CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneIDegLira IDeg Lira Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneIDegLira obs. rate IDegLira IDeg IDeg obs. rate HbA1c (%) w momencie zakończenia leczenia Krzywe przedstawiają średnią częstość hipoglikemii określoną w modelu ujemnego rozkładu dwumianowego z unikatowym przebiegiem leczenia, a symbole oznaczają obserwowane średnie częstości hipoglikemii w zależności od kwantyli średnich wartości HbA1c. HbA1c (%) Częstość hipoglikemii (liczba zdarzeń/PYE) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutyd, obs. rate (ang. observed rate) — obserwowana częstość, PYE (ang. patient year of exposure) — liczba pacjento-lat ekspozycji Rysunek 1. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia (po lewej) oraz częstość występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii przypadających na pacjento-rok ekspozycji w porównaniu ze średnią wartością (%) HbA 1c (po prawej) u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem Produkt Xultophy dołączony do leczenia pochodną sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneNajważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 3. IDegLira Placebo CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneHbA1c (%) Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy Rysunek 2. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,02 (2 na 288 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 146 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Tabela 3. Wyniki w tygodniu 26. badania - Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu | Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy | | Xultophy | Insulina degludec | Liraglutyd | Xultophy | Placebo | | N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 | | HbA1c (%)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania | 8,3→6,4 | 8,3→6,9 | 8,3→7,0 | 7,9→6,4 | 7,9→7,4 | | Średnia zmiana | -1,91 | -1,44 | -1,28 | -1,45 | -0,46 | | Oszacowana różnica | | -0,47AB[-0,58; -0,36] | -0,64AB[-0,75; -0,53] | | -1,02AB[-1,18; -0,87] |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu | Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy | | Xultophy | Insulina degludec | Liraglutyd | Xultophy | Placebo | | N | 833 | 413 | 414 | 289 | 146 | | Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenci | 80,6 | 65,1 | 60,4 | 79,2 | 28,8 | | Oszacowany iloraz szans | | 2,38B [1,78; 3,18] | 3,26B [2,45; 4,33] | | 11,95B [7,22; 19,77] | | Pacjenci (%), u których | | | | | | | uzyskano HbA1c 6,5% | | | | | | | Wszyscy pacjenci | 69,7 | 47,5 | 41,1 | 64,0 | 12,3 | | Oszacowany iloraz szans | | 2,82B [2,17; 3,67] | 3,98B [3,05; 5,18] | | 16,36B [9,05; 29,56] | | Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów)Oszacowana częstość | 1,80 (31,9%) | 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] | 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] | 3,52 (41,7%) | 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] | | Masa ciała (kg) | | | | | | | Wartość wyjściowa→wartość na koniec badaniaŚrednia zmianaOszacowana różnica | 87,2→86,7-0,5 | 87,4→89,01,6-2,22AB [-2,64; -1,80] | 87,4→84,4-3,02,44B [2,02; 2,86] | 87,2→87,70,5 | 89,3→88,3-1,01,48B [0,90; 2,06] | | Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania | 9,2→5,6 | 9,4→5,8 | 9,0→7,3 | 9,1→6,5 | 9,1→8,8 | | Średnia zmianaOszacowana różnica | -3,62 | -3,61-0,17 [-0,41; 0,07] | -1,75-1,76B [2,0; -1,53] | -2,60 | -0,31-2,30B [-2,72; -1,89] | | Dawka na koniec | | | | | | | badania | | | | | | | Insulina degludec | | | | | | | (jednostki) Liraglutyd (mg) Oszacowana różnica,dawka insuliny degludec | 381,4 | 53--14,90AB [-17,14; -12,66] | -1,8 | 281,0 | --- |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 W otwartym badaniu porównującym skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy oraz insuliny glargine 100 jednostek/ml, jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2 z lub bez doustnego leku przeciwcukrzycowego, wykazano przewagę produktu Xultophy w stosunku do insuliny glargine w zmniejszaniu średniej wartości HbA 1c po 26 tygodniach o 1,9% (z 8,2% do 6,3%) w porównaniu z 1,7% (z 8,4% do 6,7%), przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,36% [-0,50; -0,21]. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW porównaniu do wartości wyjściowej, Xultophy nie spowodowal zmiany średniej masy ciała w porównaniu do zwiększenia średniej masy ciała o 2,0 kg u pacjentów leczonych insuliną glargine (oszacowana różnica wyniosła -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, wyniósł 12,9% w grupie leczonej produktem Xultophy i 19,5% w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Na końcu badania średnia dobowa dawka insuliny wyniosła 36 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy oraz 54 jednostki u pacjentów leczonych insuliną glargine. Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Zmianę z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 na leczenie produktem Xultophy w porównaniu z przedłużonym leczeniem agonistą receptora GLP-1 (dawkowanym zgodnie z informacją o produkcie) oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym, otwartym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistą receptora GLP-1 i samą metforminą (74,2%) lub w skojarzeniu z pioglitazonem (2,5%), sulfonylomocznikiem (21,2%) lub z obydwoma tymi lekami (2,1%). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneHbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 3 i w tabeli 4. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneIDegLira Niezmieniony GLP-1 RA Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptora GLP-1 Rysunek 3. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistami receptora GLP-1 Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 291 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej agonistami receptora GLP-1. Tabela 4. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistami receptora GLP-1 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 | | Xultophy | agonista receptora GLP-1 | | N | 292 | 146 | | HbA1c (%) | | | | Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 7,8→6,4 | 7,7→7,4 | | Średnia zmiana | -1,3 | -0,3 | | Oszacowana różnica | | -0,94AB[-1,11; -0,78] | | Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7%Wszyscy pacjenci | 75,3 | 35,6 | | Oszacowany iloraz szans | | 6,84B [4,28; 10,94] | | Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c 6,5%Wszyscy pacjenci | 63,0 | 22,6 | | Oszacowany iloraz szans | | 7,53B [4,58; 12,38] | | Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* | | | | na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów) | 2,82 (32,0%) | 0,12 (2,8%) | | Oszacowana częstość | | 25,36B [10,63; 60,51] | | Masa ciała (kg)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 95,6→97,5 | 95,5→94,7 | | Średnia zmiana | 2,0 | -0,8 | | Oszacowana różnica | | 2,89B [2,17; 3,62] | | Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania | 9,0→6,0 | 9,4→8,8 | | Średnia zmiana | -2,98 | -0,60 | | Oszacowana różnica | | -2,64B [-3,03;-2,25] |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 | | Xultophy | agonista receptora GLP-1 | | N | 292 | 146 | | Dawka na koniec badania Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg)Oszacowana różnica, dawka insuliny degludec | 431,6 | dawka agonisty receptora GLP-1 była kontynuowana bez zmian od momentu wyjściowego |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,001 Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową W trwającym 26 tygodni badaniu oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) na leczenie produktem Xultophy lub intensyfikację leczenia insuliną glargine u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine (20-50 jednostek) i metforminą. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneMaksymalna dopuszczalna dawka produktu Xultophy wynosiła 50 dawek jednostkowych, natomiast maksymalna dawka insuliny glargine nie została określona. 54,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskało docelową wartość HbA 1c < 7%, bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii, w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine, których odsetek wynosił 29,4% (iloraz szans 3,24, p< 0,001). HbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 4 i w tabeli 5. IDegLira IGlar Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneIDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine Rysunek 4. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,00 (0 na 278 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,01 (1 na 279 pacjentów) w grupie leczonej insuliną glargine. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,17, p< 0,001). W kolejnym, trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową (20–40 jednostek) i metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika/glinidami, oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną bazową na leczenie produktem Xultophy lub insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW momencie randomizacji przerwano stosowanie insuliny bazowej i pochodnej sulfonylomocznika/glinidów. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosiła 50 dawek jednostkowych produktu Xultophy i 50 jednostek insuliny degludec. U 48,7% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskano docelową wartość HbA 1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż w grupie leczonej insuliną degludec (15,6%, iloraz szans 5,57, p< 0,0001). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 5 i w tabeli 5. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneHbA1c (%) IDegLira IDeg Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec Rysunek 5. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 199 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec. Tabela 5. Wyniki w tygodniu 26. badania - Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Zmiana z dotychczasowego leczenia | | Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną | | insuliną glargine (100 jednostek/ml) | bazową (NPH, insulina detemir, insulina | | glargine) | | Xultophy | Insulina glargine, | Xultophy | Insulina degludec, | | bez ograniczeń | | dozwolona dawka | | dawki | | maksymalna | | | | 50 jednostek | | N | 278 | 279 | 199 | 199 | | HbA1c (%) | | | | | | Wartość wyjściowa →wartość | | | | | | na koniec badania | 8,4→6,6 | 8,2→7,1 | 8,7→6,9 | 8,8→8,0 | | Średnia zmiana | -1,81 | -1,13 | -1,90 | -0,89 | | Oszacowana różnica | | -0,59AB[-0,74; -0,45] | | -1,05AB[-1,25; -0,84] | | Pacjenci (%), u których | | | | | | uzyskano HbA1c < 7% | | | | | | Wszyscy pacjenci | 71,6 | 47,0 | 60,3 | 23,1 | | Oszacowany iloraz szans | | 3,45B [2,36; 5,05] | | 5,44B [3,42; 8,66] | | Pacjenci (%), u których | | | | | | uzyskano HbA1c 6,5% | | | | | | Wszyscy pacjenci | 55,4 | 30,8 | 45,2 | 13,1 | | Oszacowany iloraz szans | | 3,29B [2,27; 4,75] | | 5,66B [3,37; 9,51] | | Częstość występowania | | | | | | przypadków potwierdzonej | | | | | | hipoglikemii* na pacjento- | | | | | | rok ekspozycji (odsetek | | | | | | pacjentów) | 2,23 (28,4%) | 5,05 (49,1%) | 1,53 (24,1%) | 2,63 (24,6%) | | Oszacowana częstość | | 0,43AB[0,30; 0,61] | | 0,66 [0,39; 1,13] |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Zmiana z dotychczasowego leczenia | | Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną | | insuliną glargine (100 jednostek/ml) | bazową (NPH, insulina detemir, insulina | | glargine) | | Xultophy | Insulina glargine, | Xultophy | Insulina degludec, | | bez ograniczeń | | dozwolona dawka | | dawki | | maksymalna | | | | 50 jednostek | | N | 278 | 279 | 199 | 199 | | Masa ciała (kg) | | | | | | Wartość wyjściowa →wartość | | | | | | na koniec badania | 88,3→86,9 | 87,3→89,1 | 95,4→92,7 | 93,5→93,5 | | Średnia zmiana | -1,4 | 1,8 | -2,7 | 0,0 | | Oszacowana różnica | | -3,20AB[-3,77; -2,64] | | -2,51B [-3,21; -1,82] | | Stężenie glukozy w osoczu na | | | | | | czczo (mmol/l) | | | | | | Wartość wyjściowa →wartość | | | | | | na koniec badania | 8,9→6,1 | 8,9→6,1 | 9,7→6,2 | 9,6→7,0 | | Średnia zmiana | -2,83 | -2,77 | -3,46 | -2,58 | | Oszacowana różnica | | -0,01 [-0,35; 0,33] | | -0,73C [-1,19; -0,27] | | Dawka na koniec badania | | | | | | Insulina (jednostki) | 41 | 66D | 45 | 45 | | Liraglutyd (mg) | 1,5 | - | 1,7 | - | | Oszacowana różnica, dawka | | -25,47B [-28,90; - | | -0,02 [-1,88; 1,84] | | insuliny bazowej | | 22,05] | | |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu <3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 D Średnia dawka insuliny glargine przed rozpoczęciem badania wynosiła 32 jednostki Leczenie produktem Xultophy w porównaniu do leczenia insuliną w schemacie baza-bolus składającym się z insuliny bazowej (insulina glargine 100 jednostek/ml) oraz insuliny podawanej w bolusie (insulina aspart), oceniane w trwającym 26 tygodni badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną glargine i metforminą, wykazało podobne zmniejszenie wartości HbA 1c w dwóch grupach (średnia wartość od 8,2% do 6,7% w obu grupach). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW obu grupach 66%-67% pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c < 7%. W porównaniu do wartości wyjściowej, w grupie przyjmującej produkt Xultophy nastąpiło zmniejszenie masy ciała średnio o 0,9 kg, a w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus, nastąpiło zwiększenie masy ciała średnio o 2,6 kg. Oszacowana różnica wynosiła -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, w grupie leczonej produktem Xultophy wyniósł 19,8%, a 52,6% w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus. Oszacowany współczynnik częstości wyniósł 0,11 [95% CI: 0,08 -0,17]. Całkowita dobowa dawka insuliny na koniec badania wynosiła 40 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy a 84 jednostki (52 jednostki insuliny bazowej i 32 jednostki insuliny podawanej w bolusie) u pacjentów leczonych insuliną w schemacie baza-bolus. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne• Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających incydenty sercowo-naczyniowe dla produktu Xultophy. Liraglutyd (Victoza) Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. Zrandomizowano 9340 pacjentów do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥ 65 lat (N=4329) i ≥ 75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | Współczynnik ryzyka (95% CI) | Liraglutyd N(%) | Placebo N(%) | | 4668 | 4672 | | (100) | (100) | | 0,87 | 608 | 694 | | (0,78-0,97) | (13,0) | (14,9) | | 0.78 | 219 | 278 | | (0,66-0,93) | (4,7) | (6,0) | | 0.89 | 159 | 177 | | (0,72-1,11) | (3,4) | (3,8) | | 0,88 | 281 | 317 | | (0,75-1,03) | (6,0) | (6,8) | | 0,88 | 948 | 1062 | | (0,81-0,96) | (20,3) | (22,7) | | 0,98 | 122 | 124 | | (0,76-1,26) | (2,6) | (2,7) | | 0,91 | 405 | 441 | | (0,80-1,04) | (8,7) | (9,4) | | 0,87 | 218 | 248 | | (0,73-1,05) | (4,7) | (5,3) | | 0,85 | 381 | 447 | | (0,74-0,97) | (8,2) | (9,6) | | 0.95 | 162 | 169 | | (0,77-1,18) | (3,5) | (3,6) | | 0,7 | 0,8 0,9 | 1 | 1,1 1,2 | | | |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z ciężkich niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 6). FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne drugorzędowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: ciężki niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów Przewaga liraglutydu Przewaga placebo Rysunek 6. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych rodzajów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Insulina degludec (Tresiba) DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 7). Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni insuliną degludec oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneWspółczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon z przyczyn sercowo – naczyniowych (CV) Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca (MI) Zgon z jakiegokolwiek powodu CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne | (95% CI) | N (%) | N (%) | | 0,91 (0,78-1,06) | 325 (8,51) | 356 (9,32) | | 0,96 (0,76-1,21) | 136 (3,56) | 142 (3,72) | | 0,90 (0,65-1,23) | 71 (1,86) | 79 (2,07) | | 0,85 (0,68-1,06) | 144 (3,77) | 169 (4,43) | | 0,91 (0,75-1,11) | 202 (5,29) | 221 (5,79) | | 0,9 | 1 | 1,1 | 1,3 | | | |
CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne0,7 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 7. Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3-składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE • Wydzielanie insuliny/czynność komórek beta Na podstawie wyników badania w homeostatycznym modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-β), produkt leczniczy Xultophy poprawiał czynność komórek beta trzustki w porównaniu z insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 po 52 tygodniach leczenia wykazano zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na spożycie standardowego posiłku w porównaniu z osobami stosującymi insulinę degludec. Brak dostępnych danych z okresu leczenia dłuższego niż 52 tygodnie. • Ciśnienie krwi U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, leczenie produktem leczniczym Xultophy pozwoliło uzyskać obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi o 1,8 mmHg, w porównaniu do leczenia insuliną degludec, gdzie uzyskano obniżenie o 0,7 mmHg i do leczenia liraglutydem, gdzie uzyskano obniżenie o 2,7 mmHg. U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, w grupie leczonej produktem Xultophy uzyskano obniżenie o 3,5 mmHg, a o 3,2 mmHg w grupie otrzymującej placebo. Różnice te nie są statystycznie istotne. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW trzech badaniach, u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazowej, skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o 5,4 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy i o 1,7 mmHg w grupie leczonej insuliną degludec, z istotną statystycznie oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,71 mmHg (p=0,0028), o 3,7 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do grupy leczonej insuliną glargine, gdzie wartość obniżenia ciśnienia wynosiła 0,2 mmHg, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu, wynoszącą -3,57 mmHg (p<0,001) oraz o 4,5 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do 1,16 mmHg w grupie leczonej insuliną glargine U100 oraz insuliną aspart, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,70 mmHg (p=0,0003). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xultophy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (patrz punkt 4.2, informujący o stosowaniu u dzieci i młodzieży). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu produktu Xultophy farmakokinetyka insuliny degludec i liraglutydu nie zmieniła się w sposób klinicznie istotny w porównaniu do farmakokinetyki insuliny degludec i liraglutydu podanych w osobnych wstrzyknięciach. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Xultophy opisują wymienione poniżej parametry, o ile nie podano, że przedstawione dane dotyczą podania samej insuliny degludec lub samego liraglutydu. Wchłanianie Całkowita ekspozycja na insulinę degludec była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samej insuliny degludec, natomiast wartość C max była wyższa o 12%. Całkowita ekspozycja na liraglutyd była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samego liraglutydu, natomiast wartość C max była mniejsza o 23%. Uznano, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ początkowa dawka produktu Xultophy jest ustalana, a następnie modyfikowana, w zależności od ustalonych indywidualnie docelowych wartości stężenia glukozy u pacjentów. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZ populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że poziom ekspozycji na insulinę degludec i liraglutyd zwiększył się proporcjonalnie do dawki produktu Xultophy w pełnym zakresie dawek. Profil farmakokinetyczny produktu Xultophy odpowiada schematowi dawkowania raz na dobę, a stężenie insuliny degludec i liraglutydu w stanie równowagi występuje po 2-3 dniach codziennego podawania. Dystrybucja Insulina degludec i liraglutyd są w znacznym stopniu wiązane przez białka osocza (odpowiednio w > 99% i > 98%). Metabolizm Insulina degludec Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Liraglutyd W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, głównym składnikiem w osoczu był liraglutyd w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa podrzędne metabolity (≤ 9% i ≤ 5% całkowitej radioaktywności osocza). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneLiraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego narządu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Okres półtrwania insuliny degludec wynosi około 25 godzin, a liraglutydu około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z analizy danych farmakokinetycznych w populacji obejmującej dorosłych pacjentów w wieku do 83 lat leczonych produktem Xultophy wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Płeć Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Hindusi, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę Xultophy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności nerek Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek. Liraglutyd Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. Podobnie, w trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym, ekspozycja na liraglutyd była mniejsza o 26% u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-59 ml/min) w porównaniu do pacjentów w odrębnym badaniu, z cukrzycą typu 2 oraz prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby. Liraglutyd Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu, z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 według skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Program badań nieklinicznych insuliny degludec/liraglutydu obejmował zestawienie kluczowych badań toksyczności u jednego gatunku zwierząt (szczury szczepu Wistar) trwających do 90 dni i prowadzonych w ramach wsparcia programu badań klinicznych. Tolerancję miejscową oceniano u królików i świń. Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka. W dwóch badaniach u królików i świń występowały miejscowe odczyny tkankowe w postaci łagodnych reakcji zapalnych. Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem insuliny degludec w skojarzeniu z liraglutydem dotyczących działania rakotwórczego i mutagennego ani dotyczących zaburzenia płodności. Podane niżej dane pochodzą z badań prowadzonych z zastosowaniem insuliny degludec i liraglutydu podawanych osobno. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieInsulina degludec Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogennego do metabolicznego dla insuliny degludec jest niezmieniony w porównaniu z wartością tego stosunku dla insuliny ludzkiej. Liraglutyd Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. W odniesieniu do ludzi związek ten jest prawdopodobnie niewielki, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć wykazano nieznacznie zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie liraglutydu w środkowym okresie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmiany w układzie kostnym u królików. Podczas stosowania liraglutydu wzrost szczurów w okresie noworodkowym ulegał spowolnieniu, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem matki. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę spowodowanego mniejszą podażą kalorii. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Cynku octan Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Xultophy mogą spowodować rozkład substancji czynnych. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Xultophy do płynów infuzyjnych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt leczniczy można przechowywać przez 21 dni w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Po upływie 21 dni od daty pierwszego otwarcia opakowania produkt leczniczy należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym otwarciem: przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutycznePo pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze wynoszącej maksymalnie 30 °C lub przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitryl-butadien-styren. Opakowania zawierające 1, 3, 5 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm i grubości 32G. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli był zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Aby uzyskać dokładne informacje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaTrulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby: dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu; dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml DawkowanieW przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml DawkowaniePominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml DawkowanieZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościOdwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeSitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeParacetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeNie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeW przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeObserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml InterakcjeMetformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstośćnieznana | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | nadwrażliwość | reakcja anafilaktyczna# | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) | odwodnienie | | | | Zaburzenie żołądka i jelit | nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† | osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się | | ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka | niemechaniczna niedrożność jelit | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | | | | obrzęk naczynioruchowy# | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | | zmęczenie | odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$ | | | | Badaniadiagnostyczne | | tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia | | | |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądanePo tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneOstre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneNadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądanePrzez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneDulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneJego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 | | Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## | | | | | | | | | Placebo (n=177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 | | 104 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0 % (%)a | ≤6,5 % (%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# | | Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## | | Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 | | 78 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 | | Placebo (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%^(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 | | Placebo (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31.2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## | | Placebo (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 | | Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# | | Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 28 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ | | Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) | 8,32 | -0.67 | 33,3 | 16.7 | -1.55 | 0.50 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneFunkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneOcena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznemajor adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjścio wa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 36 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <8,0% (%)a | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneProfil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Średnia zmiana wskaźnika masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg/m2) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 | | Placebo raz w tygodniu (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 | | 52 tygodnied | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 | | Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneJednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczneOpakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaTrulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby: dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu; dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml DawkowanieW przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml DawkowaniePominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml DawkowanieZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościOdwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeSitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeParacetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeNie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeW przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeObserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml InterakcjeMetformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstośćnieznana | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | nadwrażliwość | reakcja anafilaktyczna# | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) | odwodnienie | | | | Zaburzenie żołądka i jelit | nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† | osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się | | ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka | niemechaniczna niedrożność jelit | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | | | | obrzęk naczynioruchowy# | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | | zmęczenie | odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$ | | | | Badaniadiagnostyczne | | tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia | | | |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądanePo tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneOstre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneNadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądanePrzez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneDulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneJego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 | | Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## | | | | | | | | | Placebo (n=177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 | | 104 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0 % (%)a | ≤6,5 % (%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# | | Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## | | Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 | | 78 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 | | Placebo (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%^(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 | | Placebo (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31.2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## | | Placebo (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 | | Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# | | Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 28 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ | | Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) | 8,32 | -0.67 | 33,3 | 16.7 | -1.55 | 0.50 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneFunkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneOcena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznemajor adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjścio wa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 36 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <8,0% (%)a | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneProfil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Średnia zmiana wskaźnika masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg/m2) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 | | Placebo raz w tygodniu (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 | | 52 tygodnied | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 | | Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneJednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczneOpakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaTrulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby: dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu; dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml DawkowanieW przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml DawkowaniePominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml DawkowanieZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościOdwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeSitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeParacetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeNie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeW przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeObserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml InterakcjeMetformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstośćnieznana | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | nadwrażliwość | reakcja anafilaktyczna# | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) | odwodnienie | | | | Zaburzenie żołądka i jelit | nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† | osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się | | ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka | niemechaniczna niedrożność jelit | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | | | | obrzęk naczynioruchowy# | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | | zmęczenie | odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$ | | | | Badaniadiagnostyczne | | tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia | | | |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądane# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądanePo tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneOstre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneNadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądanePrzez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneDulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneJego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 | | Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## | | | | | | | | | Placebo (n=177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 | | 104 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0 % (%)a | ≤6,5 % (%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# | | Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## | | Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 | | 78 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 | | Placebo (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%^(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 | | Placebo (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31.2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## | | Placebo (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 | | Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# | | Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 28 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ | | Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) | 8,32 | -0.67 | 33,3 | 16.7 | -1.55 | 0.50 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneFunkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneOcena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznemajor adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjścio wa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 36 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <8,0% (%)a | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneProfil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Średnia zmiana wskaźnika masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg/m2) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 | | Placebo raz w tygodniu (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 | | 52 tygodnied | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 | | Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneJednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczneOpakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaTrulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań, w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby: dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu; dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml DawkowanieW przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml DawkowaniePominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml DawkowanieZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościOdwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeSitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeParacetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeNie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeW przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeObserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml InterakcjeMetformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często | Często | Niezbyt często | Rzadko | Częstośćnieznana | | Zaburzenia układuimmunologicznego | | | nadwrażliwość | reakcja anafilaktyczna# | | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) | hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) | odwodnienie | | | | Zaburzenie żołądka i jelit | nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† | osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się | | ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka | niemechaniczna niedrożność jelit | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego | | | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | | | | obrzęk naczynioruchowy# | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania | | zmęczenie | odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$ | | | | Badaniadiagnostyczne | | tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia | | | |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądane# Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneCzęstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądanePo tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneOstre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneW badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneNadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądanePrzez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneDulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneJego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneMonoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 | | Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# | | Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## | | | | | | | | | Placebo (n=177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 | | 104 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 | | Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneNie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0 % (%)a | ≤6,5 % (%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# | | Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## | | Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 | | 78 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 | | Placebo (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%^(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 24 tygodnie | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) | 8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 | | Placebo (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31.2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## | | Placebo (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 | | Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# | | Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7.0%(%)a | ≤6.5%(%)b | (mmol/L) | (kg) | | 28 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ | | Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) | 8,32 | -0.67 | 33,3 | 16.7 | -1.55 | 0.50 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneTerapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo | Zmiany masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne†† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWystępowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneFunkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneOcena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznemajor adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjścio wa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg) | | 36 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 | | Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ | | Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneW momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo | Zmiana masy ciała | | (%) | (%) | <8,0% (%)a | (mmol/l) | (kg) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## | | Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 | | 52 tygodnie | | Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## | | Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## | | Insulina glargine+raz na dobę (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne† jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczneProfil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamicznePo 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne | Wyjściowa wartość HbA1c | Średnia zmiana wartości HbA1c | Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c | Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo | Średnia zmiana wskaźnika masy ciała | | (%) | (%) | <7,0%(%)a | ≤6,5%(%)b | (mmol/l) | (kg/m2) | | 26 tygodni | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 | | Placebo raz w tygodniu (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 | | 52 tygodnied | | Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 | | Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 | | Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 | | Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne# p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneW zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczneJednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetycznePodawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczneOpakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu.
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne