Empagliflozyna – stosowanie u kierowców

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: - w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, - w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Kwasica ketonowa U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej. Mimo że prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy ketonowej jest mniejsze u pacjentów bez cukrzycy, zgłaszano takie przypadki również u tych pacjentów. Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg (patrz punkt 4.2). Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny jest zależne od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:  Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłane zakażenia dróg moczowych U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo Nie prowadzono specyficznych badań u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo. Z tego powodu nie określono skuteczności u tych pacjentów. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Laktoza Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Cukrzyca typu 2 Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną. W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3 534 pacjentów, z których 1 183 otrzymywało placebo, a 2 351 - empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Niewydolność serca Do badań EMPEROR włączono pacjentów z niewydolnością serca i zredukowaną frakcją wyrzutową (N=3 726) lub zachowaną frakcją wyrzutową (N=5 985), którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym łącznie w badaniach EMPEROR-Reduced i EMPEROR- Preserved było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 11,4%; placebo: 9,7%). Przewlekła choroba nerek W badaniu EMPA-KIDNEY wzięli udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (N = 6 609) i otrzymywali 10 mg empagliflozyny lub placebo. Około 44% pacjentów było chorych na cukrzycę typu 2. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w badaniu EMPA-KIDNEY były dna moczanowa (empagliflozyna 7,0% w porównaniu z placebo 8,0%) i ostre uszkodzenie nerek (empagliflozyna 2,8% w porównaniu z placebo 3,5%), które zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup układowo- narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 1). Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a	pragnienie	kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit		zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony) wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe	zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczua	dyzuria		cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

zwiększenie stężenia lipidów w surowicya

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczyn- nika filtracji kłębusz- koweja zwiększeniehematokrytua

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

a patrz dodatkowe informacje podane poniżej * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniach niewydolności serca EMPEROR obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 6,5%; placebo: 6,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania). W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR ciężką hipoglikemię obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów z cukrzycą podczas leczenia empagliflozyną i placebo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 2,2%, placebo: 1,9%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 2,3%; placebo: 0,8%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,7%; placebo: 0,7%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększone oddawanie moczu Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). W badaniach niewydolności serca EMPEROR zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,9%, placebo 0,5%). Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zjawisko to było również obserwowane w badaniach niewydolności serca EMPEROR i badaniu EMPA-KIDNEY. Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9,9% w porównaniu z 10,5%.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie wartości hematokrytu Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniu DINAMO leczonych było 157 dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2, spośród których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 pacjentów linagliptynę, a 53 pacjentów placebo (patrz punkt 5.1). Podczas fazy kontrolowanej placebo najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, przy czym ogólne odsetki pacjentów były większe w zbiorczej analizie grup przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo (10 mg i 25 mg empagliflozyny, łącznie: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie były ciężkie ani nie wymagały interwencji.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03 Mechanizm działania Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na: zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca, o czym świadczą niższe wartości NT-proBNP, co może mieć korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową, jak również zachowanie struktury i czynności nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne działania, takie jak zwiększenie hematokrytu, zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą dodatkowo przyczynić się do korzystnego wpływu na serce i nerki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4 165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 2) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG. W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo. W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 2: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance	Sitagliptyna
10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,91	7,87	7,86	7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	0,08	-0,66	-0,78	-0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,74*(-0,90; -0,57)	-0,85*(-1,01; -0,69)	-0,73(-0,88; -0,59)3
N	208	204	202	200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2	12,0	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,23	78,35	77,80	79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-1,93*(-2,48; -1,38)	-2,15*(-2,70,-1,60)	0,52(-0,04; 1,00)3
N	228	224	224	223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia)	130,4	133,0	129,9	132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,6* (-5,2; -0,0)	-3,4* (-6,0; -0,9)	0,8 (-1,4; 3,1)3

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3 95% CI 4. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 Terapia skojarzona Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,8	128,7	129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-1,4	-4,1	-3,5
Różnica względem placebo1(95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,16	8,07	8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,11	-0,59	-0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,48* (-0,69; -0,27)	-0,61* (-0,82; -0,40)
N	155	151	160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	7,7	24	30
N	165	165	168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,1	77,97	78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,34	-1,62	-1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,95* (-2,64; -1,27)	-1,81* (-2,49; -1,13)
N	165	165	168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia)	125,7	126,5	126
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,7	-3,1	-4,0
Różnica względem placebo1(95% CI)		-3,9 (-6,23; -1,50)	-4,7 (-7,08; -2,37)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1 000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1 000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 10 mgb	Empagliflozyna 25 mgb	Metforminac
	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	1 000mg	2 000mg
n	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porównanie z empa (95%CI)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
	Placebo5	Empagliflozyna6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)	7,96	7,97	7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	0,14	-0,65	-0,56
Różnica wobec placebo(95% CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)	82,3	88,4	84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-0,3	-3,1	-2,5
Różnica wobec placebo(95% CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)	130,1	130,4	131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-1,7	-3,0	-4,3
Różnica wobec placebo(95% CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 25 mg	Glimepirydb
N	765	780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	7,92	7,92
Zmiana od wartości początkowej1	-0,66	-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	33,6	30,9
N	765	780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	82,52	83,03
Zmiana od wartości początkowej1	-3,12	1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	133,4	133,5
Zmiana od wartości początkowej1	-3,1	2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-5,6** (-7,0; -4,2)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała. Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	188	186	189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia)	8,33	8,39	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,50	-0,94	-1,02
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,44* (-0,61; -0,27)	-0,52* (-0,69; -0,35)
N	115	119	118
HbA1c (%) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	8,25	8,40	8,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,81	-1,18	-1,27
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,38*** (-0,62; -0,13)	-0,46* (-0,70; -0,22)
N	113	118	118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający HbA1c <7% wTygodniu 52	26,5	39,8	45,8
N	115	118	117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	89,94	88,57	90,38
Zmiana od wartościpoczątkowej1	10,16	1,33	-1,06
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-8,83# (-15,69; -1,97)	-11,22** (-18,09; -4,36)
N	115	119	118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	96,34	96,47	95,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,44	-1,95	-2,04
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,39* (-3,54; -1,24)	-2,48* (-3,63; -1,33)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p < 0,0001 ** wartość p = 0,0003 *** wartość p = 0,0005 # wartość p = 0,0040 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 8). W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozyna 25 mg
N	125	132	117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia)	8,10	8,26	8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,01	-0,57	-0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	8,09	8,27	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,02	-0,48	-0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
N	112	127	110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	47,84	45,13	48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1	5,45	-1,21	-0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025 Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 9) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2 a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozy na 25 mg	Placebo	Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²	eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Zmiana od wartości początkowej1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-0,52*(-0,72; -0,32)	-0,68*(-0,88; -0,49)		-0,42*(-0,56; -0,28)
N	89	94	91	178	175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
N	95	98	97	187	187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI)		-1,43(-2,09; -0,77)	-2,00(-2,66; -1,34)		-0,91(-1,41; -0,41)
N	95	98	97	187	187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-3,57(-6,86; -0,29)	-5,12(-8,41; -1,82)		-4,28(-6,88; -1,68)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001 Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, w porównaniu do placebo, dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 10). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 10: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni. Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl). Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10% W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny). Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 11).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 11: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,87	7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2	0,03	-0,59	-0,62
