Menu

Empagliflozyna -przedawkowanie substancji

Empagliflozyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Przedawkowanie empagliflozyny jest rzadkie, a dostępne badania nie wykazały poważnych skutków toksycznych nawet po przyjęciu bardzo wysokich dawek. Mimo to, każda sytuacja przekroczenia zaleconej dawki powinna być traktowana poważnie i wymaga odpowiedniej reakcji. W przypadku preparatów złożonych, zawierających także inne substancje czynne, mogą pojawić się dodatkowe zagrożenia.

Spis treści

Empagliflozyna – standardowe dawki i ryzyko przedawkowania

Empagliflozyna, znana także jako Empagliflozinum, jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi¹². Standardowa dawka empagliflozyny to zazwyczaj 10 mg lub 25 mg na dobę w formie tabletek powlekanych, przyjmowanych doustnie³⁴. W preparatach złożonych (np. z metforminą lub linagliptyną), dawki empagliflozyny mogą wynosić 5 mg, 10 mg, 12,5 mg lub 25 mg, w zależności od składu⁵⁶.

Przedawkowanie empagliflozyny oznacza przyjęcie dawki znacznie wyższej niż zalecana, czy to jednorazowo, czy przez dłuższy czas⁷⁸. W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali jednorazowo nawet do 800 mg empagliflozyny (czyli 32-krotność maksymalnej dawki dobowej) bez stwierdzenia objawów toksycznych⁷⁹. Wielokrotne podawanie dawek do 100 mg również nie wywoływało poważnych skutków ubocznych⁷. Jednak nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi⁷.

Ważne: Chociaż w badaniach klinicznych nie odnotowano poważnych skutków po przyjęciu wysokich dawek empagliflozyny, nie oznacza to, że przedawkowanie jest całkowicie bezpieczne. Każda sytuacja, w której pacjent przekroczy zalecaną dawkę, wymaga obserwacji i indywidualnej oceny. W przypadku preparatów złożonych z metforminą lub linagliptyną, mogą pojawić się objawy przedawkowania pochodzące od tych substancji, takie jak kwasica mleczanowa w przypadku metforminy⁹¹⁰.

Objawy przedawkowania empagliflozyny

Empagliflozyna działa poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem, co może powodować wzrost ilości wydalanego moczu⁷⁸. W przypadku przedawkowania zaobserwowano:

Zwiększone wydalanie glukozy z moczem⁷⁹
Zwiększoną objętość wydalanego moczu (poliurię), która nie zależała od dawki i nie była znacząca klinicznie⁷⁹

Nie zgłaszano innych objawów ogólnoustrojowych, takich jak zatrucie, zaburzenia serca czy układu nerwowego po samym przedawkowaniu empagliflozyny⁷⁸. W przypadku preparatów złożonych z metforminą lub linagliptyną, mogą pojawić się objawy typowe dla przedawkowania tych leków, np.:

Kwasica mleczanowa (w przypadku metforminy) – groźny dla życia stan wymagający pilnej pomocy medycznej⁹¹⁰
Brak istotnych objawów toksycznych po linagliptynie, nawet po bardzo wysokich dawkach¹¹¹²

Objawy przedawkowania mogą różnić się w zależności od przyjmowanej postaci leku oraz obecności innych substancji czynnych.

Objawy według układów narządowych:

Układ moczowy: zwiększone wydalanie moczu⁷
Gospodarka wodno-elektrolitowa: potencjalne ryzyko odwodnienia przy bardzo dużych dawkach⁷
Układ metaboliczny: przy połączeniu z metforminą – ryzyko kwasicy mleczanowej⁹

Postępowanie w przypadku przedawkowania empagliflozyny

W razie przedawkowania empagliflozyny zaleca się leczenie objawowe, dostosowane do stanu klinicznego pacjenta⁷⁸⁹. Nie istnieje specyficzna odtrutka (antidotum) na empagliflozynę, a możliwość usuwania jej z organizmu poprzez hemodializę nie została potwierdzona w badaniach⁷⁸. Główne zalecenia to:

Obserwacja pacjenta i ocena nawodnienia⁷
W razie potrzeby leczenie objawowe (np. wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, uzupełnianie płynów)⁷
W przypadku preparatów złożonych z metforminą, w razie wystąpienia kwasicy mleczanowej – konieczna jest hospitalizacja i zastosowanie hemodializy, która skutecznie usuwa metforminę i mleczany z organizmu¹³

W przypadku przyjęcia zbyt dużej ilości tabletek zawsze warto skonsultować się z lekarzem lub udać się do szpitala, zwłaszcza jeśli pojawią się niepokojące objawy.

Tabela – Objawy i postępowanie przy przedawkowaniu empagliflozyny

Objawy	Postępowanie	Konieczność hospitalizacji
Łagodne (zwiększone wydalanie moczu, brak innych objawów)	Obserwacja, nawodnienie, leczenie objawowe	Nie zawsze, zależnie od stanu pacjenta
Umiarkowane (osłabienie, uczucie pragnienia, odwodnienie)	Uzupełnianie płynów, kontrola elektrolitów, obserwacja	Tak, jeśli objawy się nasilają
Ciężkie (kwasica mleczanowa – dotyczy metforminy)	Natychmiastowa hospitalizacja, hemodializa (usuwa metforminę i mleczany)	Tak, pilnie
Przedawkowanie linagliptyny (preparaty złożone)	Brak konieczności szczególnego postępowania, obserwacja	Nie, jeśli brak objawów

Pamiętaj:

Empagliflozyna sama w sobie nie powoduje poważnych objawów przedawkowania, ale w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak metformina, może prowadzić do groźnych powikłań.
Najważniejsze jest szybkie rozpoznanie objawów i dostosowanie leczenia do stanu pacjenta.
W przypadku preparatów złożonych (np. z metforminą), hemodializa może być konieczna w przypadku kwasicy mleczanowej.
Nie ma specyficznej odtrutki na empagliflozynę – postępowanie polega na leczeniu objawowym i wspierającym.

Empagliflozyna – bezpieczeństwo stosowania a ryzyko przedawkowania

Empagliflozyna wykazuje bardzo korzystny profil bezpieczeństwa nawet przy znacznie przekroczonych dawkach, a typowe objawy przedawkowania ograniczają się najczęściej do zwiększonego wydalania moczu⁷⁹. Jednak w przypadku preparatów złożonych z metforminą należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ ryzyko kwasicy mleczanowej jest realnym zagrożeniem dla życia⁹. W razie wątpliwości lub wystąpienia objawów nietypowych zawsze warto skontaktować się z personelem medycznym.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są objawy przedawkowania empagliflozyny?

Najczęściej obserwuje się zwiększone wydalanie glukozy i moczu. W przypadku preparatów złożonych z metforminą może wystąpić kwasica mleczanowa.¹²

Czy przedawkowanie empagliflozyny jest niebezpieczne?

Przyjęcie dużej dawki samej empagliflozyny zwykle nie powoduje poważnych skutków. Groźne mogą być jednak skutki przedawkowania w preparatach złożonych z metforminą.¹²

Czy istnieje odtrutka na empagliflozynę?

Nie ma specyficznej odtrutki. Leczenie polega na obserwacji i leczeniu objawowym. Hemodializa nie jest skuteczna w usuwaniu empagliflozyny.¹³

Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki empagliflozyny?

Zaleca się konsultację z lekarzem, obserwację objawów i leczenie zgodne ze stanem klinicznym pacjenta.¹

Empagliflozyna w lekach złożonych – na co zwrócić uwagę?

Empagliflozyna jest często łączona z innymi lekami, takimi jak metformina czy linagliptyna. W takich przypadkach objawy przedawkowania mogą pochodzić od różnych substancji czynnych.

Metformina – przedawkowanie grozi kwasicą mleczanową, która jest stanem nagłym wymagającym pilnej pomocy medycznej.
Linagliptyna – nawet bardzo wysokie dawki rzadko wywołują poważne skutki uboczne, jednak należy zachować czujność.

Czego nie robić w przypadku przedawkowania empagliflozyny?

Nie próbuj samodzielnie wywoływać wymiotów lub stosować domowych sposobów na usunięcie leku z organizmu. Najlepszym rozwiązaniem jest szybka konsultacja z lekarzem lub zgłoszenie się na izbę przyjęć, zwłaszcza jeśli doszło do przyjęcia bardzo dużej ilości leku lub pojawiły się niepokojące objawy.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Empagliflozyna to nowoczesna substancja czynna stosowana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca oraz przewlekłej choroby nerek. Dostępna jest zarówno samodzielnie, jak i w połączeniach z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak metformina czy linagliptyna. Właściwe stosowanie empagliflozyny i dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta jest kluczowe dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Empagliflozyna to nowoczesna substancja stosowana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, a także w niewydolności serca i przewlekłej chorobie nerek. Choć jej stosowanie jest zazwyczaj dobrze tolerowane, może powodować różne działania niepożądane, których częstość i charakter zależą od dawki, postaci leku, drogi podania oraz innych czynników, takich jak wiek czy towarzyszące choroby. Poniżej znajdziesz szczegółowy opis możliwych skutków ubocznych związanych z przyjmowaniem empagliflozyny – zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Empagliflozyna to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu cukrzycy typu 2, niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek. Jej mechanizm działania różni się od tradycyjnych leków przeciwcukrzycowych, a skuteczność i bezpieczeństwo stosowania potwierdzają liczne badania kliniczne. Poznaj, w jaki sposób empagliflozyna wpływa na organizm, jak jest wchłaniana i wydalana, a także jakie wnioski płyną z badań przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Empagliflozyna, dapagliflozyna i kanagliflozyna to leki nowoczesne, które zrewolucjonizowały leczenie cukrzycy typu 2 oraz przewlekłych chorób serca i nerek. Wszystkie należą do tej samej grupy inhibitorów SGLT2, co oznacza, że obniżają poziom cukru we krwi przez wpływ na nerki. Różnią się jednak wskazaniami do stosowania, możliwościami podawania, bezpieczeństwem u szczególnych grup pacjentów oraz zakresem działania na serce i nerki. Sprawdź, czym się od siebie różnią i na co warto zwrócić uwagę przy ich wyborze.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Empagliflozyna to nowoczesna substancja stosowana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, a także u pacjentów z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek. Jej profil bezpieczeństwa jest dobrze zbadany, jednak pewne grupy pacjentów wymagają szczególnej ostrożności podczas stosowania tego leku. Dowiedz się, jak bezpiecznie stosować empagliflozynę, jakie są przeciwwskazania i na co zwrócić uwagę w przypadku chorób towarzyszących lub w określonych sytuacjach życiowych, takich jak ciąża, karmienie piersią czy podeszły wiek.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Empagliflozyna to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca. Choć przynosi wiele korzyści, jej stosowanie nie jest odpowiednie dla wszystkich pacjentów. Istnieją sytuacje, w których empagliflozyna jest przeciwwskazana lub wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania oraz sytuacje, w których jej stosowanie powinno być dobrze przemyślane.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ młody organizm reaguje na substancje czynne inaczej niż dorosły. Empagliflozyna, stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, jest dopuszczona do użycia u dzieci od 10. roku życia. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje o zakresie stosowania, dawkowaniu i bezpieczeństwie tej substancji u pacjentów pediatrycznych, ze szczególnym uwzględnieniem różnic wynikających z wieku, masy ciała i ewentualnych przeciwwskazań.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Empagliflozyna, stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, jest substancją, która pomaga obniżać poziom cukru we krwi. Wpływ tej substancji na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn jest zazwyczaj niewielki, jednak w niektórych sytuacjach, zwłaszcza przy stosowaniu jej razem z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, należy zachować ostrożność. Dowiedz się, jak empagliflozyna może wpływać na Twoje bezpieczeństwo za kierownicą i przy pracy z urządzeniami mechanicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Empagliflozyna to lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, który może być podawany samodzielnie lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi. Dla kobiet w ciąży i karmiących piersią kluczowe jest zrozumienie, jak substancja ta może wpływać na zdrowie dziecka. Poznaj najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny w tych wyjątkowych okresach życia.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Empagliflozyna to nowoczesna substancja stosowana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2, ale jej zastosowanie wykracza także poza kontrolę poziomu cukru we krwi. Może być wykorzystywana zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami, przynosząc korzyści osobom dorosłym, a także dzieciom od 10. roku życia. Empagliflozyna ma również udowodnione działanie ochronne na serce i nerki u dorosłych pacjentów z określonymi schorzeniami. Poznaj szczegółowe wskazania do jej stosowania i sprawdź, w jakich sytuacjach może być pomocna.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Kwasica ketonowa U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej. Mimo że prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy ketonowej jest mniejsze u pacjentów bez cukrzycy, zgłaszano takie przypadki również u tych pacjentów. Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg (patrz punkt 4.2). Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny jest zależne od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:  Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłane zakażenia dróg moczowych U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo Nie prowadzono specyficznych badań u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo. Z tego powodu nie określono skuteczności u tych pacjentów. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Laktoza Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Cukrzyca typu 2 Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną. W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3 534 pacjentów, z których 1 183 otrzymywało placebo, a 2 351 – empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca Do badań EMPEROR włączono pacjentów z niewydolnością serca i zredukowaną frakcją wyrzutową (N=3 726) lub zachowaną frakcją wyrzutową (N=5 985), którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym łącznie w badaniach EMPEROR-Reduced i EMPEROR- Preserved było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 11,4%; placebo: 9,7%). Przewlekła choroba nerek W badaniu EMPA-KIDNEY wzięli udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (N = 6 609) i otrzymywali 10 mg empagliflozyny lub placebo. Około 44% pacjentów było chorych na cukrzycę typu 2. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w badaniu EMPA-KIDNEY były dna moczanowa (empagliflozyna 7,0% w porównaniu z placebo 8,0%) i ostre uszkodzenie nerek (empagliflozyna 2,8% w porównaniu z placebo 3,5%), które zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane – sklasyfikowane według grup układowo- narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 1). Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a pragnienie kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony) wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczua dyzuria cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicya zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczyn- nika filtracji kłębusz- koweja zwiększeniehematokrytua
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
a patrz dodatkowe informacje podane poniżej * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach niewydolności serca EMPEROR obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 6,5%; placebo: 6,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania). W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR ciężką hipoglikemię obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów z cukrzycą podczas leczenia empagliflozyną i placebo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 2,2%, placebo: 1,9%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 2,3%; placebo: 0,8%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,7%; placebo: 0,7%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). W badaniach niewydolności serca EMPEROR zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,9%, placebo 0,5%). Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zjawisko to było również obserwowane w badaniach niewydolności serca EMPEROR i badaniu EMPA-KIDNEY. Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9,9% w porównaniu z 10,5%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie wartości hematokrytu Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniu DINAMO leczonych było 157 dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2, spośród których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 pacjentów linagliptynę, a 53 pacjentów placebo (patrz punkt 5.1). Podczas fazy kontrolowanej placebo najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, przy czym ogólne odsetki pacjentów były większe w zbiorczej analizie grup przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo (10 mg i 25 mg empagliflozyny, łącznie: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie były ciężkie ani nie wymagały interwencji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03 Mechanizm działania Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na: zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca, o czym świadczą niższe wartości NT-proBNP, co może mieć korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową, jak również zachowanie struktury i czynności nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne działania, takie jak zwiększenie hematokrytu, zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą dodatkowo przyczynić się do korzystnego wpływu na serce i nerki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4 165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 2) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG. W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo. W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 2: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance Sitagliptyna
10 mg 25 mg 100 mg
N 228 224 224 223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,91 7,87 7,86 7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,74*(-0,90; -0,57) -0,85*(-1,01; -0,69) -0,73(-0,88; -0,59)3
N 208 204 202 200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2 12,0 35,3 43,6 37,5
N 228 224 224 223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,23 78,35 77,80 79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -1,93*(-2,48; -1,38) -2,15*(-2,70,-1,60) 0,52(-0,04; 1,00)3
N 228 224 224 223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia) 130,4 133,0 129,9 132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)3

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3 95% CI 4. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 Terapia skojarzona Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 165 165 168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,16 8,07 8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,59 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)
N 155 151 160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 7,7 24 30
N 165 165 168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,1 77,97 78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,34 -1,62 -1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)
N 165 165 168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia) 125,7 126,5 126
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,7 -3,1 -4,0
Różnica względem placebo1(95% CI) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1 000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1 000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet + met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet 1 000mg 2 000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0; -4,2)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała. Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 188 186 189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,33 8,39 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,50 -0,94 -1,02
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35)
N 115 119 118
HbA1c (%) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 8,25 8,40 8,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,81 -1,18 -1,27
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22)
N 113 118 118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający HbA1c <7% wTygodniu 52 26,5 39,8 45,8
N 115 118 117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 89,94 88,57 90,38
Zmiana od wartościpoczątkowej1 10,16 1,33 -1,06
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -8,83# (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36)
N 115 119 118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 96,34 96,47 95,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,44 -1,95 -2,04
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p < 0,0001 ** wartość p = 0,0003 *** wartość p = 0,0005 # wartość p = 0,0040 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 8). W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 125 132 117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia) 8,10 8,26 8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,01 -0,57 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 8,09 8,27 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,02 -0,48 -0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
N 112 127 110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 47,84 45,13 48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1 5,45 -1,21 -0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025 Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 9) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2 a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozy na 25 mg Placebo Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
Zmiana od wartości początkowej1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI) -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0,42*(-0,56; -0,28)
N 89 94 91 178 175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0
N 95 98 97 187 187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI) -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0,91(-1,41; -0,41)
N 95 98 97 187 187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI) -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4,28(-6,88; -1,68)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001 Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, w porównaniu do placebo, dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 10). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 10: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni. Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl). Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10% W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny). Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 11).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 11: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo2 (95% CI) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i ze zredukowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zredukowaną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%). Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 12; Rycina 2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 12: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 1 867 1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi <0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 553 388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,70 (0,58; 0,85)
wartość p 0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,28 -0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,95 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i z zachowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Preserved), wzięło udział 5 988 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i z zachowaną frakcją wyrzutową (LVEF >40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (80,7%), beta blokerów (86,3%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (37,5%) i leków moczopędnych (86,2%). Łącznie 2 997 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 2 991) i objęto kontrolą przez medianę 26,2 miesiąca.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania składała się w 55,3% z mężczyzn i 44,7% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 71,9 lat (zakres: 22-100 lat); 43,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 75,9% populacji badania było rasy białej, 13,8% azjatyckiej i 4,3% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 81,5% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 18,1% klasy III, a u 0,3% klasy IV. Populacja badania EMPEROR-Preserved obejmowała pacjentów z LVEF <50% (33,1%), z LVEF od 50 do <60% (34,4%) i z LVEF ≥60% (32,5%). W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 60,6 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 21 mg/g. U około połowy pacjentów (50,1%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 4,9% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 3). Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 2 991 2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 511 (17,1) 415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi 0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 541 407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,73 (0,61; 0,88)
wartość p 0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,62 -1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,36 (1,06; 1,66)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,18 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup skategoryzowanych np. według LVEF, statusu cukrzycy lub czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Przewlekła choroba nerek W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę z kontrolą placebo (EMPA-KIDNEY) wzięło udział 6 609 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥20 – <45 ml/min/1,73 m 2 lub eGFR ≥45 – <90 ml/min/1,73 m 2 , u których wskaźnik albuminowo-kreatyninowy w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosił ≥200 mg/g. Badanie miało na celu ocenę wpływu na serce i nerki jako leczenie dodane do standardowej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się ≥40% spadek eGFR względem randomizacji, utrzymujący się eGFR <10 ml/min/1,73 m², schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cardiovascular, CV). W testach potwierdzających uwzględniono pierwsze wystąpienie hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych) oraz zgonu z dowolnej przyczyny. Terapia podstawowa obejmowała odpowiednie stosowanie inhibitora RAS (85,2% stosowało inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny). Łącznie 3 304 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 3 305) i objęto kontrolą przez medianę 24,3 miesiąca. Populacja badania składała się w 66,8% z mężczyzn i 33,2% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 63,3 roku (zakres: 18-94 lat); 23,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 58,4% populacji badania było rasy białej, 36,2% azjatyckiej i 4,0% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 37,3 ml/min/1,73 m 2 ; u 21,2% pacjentów wartość eGFR wynosiła ≥45 ml/min/1,73 m 2 ; u 44,3% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 ; a u 34,5% <30 ml/min/1,73 m 2 , w tym u 254 pacjentów wartość eGFR wynosiła <20 ml/min /1,73 m 2 . Mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosiła 329 mg/g, u 20,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <30 mg/g, u 28,2% wartość UACR wynosiła od 30 do ≤300 mg/g, a u 51,7% wartość UACR wynosiła >300 mg/g; u 41,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <200 mg/g. Pierwotnymi przyczynami przewlekłej choroby nerek były nefropatia cukrzycowa / cukrzycowa choroba nerek (31%), choroba kłębuszków nerkowych (25%), choroba nadciśnieniowa / naczyń nerkowych (22%) oraz inne/nieznane (22%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego progresję choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo (patrz Tabela 14). Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych). Tabela 14: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających oraz jego komponenty

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 3 305 3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI) 0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi <0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,70 (0,61; 0,81)
wartość p <0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%) 221 (6,7) 157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,69 (0,56; 0,84)
wartość p 0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,84 (0,60; 1,19)
wartość p 0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)# 217 (6,6) 163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,73 (0,59; 0,89)
wartość p 0,0023

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń 1 895 1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI) 0,86 (0,75; 0,98)
wartość p 0,0025
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej * Schyłkowa niewydolność nerek (SNN) jest definiowana jako wdrożenie dializy podtrzymującej lub otrzymanie przeszczepu nerek. ** Wystąpiło zbyt mało zdarzeń zgonu z przyczyn nerkowych, aby móc obliczyć wiarygodny współczynnik ryzyka. # Z góry określone jako jedno z dwóch kryteriów zatrzymania w z góry zaplanowanej analizie tymczasowej. Pacjenci narażeni na ryzyko Placebo Empagliflozyna 10 mg Dzień badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja szacowanej skumulowanej częstości występowania [%] Rycina 4 Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek lub potwierdzonego zgonu z przyczyn CV, funkcja szacunkowej skumulowanej częstości występowania Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogółem spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup, w tym według kategorii eGFR, podstawowej przyczyny choroby nerek, statusu cukrzycy lub jednoczesnego stosowania inhibitorów RAS. Korzyści z leczenia były bardziej widoczne u pacjentów z większymi poziomami albuminurii. W trakcie leczenia spadek wartości eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (patrz Rycina 5). Empagliflozyna spowalniała roczny wskaźnik spadku wartości eGFR w porównaniu z placebo o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59) na podstawie z góry zdefiniowanej analizy wszystkich pomiarów eGFR przeprowadzonych od wizyty w 2 miesiącu do końcowej wizyty kontrolnej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kilku badaniach z empagliflozyną, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR. Punkt początkowy 2 miesiące 6 miesięcy 18 miesięcy 30 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy Planowany miesiąc badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia (SE) Rycina 5 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu* * Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) w modelu MMRM z upływem czasu – populacja randomizowana. Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) i linagliptyny (5 mg) raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu z kontrolą placebo (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem rozszerzenia dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, trwającym do 52 tygodni. Leczenie podstawowe dodane do diety i aktywności fizycznej obejmowało stosowanie metforminy (51%), stosowanie skojarzenia metforminy z insuliną (40,1%), stosowanie insuliny (3,2%) lub żadnych z wymienionych (5,7%). Skorygowana średnia zmiany stężenia HbA1c w tygodniu 26 między empagliflozyną (N=52) a placebo (N=53) wynosząca -0,84% była klinicznie znacząca i statystycznie znamienna (95% CI -1,50; -0,19; p=0,0116).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo prowadziło do klinicznie znaczącej skorygowanej średniej zmiany FPG wynoszącej -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 . Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (400) Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Empagliflozyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz „Kwasica ketonowa” w punkcie 4.4). Kwasica ketonowa U pacjentów z cukrzycą leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano przypadki kwasicy ketonowej, w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko kwasicy ketonowej. Mimo że prawdopodobieństwo wystąpienia kwasicy ketonowej jest mniejsze u pacjentów bez cukrzycy, zgłaszano takie przypadki również u tych pacjentów. Należy uwzględnić ryzyko kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem kwasicy ketonowej. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Preferowane jest oznaczanie stężenia ciał ketonowych we krwi, niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kwasica ketonowa podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Jardiance nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Niewydolność nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg (patrz punkt 4.2). Działanie hipoglikemizujące empagliflozyny jest zależne od czynności nerek i jest zmniejszone u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się ocenę czynności nerek w następujący sposób:  Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
 Przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 i więcej lat mogą być w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zmniejszenia objętości płynów. Większa liczba takich pacjentów leczonych empagliflozyną miała działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości płynów w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwracać szczególną uwagę na przyjmowaną objętość płynów w razie jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi mogącymi prowadzić do zmniejszenia objętości płynów (np. leki moczopędne, inhibitory ACE).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłane zakażenia dróg moczowych U pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia empagliflozyną u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Jardiance i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Choroba naciekowa lub kardiomiopatia takotsubo Nie prowadzono specyficznych badań u pacjentów z chorobą naciekową lub kardiomiopatią takotsubo. Z tego powodu nie określono skuteczności u tych pacjentów. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Jardiance, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Laktoza Tabletki produktu leczniczego zawierają laktozę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym, konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC). Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Jardiance.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15% a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Jardiance w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Jardiance nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Jardiance na płodność ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jardiance wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Jardiance w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i/lub insuliną.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Cukrzyca typu 2 Łącznie 15 582 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny, z czego 10 004 pacjentów otrzymywało empagliflozynę w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem, inhibitorami DPP-4 lub insuliną. W 6 badaniach przeprowadzonych z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni wzięło udział 3 534 pacjentów, z których 1 183 otrzymywało placebo, a 2 351 – empagliflozynę. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych empagliflozyną była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była hipoglikemia przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną (patrz opis wybranych działań niepożądanych).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Niewydolność serca Do badań EMPEROR włączono pacjentów z niewydolnością serca i zredukowaną frakcją wyrzutową (N=3 726) lub zachowaną frakcją wyrzutową (N=5 985), którzy otrzymywali leczenie 10 mg empagliflozyny lub placebo. U około połowy pacjentów występowała cukrzyca typu 2. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym łącznie w badaniach EMPEROR-Reduced i EMPEROR- Preserved było zmniejszenie objętości płynów (10 mg empagliflozyny: 11,4%; placebo: 9,7%). Przewlekła choroba nerek W badaniu EMPA-KIDNEY wzięli udział pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (N = 6 609) i otrzymywali 10 mg empagliflozyny lub placebo. Około 44% pacjentów było chorych na cukrzycę typu 2. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w badaniu EMPA-KIDNEY były dna moczanowa (empagliflozyna 7,0% w porównaniu z placebo 8,0%) i ostre uszkodzenie nerek (empagliflozyna 2,8% w porównaniu z placebo 3,5%), które zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny był zasadniczo spójny w badanych wskazaniach. Wykaz działań niepożądanych w postaci tabeli W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane – sklasyfikowane według grup układowo- narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali empagliflozynę w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo (Tabela 1). Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach prowadzonych z kontrolą placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a pragnienie kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony) wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczua dyzuria cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicya zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczyn- nika filtracji kłębusz- koweja zwiększeniehematokrytua
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a patrz dodatkowe informacje podane poniżej * patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna jak po zastosowaniu placebo u pacjentów stosujących empagliflozynę w monoterapii, jako leczenie skojarzone z metforminą, jako leczenie skojarzone z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, jako leczenie skojarzone z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą. Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 39,8%, empagliflozyna 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 51,1%, empagliflozyna 25 mg: 57,7%, placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniach niewydolności serca EMPEROR obserwowano podobną częstość występowania hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 6,5%; placebo: 6,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkiej hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny w porównaniu do placebo, w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą, w leczeniu skojarzonym z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą lub bez niej, w leczeniu skojarzonym z linagliptyną i metforminą, jako leczenie dodane do terapii standardowej oraz w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niego (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) i jako leczenie skojarzone z insuliną MDI w skojarzeniu z metforminą lub bez niej (empagliflozyna 10 mg: 0,5%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% podczas pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny; empagliflozyna 10 mg: 1,6%, empagliflozyna 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% w ciągu 52 tygodni badania). W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR ciężką hipoglikemię obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów z cukrzycą podczas leczenia empagliflozyną i placebo w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną (10 mg empagliflozyny: 2,2%, placebo: 1,9%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 4,0%; 25 mg empagliflozyny: 3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniach dotyczących niewydolności serca EMPEROR częstość występowania tego typu zakażeń była większa u pacjentów z cukrzycą (10 mg empagliflozyny: 2,3%; placebo: 0,8%) niż u pacjentów bez cukrzycy (10 mg empagliflozyny: 1,7%; placebo: 0,7%) w trakcie leczenia empagliflozyną w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu Zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) były obserwowane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była podobna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). W badaniach niewydolności serca EMPEROR zwiększone oddawanie moczu obserwowano z podobną częstością występowania u pacjentów leczonych empagliflozyną i placebo (10 mg empagliflozyny: 0,9%, placebo 0,5%). Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących empagliflozynę i placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn. Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie szybkości filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ). Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zjawisko to było również obserwowane w badaniach niewydolności serca EMPEROR i badaniu EMPA-KIDNEY. Zwiększenie stężenia lipidów w surowicy Średnie zwiększenie procentowe od punktu początkowego dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo wynosiło odpowiednio dla cholesterolu całkowitego 4,9% i 5,7% w porównaniu z 3,5%; dla cholesterolu HDL 3,3% i 3,6% w porównaniu z 0,4 %; dla cholesterolu LDL 9,5% i 10,0% w porównaniu z 7,5%; dla trójglicerydów 9,2% i 9,9% w porównaniu z 10,5%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie wartości hematokrytu Średnia zmiana wartości hematokrytu od punktu początkowego wynosiła odpowiednio 3,4% i 3,6% dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny w porównaniu z 0,1% dla placebo. W badaniu EMPA-REG Outcome wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie kontroli po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież W badaniu DINAMO leczonych było 157 dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2, spośród których 52 pacjentów otrzymywało empagliflozynę, 52 pacjentów linagliptynę, a 53 pacjentów placebo (patrz punkt 5.1). Podczas fazy kontrolowanej placebo najczęstszym działaniem niepożądanym była hipoglikemia, przy czym ogólne odsetki pacjentów były większe w zbiorczej analizie grup przyjmujących empagliflozynę w porównaniu z placebo (10 mg i 25 mg empagliflozyny, łącznie: 23,1%, placebo: 9,4%). Żadne z tych zdarzeń nie były ciężkie ani nie wymagały interwencji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ogółem profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK03 Mechanizm działania Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2). Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana podczas leczenia empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Empagliflozyna zmniejsza również wchłanianie zwrotne sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dalszego. Może to wpływać na kilka czynności fizjologicznych, w tym między innymi na: zwiększenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego serca, hamowanie aktywności układu współczulnego oraz zmniejszenie napięcia ściany lewej komory serca, o czym świadczą niższe wartości NT-proBNP, co może mieć korzystny wpływ na przebudowę serca, ciśnienie napełniania i funkcję rozkurczową, jak również zachowanie struktury i czynności nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne działania, takie jak zwiększenie hematokrytu, zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, mogą dodatkowo przyczynić się do korzystnego wpływu na serce i nerki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Cukrzyca typu 2 Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do kontroli glikemii i wpływ na układ sercowo-naczyniowy oceniana była u łącznie 14 663 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy byli leczeni w 12 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo i lekiem aktywnym, z których 9 295 otrzymywało empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 4 165 pacjentów; 25 mg empagliflozyny: 5 130 pacjentów). Okres leczenia w pięciu badaniach wynosił 24 tygodnie; rozszerzenia tych badań oraz inne badania umożliwiły ekspozycję pacjentów na empagliflozynę przez okres do 102 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c. Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Monoterapia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym nieleczonych uprzednio pacjentów. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 2) oraz znaczące klinicznie zmniejszenie FPG. W zaplanowanej z góry analizie pacjentów (n = 201) z początkową wartością HbA1c ≥ 8,5%, leczenie empagliflozyną 10 mg spowodowało zmniejszenie HbA1c z wartości wyjściowej -1,44%, -1,43% dla 25 mg empagliflozyny i -1,04% dla sitagliptyny, oraz wzrost o 0,01%w przypadku placebo. W rozszerzeniu tego badania kontrolowanego placebo, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 2: Ocena skuteczności empagliflozyny stosowanej w monoterapii w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance Sitagliptyna
10 mg 25 mg 100 mg
N 228 224 224 223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,91 7,87 7,86 7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,74*(-0,90; -0,57) -0,85*(-1,01; -0,69) -0,73(-0,88; -0,59)3
N 208 204 202 200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2 12,0 35,3 43,6 37,5
N 228 224 224 223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,23 78,35 77,80 79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -1,93*(-2,48; -1,38) -2,15*(-2,70,-1,60) 0,52(-0,04; 1,00)3
N 228 224 224 223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia) 130,4 133,0 129,9 132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,6* (-5,2; -0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)3

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS, ang. full analysis set) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF, ang. last observation carried forward) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3 95% CI 4. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 Terapia skojarzona Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, skojarzenia metforminy z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą lub bez powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki badania skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 165 165 168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,16 8,07 8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,59 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40)
N 155 151 160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 7,7 24 30
N 165 165 168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 78,1 77,97 78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,34 -1,62 -1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13)
N 165 165 168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia) 125,7 126,5 126
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,7 -3,1 -4,0
Różnica względem placebo1(95% CI) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 W skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1 000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1 000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet + met1 000 mgc + met2 000 mgc bezmet 1 000mg 2 000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie (p < 0,0001) znamienne zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg,

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGRF (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące jako leczenia skojarzone z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większe zmniejszenie HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0; -4,2)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie FPG i masy ciała. Tabela 7: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 52 -w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z lub bez metforminy

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 188 186 189
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,33 8,39 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,50 -0,94 -1,02
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35)
N 115 119 118
HbA1c (%) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 8,25 8,40 8,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,81 -1,18 -1,27
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,38*** (-0,62; -0,13) -0,46* (-0,70; -0,22)
N 113 118 118
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥7% osiągający HbA1c <7% wTygodniu 52 26,5 39,8 45,8
N 115 118 117
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 89,94 88,57 90,38
Zmiana od wartościpoczątkowej1 10,16 1,33 -1,06
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -8,83# (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; -4,36)
N 115 119 118
Masa ciała (kg) w Tygodniu 522
Wartość początkowa(średnia) 96,34 96,47 95,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,44 -1,95 -2,04
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe <100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe <140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p < 0,0001 ** wartość p = 0,0003 *** wartość p = 0,0005 # wartość p = 0,0040 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną podstawową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą i/lub pochodną sulfonylomocznika, lub bez, oceniano w trwającym 78 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c (Tabela 8). W Tygodniu 78 empagliflozyna zapewniła znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki badania skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 125 132 117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia) 8,10 8,26 8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,01 -0,57 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 8,09 8,27 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,02 -0,48 -0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
N 112 127 110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia) 47,84 45,13 48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1 5,45 -1,21 -0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,025 Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek, dane z 52-tygodniowego badania prowadzonego z kontrolą placebo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo obejmującym pacjentów z upośledzeniem czynności nerek. Leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c (Tabela 9) i znaczącą klinicznie poprawę wartości FPG w porównaniu do placebo w Tygodniu 24. Poprawa HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywała się przez okres do 52 tygodni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Wyniki z 24 tygodnia badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek i cukrzycą typu 2 a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozy na 25 mg Placebo Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m² eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N 95 98 97 187 187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03
Zmiana od wartości początkowej1 0,06 -0,46 -0,63 0,05 -0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI) -0,52*(-0,72; -0,32) -0,68*(-0,88; -0,49) -0,42*(-0,56; -0,28)
N 89 94 91 178 175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0
N 95 98 97 187 187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI) -1,43(-2,09; -0,77) -2,00(-2,66; -1,34) -0,91(-1,41; -0,41)
N 95 98 97 187 187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI) -3,57(-6,86; -0,29) -5,12(-8,41; -1,82) -4,28(-6,88; -1,68)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w wyniku procedury sekwencyjnych testów potwierdzających * p < 0,0001 Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe i śmiertelność W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, w porównaniu do placebo, dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 10). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 10: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy na czczo W czterech badaniach z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną w monoterapii, lub w terapii skojarzonej z metforminą, pioglitazonem lub metforminą z pochodną sulfonylomocznika spowodowało średnie zmiany wobec wartości wyjściowych, FPG, odpowiednio, o -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] dla 10 mg empagliflozyny i -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] dla 25 mg empagliflozyny w porównaniu z placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt ten obserwowano po 24 tygodniach. Utrzymywał się przez 76 tygodni. Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie poposiłkowego stężenia glukozy po 2 godzinach (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl). Pacjenci z wysoką początkową wartością HbA1c > 10% W zaplanowanej zbiorczej analizie trzech badań fazy 3 leczenie empagliflozyną w dawce 25 mg metodą otwartą pacjentów z ciężka hiperglikemią (n = 184, średnia początkowa wartość HbA1c 11,15%) spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie HbA1c o 3,27% w tygodniu 24 względem wartości początkowej; w badaniach tych nie podawano placebo ani empagliflozyny w dawce 10 mg.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie masy ciała (-0,24 kg dla placebo; -2,04 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,26 kg dla 25 mg empagliflozyny) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-0,16 kg dla placebo; -1,96 kg dla 10 mg empagliflozyny i -2,25 kg dla 25 mg empagliflozyny). Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 11).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 11: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Jardiance
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo2 (95% CI) -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i ze zredukowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Reduced) wzięło udział 3 730 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association, NYHA]) i ze zredukowaną frakcją wyrzutową (LVEF ≤40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii niewydolności serca. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie niewydolności serca w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (88,3%), beta blokerów (94,7%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (71,3%) i leków moczopędnych (95,0%). Łącznie 1 863 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 1 867) i objęto kontrolą przez medianę 15,7 miesięcy. Populacja badania składała się w 76,1% z mężczyzn i 23,9% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 66,8 lat (zakres: 25-94 lata); 26,8 pacjentów miało 75 lat lub więcej. 70,5% populacji badania było rasy białej, 18,0% azjatyckiej i 6,9% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie randomizacji u 75,1% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 24,4% klasy III, a u 0,5% klasy IV. Średnia wartość LVEF wynosiła 27,5%. W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 62,0 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 22 mg/g. U około połowy pacjentów (51,7%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 24,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 5,3% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 . Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 12; Rycina 2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 12: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 1 867 1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 462 (24,7) 361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi <0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%) 202 (10,8) 187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%) 342 (18,3) 246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 553 388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,70 (0,58; 0,85)
wartość p 0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,28 -0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,73 (1,10; 2,37)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,95 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 2 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogólnie spójne ze współczynnikiem ryzyka (ang. hazard ratio, HR) na poziomie poniżej 1 w z góry zdefiniowanych podgrupach, w tym u pacjentów z niewydolnością serca z cukrzycą typu 2 lub bez cukrzycy typu 2 i z zaburzeniami czynności nerek lub bez zaburzeń czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Empagliflozyna u pacjentów z niewydolnością serca i z zachowaną frakcją wyrzutową W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z kontrolą placebo (EMPEROR-Preserved), wzięło udział 5 988 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i z zachowaną frakcją wyrzutową (LVEF >40%). Badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 10 empagliflozyny raz na dobę, jako leczenie dodane do standardowej terapii.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego, potwierdzonego zdarzenia: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. cardiovascular, CV) lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca (ang. hospitalisation for heart failure, HHF). W testach potwierdzających uwzględniono krzywe zmian częstości występowania potwierdzonych HHF (pierwszej i powtórnych) oraz wartości eGFR (CKD-EPI) cr od punktu początkowego. Leczenie w punkcie początkowym badania obejmowało stosowanie inhibitorów ACE/antagonistów receptora angiotensyny/inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (80,7%), beta blokerów (86,3%), antagonistów receptora mineralokortykosteroidowego (37,5%) i leków moczopędnych (86,2%). Łącznie 2 997 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 2 991) i objęto kontrolą przez medianę 26,2 miesiąca.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania składała się w 55,3% z mężczyzn i 44,7% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 71,9 lat (zakres: 22-100 lat); 43,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 75,9% populacji badania było rasy białej, 13,8% azjatyckiej i 4,3% czarnej/afroamerykańskiej. W momencie randomizacji u 81,5% pacjentów występowała niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji NYHA, u 18,1% klasy III, a u 0,3% klasy IV. Populacja badania EMPEROR-Preserved obejmowała pacjentów z LVEF <50% (33,1%), z LVEF od 50 do <60% (34,4%) i z LVEF ≥60% (32,5%). W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 60,6 ml/min/1,73 m 2 , a mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UARC) wynosiła 21 mg/g. U około połowy pacjentów (50,1%) wartość eGFR wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m 2 , u 26,1% od 45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 18,6% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 4,9% od 20 do <30 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca w porównaniu z placebo. Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko HHF (pierwszej i powtórnych) oraz istotnie zmniejszała odsetek spadku wartości eGFR (patrz Tabela 13; Rycina 3). Tabela 13: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego komponenty i dwa główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 2 991 2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%) 511 (17,1) 415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi 0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%) 244 (8,2) 219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%) 352 (11,8) 259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń 541 407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)* 0,73 (0,61; 0,88)
wartość p 0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok) -2,62 -1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI) 1,36 (1,06; 1,66)
wartość p < 0,0001

