	0,04
M426L	81	5,33
M426V	3,3	0,31
M434I	11	10,19
M434T	15	0,55
M475I	4,8	8,84
M475L	17	0,09
M475V	9,5	0,12

	n	Kohorta randomizowana Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę(N=203)n (%)
Kategoria odpowiedzia	Brakb
>1,0 log10	>0,5 do 1,0 log10	0,5 log10
n	203	93	38	64	8
Zsekwencjonowano	194
Brak gp120 RAP wewcześniej określonych pozycjach	106	54 (51)	25 (24)	24 (23)	3 (3)
Wcześniej określone pozycje gp120 RAP (S375H/I/M/N/T, M426L,M434I, M475I)	88	36 (41)	12 (14)	37 (42)	3 (3)
S375S375H/I/M/N/T S375HS375M S375N	641522	29 (45)01 (20)10 (45)	9 (14)003 (14)	23 (36)1 (100)4 (80)8 (36)	3 (5)001 (5)
M426L	22	7 (32)	3 (14)	12 (55)	0
M434I	9	5 (56)	0	4 (44)	0
M475I	1	0	0	1 (100)	0
1 gp120 RAP	80	31 (39)	12 (15)	34 (43)	3 (4)
2 gp120 RAP	8	5 (63)	0	3 (38)	0

Kategoria krotności zmiany (ang. fold change, FC) wartości IC50	Odpowiedź wirusologiczna w dniu 8. (zmniejszenie miana HIV-1 RNA >0,5 log10 od dnia 1. do dnia 8.)n=203
FC wartości IC50 nie zgłoszona	5/9 (56%)
0-3	96/138 (70%)
>3-10	11/13 (85%)
>10-200	12/23 (52%)
>200	7/20 (35%)

	Kohortarandomizowana Suma	Kohortanierandomizowana Suma
Liczba niepowodzeń immunologicznych	69/272 (25%)	50/99 (51%)
Niepowodzenie wirusologiczne w przypadkudanych dotyczących gp120 dostępnych w badaniu przesiewowym	68/272 (25%)	48/99 (48%)
Występowanie EN RAPs	42/68 (62%)	26/48 (54%)
Niepowodzenie wirusologiczne w przypadkudanych dotyczących gp120 uzyskanych po rozpoczęciu leczenia	52	44
Z wytworzeniem jakichkolwiek EN RASa	26/52 (50%)	33/44 (75%)
Z wytworzeniem EN RASb	25/52 (48%)	32/44 (73%)
S375H	1/52 (2%)	2/44 (5%)
S375M	1/52 (2%)	3/44 (7%)
S375N	13/52 (25%)	17/44 (39%)
M426L	17/52 (33%)	21/44 (48%)
M434I	5/52 (10%)	4/44 (9%)
M475I	6/52 (12%)	5/44 (11%)
Z wytworzeniem EN RAS i stosunkiem krotnościzmiany wartości IC50 temsawiru >3b,c	22/52 (42%)	29/44 (66%)
Bez wytworzenia EN RAS i stosunkiemkrotności zmiany wartości IC50 temsawiru >3c	3/52 (6%)	2/44 (5%)

Parametr farmakokinetyczny	Średnia geometryczna (CV%)a
Cmax (g/ml)	1,77 (39,9)
AUC (g·h/ml)	12,90 (46,4)
C12 (g/ml)	0,478 (81,5)