Różnica względemplacebo2 (95% CI)		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	131,72	131,34	131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4	0,48	-2,95	-3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	75,16	75,13	74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5	0,32	-1,04	-1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i ze zredukowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zredukowaną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%). Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 12; Rycina 2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	1 867	1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%)	202 (10,8)	187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	553	388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,70 (0,58; 0,85)
wartość p		0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,28	-0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,73 (1,10; 2,37)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,95 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i z zachowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Preserved), wzięło udział 5 988 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i z zachowaną frakcją wyrzutową (LVEF >40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (80,7%), beta blokerów (86,3%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (37,5%) i leków moczopędnych (86,2%). Łącznie 2 997 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 2 991) i objęto kontrolą przez medianę 26,2 miesiąca.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badania składała się w 55,3% z mężczyzn i 44,7% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 71,9 lat (zakres: 22-100 lat); 43,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 75,9% populacji badania było rasy białej, 13,8% azjatyckiej i 4,3% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 81,5% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 18,1% klasy III, a u 0,3% klasy IV. Populacja badania EMPEROR-Preserved obejmowała pacjentów z LVEF <50% (33,1%), z LVEF od 50 do <60% (34,4%) i z LVEF ≥60% (32,5%). W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 60,6 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 21 mg/g. U około połowy pacjentów (50,1%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 4,9% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 3). Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	2 991	2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi		0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	541	407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,73 (0,61; 0,88)
wartość p		0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,62	-1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,36 (1,06; 1,66)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,18 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup skategoryzowanych np. według LVEF, statusu cukrzycy lub czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Przewlekła choroba nerek W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę z kontrolą placebo (EMPA-KIDNEY) wzięło udział 6 609 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥20 - <45 ml/min/1,73 m 2 lub eGFR ≥45 - <90 ml/min/1,73 m 2 , u których wskaźnik albuminowo-kreatyninowy w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosił ≥200 mg/g. Badanie miało na celu ocenę wpływu na serce i nerki jako leczenie dodane do standardowej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się ≥40% spadek eGFR względem randomizacji, utrzymujący się eGFR <10 ml/min/1,73 m², schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cardiovascular, CV). W testach potwierdzających uwzględniono pierwsze wystąpienie hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych) oraz zgonu z dowolnej przyczyny. Terapia podstawowa obejmowała odpowiednie stosowanie inhibitora RAS (85,2% stosowało inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny). Łącznie 3 304 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 3 305) i objęto kontrolą przez medianę 24,3 miesiąca. Populacja badania składała się w 66,8% z mężczyzn i 33,2% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 63,3 roku (zakres: 18-94 lat); 23,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 58,4% populacji badania było rasy białej, 36,2% azjatyckiej i 4,0% czarnej/afroamerykańskiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 37,3 ml/min/1,73 m 2 ; u 21,2% pacjentów wartość eGFR wynosiła ≥45 ml/min/1,73 m 2 ; u 44,3% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 ; a u 34,5% <30 ml/min/1,73 m 2 , w tym u 254 pacjentów wartość eGFR wynosiła <20 ml/min /1,73 m 2 . Mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosiła 329 mg/g, u 20,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <30 mg/g, u 28,2% wartość UACR wynosiła od 30 do ≤300 mg/g, a u 51,7% wartość UACR wynosiła >300 mg/g; u 41,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <200 mg/g. Pierwotnymi przyczynami przewlekłej choroby nerek były nefropatia cukrzycowa / cukrzycowa choroba nerek (31%), choroba kłębuszków nerkowych (25%), choroba nadciśnieniowa / naczyń nerkowych (22%) oraz inne/nieznane (22%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego progresję choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo (patrz Tabela 14). Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych). Tabela 14: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających oraz jego komponenty