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej, CKD EPI = wzór opracowany przez stowarzyszenie epidemiologów ds. przewlekłej choroby nerek * Zgony z przyczyn CV i HHF były potwierdzane przez niezależną komisję kliniczną ds. zdarzeń i analizowane w oparciu o grupę randomizacji. ** Krzywą eGFR analizowano w oparciu o populację leczoną. Punkt przecięcia to -0,18 ml/min/1,73 m 2 dla placebo i -3,02 ml/min/1,73 m 2 dla empagliflozyny. Punkt przecięcia prezentuje ostry wpływ na wartość eGFR a krzywa przedstawia wpływ długoterminowy. Rycina 3 Czas do pierwszego wystąpienia potwierdzonego zgonu z przyczyn CV lub potwierdzonej HHF
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup skategoryzowanych np. według LVEF, statusu cukrzycy lub czynności nerek (do wartości eGFR wynoszącej 20 ml/min/1,73 m 2 ). Przewlekła choroba nerek W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu dotyczącym stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę z kontrolą placebo (EMPA-KIDNEY) wzięło udział 6 609 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥20 – <45 ml/min/1,73 m 2 lub eGFR ≥45 – <90 ml/min/1,73 m 2 , u których wskaźnik albuminowo-kreatyninowy w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosił ≥200 mg/g. Badanie miało na celu ocenę wpływu na serce i nerki jako leczenie dodane do standardowej terapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się ≥40% spadek eGFR względem randomizacji, utrzymujący się eGFR <10 ml/min/1,73 m², schyłkowa niewydolność nerek lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cardiovascular, CV). W testach potwierdzających uwzględniono pierwsze wystąpienie hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych) oraz zgonu z dowolnej przyczyny. Terapia podstawowa obejmowała odpowiednie stosowanie inhibitora RAS (85,2% stosowało inhibitor ACE lub antagonistę receptora angiotensyny). Łącznie 3 304 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania 10 mg empagliflozyny (placebo: 3 305) i objęto kontrolą przez medianę 24,3 miesiąca. Populacja badania składała się w 66,8% z mężczyzn i 33,2% z kobiet ze średnią wieku wynoszącą 63,3 roku (zakres: 18-94 lat); 23,0% pacjentów miało 75 lat lub więcej. 58,4% populacji badania było rasy białej, 36,2% azjatyckiej i 4,0% czarnej/afroamerykańskiej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie początkowym średnia wartość eGFR wynosiła 37,3 ml/min/1,73 m 2 ; u 21,2% pacjentów wartość eGFR wynosiła ≥45 ml/min/1,73 m 2 ; u 44,3% od 30 do <45 ml/min/1,73 m 2 ; a u 34,5% <30 ml/min/1,73 m 2 , w tym u 254 pacjentów wartość eGFR wynosiła <20 ml/min /1,73 m 2 . Mediana wartości wskaźnika albuminowo-kreatyninowego w moczu (ang. urinary albumin to creatinine ratio, UACR) wynosiła 329 mg/g, u 20,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <30 mg/g, u 28,2% wartość UACR wynosiła od 30 do ≤300 mg/g, a u 51,7% wartość UACR wynosiła >300 mg/g; u 41,1% pacjentów wartość UACR wynosiła <200 mg/g. Pierwotnymi przyczynami przewlekłej choroby nerek były nefropatia cukrzycowa / cukrzycowa choroba nerek (31%), choroba kłębuszków nerkowych (25%), choroba nadciśnieniowa / naczyń nerkowych (22%) oraz inne/nieznane (22%).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna była bardziej skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego progresję choroby nerek lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo (patrz Tabela 14). Ponadto empagliflozyna istotnie zmniejszała ryzyko hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych). Tabela 14: Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i główne drugorzędowe punkty końcowe uwzględnione w z góry określonych testach potwierdzających oraz jego komponenty

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 10 mg empagliflozyny
N 3 305 3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%) 558 (16,9) 432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI) 0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi <0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%) 474 (14,3) 359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,70 (0,61; 0,81)
wartość p <0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%) 221 (6,7) 157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,69 (0,56; 0,84)
wartość p 0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)** 4 (0,1) 4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,84 (0,60; 1,19)
wartość p 0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)# 217 (6,6) 163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI) 0,73 (0,59; 0,89)
wartość p 0,0023

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń 1 895 1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI) 0,86 (0,75; 0,98)
wartość p 0,0025
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowe, HHF = hospitalizacja z powodu niewydolności serca, eGFR = szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej * Schyłkowa niewydolność nerek (SNN) jest definiowana jako wdrożenie dializy podtrzymującej lub otrzymanie przeszczepu nerek. ** Wystąpiło zbyt mało zdarzeń zgonu z przyczyn nerkowych, aby móc obliczyć wiarygodny współczynnik ryzyka. # Z góry określone jako jedno z dwóch kryteriów zatrzymania w z góry zaplanowanej analizie tymczasowej. Pacjenci narażeni na ryzyko Placebo Empagliflozyna 10 mg Dzień badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Funkcja szacowanej skumulowanej częstości występowania [%] Rycina 4 Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek lub potwierdzonego zgonu z przyczyn CV, funkcja szacunkowej skumulowanej częstości występowania Wyniki dla złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego były ogółem spójne w każdej ze z góry zdefiniowanych podgrup, w tym według kategorii eGFR, podstawowej przyczyny choroby nerek, statusu cukrzycy lub jednoczesnego stosowania inhibitorów RAS. Korzyści z leczenia były bardziej widoczne u pacjentów z większymi poziomami albuminurii. W trakcie leczenia spadek wartości eGFR z upływem czasu przebiegał wolniej w grupie otrzymującej empagliflozynę w porównaniu z grupą placebo (patrz Rycina 5). Empagliflozyna spowalniała roczny wskaźnik spadku wartości eGFR w porównaniu z placebo o 1,37 ml/min/1,73 m 2 /rok (95% CI 1,16; 1,59) na podstawie z góry zdefiniowanej analizy wszystkich pomiarów eGFR przeprowadzonych od wizyty w 2 miesiącu do końcowej wizyty kontrolnej.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano początkowy spadek wartości eGFR, która wracała do poziomu początkowego po zaprzestaniu leczenia, co wykazano w kilku badaniach z empagliflozyną, potwierdzając, że zmiany hemodynamiczne odgrywają rolę w ostrym wpływie empagliflozyny na wartość eGFR. Punkt początkowy 2 miesiące 6 miesięcy 18 miesięcy 30 miesięcy 12 miesięcy 24 miesiące 36 miesięcy Planowany miesiąc badania Placebo (N=3 305) Empagliflozyna 10 mg (N=3 304)
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia (SE) Rycina 5 Zmiana wartości eGFR z upływem czasu* * Wyniki eGFR (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m 2 ) w modelu MMRM z upływem czasu – populacja randomizowana. Dzieci i młodzież Cukrzyca typu 2 Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny (10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg) i linagliptyny (5 mg) raz na dobę badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 w badaniu z kontrolą placebo (DINAMO) przez 26 tygodni, z okresem rozszerzenia dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, trwającym do 52 tygodni. Leczenie podstawowe dodane do diety i aktywności fizycznej obejmowało stosowanie metforminy (51%), stosowanie skojarzenia metforminy z insuliną (40,1%), stosowanie insuliny (3,2%) lub żadnych z wymienionych (5,7%). Skorygowana średnia zmiany stężenia HbA1c w tygodniu 26 między empagliflozyną (N=52) a placebo (N=53) wynosząca -0,84% była klinicznie znacząca i statystycznie znamienna (95% CI -1,50; -0,19; p=0,0116).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto leczenie empagliflozyną w porównaniu z placebo prowadziło do klinicznie znaczącej skorygowanej średniej zmiany FPG wynoszącej -35,2 mg/dl (95% CI -58,6; -11,7) [-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)]. Niewydolność serca i przewlekła choroba nerek Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Jardiance we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w niewydolności serca i w leczeniu przewlekłej choroby nerek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (eGFR < 30-< 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim upośledzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 . Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmianę wartości HbA1c względem punktu początkowego) empagliflozyny w dawce 10 mg z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowana zależność między ekspozycją a odpowiedzią była ogółem porównywalna u dorosłych oraz dzieci i młodzieży. Doustne podawanie empagliflozyny prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu wynosiły 26,6 nmol/l i 308 nmol/l w przypadku stosowania 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 67,0 nmol/l i 525 nmol/l w przypadku stosowania 25 mg empagliflozyny raz na dobę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku.
CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (400) Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: – przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), – przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2 martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1 pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a cukrzyco- wa kwasica ketonowaa kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit objawy zestrony żołądka i jelit3, 4 zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony)2,3 wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczu1, 2 dyzuria2 cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 124 125 127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,55 -0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36)
N 118 116 123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 8,5 22,4 28,5
N 124 125 127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,45 79,44 80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,40 -1,74 -1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)
N 124 125 127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia) 125,5 126,3 126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,8 -3,5 -3,3
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1000 mgc + met2000 mgc bezmet + met1000 mgc + met2000 mgc bezmet 1000mg 2000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 135 128 137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia) 8,29 8,42 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,58 -0,99 -1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25)
N 86 84 87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 8,26 8,43 8,38
Zmiana od wartości początkowej1 -0,86 -1,23 -1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16)
N 84 84 87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2 27,4 41,7 48,3
N 86 83 86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia) 91,01 91,77 90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 12,84 0,22 -2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40)
N 86 84 87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 97,78 98,86 94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,42 -2,47 -1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 96 107 99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,02 8,21 8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,09 -0,62 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)
N 89 105 94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 8,03 8,24 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,08 -0,42 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33)
N 89 105 94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 49,61 47,25 49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 4,14 -2,07 -0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: – przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), – przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Interakcje
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2 martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1 pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a cukrzyco- wa kwasica ketonowaa kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit objawy zestrony żołądka i jelit3, 4 zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony)2,3 wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczu1, 2 dyzuria2 cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 124 125 127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,55 -0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36)
N 118 116 123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 8,5 22,4 28,5
N 124 125 127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,45 79,44 80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,40 -1,74 -1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)
N 124 125 127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia) 125,5 126,3 126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,8 -3,5 -3,3
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1000 mgc + met2000 mgc bezmet + met1000 mgc + met2000 mgc bezmet 1000mg 2000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 135 128 137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia) 8,29 8,42 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,58 -0,99 -1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25)
N 86 84 87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 8,26 8,43 8,38
Zmiana od wartości początkowej1 -0,86 -1,23 -1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16)
N 84 84 87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2 27,4 41,7 48,3
N 86 83 86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia) 91,01 91,77 90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 12,84 0,22 -2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40)
N 86 84 87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 97,78 98,86 94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,42 -2,47 -1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 96 107 99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,02 8,21 8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,09 -0,62 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)
N 89 105 94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 8,03 8,24 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,08 -0,42 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33)
N 89 105 94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 49,61 47,25 49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 4,14 -2,07 -0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: – przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), – przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Interakcje
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2 martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1 pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a cukrzyco- wa kwasica ketonowaa kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit objawy zestrony żołądka i jelit3, 4 zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony)2,3 wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczu1, 2 dyzuria2 cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 124 125 127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,55 -0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36)
N 118 116 123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 8,5 22,4 28,5
N 124 125 127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,45 79,44 80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,40 -1,74 -1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)
N 124 125 127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia) 125,5 126,3 126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,8 -3,5 -3,3
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1000 mgc + met2000 mgc bezmet + met1000 mgc + met2000 mgc bezmet 1000mg 2000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 135 128 137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia) 8,29 8,42 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,58 -0,99 -1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25)
N 86 84 87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 8,26 8,43 8,38
Zmiana od wartości początkowej1 -0,86 -1,23 -1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16)
N 84 84 87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2 27,4 41,7 48,3
N 86 83 86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia) 91,01 91,77 90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 12,84 0,22 -2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40)
N 86 84 87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 97,78 98,86 94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,42 -2,47 -1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 96 107 99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,02 8,21 8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,09 -0,62 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)
N 89 105 94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 8,03 8,24 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,08 -0,42 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33)
N 89 105 94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 49,61 47,25 49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 4,14 -2,07 -0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min] Metformina Empagliflozyna
≥60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy; zalecane jest też zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują obniżenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Synjardy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Empagliflozyna/metformina są przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 i należy je tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek: – przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/metforminą i okresowo podczas leczenia, tzn.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
co najmniej raz na rok (patrz punkt 4.2), – przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek. Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek. U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt Synjardy można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Synjardy u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca ze względu na zawartość metforminy (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1). W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe z niedociśnieniem w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 i więcej lat. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Synjardy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Synjardy do czasu wyrównania utraty płynów. Pacjenci w podeszłym wieku Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi mogą być bardziej zagrożeni zmniejszeniem objętości płynów. W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Synjardy i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem empagliflozyny a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania produktu Synjardy, pacjenci przyjmujący go będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie wielu dawek empagliflozyny i metforminy nie zmienia znacząco u osób zdrowych farmakokinetyki empagliflozyny ani metforminy. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Synjardy. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają informacje dostępne w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Empagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z empagliflozyną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie OAT1 ani OCT2. Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności. W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Synjardy. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max empagliflozyny o 75%, a AUC o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Ekspozycja na empagliflozynę była podobna w przypadku jednoczesnego podawania z werapamilem, inhibitorem P-gp, i bez werapamilu, co wskazuje, że hamowanie P-gp nie ma klinicznie znaczącego wpływu na empagliflozynę. Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, symwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vivo uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z substancjami czynnymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie Cmax digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, symwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparib) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek podczas jednoczesnego stosowania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny Insulina i substancje pobudzające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub substancji pobudzającej wydzielanie insuliny w razie stosowania w skojarzeniu z metforminą, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tego produktu leczniczego lub empagliflozyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na wczesny rozwój zarodkowy. Jednakże badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój pourodzeniowy. Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych. Badania na zwierzętach, w których stosowano skojarzenie empagliflozyny i metforminy lub samą metforminę, wykazały toksyczność reprodukcyjną tylko przy wyższych dawkach metforminy (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Gdy pacjentka planuje zajść w ciążę oraz w okresie ciąży zaleca się, aby cukrzycę leczyć nie przy użyciu tego produktu leczniczego, ale stosować insulinę w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi możliwie najbliżej wartości prawidłowych w celu zmniejszenia ryzyka wad płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi. Karmienie piersią Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie wykazano wpływu na noworodki i (lub) niemowlęta karmione piersią przez matki, które przyjmowały lek. Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i metforminy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem tego produktu leczniczego lub empagliflozyny na płodność ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach dotyczące empagliflozyny i metforminy nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Synjardy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych była hipoglikemia podczas stosowania skojarzenia z insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika oraz objawy ze strony żołądka i jelit (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu). W badaniach klinicznych, w których oceniano empagliflozynę w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z działaniami niepożądanymi pojedynczych składników nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane są wymienione według bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Wykaz działań niepożądanych (MedDRA) obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, w postaci tabeli

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2 martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1 pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a cukrzyco- wa kwasica ketonowaa kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit objawy zestrony żołądka i jelit3, 4 zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd (uogólniony)2,3 wysypka pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone oddawanie moczu1, 2 dyzuria2 cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia lipidów w surowicy2, b zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej1 zwiększeniehematokrytu2, c