	Kohorta randomizowana	Kohorta nierandomizowana Fostemsawir600 mgdwa razy na dobę(N=99)	SUMA(N=371)
Placeboa (N=69)	Fostemsawir 600 mg dwa razyna dobę (N=203)	Suma(N=272)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	57 (83)	143 (70)	200 (74)	89 (90)	289 (78)
Wiek (w latachb)
Mediana	45,0	48,0	48,0	50,0	49,0
 65, n (%)	1 (1)	9 (4)	10 (4)	2 (2)	12 (3)
Rasa, n (%)
Biała	48 (70)	137 (67)	185 (68)	74 (75)	259 (70)
Miano HIV-1 RNA na początku leczenia (log10 kopii/ml)
Mediana	4,6	4,7	4,7	4,3	4,6
Liczba CD4+ na początku leczenia (komórek/mm3)
Mediana	100,0	99,0	99,5	41,0	80,0
Liczba CD4+ na początku leczenia (komórek/mm3), n (%)
<20	17 (25)	55 (27)	72 (26)	40 (40)	112 (30)
<200	49 (71)	150 (73)	199 (72)	79 (79)	278 (75)
AIDS wwywiadzie,n (%)c
Tak	61 (88)	170 (84)	231 (85)	89 (90)	320 (86)
Liczba lat leczenia zakażenia HIV, n (%)
>15	40 (58)	142 (69)	182 (67)	80 (81)	262 (70)
Liczba uprzednio stosowanych schematów leczenia przeciwretrowirusowego(w tym obecnie stosowane, nieskuteczne leczenie) n (%)
5 lub więcej	57 (83)	169 (83)	226 (83)	90 (91)	316 (85)
Liczba substancji czynnych w dotychczasowym OBT n (%)
0	1 (1)	15 (7)	16 (6)	80 (81)	96 (26)
1	34 (49)	108 (53)	142 (52)	19 (19)d	161 (43)
2	34 (49)	80 (39)	114 (42)	0	114 (31)
Liczba pacjentów z równocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie
n (%)	6 (9)	15 (7)	21 (8)	8 (9)	29 (8)

Leczenie z losowymprzydzielaniem do grup	n	Skorygowana średniaa(95% CI)	Różnicab(95% CI)	p-wartośćc
Placebo	69	-0,166(-0,326; -0,007)	-	-
Fostemsawir 600 mgdwa razy na dobę	201d	-0,791(-0,885; -0,698)	-0,625(-0,810; -0,441)	<0,0001

Kohorta randomizowana, fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę (N=203)
	Zmiana miana HIV-1 RNA (log10 kopii/ml) w osoczu od dnia 1. do dnia 8.
Podtyp HIV na początkubadania	n	Średnia	Odchyleniestandardowe	Mediana	Q1	Q3	Min.	Max.
n	199a	-0,815	0,7164	-0,877	-1,324	-0,317	-2,70	1,25
B	159a	-0,836	0,7173	-0,923	-1,360	-0,321	-2,70	1,25
F1	14	-0,770	0,6478	-0,760	-1,287	-0,417	-1,61	0,28
BF1	10	-0,780	0,5515	-0,873	-1,074	-0,284	-1,75	-0,01
C	6	-0,888	0,6861	-0,823	-1,155	-0,558	-2,02	0,05
A1	2	-0,095	0,3155	-0,095	-0,318	0,128	-0,32	0,13
AE	1	0,473		0,473	0,473	0,473	0,47	0,47
Innyb	7	-0,787	1,0674	-1,082	-1,529	-0,034	-2,11	1,16

	Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę
Tydzień 24.(N = 272)	Tydzień 48.(N = 272)	Tydzień 96.(N = 272)
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml	53%	54%	60%
Miano HIV-1 RNA ≥40 kopii/ml	40%	38%	30%
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa nie wynosiło <40 kopii/ml	32%	26%	12%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu brakuskuteczności	<1%	2%	4%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy nie osiągnięto supresji	1%	3%	6%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	6%	7%	8%
Brak danych wirusologicznych	7%	8%	10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczeniaz powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	4%	5%	6%
Przerwanie udziału w badaniu/przerwaniebadanego leczenia z innych przyczyn	2%	3%	3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	1%	<1%	2%
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml według współzmiennych początkowych n/N (%)
Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml)
<100 000	116 / 192 (60%)	118 / 192 (61%)	124 / 192 (65%)
≥100 000	28 / 80 (35%)	28 / 80 (35%)	39 / 80 (49%)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)
<20	23 / 72 (32%)	25 / 72 (35%)	33 / 72 (46%)
20 do <50	12 / 25 (48%)	12 / 25 (48%)	14 / 25 (56%)
50 do <200	59 / 102 (58%)	59 / 102 (58%)	62 / 102 (61%)
≥200	50 / 73 (68%)	50 / 73 (68%)	54 / 73 (74%)
Liczba możliwych do zastosowania w początkowejOBT, w pełni skutecznych ARV
0*	5 / 16 (31%)	5 / 16 (31%)	3 / 16 (19%)
1	80 / 142 (56%)	82 / 142 (58%)	92 / 142 (65%)
2	59 / 114 (52%)	59 / 114 (52%)	68 / 114 (60%)
Odpowiedź na dolutegrawir jako składnika OBT
Dolutegrawir	129/229 (56%)	127/229(55%)	146/229 (64%)
Dolutegrawir (raz na dobę)	35/58 (60%)	34/58 (59%)	40/58 (69%)
Dolutegrawir (dwa razy na dobę)	94/171 (55%)	93/171 (54%)	106/171 (62%)
Bez dolutegrawiru	15/43 (35%)	19/43 (44%)	17/43 (40%)
Odpowiedź na dolutegrawir i darunawir jako składniki OBT
Dolutegrawir i darunawir	68/117 (58%)	60/117 (51%)	75/117 (64%)
Z dolutegrawirem, bez darunawiru	61/112 (54%)	67/112 (60%)	71/112 (63%)
Bez dolutegrawiru, z darunawirem	5/17 (29%)	8/17 (47%)	8/17 (47%)
Bez dolutegrawiru, bez darunawiru	10/26 (38%)	11/26 (42%)	9/26 (35%)
Płeć
Mężczyźni	104 / 200 (52%)	102 / 200 (51%)	118 / 200 (59%)
Kobiety	40 / 72 (56%)	44 / 72 (61%)	45 / 72 (63%)
Rasa
Biała	90 / 185 (49%)	92 / 185 (50%)	103 / 185 (56%)
Czarna lub afroamerykańska/inna	54 / 87 (62%)	54 / 87 (62%)	60 / 87 (69%)
Wiek (w latach)
<50	81 / 162 (50%)	81 / 162 (50%)	96 / 162 (59%)
≥50	63 / 110 (57%)	65 / 110 (59%)	67 / 110 (61%)

	Fostemsawir 600 mg dwa razy na dobę
Tydzień 24.(N = 99)	Tydzień 48.(N = 99)	Tydzień 96.(N = 99)
Miano HIV-1 RNA <40 kopii/ml	37%	38%	37%
Miano HIV-1 RNA ≥40 kopii/ml	55%	53%	43%
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa nie wynosiło <40 kopii/ml	44%	33%	15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności	0%	2%	3%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy nie osiągnięto supresji	2%	3%	6%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	8%	14%	19%
Brak danych wirusologicznych	8%	9%	19%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanegoleczenia z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	4%	7%	14%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	0%	2%	4%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu	4%	0%	1%

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA.	Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna	Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP.	Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A)	Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban	Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P).	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel	eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu.	Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A).	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)	W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1)	Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano	Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu.	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

Fostemsawir

Spis treści

Jak działa fostemsawir?

Dostępne postacie i dawki

Kiedy stosuje się fostemsawir?

Dawkowanie

Kiedy nie należy stosować fostemsawiru?

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Fostemsawir – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgInterakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Dawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Interakcje

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rukobia, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg
Właściwości farmakokinetyczne

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A)	Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir	Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna	Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu]	Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu.	Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.	Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron	drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT)	Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna	Nie badano.	Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna	Nie badano.	Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często	nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często	zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często	cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często	nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka, nudności
często	wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często	ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często	świąd
niezbyt często	zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko	reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból mięśni
niezbyt często	martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko	nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	Zmęczenie, astenia

Badania diagnostyczne
często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

	GS-US-216-130a	ARTEMISb	ODINb
	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI	0/82/8	1/71/7	0/434/43	1/607/60	0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir	0/80/80/80/80/80/80/8	0/70/70/70/70/70/70/7	0/390/390/390/390/390/390/39	1/581/582/562/571/580/560/58	0/410/400/400/400/400/400/41

	GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48.	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18	Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab	+174	+102	+170