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	3 305	3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI)		0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,70 (0,61; 0,81)
wartość p		<0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,69 (0,56; 0,84)
wartość p		0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,84 (0,60; 1,19)
wartość p		0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,73 (0,59; 0,89)
wartość p		0,0023

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń	1 895	1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI)		0,86 (0,75; 0,98)
wartość p		0,0025

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej * Schyłkowa niewydolność nerek (SNN) jest definiowana jako wdrożenie dializy podtrzymującej lub otrzymanie przeszczepu nerek. ** Wystąpiło zbyt mało zdarzeń zgonu z przyczyn nerkowych, aby móc obliczyć wiarygodny współczynnik ryzyka. # Z góry określone jako jedno z dwóch kryteriów zatrzymania w z góry zaplanowanej analizie tymczasowej. Pacjenci narażeni na ryzyko Placebo Empagliflozyna 10 mg Dzień badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacowanej skumulowanej częstości występowania [%] Rycina 4 Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek lub potwierdzonego zgonu z przyczyn CV, funkcja szacunkowej skumulowanej częstości występowania Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogółem spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup, w tym według kategorii eGFR, podstawowej przyczyny choroby nerek, statusu cukrzycy lub jednoczesnego stosowania inhibitorów RAS. Korzyści z leczenia były bardziej widoczne u pacjentów z większymi poziomami albuminurii. W trakcie leczenia spadek wartości eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (patrz Rycina 5). Empagliflozyna spowalniała roczny wskaźnik spadku wartości eGFR w porównaniu z placebo o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59) na podstawie z góry zdefiniowanej analizy wszystkich pomiarów eGFR przeprowadzonych od wizyty w 2 miesiącu do końcowej wizyty kontrolnej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kilku badaniach z empagliflozyną, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR. Punkt początkowy 2 miesiące 6 miesięcy 18 miesięcy 30 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy Planowany miesiąc badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia (SE) Rycina 5 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu* * Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) w modelu MMRM z upływem czasu – populacja randomizowana. Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) i linagliptyny (5 mg) raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu z kontrolą placebo (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem rozszerzenia dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, trwającym do 52 tygodni. Leczenie podstawowe dodane do diety i aktywności fizycznej obejmowało stosowanie metforminy (51%), stosowanie skojarzenia metforminy z insuliną (40,1%), stosowanie insuliny (3,2%) lub żadnych z wymienionych (5,7%). Skorygowana średnia zmiany stężenia HbA1c w tygodniu 26 między empagliflozyną (N=52) a placebo (N=53) wynosząca -0,84% była klinicznie znacząca i statystycznie znamienna (95% CI -1,50; -0,19; p=0,0116).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo prowadziło do klinicznie znaczącej skorygowanej średniej zmiany FPG wynoszącej -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 . Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (400) Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: - w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, - w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Kwasica ketonowa U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej. Mimo że prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy ketonowej jest mniejsze u pacjentów bez cukrzycy, zgłaszano takie przypadki również u tych pacjentów. Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg (patrz punkt 4.2). Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny jest zależne od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:  Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłane zakażenia dróg moczowych U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo Nie prowadzono specyficznych badań u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo. Z tego powodu nie określono skuteczności u tych pacjentów. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Laktoza Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Cukrzyca typu 2 Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną. W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3 534 pacjentów, z których 1 183 otrzymywało placebo, a 2 351 - empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Niewydolność serca Do badań EMPEROR włączono pacjentów z niewydolnością serca i zredukowaną frakcją wyrzutową (N=3 726) lub zachowaną frakcją wyrzutową (N=5 985), którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym łącznie w badaniach EMPEROR-Reduced i EMPEROR- Preserved było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 11,4%; placebo: 9,7%). Przewlekła choroba nerek W badaniu EMPA-KIDNEY wzięli udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (N = 6 609) i otrzymywali 10 mg empagliflozyny lub placebo. Około 44% pacjentów było chorych na cukrzycę typu 2. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w badaniu EMPA-KIDNEY były dna moczanowa (empagliflozyna 7,0% w porównaniu z placebo 8,0%) i ostre uszkodzenie nerek (empagliflozyna 2,8% w porównaniu z placebo 3,5%), które zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane - sklasyfikowane według grup układowo- narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 1). Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a	pragnienie	kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit		zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony) wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe	zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczua	dyzuria		cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

zwiększenie stężenia lipidów w surowicya

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczyn- nika filtracji kłębusz- koweja zwiększeniehematokrytua

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

a patrz dodatkowe informacje podane poniżej * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach niewydolności serca EMPEROR obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 6,5%; placebo: 6,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania). W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR ciężką hipoglikemię obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów z cukrzycą podczas leczenia empagliflozyną i placebo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 2,2%, placebo: 1,9%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 2,3%; placebo: 0,8%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,7%; placebo: 0,7%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększone oddawanie moczu Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). W badaniach niewydolności serca EMPEROR zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,9%, placebo 0,5%). Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zjawisko to było również obserwowane w badaniach niewydolności serca EMPEROR i badaniu EMPA-KIDNEY. Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9,9% w porównaniu z 10,5%.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie wartości hematokrytu Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniu DINAMO leczonych było 157 dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2, spośród których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 pacjentów linagliptynę, a 53 pacjentów placebo (patrz punkt 5.1). Podczas fazy kontrolowanej placebo najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, przy czym ogólne odsetki pacjentów były większe w zbiorczej analizie grup przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo (10 mg i 25 mg empagliflozyny, łącznie: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie były ciężkie ani nie wymagały interwencji.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03 Mechanizm działania Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na: zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca, o czym świadczą niższe wartości NT-proBNP, co może mieć korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową, jak również zachowanie struktury i czynności nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne działania, takie jak zwiększenie hematokrytu, zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą dodatkowo przyczynić się do korzystnego wpływu na serce i nerki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4 165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Monoterapia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 2) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG. W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo. W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 2: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance	Sitagliptyna
10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,91	7,87	7,86	7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	0,08	-0,66	-0,78	-0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,74*(-0,90; -0,57)	-0,85*(-1,01; -0,69)	-0,73(-0,88; -0,59)3
N	208	204	202	200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2	12,0	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,23	78,35	77,80	79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-1,93*(-2,48; -1,38)	-2,15*(-2,70,-1,60)	0,52(-0,04; 1,00)3
N	228	224	224	223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia)	130,4	133,0	129,9	132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,6* (-5,2; -0,0)	-3,4* (-6,0; -0,9)	0,8 (-1,4; 3,1)3