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
1 patrz dodatkowe informacje podane poniżej 2. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii empagliflozyną 3. Zidentyfikowane działania niepożądane monoterapii metforminą 4. Objawy ze strony żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. a Patrz punkt 4.4 b średnie procentowe zwiększenie wobec wartości początkowych w grupie przyjmującej 10 mg i 25 mg empagliflozyny wobec placebo wynosiło, odpowiednio: cholesterol całkowity 5,0% i 5,2% wobec 3,7%; cholesterol HDL 4,6% i 2,7% wobec -0,5%; cholesterol LDL 9,1% i 8,7% wobec 7,8%; trójglicerydy 5,4% i 10,8% wobec 12,1%. c średnia zmiana hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,6% i 4,0% w grupach otrzymujących empagliflozynę w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg, wobec 0% w grupie placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wartości hematokrytu powróciły do wartości wyjściowych po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. d Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, stosowanych w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi empagliflozyną i metforminą jako osobnymi lekami oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększoną częstość zaobserwowano w przypadku stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%) lub w skojarzeniu z metforminą i insuliną (10 mg empagliflozyny: 31,3%; 25 mg empagliflozyny: 36,2%; placebo: 34,7%). Ciężka hipoglikemia (zdarzenia wymagające interwencji) Ogólna częstość występowania pacjentów z incydentami ciężkiej hipoglikemii była mała (< 1%) i podobna w przypadku empagliflozyny i placebo stosowanych w skojarzeniu z metforminą, w razie stosowania skojarzenia empagliflozyny z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów w porównaniu z pacjentami leczonymi osobnymi lekami empagliflozyną i metforminą oraz jako uzupełnienie leczenia zgodnego ze standardem opieki. Incydenty ciężkiej hipoglikemii wystąpiły u, odpowiednio, 0,5%, 0% i 0,5% pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg i placebo w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
U żadnego pacjenta nie wystąpił incydent ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika ani w skojarzeniu z linagliptyną i metforminą. Zakażenie dróg moczowych Ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych stanowiących zdarzenia niepożądane była większa u pacjentów otrzymujących metforminę, którzy otrzymywali 10 mg empagliflozyny (8,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 25 mg empagliflozyny (6,6%) lub placebo (7,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażenia dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Epizody zakażenia dróg moczowych zgłaszano częściej w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z przyjmowaniem placebo przez kobiety, ale nie w przypadku przyjmowania empagliflozyny w dawce 25 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zakażeń dróg moczowych była mała w przypadku mężczyzn i zrównoważona w poszczególnych grupach leczenia. Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (4,0%) i w dawce 25 mg (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,3%). Zgłaszano je częściej u kobiet w przypadku przyjmowania empagliflozyny niż przy przyjmowaniu placebo. Różnica ta była mniej wyraźna w przypadku mężczyzn. Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, żadne z nich nie było ciężkie. Zwiększone oddawanie moczu Zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z mechanizmu działania, zwiększone oddawanie moczu (w ocenie wyszukiwania określonych wcześniej terminów obejmujących częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych metforminą, którzy otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg (3,0%) i 25 mg (2,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%) w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość zgłaszanego oddawania moczu w nocy była podobna dla placebo i dla empagliflozyny (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów Ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego określone wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była mała u pacjentów leczonych metforminą i otrzymujących empagliflozynę: 10 mg empagliflozyny – 0,6%; 25 mg empagliflozyny – 0,3% i placebo 0,1%. Wpływ empagliflozyny na wydalanie glukozy z moczem związany jest z diurezą osmotyczną, co może mieć wpływ na stan nawodnienia pacjentów w wieku 75 i więcej lat. W przypadku pacjentów w wieku ≥ 75 lat epizody zmniejszenia objętości płynów zgłaszano u jednego pacjenta leczonego empagliflozyną w dawce 25 mg w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej Ogólna częstość występowania przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi i obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo w skojarzeniu z metforminą (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,5%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej: empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,2%). Występujące początkowo zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i (lub) obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej u pacjentów leczonych empagliflozyną jako terapią uzupełniającą leczenie metforminą zwykle ustępowało w trakcie ciągłego leczenia lub było odwracalne po zakończeniu leczenia tym lekiem. Konsekwentnie w badaniu EMPA-REG OUTCOME u pacjentów leczonych empagliflozyną obserwowano występujący początkowo spadek eGFR (średnia: 3 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Następnie wartość eGFR utrzymywała się w czasie trwania leczenia. Średnia wartość eGFR powracała do wartości początkowej po zakończeniu leczenia, co sugeruje, że w patogenezie tych zmian czynnościowych nerek mogą odgrywać rolę ostre zmiany hemodynamiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Empagliflozyna W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (o odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki i nie jest znaczące klinicznie. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Metformina Nie obserwowano hipoglikemii przy dawkach metforminy do 85 g, chociaż w takich warunkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lub towarzyszące czynniki ryzyka mogą prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Kwasica mleczanowa to stan nagły, który musi być leczony w szpitalu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD20. Mechanizm działania Produkt leczniczy Synjardy łączy w sobie dwa leki zmniejszające stężenie glukozy o komplementarnych mechanizmach działania, mających na celu poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozynę, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i chlorowodorek metforminy, należący do klasy biguanidów. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa. Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 zmniejszając wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godzinny okres pomiędzy kolejnymi dawkami. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę przy dawce empagliflozyny wynoszącej 25 mg. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment– β).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno stężenie podstawowe glukozy w osoczu, jak również stężenie glukozy w osoczu po posiłkach. Nie stymuluje wydzielania insuliny i, tym samym, nie powoduje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez 3 mechanizmy:  zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie na drodze hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy,  w mięśniach, poprzez zwiększanie wrażliwości na insulinę, poprawianie wychwytu obwodowego i wykorzystania glukozy,  oraz opóźnianie wchłaniania glukozy w jelicie.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa wydolność transportu w odniesieniu do wszystkich znanych obecnie błonowych transporterów glukozy (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to działanie w dawkach terapeutycznych w średnioterminowych i długoterminowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poprawa kontroli glikemii, jak również zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, stanowią zasadnicze elementy postępowania w cukrzycy typu 2. Skuteczność w odniesieniu do glikemii i efekty leczenia dotyczące zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniane były u łącznie 10 366 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych w 9 badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo lub lekiem aktywnym trwających co najmniej 24 tygodnie, z których 2 950 otrzymywało empagliflozynę w dawce 10 mg, a 3 701 otrzymywało empagliflozynę w dawce 25 mg, w skojarzeniu z terapią metforminą.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich, 266 i 264 pacjentów było leczonych empagliflozyną w dawce, odpowiednio, 10 mg i 25 mg w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą, z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi lub bez nich (pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną) powodowało klinicznie znaczącą poprawę wartości HbA1c, stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG, ang. Fasting Plasma Glucose), masy ciała oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Podawanie empagliflozyny w dawce 25 mg przyniosło większy odsetek pacjentów osiągających docelową wartość HbA1c < 7% i mniejszą liczbę pacjentów wymagających ratunkowego leczenia hipoglikemizującego w porównaniu z podawaniem 10 mg empagliflozyny i placebo. U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat obserwowano mniejsze liczbowo zmniejszenie stężenia HbA1c przy leczeniu empagliflozyną. Większa początkowa wartość HbA1c była związana z większym spadkiem HbA1c.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto empagliflozyna dodana do standardowego leczenia zmniejszyła śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. Empagliflozyna jako terapia skojarzona z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem Leczenie empagliflozyną jako leczenie skojarzone z metforminą, metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą powodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie wartości HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 3). Ponadto spowodowało znaczące klinicznie zmniejszenie wartości FPG oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo. W rozszerzeniach tych badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, zmniejszenie HbA1c, masy ciała i ciśnienia krwi utrzymywało się do Tygodnia 76. Tabela 3: Wyniki parametrów skuteczności w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminąa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 207 217 213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,94 7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,13 -0,70 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48)
N 184 199 191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 12,5 37,7 38,7
N 207 217 213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,73 81,59 82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,45 -2,08 -2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56; -1,46)
N 207 217 213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,6 129,6 130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,4 -4,5 -5,2
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 225 225 216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,17 -0,82 -0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44)
N 216 209 202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 9,3 26,3 32,2
N 225 225 216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 76,23 77,08 77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,39 -2,16 -2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50)
N 225 225 216

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia) 128,8 128,7 129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -1,4 -4,1 -3,5
Różnica względem placebo1(95% CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem + metforminąb
Placebo Empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 124 125 127
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia) 8,15 8,07 8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,11 -0,55 -0,70
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36)
N 118 116 123
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 8,5 22,4 28,5
N 124 125 127
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia) 79,45 79,44 80,98
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,40 -1,74 -1,59
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78, -1,21)
N 124 125 127
SBP (mmHg)2, 3
Wartość początkowa(średnia) 125,5 126,3 126,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,8 -3,5 -3,3
Różnica względem placebo1(95% CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,01 Empagliflozyna w skojarzeniu z metforminą u nieleczonych uprzednio pacjentów Przeprowadzono trwające 24 tygodnie badanie o projekcie czynnikowym mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania empagliflozyny u nieleczonych uprzednio pacjentów. Wykazano, że leczenie empagliflozyną w skojarzeniu z metforminą (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg oraz 12,5 mg i 1000 mg podawane dwa razy na dobę) zapewniło statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c (Tabela 4) i powodowało większe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (w porównaniu do poszczególnych składników skojarzenia) i masy ciała (w porównaniu do metforminy).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności po 24 tygodniach; porównanie empagliflozyny w skojarzeniu z metforminą wobec poszczególnych składników skojarzenia a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 10 mgb Empagliflozyna 25 mgb Metforminac
+ met1000 mgc + met2000 mgc bezmet + met1000 mgc + met2000 mgc bezmet 1000mg 2000mg
n 161 167 169 165 169 163 167 162
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa(średnia) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55
Zmianawobec w. wyjściowej1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75
Porównanie z empa (95%CI)1 -0,63* (-0,86;-0,40) -0,72* (-0,96;-0,49) -0,57* (-0,81;-0,34) -0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1 -0,79* (-1,03;-0,56) -0,33* (-0,56;-0,09) -0,75* (-0,98;-0,51) -0,33* (-0,56;-0,10)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
met = metformina; empa = empagliflozyna 1. średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej a Analizy przeprowadzono na pełnej populacji (FAS) z zastosowaniem podejścia zaobserwowanych przypadków (OC) b podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę, gdy stosowano w skojarzeniu z metforminą c podawano w dwóch jednakowych dawkach na dobę * wartość p ≤ 0,0062 dla HbA1c Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy leczeniu metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, stosowanie empagliflozyny w dawce zarówno 10 mg, jak i 25 mg spowodowało statystycznie znamienne (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 5). Spowodowało to ponadto klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) oraz skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w porównaniu z placebo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Parametry oceny skuteczności w 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii w przypadku leczenia metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
Placebo5 Empagliflozyna6
10 mg 25 mg
N 106 109 110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia) 7,96 7,97 7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 0,14 -0,65 -0,56
Różnica wobec placebo(95% CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46)
N 100 100 107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2 17,0 37,0 32,7
N 106 109 110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia) 82,3 88,4 84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -0,3 -3,1 -2,5
Różnica wobec placebo(95% CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5)
N 106 109 110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia) 130,1 130,4 131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1 -1,7 -3,0 -4,3
Różnica wobec placebo(95% CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Średnia skorygowana wobec wartości wyjściowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej; nie uwzględniono w procedurze testowania sekwencyjnego dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej 3. Model MMRM oparty na FAS (OS) obejmował wyjściową wartość HbA1c, wyjściową wartość eGFR (wg wzoru MDRD), obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta. W przypadku masy ciała uwzględniono wartość wyjściową. 4. Model MMRM obejmował wyjściową wartość SBP i wyjściową wartość HbA1c jako liniowe współzmienne, wyjściową wartość eGFR oraz obszar geograficzny, wizytę, schemat leczenia oraz interakcję schemat leczenia – wizyta jako efekty stałe. 5. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. 6.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg otrzymywali empagliflozynę w dawce 10 mg lub 25 mg i 5 mg linagliptyny oraz metforminę jako leczenie podstawowe. * wartość p < 0,0001 W określonej z góry podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c większą lub równą 8,5%, zmniejszenie wartości HbA1c wobec wartości wyjściowej wyniosło -1,3% w grupie otrzymującej empagliflozynę 10 mg lub 25 mg po 24 tygodniach (p < 0,0001), w porównaniu z placebo. Dane o stosowaniu empagliflozyny przez 24 miesiące w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z glimepirydem W badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny w dawce 25 mg z glimepirydem (w dawce do 4 mg na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu samej metforminy, leczenie empagliflozyną podawaną codziennie spowodowało większy spadek HbA1c (Tabela 6) i znaczące klinicznie zmniejszenie FPG w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Empagliflozyna podawana codziennie spowodowała znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obserwowano statystycznie znamiennie mniejszy odsetek pacjentów ze zdarzeniami hipoglikemicznymi w porównaniu z glimepirydem (2,5% dla empagliflozyny; 24,2% dla glimepirydu, p < 0,0001). Tabela 6: Wyniki badania skuteczności w 104 tygodniu badania z kontrolą aktywną porównującego empagliflozynę z glimepirydem jako leczenie dodane do metforminy a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Empagliflozyna 25 mg Glimepirydb
N 765 780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 7,92 7,92
Zmiana od wartości początkowej1 -0,66 -0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -0,11* (-0,20; -0,01)
N 690 715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2 33,6 30,9
N 765 780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia) 82,52 83,03
Zmiana od wartości początkowej1 -3,12 1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -4,46** (-4,87; -4,05)
N 765 780
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa (średnia) 133,4 133,5
Zmiana od wartości początkowej1 -3,1 2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI) -5,6** (-7,0;-4,2)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego b Maksymalnie 4 mg glimepirydu 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2. Nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego * wartość p < 0,0001 dla równoważności (non-inferiority) oraz wartość p = 0,0153 dla wyniku lepszego (superiority) ** wartość p < 0,0001 Leczenie skojarzone z insuliną Empagliflozyna jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z insuliną podawaną wiele razy na dobę i z metforminą oceniano w trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni i ostatnich 12 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia przedposiłkowego stężenia glukozy < 100 mg/dl [5,5 mmol/l] i poposiłkowego stężenia glukozy < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c w porównaniu z placebo (Tabela 7). W Tygodniu 52 leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne statystycznie zmniejszenie wartości HbA1c i zmniejszenie dawki insuliny w porównaniu z placebo oraz zmniejszenie masy ciała. Tabela 7: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 52 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podawaną wiele razy na dobę z jednoczesnym leczeniem metforminą