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3 95% CI 4. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 Terapia skojarzona Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,8	128,7	129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-1,4	-4,1	-3,5
Różnica względem placebo1(95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,16	8,07	8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,11	-0,59	-0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,48* (-0,69; -0,27)	-0,61* (-0,82; -0,40)
N	155	151	160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	7,7	24	30
N	165	165	168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,1	77,97	78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,34	-1,62	-1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,95* (-2,64; -1,27)	-1,81* (-2,49; -1,13)
N	165	165	168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia)	125,7	126,5	126
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,7	-3,1	-4,0
Różnica względem placebo1(95% CI)		-3,9 (-6,23; -1,50)	-4,7 (-7,08; -2,37)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1 000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1 000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 10 mgb	Empagliflozyna 25 mgb	Metforminac
	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	1 000mg	2 000mg
n	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porównanie z empa (95%CI)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
	Placebo5	Empagliflozyna6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)	7,96	7,97	7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	0,14	-0,65	-0,56
Różnica wobec placebo(95% CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)	82,3	88,4	84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-0,3	-3,1	-2,5
Różnica wobec placebo(95% CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)	130,1	130,4	131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-1,7	-3,0	-4,3
Różnica wobec placebo(95% CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 25 mg	Glimepirydb
N	765	780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	7,92	7,92
Zmiana od wartości początkowej1	-0,66	-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	33,6	30,9
N	765	780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	82,52	83,03
Zmiana od wartości początkowej1	-3,12	1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	133,4	133,5
Zmiana od wartości początkowej1	-3,1	2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-5,6** (-7,0; -4,2)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała. Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	188	186	189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia)	8,33	8,39	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,50	-0,94	-1,02
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,44* (-0,61; -0,27)	-0,52* (-0,69; -0,35)
N	115	119	118
HbA1c (%) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	8,25	8,40	8,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,81	-1,18	-1,27
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,38*** (-0,62; -0,13)	-0,46* (-0,70; -0,22)
N	113	118	118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający HbA1c <7% wTygodniu 52	26,5	39,8	45,8
N	115	118	117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	89,94	88,57	90,38
Zmiana od wartościpoczątkowej1	10,16	1,33	-1,06
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-8,83# (-15,69; -1,97)	-11,22** (-18,09; -4,36)
N	115	119	118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia)	96,34	96,47	95,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,44	-1,95	-2,04
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,39* (-3,54; -1,24)	-2,48* (-3,63; -1,33)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p < 0,0001 ** wartość p = 0,0003 *** wartość p = 0,0005 # wartość p = 0,0040 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 8). W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozyna 25 mg
N	125	132	117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia)	8,10	8,26	8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,01	-0,57	-0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	8,09	8,27	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,02	-0,48	-0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
N	112	127	110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	47,84	45,13	48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1	5,45	-1,21	-0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025 Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 9) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2 a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozy na 25 mg	Placebo	Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²	eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Zmiana od wartości początkowej1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-0,52*(-0,72; -0,32)	-0,68*(-0,88; -0,49)		-0,42*(-0,56; -0,28)
N	89	94	91	178	175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
N	95	98	97	187	187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI)		-1,43(-2,09; -0,77)	-2,00(-2,66; -1,34)		-0,91(-1,41; -0,41)
N	95	98	97	187	187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-3,57(-6,86; -0,29)	-5,12(-8,41; -1,82)		-4,28(-6,88; -1,68)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001 Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, w porównaniu do placebo, dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 10). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 10: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni. Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl). Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10% W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny). Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 11).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 11: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,87	7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2	0,03	-0,59	-0,62
Różnica względemplacebo2 (95% CI)		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	131,72	131,34	131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4	0,48	-2,95	-3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	75,16	75,13	74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5	0,32	-1,04	-1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i ze zredukowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zredukowaną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%). Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 12; Rycina 2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	1 867	1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%)	202 (10,8)	187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	553	388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,70 (0,58; 0,85)
wartość p		0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,28	-0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,73 (1,10; 2,37)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,95 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i z zachowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Preserved), wzięło udział 5 988 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i z zachowaną frakcją wyrzutową (LVEF >40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (80,7%), beta blokerów (86,3%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (37,5%) i leków moczopędnych (86,2%). Łącznie 2 997 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 2 991) i objęto kontrolą przez medianę 26,2 miesiąca.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badania składała się w 55,3% z mężczyzn i 44,7% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 71,9 lat (zakres: 22-100 lat); 43,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 75,9% populacji badania było rasy białej, 13,8% azjatyckiej i 4,3% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 81,5% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 18,1% klasy III, a u 0,3% klasy IV. Populacja badania EMPEROR-Preserved obejmowała pacjentów z LVEF <50% (33,1%), z LVEF od 50 do <60% (34,4%) i z LVEF ≥60% (32,5%). W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 60,6 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 21 mg/g. U około połowy pacjentów (50,1%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 4,9% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 3). Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	2 991	2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi		0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	541	407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,73 (0,61; 0,88)
wartość p		0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,62	-1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,36 (1,06; 1,66)
wartość p		< 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,18 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup skategoryzowanych np. według LVEF, statusu cukrzycy lub czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Przewlekła choroba nerek W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę z kontrolą placebo (EMPA-KIDNEY) wzięło udział 6 609 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥20 - <45 ml/min/1,73 m 2 lub eGFR ≥45 - <90 ml/min/1,73 m 2 , u których wskaźnik albuminowo-kreatyninowy w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosił ≥200 mg/g. Badanie miało na celu ocenę wpływu na serce i nerki jako leczenie dodane do standardowej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się ≥40% spadek eGFR względem randomizacji, utrzymujący się eGFR <10 ml/min/1,73 m², schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cardiovascular, CV). W testach potwierdzających uwzględniono pierwsze wystąpienie hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych) oraz zgonu z dowolnej przyczyny. Terapia podstawowa obejmowała odpowiednie stosowanie inhibitora RAS (85,2% stosowało inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny). Łącznie 3 304 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 3 305) i objęto kontrolą przez medianę 24,3 miesiąca. Populacja badania składała się w 66,8% z mężczyzn i 33,2% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 63,3 roku (zakres: 18-94 lat); 23,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 58,4% populacji badania było rasy białej, 36,2% azjatyckiej i 4,0% czarnej/afroamerykańskiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 37,3 ml/min/1,73 m 2 ; u 21,2% pacjentów wartość eGFR wynosiła ≥45 ml/min/1,73 m 2 ; u 44,3% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 ; a u 34,5% <30 ml/min/1,73 m 2 , w tym u 254 pacjentów wartość eGFR wynosiła <20 ml/min /1,73 m 2 . Mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosiła 329 mg/g, u 20,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <30 mg/g, u 28,2% wartość UACR wynosiła od 30 do ≤300 mg/g, a u 51,7% wartość UACR wynosiła >300 mg/g; u 41,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <200 mg/g. Pierwotnymi przyczynami przewlekłej choroby nerek były nefropatia cukrzycowa / cukrzycowa choroba nerek (31%), choroba kłębuszków nerkowych (25%), choroba nadciśnieniowa / naczyń nerkowych (22%) oraz inne/nieznane (22%).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego progresję choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo (patrz Tabela 14). Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych). Tabela 14: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających oraz jego komponenty