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 135 128 137
HbA1c (%) w Tygodniu 18a
Wartość początkowa(średnia) 8,29 8,42 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,58 -0,99 -1,03
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25)
N 86 84 87
HbA1c (%) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 8,26 8,43 8,38
Zmiana od wartości początkowej1 -0,86 -1,23 -1,31
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16)
N 84 84 87
Pacjenci (%) z początkową wartością HbA1c ≥ 7% osiągającyHbA1c < 7% w Tygodniu 52b, 2 27,4 41,7 48,3
N 86 83 86
Dawka insuliny (j.m./dobę) w Tygodniu 52b, 3
Wartość początkowa(średnia) 91,01 91,77 90,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1 12,84 0,22 -2,25
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79, -6,40)
N 86 84 87
Masa ciała (kg) w Tygodniu 52b
Wartość początkowa(średnia) 97,78 98,86 94,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1 0,42 -2,47 -1,94
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI) -2,89* (-4,29, -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (FAS, LOCF) b Analiza podgrup pacjentów z dodatkowym leczeniem podstawowym metforminą (pacjenci z populacji PPS, którzy ukończyli udział w badaniu, LOCF) 1. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej 2 nie oceniano pod kątem znamienności statystycznej w ramach procedury sekwencyjnych testów potwierdzających 3. Tygodnie 19-40: schemat leczenia ukierunkowany na cel z dostosowaniem dawki insuliny w celu osiągnięcia założonych stężeń glukozy (przedposiłkowe < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), poposiłkowe < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) * wartość p ≤ 0,0005 ** wartość p < 0,005 Empagliflozyna jako terapia skojarzona z insuliną bazalną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny jako leczenia skojarzonego z podstawową insuliną z jednoczesnym leczeniem metforminą oceniano w trwającym 78 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas pierwszych 18 tygodni badania dawka insuliny była utrzymywana na tym samym poziomie, ale w okresie od Tygodnia 19 do Tygodnia 40 była dostosowywana w celu osiągnięcia wartości FPG < 110 mg/dl w kolejnych 60 tygodniach. W Tygodniu 18 empagliflozyna zapewniła znamienną statystycznie poprawę wartości HbA1c. W porównaniu z placebo, u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7% (Tabela 8). W Tygodniu 78 zmniejszenie wartości HbA1c oraz zmniejszenie dawki insuliny przez empagliflozynę zostało utrzymane. Ponadto empagliflozyna spowodowała zmniejszenie FPG, masy ciała oraz ciśnienia krwi. Tabela 8: Wyniki parametrów skuteczności w tygodniu 18 i 78 w badaniu kontrolowanym placebo oceniającym empagliflozynę jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową i metforminą a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozyna 10 mg Empagliflozyna 25 mg
N 96 107 99
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa(średnia) 8,02 8,21 8,35
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,09 -0,62 -0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39)
N 89 105 94
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 8,03 8,24 8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1 -0,08 -0,42 -0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33)
N 89 105 94
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę) w Tygodniu 78
Wartość początkowa(średnia) 49,61 47,25 49,37
Zmiana od wartościpoczątkowej1 4,14 -2,07 -0,28
Różnica względem placebo1 (97,5% CI) -6,21** (-11,81; -0,61) -4,42 (10,18; 1,34)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza podgrup populacji pełnej analizy (FAS) w odniesieniu do pacjentów przyjmujących dodatkowe leczenie podstawowe metforminą, obejmująca pacjentów, którzy ukończyli udział w badaniu, z zastosowaniem przeniesienia wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem ratunkowego leczenia hipoglikemizującego 1. średnia skorygowana wobec wartości początkowej * wartość p < 0,0001 ** wartość p ≤ 0,025 Empagliflozyna i linagliptyna jako leczenie skojarzone z metforminą W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z udziałem pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosowanie przez 24 tygodnie leczenia obydwiema dawkami empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną i z metforminą spowodowało znamienne statystycznie (p < 0,0001) zmniejszenie stężenia HbA1c (zmiana w stosunku do wartości początkowej o -1,08% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -1,19% przy stosowaniu empagliflozyny w dawce 25 mg w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg, -0,70% przy stosowaniu linagliptyny w dawce 5 mg).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg, obydwie dawki empagliflozyny w skojarzeniu z linagliptyną w dawce 5 mg powodowały zmniejszenie FPG oraz ciśnienia krwi. Obydwie dawki powodowały podobne, znamienne statystycznie zmniejszenie masy ciała, wyrażone w kilogramach i jako zmiana procentowa. W porównaniu z linagliptyną w dawce 5 mg u większego odsetka pacjentów leczonych empagliflozyną w skojarzeniu z linagliptyną z początkową wartością HbA1c ≥ 7,0% uzyskano docelowe stężenie HbA1c < 7%. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia HbA1c utrzymywało przez 52 tygodnie. Empagliflozyna podawana dwa razy na dobę w porównaniu z podawaniem raz na dobę jako leczenie skojarzone z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem raz na dobę (dawka dobowa 10 mg i 25 mg) jako leczenia skojarzonego u pacjentów z wystarczającą kontrolą glikemii w monoterapii metforminą oceniano w trwającym 16 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów leczenie empagliflozyną spowodowało znamienne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z początkową wartością (średnio ogółem 7,8%) po 16 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo. Sposoby leczenia empagliflozyną dwa razy na dobę w podstawowym leczeniu metforminą prowadziły do porównywalnego zmniejszenia stężenia HbA1c w porównaniu ze sposobami leczenia raz na dobę z różnicą w zakresie zmniejszenia stężenia HbA1c w tygodniu 16 w stosunku do początkowej wartości wynoszącą -0,02% (95% CI -0,16, 0,13) w przypadku empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 10 mg raz na dobę oraz -0,11% (95% CI -0,26, 0,03) w przypadku empagliflozyny w dawce 12,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 25 mg raz na dobę. Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 . W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA1c, wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo. Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny (Rycina 1) i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (Tabela 9).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Tabela 9: Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem) N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Rycina 1 Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu EMPA-REG OUTCOME
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7 %; placebo 4,1 %; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku Leczenie empagliflozyną w terapii skojarzonej z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika spowodowało znaczącą klinicznie poprawę stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (test tolerancji posiłku) po 24 tygodniach (w skojarzeniu z metforminą: placebo +5,9 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -46,0 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -44,6 mg/dl; w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika: placebo -2,3 mg/dl; 10 mg empagliflozyny: -35,7 mg/dl; 25 mg empagliflozyny: -36,6 mg/dl).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z początkową wartością HbA1c ≥ 9% W zaplanowanej z góry analizie pacjentów z początkową wartością HbA1c ≥ 9,0%, leczenie empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg w skojarzeniu z metforminą spowodowało statystycznie znaczące zmniejszenie HbA1c w Tygodniu 24 (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej -1,49% dla empagliflozyny w dawce 25 mg, -1,40% dla empagliflozyny w dawce 10 mg i -0,44% dla placebo). Masa ciała W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań z kontrolą placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie masy ciała w porównaniu z placebo (-2,04 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg; -2,26 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,24 kg dla placebo) w tygodniu 24, które utrzymało się do tygodnia 52 (-1,96 kg dla empagliflozyny w dawce 10 mg, -2,25 kg dla empagliflozyny w dawce 25 mg i -0,16 kg dla placebo).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciśnienie krwi Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania empagliflozyny oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ciśnieniem krwi stosujących różne leki przeciwcukrzycowe i maksymalnie 2 leki przeciwnadciśnieniowe. Leczenie empagliflozyną podawaną raz na dobę spowodowało znamienną statystycznie poprawę HbA1c i 24-godzinnego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oznaczonego przez ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (Tabela 10). Leczenie empagliflozyną spowodowało zmniejszenie SBP i DBP w pozycji siedzącej. Tabela 10: Wyniki badania skuteczności w 12 tygodniu badania z kontrolą placebo oceniającego empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niekontrolowanym ciśnieniem krwi a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo empagliflozyna
10 mg 25 mg
N 271 276 276
HbA1c (%) w Tygodniu 121
Wartość początkowa(średnia) 7,90 7,87 7,92
Zmiana od wartościpoczątkowej2 0,03 -0,59 -0,62
Różnica względemplacebo1 (95% CI)2 -0,62* (-0,72; -0,52) -0,65* (-0,75; -0,55)
24-godzinne SBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 131,72 131,34 131,18
Zmiana od wartościpoczątkowej4 0,48 -2,95 -3,68
Różnica względemplacebo4 (95% CI) -3,44* (-4,78; -2,09) -4,16* (-5,50; -2,83)
24-godzinne DBP w Tygodniu 123
Wartość początkowa(średnia) 75,16 75,13 74,64
Zmiana od wartościpoczątkowej5 0,32 -1,04 -1,40
Różnica względemplacebo5 (95% CI) -1,36** (-2,15; -0,56) -1,72* (-2,51; -0,93)

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja pełnej analizy (FAS) 1. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego 2. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 3. LOCF, wartości ocenzurowane po zastosowaniu przeciwcukrzycowego leczenia ratunkowego lub zmianie przeciwnadciśnieniowego leczenia ratunkowego 4. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości SBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych 5. Średnia skorygowana wobec początkowej wartości DBP, początkowej wartości HbA1c, początkowej wartości eGFR, rejonu geograficznego oraz liczby stosowanych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych * wartość p < 0,0001 ** wartość p < 0,001 W zaplanowanej z góry zbiorczej analizie czterech badań kontrolowanych placebo leczenie empagliflozyną (68% wszystkich pacjentów przyjmowało podstawowe leczenie metforminą) spowodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -3,9 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -4,3 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) oraz rozkurczowego ciśnienia krwi (10 mg empagliflozyny: -1,8 mmHg; 25 mg empagliflozyny: -2,0 mmHg) w porównaniu z placebo (-0,5 mmHg) w Tygodniu 24, które utrzymywało się do Tygodnia 52.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym badaniu z randomizacją (UKPDS) określono długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania wyłącznie diety wykazała:  znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29,8 epizodu/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z wyłącznie dietą (43,3 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii (40,1 epizodu/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034,  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego śmiertelności z dowolnego powodu związanej z cukrzycą: metformina 7,5 epizodu/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 12,7 epizodu/1 000 pacjento-lat, p = 0,017.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego całkowitej śmiertelności: metformina 13,5 epizodu/1 000 pacjento-lat w porównaniu z wyłącznie dietą 20,6 epizodu/1 000 pacjento-lat, (p = 0,011) i w porównaniu z grupami otrzymującymi w skojarzeniu pochodną sulfonylomocznika i insulinę w monoterapii 18,9 epizodu/1 000 pacjento-lat (p = 0,021),  znaczące zmniejszenie ryzyka bezwzględnego zawału mięśnia sercowego: metformina 11 epizodów/1 000 pacjento-lat, wyłącznie dieta 18 epizodów/1 000 pacjento-lat (p = 0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Synjardy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Synjardy Wyniki badań biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/chlorowodorek metforminy) 5 mg/850 mg, 5 mg/1 000 mg, 12,5 mg/850 mg i 12,5 mg/1 000 mg tabletki złożone jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu odpowiednich dawek empagliflozyny i metforminy w oddzielnych tabletkach. Podawanie empagliflozyny/metforminy 12,5 mg/1 000 mg po posiłku powodowało zmniejszenie AUC o 9% i zmniejszenie o 28% C max dla empagliflozyny, w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. W przypadku metforminy AUC zmniejszyła się o 12%, a C max zmniejszyło się o 26% w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na empagliflozynę i metforminę nie został uznany za znaczący klinicznie. Jednakże, ponieważ zaleca się przyjmowanie metforminy podczas posiłków, proponuje się, aby produkt leczniczy Synjardy również podawać podczas posiłku.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Synjardy. Empagliflozyna Wchłanianie Farmakokinetyka empagliflozyny została szeroko scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową. Średnie AUC stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h/l i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h/l i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie było znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce empagliflozyny u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Porównywano farmakokinetykę empagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg raz na dobę u osób zdrowych. Ogólna ekspozycja (AUC ss ) na empagliflozynę w ciągu 24 godzin przy podawaniu empagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej przy podawaniu empagliflozyny w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z oczekiwaniami, empagliflozyna podawana w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z empagliflozyną podawaną w dawce 10 mg raz na dobę dawała mniejsze C max i większe minimalne stężenia empagliflozyny w osoczu (C min ). Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Podobne wyniki uzyskano, gdy produkt leczniczy Synjardy (empagliflozyna/metformina) w postaci tabletek złożonych podawano z posiłkami o dużej zawartości tłuszczu i kalorii. Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l w oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, zdefiniowanych jako co najmniej 10% całkowitego materiału związanego z lekiem, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9. Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się kumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC stężenia w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%).
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30-< 90 ml/min) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Wskaźnik masy ciała Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała (BMI) nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. W analizie tej oszacowano, że AUC było o 5,82%. 10,4% i 17,3% mniejsze u pacjentów z BMI wynoszącym, odpowiednio, 30, 35, i 45 kg/m 2 , w porównaniu z pacjentami o BMI 25 kg/m 2 .
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej oszacowano, że AUC jest o 13,5% większe u pacjentów rasy azjatyckiej z BMI wynoszącym 25 kg/m 2 niż u pacjentów innych ras z BMI 25 kg/m 2 . Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Metformina Wchłanianie Po podaniu doustnej dawki metforminy t max osiąga się w ciągu 2,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowita biodostępność tabletki 500 mg lub 850 mg chlorowodorku metforminy wynosi około 50–60% u osób zdrowych. Po podaniu doustnej dawki niewchłaniana część odzyskana ze stolca stanowi 20–30%. Po podaniu doustnej dawki wchłanianie metforminy jest wysycalne i niecałkowite. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zalecanych dawkach metforminy i schematach dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 24-48 godzin. Jest ono na ogół mniejsze niż 1 mikrogram/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w surowicy (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet przy dawkach maksymalnych. Posiłek zmniejsza zakres wchłaniania i nieco opóźnia wchłanianie metforminy. Po podaniu dawki 850 mg chlorowodorku metforminy obserwowano maksymalne stężenie w osoczu mniejsze o 40%, zmniejszenie AUC o 25% i wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Znaczenie kliniczne takich różnic nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne. Metformina częściowo wnika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Najprawdopodobniej czerwone krwinki stanowią drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosiła 63–276 l. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana na drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania w kanalikach nerkowych. Po podaniu doustnej dawki pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi mniej więcej 6,5 godziny.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W razie zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a tym samym okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co prowadzi do podwyższonego stężenia metforminy w osoczu. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Badanie pojedynczej dawki: po podawaniu pojedynczych dawek 500 mg chlorowodorku metforminy, dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyki jak zdrowi dorośli. Badanie z wielokrotnym podawaniem dawek: Po wielokrotnym podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-t ) były, odpowiednio, o 33% i 40% mniejsze niż u dorosłych z cukrzycą, którzy otrzymywali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Znaczenie kliniczne tego faktu jest ograniczone, ponieważ dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie kontroli glikemii.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Empagliflozyna i metformina Przeprowadzono ogólne badania toksyczności u szczurów trwające maksymalnie 13 tygodni, w których podawano skojarzenie empagliflozyny i metforminy. Nie wykazały one żadnych dodatkowych narządów docelowych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie empagliflozyny lub metforminy. Niektóre odpowiedzi, takie jak wpływ na fizjologię nerek, równowagę elektrolitową oraz równowagę kwasowo-zasadową, nasilały się w leczeniu skojarzonym. Jednakże tylko hipochloremię uznano za działanie niepożądane przy ekspozycjach przekraczających około dziewięciokrotnie i trzykrotnie kliniczną AUC ekspozycji na maksymalną zalecaną dawkę, odpowiednio, empagliflozyny i metforminy. Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura nie wskazało na działania teratogenne przypisywane jednoczesnemu stosowaniu empagliflozyny i metforminy przy ekspozycjach około czternastokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na empagliflozynę związaną z największą dawką oraz czterokrotnie przekraczających kliniczną AUC ekspozycji na metforminę związaną z dawką 2 000 mg.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. Empagliflozyna nie ma działania genotoksycznego. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) krezkowych węzłów chłonnych przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń funkcji nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików nerkowych i miednicy zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Rezultaty te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Metformina Dane przedkliniczne metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rakotwórczości lub toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Przy poziomach dawek wynoszących 500 mg/kg/dobę podawanych szczurom rasy Wistar Hannover, związanych z siedmiokrotnym przekroczeniem maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD, ang.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
maximum recommended human dose) metforminy, obserwowano działanie teratogenne metforminy, najbardziej widoczne jako zwiększenie liczby wad szkieletu.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza żółty (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane i Synjardy 12,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Skrobia kukurydziana Kopowidon (nominalna wartość K 28) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Talk Tlenek żelaza czarny (E172) Tlenek żelaza czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na dawki pojedyncze. Wielkości opakowania: 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 x 1), 180 (2 opakowania po 90 x 1) i 200 (2 opakowania po 100 x 1) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 — — —
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 — — —

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p – skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 razy – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 — — —
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 — — —

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p – skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 razy – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Interakcje
Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Układyi narządy Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d zakażenia grzybicze** martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12 niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie** cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit objawy żołądkowo- jelitoweh,§ zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypkal pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstośc występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCFa) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dapagliflozyna+ metformina Glipizyd+ metformina
Nb 400 401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 7,69 7,74
Zmiany względem wartości -0,52 -0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu 0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI) (-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 88,44 87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc -3,22 1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac -4,65*
(95% CI) (-5,14, -4,17)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru). b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych. d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina. * Wartości p < 0,0001. Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę Placebo dwa razy na dobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia) 7,92 8,11 7,79 7,94 7,80 7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd -0,84 -0,30 -0,65 -0,30 -0,43 -0,02
Różnica względem placebod(95% CI) -0,54*(-0,74, -0,34) -0,35*(-0,52, -0,18) -0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nc Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1 Metformina1,b Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy nadobę Placebo dwa razy nadobę Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę Placebo raz na dobę
135 137 99 101 113 113
Wartość skorygowanawzględem wartości początkowych 40,6** 25,9 38,2** (N=90) 21,4 (N=87)
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia)Zmiana względem wartości początkowychd Różnica względem placebod(95% CI) 86,28-2,86-1,97*(-2,63, -1,31) 87,74-0,89 93,62-2,74-1,88***(-2,52, -1,24) 88,82-0,86 93,95-2,35-1,87*(-2,61, -1,13) 94,17-0,47

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę. 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę. a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód. b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego. d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych. * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne). Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 194 193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia) 8,58 8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -0,90-0,60* -0,30
(95% CI) (-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia) 94,63 94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc -1,67 0,02
Różnica względem placeboc -1,68*
(95% CI) (-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1 77,96 73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc -1,16-6,23* 5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których (-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%) 19,7** 11,0

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód. b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy. *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio niestosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Dapagliflozyna 10 mg + Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr metformina
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia) 9,10 9,03 9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem -1,98−0,53* -1,45 -1,44
dapagliflozynyc (−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc −0,54* −0,01
(95% CI) (−0,75, −0,33) (−0,22, 0,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

N 228 230 227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29 9,25 9,26
Zmiany od wartości -1,98 -1,39 -1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -0,59*(-0,84, -0,34) -0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
wyjściowych a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7 19,1 26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13 90,87 89,12
Zmiany od wartości -3,55 -2,22 -1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a -1,33*(-2,12, -0,55) -2,00*(-2,79, -1,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
pojedynczą substancją aktywną (95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a pojedynczą substancją aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0.001, ** p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg. Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 uczestnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang. dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nb 159 161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia) 8,35 8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob -0,37-0,34* -0,03
(95% CI) (-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia) 92,51 88,30
Zmiana procentowa względem wartości -3,42 -2,02

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej. c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001. Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xigduo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Xigduo w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Xigduo. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Otoczka tabletki Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji 60 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Dapagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.
CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: – w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, – gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min) Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60 Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Invokana 100 mg tabletki powlekane Invokana 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Invokana 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 100 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 39,2 mg laktozy. Invokana 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 300 mg kanagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 117,78 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Invokana 100 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy żółtej, długości około 11 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “100” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Invokana 300 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, barwy białej, długości około 17 mm, o natychmiastowym uwalnianiu, z napisem “CFZ” po jednej stronie i “300” po drugiej.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Invokana jest wskazany do stosowania u dorosłych z niewystarczającą kontrolą cukrzycy typu 2 jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne: – w monoterapii, gdy nie można zastosować metforminy z powodu braku tolerancji lub przeciwwskazań. – w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych i nerkowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa kanagliflozyny to 100 mg podawana raz na dobę. U pacjentów, którzy tolerują dawkę 100 mg kanagliflozyny podawaną raz na dobę, u których wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosi ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 lub klirensu kreatyniny (CrCl) wynosi ≥ 60 ml/min i u których konieczna jest lepsza kontrola glikemii, można zwiększyć dawkę do 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub u innych pacjentów, u których zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania kanagliflozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Gdy kanagliflozyna jest stosowana w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. sulfonylomocznik, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Należy brać pod uwagę czynność nerek i ryzyko nadmiernej utraty płynów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek W leczeniu cukrzycowej choroby nerek, jako uzupełnienie standardowego leczenia (np. inhibitory ACE lub ARB), należy stosować dawkę 100 mg kanagliflozyny raz na dobę (patrz tabela 1). Ponieważ skuteczność kanagliflozyny w zakresie obniżania glikemii jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i prawdopodobnie zanika u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w przypadku konieczności zastosowania dodatkowej kontroli glikemii należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki według wskaźnika eGFR, patrz tabela 1. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

eGFR (ml/min/1,73 m2) lub CrCl (ml/min) Całkowita dobowa dawka kanagliflozyny
≥ 60 Dawka początkowa 100 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 100 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 300 mg.
Od 30 do < 60b Należy stosować dawkę 100 mg.
< 30b, c Kontynuować stosowanie dawki 100 mg u pacjentów już stosujących produkt leczniczy Invokanad.Nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Invokana.

CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1, i 5.2. b Jeżeli wymagana jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych leków przeciwcukrzycowych. c przy stosunku albuminy do kreatyniny w moczu ˃ 300 mg/g d Kontynuować stosowanie do czasu przeprowadzenia dializy lub przeszczepienia nerki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Kanagliflozyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Invokana należy przyjmować doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć natychmiast, gdy sobie o tym przypomni, jednakże nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym dniu.
CHPL leku Invokana, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 50 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kanagliflozynę półwodną, odpowiednik 150 mg kanagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vokanamet 50 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru różowego, o długości 20 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “358” po drugiej. Vokanamet 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru beżowego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “551” po drugiej. Vokanamet 150 mg/850 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru jasno żółtego, o długości 21 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “418” po drugiej. Vokanamet 150 mg/1000 mg tabletki powlekane Powlekana tabletka w kształcie kapsułki, koloru fioletowego, o długości 22 mm, z napisem “CM” po jednej stronie i “611” po drugiej.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vokanamet jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako terapia wspomagająca dietę i ćwiczenia fizyczne:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii stosujących maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii  w leczeniu skojarzonym z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy stosowaniu metforminy i tych produktów leczniczych  u pacjentów wcześniej leczonych skojarzeniem kanagliflozyny z metforminą w postaci oddzielnych tabletek. Wyniki badań dotyczących terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzeń sercowo- naczyniowych, oraz badanych populacji patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥90 ml/min/1,73 m 2 p.c.) Dawkowanie przy terapii hipoglikemizującej produktem leczniczym Vokanamet musi być zindywidualizowane, biorąc pod uwagę aktualny schemat leczenia pacjenta, skuteczność i tolerancję, z zastosowaniem zalecanej dawki dobowej 100 mg lub 300 mg kanagliflozyny i nie przekraczając maksymalnej zalecanej doustnej dawki dobowej metforminy. Pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii przyjmujący maksymalną tolerowaną dawkę metforminy U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, stosujących metforminę, zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Vokanamet powinna dostarczyć dawkę 50 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę plus dawkę metforminy aktualnie przyjmowaną lub najbliższą odpowiednią dawkę terapeutyczną.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny dwa razy na dobę (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą U pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek z kanagliflozyną i metforminą, podawanie produktu leczniczego Vokanamet należy rozpoczynać od tej samej dawki dobowej kanagliflozyny i metforminy aktualnie stosowanej lub najbliższej odpowiedniej dawki terapeutycznej metforminy. Należy rozważyć dostosowanie dawki kanagliflozyny (dodanej do optymalnej dawki metforminy) przed przestawieniem na produkt leczniczy Vokanamet. U pacjentów tolerujących produkt leczniczy Vokanamet zawierający 50 mg kanagliflozyny, którzy wymagają lepszej kontroli glikemii, można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Vokanamet do zawierającego 150 mg kanagliflozyny.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Vokanamet zawierającego od 50 mg do 150 mg kanagliflozyny u pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, lub u innych pacjentów, u których początkowe zwiększenie diurezy przez kanagliflozynę może stanowić ryzyko (patrz punkt 4.4). U pacjentów wykazujących nadmierną utratę płynów, zaleca się skorygowanie tego stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Vokanamet (patrz punkt 4.4). Gdy produkt leczniczy Vokanamet jest stosowany w terapii skojarzonej z insuliną lub produktem pobudzającym wydzielanie insuliny (sekretagogiem insuliny), np. z sulfonylomocznikiem, należy rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub sekretagoga insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Produkt leczniczy Vokanamet należy stosować z ostrożnością u pacjentów w starszym wieku, ponieważ metformina jest wydalana częściowo przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku, należy regularnie kontrolować czynność nerek, by zapobiec kwasicy mleczanowej związanej z metforminą. Należy brać pod uwagę ryzyko nadmiernej utraty płynów związane z kanagliflozyną (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku, czynność nerek należy oceniać częściej, np.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 p.c. należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Vokanamet o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce (patrz tabela 1). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFRml/min/1,73 m2 p.c. Metformina Kanagliflozyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 300 mg.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy rozpoczynać leczenia kanagliflozyną. Pacjenci tolerujący kanagliflozynę mogą kontynuować jej stosowanie w maksymalnejcałkowitej dawce dobowej wynoszącej 100 mg.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie

30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie należy stosować kanagliflozyny.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie badano stosowania kanagliflozyny u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Vokanamet jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na substancję czynną metforminę (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak dostępnych danych o stosowaniu produktu leczniczego Vokanamet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanagliflozyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Vokanamet należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę, podczas posiłku, by zmniejszyć objawy niepożądane ze strony żołądka i jelit, związane ze stosowaniem metforminy. Tabletki należy połykać w całości. W razie pominięcia dawki, należy ją przyjąć natychmiast, gdy pacjent sobie o tym przypomni, chyba że pozostało niewiele czasu do następnej dawki. Wówczas należy pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć produkt leczniczy o normalnej zaplanowanej porze.
CHPL leku Vokanamet, tabletki powlekane, 150 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak: niewydolność serca lub układu oddechowego, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs.  Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Sanprobi IBS Probiotyk

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol

lek probiotyczny

Biegunka

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowycha zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)a		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo- mocznikalub insuliną)a	pragnienie	kwasica ketonowa*
Zaburzeniażołądka i jelit		zaparcie
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony) wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy
Zaburzenia naczyniowe	zmniejszenieobjętości płynówa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczua	dyzuria		cewkowo- śródmiąż- szowe zapalenienerek

	Placebo	Jardiance	Sitagliptyna
10 mg	25 mg	100 mg
N	228	224	224	223
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,91	7,87	7,86	7,85
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	0,08	-0,66	-0,78	-0,66
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-0,74*(-0,90; -0,57)	-0,85*(-1,01; -0,69)	-0,73(-0,88; -0,59)3
N	208	204	202	200
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartościąHbA1c ≥7%2	12,0	35,3	43,6	37,5
N	228	224	224	223
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,23	78,35	77,80	79,31
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,33	-2,26	-2,48	0,18
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-1,93*(-2,48; -1,38)	-2,15*(-2,70,-1,60)	0,52(-0,04; 1,00)3
N	228	224	224	223
SBP (mmHg)4
Wartość początkowa(średnia)	130,4	133,0	129,9	132,5
Zmiana w stosunku dowartości początkowej1	-0,3	-2,9	-3,7	0,5
Różnica względemplacebo1 (97,5% CI)		-2,6* (-5,2; -0,0)	-3,4* (-6,0; -0,9)	0,8 (-1,4; 3,1)3

Leczenie uzupełniające do leczenia metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,8	128,7	129,3
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-1,4	-4,1	-3,5
Różnica względem placebo1(95% CI)		-2,7 (-4,6; -0,8)	-2,1 (-4,0; -0,2)
Terapia skojarzona z pioglitazonem +/- metforminą
	Placebo	Jardiance
10 mg	25 mg
N	165	165	168
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,16	8,07	8,06
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,11	-0,59	-0,72
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,48* (-0,69; -0,27)	-0,61* (-0,82; -0,40)
N	155	151	160
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	7,7	24	30
N	165	165	168
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	78,1	77,97	78,93
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,34	-1,62	-1,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,95* (-2,64; -1,27)	-1,81* (-2,49; -1,13)
N	165	165	168
SBP (mmHg)3
Wartość początkowa(średnia)	125,7	126,5	126
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,7	-3,1	-4,0
Różnica względem placebo1(95% CI)		-3,9 (-6,23; -1,50)	-4,7 (-7,08; -2,37)

	Empagliflozyna 10 mgb	Empagliflozyna 25 mgb	Metforminac
	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	+ met1 000 mgc	+ met2 000 mgc	bezmet	1 000mg	2 000mg
n	161	167	169	165	169	163	167	162
HbA1c (%)
Wartośćwyjściowa (średnia)	8,68	8,65	8,62	8,84	8,66	8,86	8,69	8,55
Zmiana wobec w. wyjściowej1	-1,98	-2,07	-1,35	-1,93	-2,08	-1,36	-1,18	-1,75
Porównanie z empa (95%CI)1	-0,63* (-0,86;-0,40)	-0,72* (-0,96;-0,49)		-0,57* (-0,81;-0,34)	-0,72* (-0,95;-0,48)
Porównanie z metforminą(95% CI)1	-0,79* (-1,03;-0,56)	-0,33* (-0,56;-0,09)		-0,75* (-0,98;-0,51)	-0,33* (-0,56;-0,10)

Leczenie skojarzone z metforminą i linagliptyną w dawce 5 mg
	Placebo5	Empagliflozyna6
		10 mg	25 mg
N	106	109	110
HbA1c (%)3
Wartość wyjściowa (średnia)	7,96	7,97	7,97
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	0,14	-0,65	-0,56
Różnica wobec placebo(95% CI)		-0,79* (-1,02; -0,55)	-0,70* (-0,93; -0,46)
N	100	100	107
Pacjenci (%) uzyskujący wartość HbA1c <7% przy wartości wyjściowej HbA1c≥7%2	17,0	37,0	32,7
N	106	109	110
Masa ciała (kg)3
Wartość wyjściowa (średnia)	82,3	88,4	84,4
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-0,3	-3,1	-2,5
Różnica wobec placebo(95% CI)		-2,8* (-3,5; -2,1)	-2,2* (-2,9; -1,5)
N	106	109	110
SBP (mmHg)4
Wartość wyjściowa (średnia)	130,1	130,4	131,0
Zmiana w stosunku dowartości wyjściowej1	-1,7	-3,0	-4,3
Różnica wobec placebo(95% CI)		-1,3 (-4,2; 1,7)	-2,6 (-5,5; 0,4)

	Empagliflozyna 25 mg	Glimepirydb
N	765	780
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	7,92	7,92
Zmiana od wartości początkowej1	-0,66	-0,55
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-0,11* (-0,20; -0,01)
N	690	715
Pacjenci (%) osiągający HbA1c <7% z początkową wartością HbA1c ≥7%2	33,6	30,9
N	765	780
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	82,52	83,03
Zmiana od wartości początkowej1	-3,12	1,34
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-4,46** (-4,87; -4,05)
N	765	780
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	133,4	133,5
Zmiana od wartości początkowej1	-3,1	2,5
Różnica względem glimepirydu1 (97,5%CI)	-5,6** (-7,0; -4,2)

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozyna 25 mg
N	125	132	117
HbA1c (%) w Tygodniu 18
Wartość początkowa (średnia)	8,10	8,26	8,34
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,01	-0,57	-0,71
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,56* (-0,78, -0,33)	-0,70* (-0,93, -0,47)
N	112	127	110
HbA1c (%) w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	8,09	8,27	8,29
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,02	-0,48	-0,64
Różnica względem placebo1 (97,5% CI)		-0,46* (-0,73, -0,19)	-0,62* (-0,90, -0,34)
N	112	127	110
Dawka insuliny podstawowej (j.m./dobę)w Tygodniu 78
Wartość początkowa (średnia)	47,84	45,13	48,43
Zmiana od wartościpoczątkowej1	5,45	-1,21	-0,47
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-6,66** (-11,56, -1,77)	-5,92** (-11,00, -0,85)

	Placebo	Empagliflozyna 10 mg	Empagliflozy na 25 mg	Placebo	Empagliflozy na 25 mg
eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²	eGFR ≥30 do<60 ml/min/1,73 m²
N	95	98	97	187	187
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,09	8,02	7,96	8,04	8,03
Zmiana od wartości początkowej1	0,06	-0,46	-0,63	0,05	-0,37
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-0,52*(-0,72; -0,32)	-0,68*(-0,88; -0,49)		-0,42*(-0,56; -0,28)
N	89	94	91	178	175
Pacjenci (%) z początkowej wartością HbA1c≥7% osiągający HbA1c <7%2	6,7	17,0	24,2	7,9	12,0
N	95	98	97	187	187
Masa ciała (kg)2
Wartość początkowa(średnia)	86,00	92,05	88,06	82,49	83,22
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,33	-1,76	-2,33	-0,08	-0,98
Różnica względemplacebo1 (95% CI)		-1,43(-2,09; -0,77)	-2,00(-2,66; -1,34)		-0,91(-1,41; -0,41)
N	95	98	97	187	187
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa (średnia)	134,69	137,37	133,68	136,38	136,64
Zmiana od wartościpoczątkowej1	0,65	-2,92	-4,47	0,40	-3,88
Różnica względem placebo1 (95% CI)		-3,57(-6,86; -0,29)	-5,12(-8,41; -1,82)		-4,28(-6,88; -1,68)

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) N(%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95,02% CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,84 (0,60; 1,16)

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	1 867	1 863
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,75 (0,65; 0,86)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Zgon z przyczyn CV, N (%)	202 (10,8)	187 (10,0)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,92 (0,75; 1,12)
HHF (pierwsza), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,69 (0,59; 0,81)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	553	388
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,70 (0,58; 0,85)
wartość p		0,0003
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,28	-0,55
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,73 (1,10; 2,37)
wartość p		< 0,0001

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	2 991	2 997
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn CV lub HHF, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,79 (0,69; 0,90)
wartość p dla przewagi		0,0003
Zgon z przyczyn CV, N (%)	244 (8,2)	219 (7,3)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,91 (0,76; 1,09)
HHF (pierwsza), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,71 (0,60; 0,83)
HHF (pierwsza i powtórne), N zdarzeń	541	407
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)*		0,73 (0,61; 0,88)
wartość p		0,0009
Krzywa eGFR (CKD-EPI)cr**, Tempo spadku (ml/min/1,73 m2/rok)	-2,62	-1,25
Różnica leczenia wobec placebo (95% CI)		1,36 (1,06; 1,66)
wartość p		< 0,0001

	Placebo	10 mg empagliflozyny
N	3 305	3 304
Czas do pierwszego wystąpienia progresji choroby nerek (utrzymujący się spadek eGFR ≥40% względem momentu randomizacji, utrzymujący się eGFR<10 ml/min/1,73 m2, schyłkowa niewydolność nerek* (SNN) lub zgon z przyczyn nerkowych) lub zgon z przyczynCV, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,83% CI)		0,72 (0,59; 0,89)
wartość p dla przewagi		<0,0001
Utrzymujący się spadek eGFR ≥40%względem momentu randomizacji, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,70 (0,61; 0,81)
wartość p		<0,0001
SNN*lub utrwalony eGFR<10 ml/min/1,73 m2, N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,69 (0,56; 0,84)
wartość p		0,0003
Zgon z przyczyn nerkowych, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)
wartość p
Zgon z przyczyn CV, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,84 (0,60; 1,19)
wartość p		0,3366
SNN lub zgon z przyczyn CV, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
Współczynnik ryzyka wobec placebo(95% CI)		0,73 (0,59; 0,89)
wartość p		0,0023

Wystąpienie hospitalizacji z dowolnej przyczyny (pierwszej i powtórnych), N zdarzeń	1 895	1 611
Współczynnik ryzyka wobec placebo(99,03% CI)		0,86 (0,75; 0,98)
wartość p		0,0025

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		kandydoza pochwy, zapalenie pochwyi sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1, 2 zakażenie dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nereki posocznica moczopochodna)1, 2		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)a
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylo-mocznika lub insuliną)1	pragnienie2 zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B123, a		cukrzyco- wa kwasica ketonowaa	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia układunerwowego		zaburzenia smaku3
Zaburzenia naczyniowe			zmniejsze-nie objętości płynów1, 2, d
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy zestrony żołądka i jelit3, 4	zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					Nieprawidło- we wyniki badań czynności wątroby3 zapaleniewątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd (uogólniony)2,3 wysypka	pokrzywka obrzęk naczynio-ruchowy		rumień3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększone oddawanie moczu1, 2	dyzuria2		cewkowo- śródmiąższo- we zapalenienerek

Leczenie skojarzone z metforminąa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	207	217	213
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	7,90	7,94	7,86
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,13	-0,70	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,57* (-0,72, -0,42)	-0,64* (-0,79; -0,48)
N	184	199	191
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	12,5	37,7	38,7
N	207	217	213
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	79,73	81,59	82,21
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,45	-2,08	-2,46
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,63* (-2,17; -1,08)	-2,01* (-2,56; -1,46)
N	207	217	213
SBP (mmHg)2
Wartość początkowa(średnia)	128,6	129,6	130,0
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,4	-4,5	-5,2
Różnica względem placebo1(95% CI)		-4,1* (-6,2; -2,1)	-4,8* (-6,9, -2,7)
Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznikaa
	Placebo	Empagliflozyna
10 mg	25 mg
N	225	225	216
HbA1c (%)
Wartość początkowa(średnia)	8,15	8,07	8,10
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,17	-0,82	-0,77
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-0,64* (-0,79; -0,49)	-0,59* (-0,74; -0,44)
N	216	209	202
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% z początkową wartością HbA1c ≥ 7%2	9,3	26,3	32,2
N	225	225	216
Masa ciała (kg)
Wartość początkowa(średnia)	76,23	77,08	77,50
Zmiana od wartościpoczątkowej1	-0,39	-2,16	-2,39
Różnica względem placebo1(97,5% CI)		-1,76* (-2,25, -1,28)	-1,99* (-2,48; -1,50)
N	225	225	216

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
	często często rzadko	kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt częstoniezbyt często	nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	częstoczęsto rzadko	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit	często niezbyt często rzadko	zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często częstoczęstość nieznana	świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg	często	zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych	niezbyt często	dysuria1
	bardzo rzadko	cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
		nerek4
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność amylazy2
	często	zwiększona aktywność lipazy2
	niezbyt często	zwiększony hematokryt1,5
	niezbyt często	zwiększone stężenie lipidów w
	niezbyt często	surowicy1,6
		zwiększone stężenie kreatyniny we
		krwi/zmniejszona szybkość filtracji
		kłębuszkowej1,*

	Glyxambi 25 mg/5 m g	Glyxambi 10 mg/5 m g	Empagliflo zyna 25 mg	Empagliflo zyna 10 mg	Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą	134	135	140	137	128
Średnia wartość początkowa (SE)	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE)	-1,19 (0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI	wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001	wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001	—	—	—
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI	-0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001	-0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001	—	—	—

Empagliflozyna -przedawkowanie substancji

Spis treści

Empagliflozyna – standardowe dawki i ryzyko przedawkowania

Objawy przedawkowania empagliflozyny

Objawy według układów narządowych:

Postępowanie w przypadku przedawkowania empagliflozyny

Tabela – Objawy i postępowanie przy przedawkowaniu empagliflozyny

Empagliflozyna – bezpieczeństwo stosowania a ryzyko przedawkowania

Pytania i odpowiedzi

Jakie są objawy przedawkowania empagliflozyny?

Czy przedawkowanie empagliflozyny jest niebezpieczne?

Czy istnieje odtrutka na empagliflozynę?

Co zrobić w przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki empagliflozyny?

Empagliflozyna w lekach złożonych – na co zwrócić uwagę?

Czego nie robić w przypadku przedawkowania empagliflozyny?

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgInterakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina + linagliptyna 5 mg
	Empagliflozyna 10 mg1	Empagliflozyna 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)	7,97	7,97	7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia)	-0,65	-0,56	0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2	-0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001	-0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)w kg	88,4	84,4	82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia)	-3,1	-2,5	-0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1	-2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001	-2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N	100	107	100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	37,0	32,7	17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5	4,0(1,9, 8,7)	2,9(1,4, 6,1)

	Metformina + empagliflozyna 10 mg	Metformina + empagliflozyna 25 mg
	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Linagliptyna 5 mg	Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N	122	125	109	108
Wartość początkowa (średnia)	8,04	8,03	7,82	7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI)	-0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013		-0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N	116	119	100	107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3	3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008		4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1000 PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3023	3010
Pierwszorzędowy	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;
złożony punkt					1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek					1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;
sercowo					1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;
z powodu					1,59)
niewydolności serca

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

Układyi narządy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych,b,c zakażenia układumoczowego,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b	zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12	niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy żołądkowo- jelitoweh,§		zaparcia suchośćw ustach
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypkal			pokrzywka§ rumień§ świąd§

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f	częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		świąd sromu i pochwy świąd narządówpłciowych
Badania diagnostyczne	zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o,b zwiększenie stężenia mocznika we krwizmniejszenie masy ciała**

Parametr	Dapagliflozyna+ metformina	Glipizyd+ metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany względem wartości	-0,52	-0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu	0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc	-3,22	1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę	Placebo dwa razy na dobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd	-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
Różnica względem placebod(95% CI)	-0,54*(-0,74, -0,34)		-0,35*(-0,52, -0,18)		-0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-0,90-0,60*	-0,30
(95% CI)	(-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1	77,96	73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-1,16-6,23*	5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których	(-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%)	19,7**	11,0

Parametr	metformina
Nb 211b	219b	208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,10	9,03	9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem	-1,98−0,53*	-1,45	-1,44
dapagliflozynyc	(−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc	−0,54*	−0,01
(95% CI)	(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)