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	3 305	3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI)		0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,70 (0,61; 0,81)
wartość p		<0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,69 (0,56; 0,84)
wartość p		0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,84 (0,60; 1,19)
wartość p		0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,73 (0,59; 0,89)
wartość p		0,0023

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń	1 895	1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI)		0,86 (0,75; 0,98)
wartość p		0,0025

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej * Schyłkowa niewydolność nerek (SNN) jest definiowana jako wdrożenie dializy podtrzymującej lub otrzymanie przeszczepu nerek. ** Wystąpiło zbyt mało zdarzeń zgonu z przyczyn nerkowych, aby móc obliczyć wiarygodny współczynnik ryzyka. # Z góry określone jako jedno z dwóch kryteriów zatrzymania w z góry zaplanowanej analizie tymczasowej. Pacjenci narażeni na ryzyko Placebo Empagliflozyna 10 mg Dzień badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacowanej skumulowanej częstości występowania [%] Rycina 4 Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek lub potwierdzonego zgonu z przyczyn CV, funkcja szacunkowej skumulowanej częstości występowania Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogółem spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup, w tym według kategorii eGFR, podstawowej przyczyny choroby nerek, statusu cukrzycy lub jednoczesnego stosowania inhibitorów RAS. Korzyści z leczenia były bardziej widoczne u pacjentów z większymi poziomami albuminurii. W trakcie leczenia spadek wartości eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (patrz Rycina 5). Empagliflozyna spowalniała roczny wskaźnik spadku wartości eGFR w porównaniu z placebo o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59) na podstawie z góry zdefiniowanej analizy wszystkich pomiarów eGFR przeprowadzonych od wizyty w 2 miesiącu do końcowej wizyty kontrolnej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kilku badaniach z empagliflozyną, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR. Punkt początkowy 2 miesiące 6 miesięcy 18 miesięcy 30 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy Planowany miesiąc badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia (SE) Rycina 5 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu* * Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) w modelu MMRM z upływem czasu – populacja randomizowana. Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) i linagliptyny (5 mg) raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu z kontrolą placebo (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem rozszerzenia dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, trwającym do 52 tygodni. Leczenie podstawowe dodane do diety i aktywności fizycznej obejmowało stosowanie metforminy (51%), stosowanie skojarzenia metforminy z insuliną (40,1%), stosowanie insuliny (3,2%) lub żadnych z wymienionych (5,7%). Skorygowana średnia zmiany stężenia HbA1c w tygodniu 26 między empagliflozyną (N=52) a placebo (N=53) wynosząca -0,84% była klinicznie znacząca i statystycznie znamienna (95% CI -1,50; -0,19; p=0,0116).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo prowadziło do klinicznie znaczącej skorygowanej średniej zmiany FPG wynoszącej -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 . Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (400) Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: - przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), - przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1	pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a		cukrzyco- wa kwasica ketonowaa	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego		zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe			zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy zestrony żołądka i jelit3, 4	zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony)2,3 wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy		rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczu1, 2	dyzuria2		cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,8	128,7	129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-1,4	-4,1	-3,5
Różnica względem placebo1(95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,11	-0,55	-0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,45* (-0,69; -0,21)	-0,60* (-0,83; -0,36)
N	118	116	123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,45	79,44	80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,40	-1,74	-1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-2,14* (-2,93; -1,35)	-2,00* (-2,78, -1,21)
N	124	125	127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia)	125,5	126,3	126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,8	-3,5	-3,3
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,2** (-6,94; -1,53)	-4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 10 mgb	Empagliflozyna 25 mgb	Metforminac
	+ met1000 mgc	+ met2000 mgc	bezmet	+ met1000 mgc	+ met2000 mgc	bezmet	1000mg	2000mg
n	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porównanie z empa (95%CI)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
	Placebo5	Empagliflozyna6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)	7,96	7,97	7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	0,14	-0,65	-0,56
Różnica wobec placebo(95% CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)	82,3	88,4	84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-0,3	-3,1	-2,5
Różnica wobec placebo(95% CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)	130,1	130,4	131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-1,7	-3,0	-4,3
Różnica wobec placebo(95% CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 25 mg	Glimepirydb
N	765	780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	7,92	7,92
Zmiana od wartości początkowej1	-0,66	-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	33,6	30,9
N	765	780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	82,52	83,03
Zmiana od wartości początkowej1	-3,12	1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia)	133,4	133,5
Zmiana od wartości początkowej1	-3,1	2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	135	128	137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia)	8,29	8,42	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,58	-0,99	-1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,41* (-0,61; -0,21)	-0,45* (-0,65; -0,25)
N	86	84	87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia)	8,26	8,43	8,38
Zmiana od wartości początkowej1	-0,86	-1,23	-1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,37** (-0,67; -0,08)	-0,45* (-0,74; -0,16)
N	84	84	87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2	27,4	41,7	48,3
N	86	83	86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia)	91,01	91,77	90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1	12,84	0,22	-2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-12,61** (-21,43; -3,80)	-15,09** (-23,79, -6,40)
N	86	84	87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia)	97,78	98,86	94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,42	-2,47	-1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,89* (-4,29, -1,49)	-2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozyna 25 mg
N	96	107	99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia)	8,02	8,21	8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,09	-0,62	-0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
N	89	105	94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia)	8,03	8,24	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,08	-0,42	-0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
N	89	105	94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia)	49,61	47,25	49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	4,14	-2,07	-0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)		-6,21** (-11,81; -0,61)	-4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,87	7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2	0,03	-0,59	-0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	131,72	131,34	131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4	0,48	-2,95	-3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	75,16	75,13	74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5	0,32	-1,04	-1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: - przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), - przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Interakcje

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1	pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a		cukrzyco- wa kwasica ketonowaa	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego		zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe			zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy zestrony żołądka i jelit3, 4	zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony)2,3 wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy		rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczu1, 2	dyzuria2		cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,8	128,7	129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-1,4	-4,1	-3,5
Różnica względem placebo1(95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	124	125	127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,11	-0,55	-0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,45* (-0,69; -0,21)	-0,60* (-0,83; -0,36)
N	118	116	123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	8,5	22,4	28,5
N	124	125	127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,45	79,44	80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,40	-1,74	-1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-2,14* (-2,93; -1,35)	-2,00* (-2,78, -1,21)
N	124	125	127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia)	125,5	126,3	126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,8	-3,5	-3,3
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,2** (-6,94; -1,53)	-4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 10 mgb	Empagliflozyna 25 mgb	Metforminac
	+ met1000 mgc	+ met2000 mgc	bezmet	+ met1000 mgc	+ met2000 mgc	bezmet	1000mg	2000mg
n	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porównanie z empa (95%CI)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
	Placebo5	Empagliflozyna6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)	7,96	7,97	7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	0,14	-0,65	-0,56
Różnica wobec placebo(95% CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)	82,3	88,4	84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-0,3	-3,1	-2,5
Różnica wobec placebo(95% CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)	130,1	130,4	131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-1,7	-3,0	-4,3
Różnica wobec placebo(95% CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Empagliflozyna 25 mg	Glimepirydb
N	765	780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	7,92	7,92
Zmiana od wartości początkowej1	-0,66	-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	33,6	30,9
N	765	780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	82,52	83,03
Zmiana od wartości początkowej1	-3,12	1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia)	133,4	133,5
Zmiana od wartości początkowej1	-3,1	2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	135	128	137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia)	8,29	8,42	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,58	-0,99	-1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,41* (-0,61; -0,21)	-0,45* (-0,65; -0,25)
N	86	84	87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia)	8,26	8,43	8,38
Zmiana od wartości początkowej1	-0,86	-1,23	-1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,37** (-0,67; -0,08)	-0,45* (-0,74; -0,16)
N	84	84	87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2	27,4	41,7	48,3
N	86	83	86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia)	91,01	91,77	90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1	12,84	0,22	-2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-12,61** (-21,43; -3,80)	-15,09** (-23,79, -6,40)
N	86	84	87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia)	97,78	98,86	94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,42	-2,47	-1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,89* (-4,29, -1,49)	-2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozyna 25 mg
N	96	107	99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia)	8,02	8,21	8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,09	-0,62	-0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,54* (-0,77; -0,30)	-0,63* (-0,88; -0,39)
N	89	105	94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia)	8,03	8,24	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,08	-0,42	-0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,34** (-0,64; -0,05)	-0,63* (-0,93; -0,33)
N	89	105	94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia)	49,61	47,25	49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1	4,14	-2,07	-0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)		-6,21** (-11,81; -0,61)	-4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% - 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% - 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	271	276	276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,87	7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2	0,03	-0,59	-0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2		-0,62* (-0,72; -0,52)	-0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	131,72	131,34	131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4	0,48	-2,95	-3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI)		-3,44* (-4,78; -2,09)	-4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia)	75,16	75,13	74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5	0,32	-1,04	-1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI)		-1,36** (-2,15; -0,56)	-1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis - DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang. latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: - przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), - przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Interakcje

Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1	pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a		cukrzyco- wa kwasica ketonowaa	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego		zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe			zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy zestrony żołądka i jelit3, 4	zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony)2,3 wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy		rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczu1, 2	dyzuria2		cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne