Dolutegrawir

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Dolutegrawir to lek przeciwwirusowy stosowany w terapii zakażeń wirusem HIV. Działa poprzez blokowanie kluczowego enzymu wirusa, co zapobiega jego namnażaniu się w organizmie. Jest dostępny w różnych formach, w tym w tabletkach powlekanych o różnych dawkach oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, co pozwala na dostosowanie terapii do potrzeb pacjentów w różnym wieku i o różnej masie ciała. Substancja ta często jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, co zwiększa skuteczność leczenia. W trakcie terapii mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak nudności, biegunka czy bóle głowy, jednak poważne reakcje są rzadkie. Ważne jest, aby stosować się do zaleceń lekarza oraz monitorować ewentualne objawy nadwrażliwości. Dolutegrawir może wchodzić w interakcje z innymi lekami, dlatego istotne jest informowanie lekarza o wszystkich przyjmowanych preparatach. Lek ten jest również stosowany u dzieci, młodzieży oraz osób starszych, z odpowiednim dostosowaniem dawki. Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i matek karmiących wymaga indywidualnej oceny.

Jak działa dolutegrawir?

Dolutegrawir należy do grupy leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Jego działanie polega na blokowaniu enzymu zwanego integrazą, który jest niezbędny dla wirusa do wnikania swojego materiału genetycznego do komórek organizmu. Dzięki temu zapobiega rozprzestrzenianiu się wirusa i pomaga kontrolować infekcję. Dolutegrawir jest zwykle stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, co zwiększa skuteczność terapii¹².

Dostępne postacie leku z dolutegrawirem

Tabletki powlekane o dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg – stosowane u dorosłych, młodzieży oraz dzieci o odpowiedniej masie ciała. Tabletki mają różne kolory i oznaczenia, ułatwiające ich rozpoznanie³⁴.
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o dawce 5 mg – przeznaczone dla niemowląt, dzieci i pacjentów, którzy nie mogą przyjmować tabletek powlekanych. Zawiesina jest przygotowywana przez rozpuszczenie tabletek w wodzie⁵.
Preparaty złożone zawierające dolutegrawir w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, takimi jak abakawir i lamiwudyna (np. tabletki powlekane lub do sporządzania zawiesiny doustnej) – stosowane u dorosłych oraz dzieci o odpowiedniej masie ciała⁶⁷.
Preparaty złożone zawierające dolutegrawir i rylpiwirynę – stosowane u dorosłych z supresją wirusową⁸.
Preparaty złożone zawierające dolutegrawir i lamiwudynę (np. Dovato) – stosowane u dorosłych i młodzieży⁹.

Wskazania do stosowania dolutegrawiru

Leczenie zakażenia HIV-1 u osób dorosłych, młodzieży i dzieci (w zależności od masy ciała i wieku), często w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵.
Leczenie u pacjentów z supresją wirusową (np. preparaty zawierające dolutegrawir i rylpiwirynę)¹².

Dawkowanie dolutegrawiru

Dolutegrawir jest podawany doustnie, zwykle raz na dobę, w dawce dostosowanej do wieku, masy ciała i obecności innych leków. W przypadku stosowania z lekami indukującymi enzymy metabolizujące dolutegrawir, dawkę można zwiększyć do dwóch dawek na dobę. Dla dzieci i niemowląt stosowane są odpowiednie dawki w postaci zawiesiny lub tabletek powlekanych, w zależności od masy ciała. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej, chyba że zbliża się czas kolejnej dawki¹⁶¹⁷¹⁸.

Przeciwwskazania do stosowania

Nie należy stosować dolutegrawiru u osób uczulonych na tę substancję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami, które są substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), np. famprydyną (dalfamprydyną)¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴.

Profil bezpieczeństwa dolutegrawiru

Dolutegrawir jest ogólnie dobrze tolerowany. Najczęściej występujące działania niepożądane to nudności, biegunka oraz bóle głowy. Poważne reakcje nadwrażliwości, choć rzadkie, wymagają natychmiastowego przerwania leczenia. Dolutegrawir może powodować łagodne, stabilne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, co nie świadczy o uszkodzeniu nerek. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C należy monitorować czynność wątroby, zwłaszcza po odstawieniu leczenia. Substancja może wpływać na metabolizm glukozy i lipidów, dlatego ważne jest monitorowanie tych parametrów. Dolutegrawir jest stosowany u dzieci, młodzieży i osób starszych, z odpowiednim dostosowaniem dawki. Nie ma przeciwwskazań do stosowania w ciąży, ale wymaga to indywidualnej oceny²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.

Przedawkowanie dolutegrawiru

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Większe dawki stosowane u zdrowych osób nie wywoływały specyficznych objawów poza typowymi działaniami niepożądanymi. W razie przedawkowania należy zapewnić leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta. Ze względu na duże wiązanie z białkami osocza, dolutegrawir nie jest skutecznie usuwany przez dializę³¹³²³³³⁴.

Interakcje z innymi lekami

Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez enzymy UGT1A1, a także przez CYP3A4 oraz transportery P-gp i BCRP. Leki indukujące te enzymy i transportery mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru, co może obniżać jego skuteczność. Do takich leków należą m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, preparaty z ziela dziurawca, efawirenz i newirapina. W takich przypadkach zaleca się zwiększenie dawki dolutegrawiru do dwóch razy na dobę.³⁵³⁶³⁷³⁸³⁹.

Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin, suplementy wapnia, żelaza i preparaty wielowitaminowe mogą zmniejszać wchłanianie dolutegrawiru, dlatego należy je przyjmować w dużym odstępie czasu od dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny po lub 6 godzin przed). Suplementy te można natomiast przyjmować razem z dolutegrawirem podczas posiłku.⁴⁰⁴¹⁴²⁴³⁴⁴.

Dolutegrawir hamuje transportery OCT2 i MATE1, co może zwiększać stężenia leków usuwanych przez te transportery, np. metforminy czy famprydyny. Jednoczesne stosowanie z famprydyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko drgawek. W przypadku metforminy konieczne może być dostosowanie dawki i monitorowanie pacjenta.³⁵⁴⁵⁴⁶⁴⁷.

Działania niepożądane dolutegrawiru

Nudności
Biegunka
Ból głowy
Bezsenność
Wysypka
Zawroty głowy
Bóle mięśni i stawów
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
Uczucie zmęczenia
Zwiększenie masy ciała

Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest reakcja nadwrażliwości, która może objawiać się wysypką, gorączką, złym samopoczuciem oraz zaburzeniami funkcji wątroby i wymaga natychmiastowego zaprzestania leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej może wystąpić na początku leczenia u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności. Profil działań niepożądanych jest podobny u dorosłych i dzieci²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰⁴⁸.

Mechanizm działania dolutegrawiru

Dolutegrawir hamuje enzym integrazy wirusa HIV, który jest niezbędny do włączenia materiału genetycznego wirusa do DNA komórki gospodarza. Blokując ten etap, lek uniemożliwia wirusowi namnażanie się i rozprzestrzenianie w organizmie. Jego działanie jest specyficzne dla różnych podtypów HIV-1 i HIV-2, a także skuteczne w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi¹⁴⁹.

Stosowanie dolutegrawiru w ciąży

Dane dotyczące stosowania dolutegrawiru w ciąży są ograniczone, ale nie wykazują istotnych zagrożeń dla matki i dziecka. Decyzję o leczeniu w ciąży należy podejmować indywidualnie, uwzględniając korzyści i ryzyko. Niektóre badania wykazały zmniejszenie stężenia dolutegrawiru i rylpiwiryny w ciąży, co może wymagać monitorowania⁵⁰.

Stosowanie dolutegrawiru u dzieci

Dolutegrawir jest stosowany u dzieci i młodzieży, z dostosowaniem dawki do wieku i masy ciała. Dostępne dane potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci powyżej 4 tygodni lub 3 miesięcy (w zależności od postaci leku). Terapia wymaga odpowiedniego doboru dawki i formy leku, np. tabletek powlekanych lub zawiesiny doustnej⁵¹⁵²⁵³.

Stosowanie dolutegrawiru u kierowców

Dolutegrawir może powodować zawroty głowy i senność u niektórych osób, dlatego podczas terapii należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn. W razie wystąpienia takich objawów nie należy podejmować ryzyka prowadzenia pojazdów⁵⁴⁵⁵.

Dolutegrawir – porównanie substancji czynnych

Dolutegrawir, biktegrawir i elwitegrawir to nowoczesne leki z grupy inhibitorów integrazy, skutecznie hamujące namnażanie HIV. Różnią się wskazaniami, składem i bezpieczeństwem stosowania. Inhibitory...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji) Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV) Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV) Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

Karbamazepina Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol Dolutegrawir (nie badano) Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi) Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN  Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
AUC  2%Cmax  11% dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1% Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Często Niezwykłe sny
Często Depresja
Często Lęk
Niezbyt często Napady paniki
Niezbyt często Myśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności
Bardzo często Biegunka
Często Wymioty
Często Wzdęcia
Często Ból w nadbrzuszu
Często Ból brzucha
Często Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często Zapalenie wątroby
Rzadko Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Często Wysypka
Często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Niezbyt często Ból stawów
Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne Często Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
**patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48–96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach - mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SPRING-2 SINGLE
Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411 Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 85% 88% 81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) B/D B/D
TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) B/D B/D
Płeć
Mężczyźni 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4 230 230 246‡ 187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%) Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci 655/716 (91) 669/717 (93)
skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml 526/576 (91) 531/564 (94)
>100 000 kopii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 komórek/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
podtyp HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Inny niż B 231/249 (93) 217/229 (95)
Nawrót do tygodnia 48.b 6 (<1) 4 (<1)
Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3 224 217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717 DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§ RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 71% 64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 20% 28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
50 do <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
200 do <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Kobiety 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Rasa
Biała 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Podtyp C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Inny† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3) 162 153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w dawce 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry początkowe Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra 48 −1,59 (0,47) −1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab 26 −1,14 (0,61) −1,08
Q148+2 mutacje wtórneb 14 −0,75 (0,84) −0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24 (N=161) Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Razem Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8. odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność po podaniu raz na dobę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej raz na dobę. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24 i 48 tygodniu leczenia

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24N=75 Tydzień 48N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych) uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV, z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru podawanego raz na dobę w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu raz na dobę dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki raz na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
3 do <6 DT 5 4,02(2,12; 7,96) 49,4(21,6; 115) 1070(247; 3830)
6 do <10b DT 10 5,90(3,23; 10,9) 67,4(30,4; 151) 1240(257; 4580)
6 do <10c DT 15 6,67(3,75; 12,1) 68,4(30,6; 154) 964(158; 4150)
10 do <14 DT 20 6,61(3,80; 11,5) 63,1(28,9; 136) 719(102; 3340)
14 do <20 DTFCT 2540 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) 824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4250)
30 do <35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4020)
≥35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 540(24,4; 118) 814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥ 6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
6 do <10b DT 5 4,28(2,10; 9,01) 31,6(14,6; 71,4) 1760(509; 5330)
6 do <10c DT 10 6,19(3,15; 12,6) 43,6(19,4; 96,9) 2190(565; 6960)
10 do <14 DT 10 4,40(2,27; 8,68) 30,0(13,5; 66,0) 1400(351; 4480)
14 do <20 DTFCT 1520 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) 1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1770(494; 5400)
≥35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.), wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) ( tabletki 25 mg i 50 mg ) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tivicay 10 mg tabletki powlekane 5 lat Tivicay 25 mg tabletki powlekane 4 lata Tivicay 50 mg tabletki powlekane 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tivicay 10 mg tabletki powlekane Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Tivicay 25 mg i 50 mg tabletki powlekane Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Butelki zawierają 30 lub 90 tabletek powlekanych. Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda butelka zawiera środek osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) i posiadają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt Triumeq została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tych alleli.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: - Status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. - Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Triumeq u pacjentów, u których występuje HLA- B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. - Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Triumeq, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia produktu Triumeq po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
- Po przerwaniu leczenia produktem Triumeq z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Triumeq ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir. - Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. - Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Triumeq. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu . Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Produkt Triumeq zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Triumeq u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi rekonstytucji immunologicznej.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C” powyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.) Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, przepisując produkt Triumeq, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt Triumeq ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Triumeq, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Triumeq i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Triumeq, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Triumeq.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie produktu Triumeq i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Oporność na leki Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Wynika to z faktu, że zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę i nie ma wystarczających danych, aby zalecić określoną dawkę dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Interakcje między lekami Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Triumeq nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby Triumeq podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 6 godzin po przyjęciu tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Triumeq nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Triumeq zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Triumeq zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu Triumeq. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Triumeq i innych produktów leczniczych hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz tabela 1). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz tabela 1). Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 1).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo . Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne. Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz tabela 1).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3. W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
Tabela interakcji W tabeli 1 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, abakawirem, lamiwudyną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaZmiana średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nie-NRTI)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę.Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z etrawiryną bez wzmocnionych inhibitorów proteazy(w celu dostosowania dawki dostępnyjest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28%Lopinawir  Rytonawir  Etrawiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir +etrawiryna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36%Darunawir Rytonawir Etrawiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz efawirenzem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jakw przypadku efawirenzu z powodu indukcji.) Jednoczesne stosowanie z newirapiną może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymówi nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobniepodobny lub mniejszy niż w przypadku

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

efawirenzu. Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
TenofowirEmtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna. Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Nie badano interakcji. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu Triumeq z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie Triumeq), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrzpunkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne)(hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir idolutegrawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121%Atazanawir Rytonawir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir + rytonawir idolutegrawir Dolutegrawir AUC  59% Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

Cmax  47%C  76%Typranawir  Rytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) jednoczesnego stosowaniaz typranawirem i rytonawirem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z typranawirem/rytonawirem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir idolutegrawir DolutegrawirAUC  35%Cmax  24%C  49%FosamprenawirRytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skutecznościw badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawir idolutegrawirLopinawir + rytonawir iabakawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%Lopinawir Rytonawir AbakawirAUC ↓ 32% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir idolutegrawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38%Darunawir Rytonawir (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

Trimetoprim + sulfametoksazol(ko-trimoksazol) i abakawirTrimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce) Nie badano interakcji.Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprim:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białkatransportującego kationy organiczne) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawirFenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir Dolutegrawir(Nie badano, przewidywane Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobnedo zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny) induktorami metabolizmu. PonieważTriumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Cymetydyna Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalnąinterakcję między lamiwudyną i kladrybiną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Triumeq z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie600 mg dwa razy na dobę przez14 dni) Abakawir: AUC Cmax  35%Metadon: CL/F  22% U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu;w rzadkich przypadkach może byćkonieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy(np. izotretynoina) Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazęalkoholową (w przypadku Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

abakawiru).
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir Etanol i lamiwudynaEtanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce) Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej)Abakawir: AUC  41%Etanol: AUC  Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g,10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Triumeq z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawaniaskojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane.Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem Triumeq jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapniai dolutegrawir Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem.
Suplementy żelaza idolutegrawir Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postaci

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie - Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

kompleksów z jonami wielowartościowymi) Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłkuzmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiruna czczo.
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnegostosowaniaz dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynaniai zaprzestawania jednoczesnegostosowania metforminyz dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy(patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) idolutegrawir Wpływ dolutegrawiru: EE AUC  3% Dolutegrawir nie mafarmakodynamicznego wpływuna hormon luteinizujący (LH),

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje

Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11% folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawaniaz produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu(0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV przyjmującym Triumeq, powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych. Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Triumeq, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Triumeq. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej produkt Triumeq, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia produktem Triumeq w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Triumeq można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 5 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Umiarkowana liczba danych (ponad 1 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Triumeq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Triumeq.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i bóle głowy (6%). Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u poszczególnych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i Opis wybranych działań niepożądanych w tym punkcie). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem składników produktu Triumeq w badaniach klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb lub uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często: neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1
Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często: zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często: anoreksja1
Niezbyt często: hipertrójglicerydemia, hiperglikemia
Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często: bezsenność
Często: niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzeniasnu
Niezbyt często: myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko: samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często: kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: nudności, biegunka
Często: wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność
Rzadko: zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często: zapalenie wątroby
Rzadko: ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane

mięśni1)
Rzadko: rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: zmęczenie
Często: osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko: zwiększona aktywność amylazy1
1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq.2równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem Triumeq należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Triumeq ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe szczegóły dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na produkt Triumeq przedstawiono w punkcie 4.4. Nadwrażliwość na dolutegrawir Do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Nadwrażliwość na abakawirObjawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawyogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy, parestezje
Hematologiczne Limfopenia
Wątroba i trzustka Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6  mol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Dzieci i młodzież Na podstawie danych z badania IMPAACT 2019 u 57 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 6 kg), które otrzymały zalecane dawki produktu Triumeq w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu niemowląt, dzieci i młodzieży nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Poszczególne produkty zawierajace abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej trzeciego miesiąca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Triumeq. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR13 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów, a także pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) i monocytów/makrofagów.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 – stężenie hamujące wykazujące połowę maksymalnego efektu) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61). Średnia wartość IC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiła od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości IC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3  M.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość IC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiła od 1,57 do 7,5  M w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51  M w przypadku lamiwudyny. Wartości IC 50 abakawiru dla podtypów grupy M (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,002 do 1,179  M, dla grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170  M, dla grupy O od 0,030 do 0,160  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W hodowlach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu innego niż B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku wyodrębnionych szczepów podtypu B . Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: stawudyna, abakawir, efawirenz, newirapina, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefowir i raltegrawir). Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu rybawiryny na działanie dolutegrawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), didanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, tenofowiru, zalcytabiny lub zydowudyny, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiny lub inhibitora proteazy (PI) – amprenawiru. Nie zaobserwowano hamujących działań in vitro w przypadku lamiwudyny oraz innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: abakawir, didanozyna, newirapina, zalcytabina i zydowudyna). Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność dla aktywności dolutegrawiru wynosiła 75, co dało skorygowaną dla białka wartość IC 90 wynoszącą 0,064 μg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Oporność in vitro: (dolutegrawir) W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (FC 3). Mutacje te pojawiły u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (są one wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegrawiru).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro . Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych (z wyjątkiem mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała zbliżona do poziomu typowego dla wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie krotności zmiany dla dolutegrawiru obserwuje się wówczas, gdy zwiększa się liczba mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach in vitro z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC <10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Oporność in vivo: (dolutegrawir) U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na grupę inhibitorów integrazy ani na grupę leków NRTI (n=876, okres obserwacji 48–96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
background regimen - BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). Oporność in vitro oraz in vivo: (abakawir i lamiwudyna) Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro oraz in vivo i są one związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotną transkryptazę (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas selekcji oporności na abakawir in vitro mutacja M184V pojawiała się jako pierwsza i powodowała około 2-krotne zwiększenie wartości IC 50 , poniżej klinicznego punktu odcięcia dla abakawiru, który stanowi krotność zmian równa 4,5. Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-krotną do 8-krotnej zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Wariant ten powstaje zarówno in vitro , jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych schematami przeciwretrowirusowymi zawierającymi lamiwudynę.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Mutacja M184V jest związana z około 2-krotnym zwiększeniem oporności na abakawir, lecz nie jest ona związana z kliniczną opornością na abakawir. Wyizolowane szczepy oporne na abakawir mogą także wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. W przypadku skojarzenia abakawiru z lamiwudyną wykazano mniejszą wrażliwość wirusów z substytucjami K65R z substytucją M184V/I lub bez takiej substytucji, a także wirusów z substytucją L74V wraz z M184V/I. Oporność krzyżowa pomiędzy dolutegrawirem lub abakawirem lub lamiwudyną i lekami przeciwretrowirusowymi z innych grup, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Nie przeprowadzono podobnych badań z abakawirem ani z lamiwudyną.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocena skuteczności produktu Triumeq u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, jest oparta na analizach danych z szeregu badań. W analizie uwzględniono dwa randomizowane, międzynarodowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badania: SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), międzynarodowe, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badanie FLAMINGO (ING114915) oraz randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności ARIA (ING117172). Badanie STRIIVING (201147) było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym badaniem potwierdzenia równoważności zmiany leczenia, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirologiczną bez udokumentowanej oporności na którąkolwiek grupę leków.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SINGLE, 833 pacjentów otrzymywało dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (DTG + ABC/3TC) lub ustalonym połączeniem dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Mediana wieku pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% jednocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Wyniki po tygodniu 48 (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SINGLE po 48 tygodniach (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodni
DTG 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 81%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 6%
Brak danych wirusologicznych w oknie48. tygodnia 7% 13%
Przyczyny

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu‡ 2% 10%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktuleczniczego z innych przyczyn§ 5% 3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału wbadaniu 0 <1%
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
Początkowy poziom wiremii w osoczu(kopie/ml) n / N (%) n / N (%)
100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Płeć
Mężczyźni 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)99 / 133 (74%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne 109 / 130 (84%)
Wiek (lata)
<50 319 / 361 (88%)45 / 53 (85%) 302 / 375 (81%)
50 36 / 44 (82%)
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu brakulub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48. tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48. tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, zmiana miejsca zamieszkania/leczenia, odstępstwo od protokołu.Uwagi: ABC/3TC = abakawir 600 mg, lamiwudyna 300 mg w postaci preparatu złożonegoo ustalonych dawkach (FDC) Kivexa/EpzicomEFV/TDF/FTC = efawirenz 600 mg, dizoproksyl tenofowir 245 mg, emtrycytabina 200 mg w postaci preparatu FDC Atripla.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podstawowej analizie po 48 tygodniach odsetek pacjentów z supresją wirusologiczną w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC był wyższy niż w grupie EFV/TDF/FTC, p=0,003; taką samą różnicę pomiędzy metodami leczenia zaobserwowano w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie początkowego poziomu HIV RNA (< lub > 100 000 kopii/ml). Mediana czasu do supresji wirusa była krótsza w grupie ABC/3TC + DTG (odpowiednio 28 i 84 dni, p<0,0001). Skorygowana średnia zmiana liczby limfocytów T CD4+ w odniesieniu do stanu początkowego wynosiła odpowiednio 267 komórek w porównaniu z 208 komórek/mm 3 (p<0,001). Zarówno analiza czasu do uzyskania supresji wiremii, jak i analiza zmiany w odniesieniu do stanu początkowego były określone z góry i uwzględniały korektę na wielokrotność. Po 96 tygodniach odsetki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 80% w porównaniu z 72%. Różnica w punkcie końcowym pozostawała statystycznie istotna (p=0,006).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie DTG+ABC/3TC wynikał z większej częstości przerywania leczenia z powodu AE w grupie EFV/TDF/FTC, niezależnie od przedziału poziomu wiremii. Ogólne różnice pomiędzy metodami leczenia w tygodniu 96 dotyczą pacjentów z wysokim i niskim początkowym poziomem wiremii. W tygodniu 144, w części otwartej badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie DTG+ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W badaniu SPRING-2, 822 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (zaślepione), w obydwu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanymi w ustalonych dawkach ABC/3TC (około 40%) lub TDF/FTC (około 60%) (próba otwarta). Dane demograficzne w punkcie początkowym i wyniki badania są podane w tabeli 4.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dolutegrawił wykazał co najmniej równoważność z raltegrawirem, w tym w obrębie podgrupy pacjentów, otrzymujących leczenie zestawem podstawowym abakawir/lamiwudyna. Tabela 4: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SPRING-2 (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę+ 2 NRTI N=411
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 37 35
Kobiety 15% 14%
Rasa inna niż biała 16% 14%
WZW typu B i (lub) C 13% 11%
Klasa C wg CDC 2% 2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC 41% 40%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 88% 85%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej† 5% 8%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 7% 7%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡ 2% 1%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§ 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 86% 87%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 96.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 81% 76%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 4,5% (95% CI: −1,1%,10,0%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 74% 76%

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych. † Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii  50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia. ‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy. § Obejmuje przyczyny, takie jak odstępstwo od protokołu, utrata z obserwacji i wycofanie zgody. Uwagi: DTG = dolutegrawir, RAL = raltegrawir. W badaniu FLAMINGO, 485 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub darunawirem i rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg + 100 mg raz na dobę, w obydwu przypadkach z ABC/3TC (około 33%) lub TDF/FTC (około 67%). Leczenie było prowadzone w ramach otwartej próby.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowe dane demograficzne i wyniki leczenia są zebrane w tabeli 5. Tabela 5: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48 randomizowanego leczenia w badaniu FLAMINGO (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=242 DRV+RTV800 mg +100 mgraz na dobę+2 NRTIN=242
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 34 34
Kobiety 13% 17%
Rasa inna niż biała 28% 27%
WZW typu B i (lub) C 11% 8%
Klasa C wg CDC 4% 2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC 33% 33%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 90% 83%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej† 6% 7%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 4% 10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanegoproduktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡ 1% 4%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§ 2% 5%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu <1% 2%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 90% 85%
Mediana czasu do supresji wirusa** 28 dni 85 dni
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych, p=0,025.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lubutraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, odstępstwo od protokołu.** p<0,001Uwagi: DRV+RTV = darunawir + rytonawir, DTG = dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odsetki odpowiedzi w tygodniu 96 wyniosły 82% dla DTG+ABC/3TC i 75% dla DRV/r+ABC/3TC. W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu równoważności ARIA (ING117172), 499 dorosłych kobiet zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DTG/ABC/3TC w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) w postaci tabletek powlekanych 50 mg/600 mg/300 mg lub do grupy otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), wszystkie przyjmowane raz na dobę.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48 randomizowanego leczenia w badaniu ARIA (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG/ABC/3TC FDC N=248 ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 37 37
Kobiety 100% 100%
Rasa inna niż biała 54% 57%
WZW typu B i (lub) C 6% 9%
Klasa C AIDS wg CDC 4% 4%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 82% 71%
Różnica skuteczności między metodami leczenia 10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005].
Niepowodzenie wirusologiczne 6% 14%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżejprogu 50 kopii/ml 2% 6%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności 2% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy wiremia nie była poniżejprogu 3% 7%
Brak danych wirusologicznych 12% 15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu 4% 7%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 6% 6%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu 2% 2%

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ZN = zdarzenie niepożądane. HIV-1 – ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 DTG/ABC/3TC FDC – abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanawir plus rytonawir plus dizoproksyl tenofowir w skojarzeniu z emtrycytabiną w postaci produktu złożonego STRIIVING (201147) to trwające 48 tygodni, randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności u pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia i bez jakiejkolwiek udokumentowanej oporności na którąkolwiek z grup leków.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do grupy, w której kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (2 NRTI w skojarzeniu z PI, NNRTI lub INI) lub zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC w postaci tabletek powlekanych, przyjmowane raz na dobę (wczesna zmiana). Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B stanowiło jedno z głównych kryteriów wykluczenia. Pacjenci byli głównie rasy białej (66%) lub czarnej (28%), płci męskiej (87%). Głównymi drogami zakażenia były kontakty homoseksualne (73%) lub heteroseksualne (29%). Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HCV wynosił 7%. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 4,5 roku. Tabela 7: Wyniki randomizowanego leczenia w badaniu STRIIVING (algorytm oceny stanu chwilowego)

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml) w Tygodniu 24 i Tygodniu 48 – analiza oceny stanu chwilowego (populacja ITT-E)
ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%) Dotychczasowa ART N=278n (%) Wczesna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%) Późna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=244n (%)
Punkt czasowy oceny wyników Dzień 1 do T 24 Dzień 1 do T 24 Dzień 1 do T 48 T 24 do T 48
Odpowiedźwirusologiczna 85% 88% 83% 92%
Niepowodzeniewirusologiczne 1% 1% <1% 1%
Przyczyny
Dane w oknie czasowymnie były poniżej progu 1% 1% <1% 1%
Brak danych wirusologicznych 14% 10% 17% 7%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu 4% 0% 4% 2%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 9% 10% 12% 3%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 1% <1% 2% 2%
ABC/DTG/3TC FDC = abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach; ZN = zdarzenie niepożądane; ART = leczenie przeciwretrowirusowe; HIV-1 = ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1; ITT-E = populacja zgodna z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek;T = tydzień.

CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie ABC/DTG/3TC FDC (85%) była statystycznie równoważna obserwowanej w grupie przyjmujących dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (88%) w tygodniu 24. Skorygowana różnica w odsetku i 95% CI [ABC/DTG/3TC vs dotychczasowa ART] wyniosły 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Po 24 tygodniach u wszystkich pozostałych pacjentów zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC (późna zmiana). Podobne poziomy supresji wirologicznej zostały utrzymane w tygodniu 48 zarówno w grupie z wczesną, jak i późną zmianą leczenia. Oporność de novo u pacjentów po stwierdzonej nieskuteczności leczenia w badaniach SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO Nie wykryto oporności de novo na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI u żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali dolutegrawir + abakawir i lamiwudynę w trzech wspomnianych badaniach.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku komparatorów wykryto typową oporność po zastosowaniu TDF/FTC/EFV (badanie SINGLE, sześć przypadków z opornością na NNRTI i jeden przypadek z istotną opornością na NRTI), a także po zastosowaniu 2 NRTI + raltegrawiru (badanie SPRING-2, cztery przypadki z istotną opornością na NRTI i jeden z opornością na raltegrawir), natomiast oporności de novo nie wykryto u pacjentów otrzymujących 2 NRTI + DRV/RTV (badanie FLAMINGO). 33. Dzieci i młodzież W 48-tygodniowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I/II (IMPAACT P1093/ING112578), mającym na celu ustalenie dawki, oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u wcześniej nieleczonych lub leczonych, ale z wyłączeniem produktów leczniczych z grupy inhibitorów integrazy (ang.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
integrase strand transfer inhibitor, INSTI), zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do grup według kohorty wiekowej; osoby w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zostały włączone do Kohorty I, a osoby w wieku od 6 do mniej niż 12 lat zostały włączone do Kohorty IIA. W obu kohortach 67% (16/24) pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (określoną na podstawie masy ciała i wieku), uzyskało miano RNA HIV-1 poniżej 50 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Tabletki powlekane oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierające DTG/ABC/3TC w ustalonych dawkach były oceniane u wcześniej nieleczonych lub leczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥6 do < 40 kg, w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (IMPAACT 2019).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
57 pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, którzy otrzymali zalecaną dawkę oraz postać leku (określone na podstawie masy ciała), zostało włączonych do analizy skuteczności w 48. tygodniu. Ogólnie, 79% (45/57) i 95% (54/57) pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, uzyskało miano RNA HIV-1 odpowiednio poniżej 50 kopii na ml i poniżej 200 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Abakawir i lamiwudyna, stosowane raz na dobę, w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (ARROW) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkowanie raz na dobę (n = 331) i ważący co najmniej 25 kg, otrzymywali abakawir w dawce 600 mg i lamiwudynę w dawce 300 mg, jako pojedyncze leki lub w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (ang. fixed-dose combination, FDC). W 96.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u 69% pacjentów otrzymujących abakawir i lamiwudynę raz na dobę w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, miano RNA HIV-1 było mniejsze niż 80 kopii na ml.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletka powlekana Triumeq jest biorównoważna podawanym oddzielnie – tabletce powlekanej zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC FDC). Wykazano to w badaniu biorównoważności z zastosowaniem pojedynczej dawki, prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, oceniającym produkt Triumeq (przyjmowany na czczo) w porównaniu z 1 x 50 mg tabletką dolutegrawiru skojarzonego z 1 x tabletką zawierającą 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny (przyjmowaną na czczo) u zdrowych osób (n=66). Względna biodostępność abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością tabletek powlekanych. Względna biodostępność dolutegrawiru podawanego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,7 razy większa niż w przypadku tabletek powlekanych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq nie można stosować bezpośrednio zamiennie z tabletkami powlekanymi Triumeq (patrz punkt 4.2). Właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru są opisane poniżej. Wchłanianie Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi około 2 do 3 godzin (po podaniu produktu w postaci tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzinę odpowiednio dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Ekspozycja na dolutegrawir była ogólnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób dorosłych zakażonych HIV-1, po podaniu dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej były następujące: AUC (0-24) = 53,6 (27)  g.h/ml, C max = 3,67 (20)  g/ml i C min = 1,11 (46)  g/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnia (CV) wartość C max wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnia (CV) wartość AUC  wynosi 11,95 μg.h/ml (21%). Po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia (CV) wartość C max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnia (CV) wartość AUC 24 wynosi 8,87 μg.h/ml (21%). Wpływ posiłku wysokotłuszczowego na tabletkę powlekaną Triumeq oceniano w podgrupie pacjentów (n=12) w badaniu biorównoważności w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, po podaniu pojedynczej dawki.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartości C max i AUC dolutegrawiru w osoczu po podaniu produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych, z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu, były odpowiednio o 37% i 48% większe niż po podaniu tego produktu w postaci tabletek powlekanych na czczo. Dla abakawiru zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o 23%, podczas gdy AUC nie uległo zmianie. Ekspozycja na lamiwudynę była podobna w przypadku podania leku podczas posiłku oraz bez posiłku. Wyniki te wskazują, że produkt Triumeq w postaci tabletek powlekanych można przyjmować podczas posiłku lub bez posiłku. Dystrybucja Przyjmuje się, że pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (po doustnym podaniu produktu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania, w których abakawir i lamiwudyna były podawane dożylnie wykazały, że średnia, pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane in vitro wskazują na to, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania się dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 36%).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali stabilny schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Badania abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Zaobserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie większe niż wartość IC 50 abakawiru, wynosząca 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir jest podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy 2–4 godzin po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu wynosiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest głównym związkiem krążącym w osoczu; niezmieniona substancja czynna jest wydalana z moczem w niewielkim stopniu (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał hamowania bezpośredniego lub wykazywał hamowanie w stopniu niewielkim (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7 i białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową (MRP2) lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro abakawir nie hamował lub indukował enzymów CYP (innych niż CY1A1 i CYP3A4 [ograniczony potencjał], patrz punkt 4.5) oraz nie hamował lub słabo hamował OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby abakawir wpływał na stężenie w osoczu produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów. Abakawir nie był w znaczącym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP. W warunkah in vitro abakawir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4 i dlatego nie oczekuje się, aby produkty lecznicze modulujące działanie tych transporterów wpływały na stężenie abakawiru w osoczu. W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała lub nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Lamiwudyna nie była w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy CYP. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych wirusem HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w stanie stacjonarnym dla wewnątrzkomórkowej cząsteczki czynnej, jaką jest trójfosforan karbowiru, wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 L/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11 po zastosowaniu dawki 50 mg.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymujących dawkę 50 mg. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa Średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. Wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin, co potwierdza możliwość podawania ABC i 3TC raz na dobę. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce, stanowiącym grupę kontrolną.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawek leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Wyniki wykazały średnie 1,89-krotne [1,32; 2,70] zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Z powodu znacznej zmienności ekspozycji na abakawir nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących zmniejszania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. W związku z danymi uzyskanymi dla abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic w ekspozycji. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat, zakażonych HIV-1, oceniano w dwóch trwających badaniach (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Średnie wartości AUC 0-24h i C 24h dolutegrawiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, o masie ciała co najmniej 6 kg, były porównywalne z wartościami u dorosłych po dawce 50 mg raz na dobę lub 50 mg dwa razy na dobę. Średnie C max było większe u dzieci i młodzieży, ale to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, ponieważ profile bezpieczeństwa były podobne u dzieci i dorosłych. Farmakokinetykę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono w badaniu (IMPAACT 2019) u wcześniej nieleczonych lub leczonych dzieci w wieku <12 lat, zakażonych HIV-1.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie AUC 0-24h , C 24h i C max oznaczone dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny w zalecanych dawkach produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u zakażonych HIV-1 dzieci o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 40 kg, mieszczą się w obserwowanym zakresie ekspozycji po dawkach zalecanych poszczególnych produktów u dorosłych i dzieci. Dostępne są dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci i młodzieży otrzymujących zalecane dawki w postaci roztworu doustnego i tabletek. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 6 kg do mniej niż 25 kg, otrzymujących abakawir i lamiwudynę w postaci produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w zalecanych dawkach, przewidywana ekspozycja (AUC 0-24h ) na lek mieści się w przewidywanym zakresie ekspozycji na poszczególne składniki leku, na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego i symulacji.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru wydalanie dolutegrawiru było o 32% mniejsze, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma dostępnych danych na temat skutków stosowania skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u zwierząt, z wyjątkiem ujemnego wyniku testu mikrojądrowego in vivo na szczurach, w którym oceniano wpływ stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Działanie mutagenne i rakotwórcze Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak wiele innych analogów nukleozydów, hamują replikację DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo z zastosowaniem skojarzenia abakawiru i lamiwudyny u szczurów były negatywne.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro , jak i in vivo . Nie oceniano możliwego działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działań rakotwórczych dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków, a także w tarczycy u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór gruczołów napletka, który wystąpił po zastosowaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż narażenie występujące u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp w dawkach, w których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 38- i 1,5-krotności narażenia w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek w mg/kg lub mg/m 2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotności dawki równoważnej u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotności dawki równoważnej u ludzi (wyrażonej w mg/m 2 pc.) dla całkowitej, dobowej dawki klinicznej, wynoszącej 50 mg. W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano łagodne zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego u myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 21 razy większe niż przewidywane ogólnoustrojowe narażenie u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało określone. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir, lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywoływało działań toksycznych u matki, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 50 razy większe od występującego u ludzi po zastosowaniu dawki 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie wywołało toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka związana z ekspozycją, która odpowiada 0,74 ekspozycji po zastosowaniu dawki 50 mg u ludzi w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub)moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (jest to dawka związana z 0,74 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu), wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat teratogennego działania abakawiru ze względu na tę toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna nie wykazują takiego działania u samców ani u samic.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek Makrogol Talk Żelaza tlenek czarny Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i środek pochłaniający wilgoć.
CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Każde opakowanie z 30 tabletkami powlekanymi zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji) Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV) Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV) Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

Karbamazepina Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol Dolutegrawir (nie badano) Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi) Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje

C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN  Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
AUC  2%Cmax  11% dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1% Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Często Niezwykłe sny
Często Depresja
Często Lęk
Niezbyt często Napady paniki
Niezbyt często Myśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności
Bardzo często Biegunka
Często Wymioty
Często Wzdęcia
Często Ból w nadbrzuszu
Często Ból brzucha
Często Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często Zapalenie wątroby
Rzadko Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Często Wysypka
Często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Niezbyt często Ból stawów
Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne Często Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
**patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48–96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach - mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SPRING-2 SINGLE
Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411 Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 85% 88% 81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) B/D B/D
TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) B/D B/D
Płeć
Mężczyźni 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4 230 230 246‡ 187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%) Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci 655/716 (91) 669/717 (93)
skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml 526/576 (91) 531/564 (94)
>100 000 kopii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 komórek/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
podtyp HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Inny niż B 231/249 (93) 217/229 (95)
Nawrót do tygodnia 48.b 6 (<1) 4 (<1)
Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3 224 217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717 DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§ RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 71% 64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 20% 28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
50 do <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
200 do <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Kobiety 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Rasa
Biała 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Podtyp C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Inny† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3) 162 153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w dawce 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry początkowe Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra 48 −1,59 (0,47) −1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab 26 −1,14 (0,61) −1,08
Q148+2 mutacje wtórneb 14 −0,75 (0,84) −0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24 (N=161) Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Razem Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8. odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność po podaniu raz na dobę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej raz na dobę. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24 i 48 tygodniu leczenia

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24N=75 Tydzień 48N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych) uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV, z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru podawanego raz na dobę w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu raz na dobę dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki raz na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
3 do <6 DT 5 4,02(2,12; 7,96) 49,4(21,6; 115) 1070(247; 3830)
6 do <10b DT 10 5,90(3,23; 10,9) 67,4(30,4; 151) 1240(257; 4580)
6 do <10c DT 15 6,67(3,75; 12,1) 68,4(30,6; 154) 964(158; 4150)
10 do <14 DT 20 6,61(3,80; 11,5) 63,1(28,9; 136) 719(102; 3340)
14 do <20 DTFCT 2540 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) 824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4250)
30 do <35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4020)
≥35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 540(24,4; 118) 814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥ 6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
6 do <10b DT 5 4,28(2,10; 9,01) 31,6(14,6; 71,4) 1760(509; 5330)
6 do <10c DT 10 6,19(3,15; 12,6) 43,6(19,4; 96,9) 2190(565; 6960)
10 do <14 DT 10 4,40(2,27; 8,68) 30,0(13,5; 66,0) 1400(351; 4480)
14 do <20 DTFCT 1520 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) 1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1770(494; 5400)
≥35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.), wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) ( tabletki 25 mg i 50 mg ) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tivicay 10 mg tabletki powlekane 5 lat Tivicay 25 mg tabletki powlekane 4 lata Tivicay 50 mg tabletki powlekane 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tivicay 10 mg tabletki powlekane Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Tivicay 25 mg i 50 mg tabletki powlekane Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Butelki zawierają 30 lub 90 tabletek powlekanych. Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda butelka zawiera środek osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 40 mg raz na dobę
20 lub więcej 50 mg raz na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka
14 do mniej niż 20 20 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 25 mg dwa razy na dobę
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji) Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV) Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV) Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

Karbamazepina Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol Dolutegrawir (nie badano) Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi) Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN  Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
AUC  2%Cmax  11% dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1% Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Często Niezwykłe sny
Często Depresja
Często Lęk
Niezbyt często Napady paniki
Niezbyt często Myśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności
Bardzo często Biegunka
Często Wymioty
Często Wzdęcia
Często Ból w nadbrzuszu
Często Ból brzucha
Często Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często Zapalenie wątroby
Rzadko Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Często Wysypka
Często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Niezbyt często Ból stawów
Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne Często Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
**patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48–96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach - mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SPRING-2 SINGLE
Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411 Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 85% 88% 81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) B/D B/D
TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) B/D B/D
Płeć
Mężczyźni 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4 230 230 246‡ 187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%) Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci 655/716 (91) 669/717 (93)
skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml 526/576 (91) 531/564 (94)
>100 000 kopii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 komórek/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
podtyp HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Inny niż B 231/249 (93) 217/229 (95)
Nawrót do tygodnia 48.b 6 (<1) 4 (<1)
Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3 224 217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717 DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§ RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 71% 64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 20% 28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
50 do <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
200 do <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Kobiety 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Rasa
Biała 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Podtyp C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Inny† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3) 162 153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w dawce 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry początkowe Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra 48 −1,59 (0,47) −1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab 26 −1,14 (0,61) −1,08
Q148+2 mutacje wtórneb 14 −0,75 (0,84) −0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24 (N=161) Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Razem Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8. odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność po podaniu raz na dobę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej raz na dobę. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24 i 48 tygodniu leczenia

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24N=75 Tydzień 48N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych) uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV, z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru podawanego raz na dobę w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu raz na dobę dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki raz na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
3 do <6 DT 5 4,02(2,12; 7,96) 49,4(21,6; 115) 1070(247; 3830)
6 do <10b DT 10 5,90(3,23; 10,9) 67,4(30,4; 151) 1240(257; 4580)
6 do <10c DT 15 6,67(3,75; 12,1) 68,4(30,6; 154) 964(158; 4150)
10 do <14 DT 20 6,61(3,80; 11,5) 63,1(28,9; 136) 719(102; 3340)
14 do <20 DTFCT 2540 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) 824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4250)
30 do <35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4020)
≥35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 540(24,4; 118) 814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥ 6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
6 do <10b DT 5 4,28(2,10; 9,01) 31,6(14,6; 71,4) 1760(509; 5330)
6 do <10c DT 10 6,19(3,15; 12,6) 43,6(19,4; 96,9) 2190(565; 6960)
10 do <14 DT 10 4,40(2,27; 8,68) 30,0(13,5; 66,0) 1400(351; 4480)
14 do <20 DTFCT 1520 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) 1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1770(494; 5400)
≥35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.), wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) ( tabletki 25 mg i 50 mg ) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tivicay 10 mg tabletki powlekane 5 lat Tivicay 25 mg tabletki powlekane 4 lata Tivicay 50 mg tabletki powlekane 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tivicay 10 mg tabletki powlekane Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Tivicay 25 mg i 50 mg tabletki powlekane Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Butelki zawierają 30 lub 90 tabletek powlekanych. Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda butelka zawiera środek osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dawkowanie
Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: - famprydyna (zwana również dalfamprydyną); - karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; - ryfampicyna, ryfapentyna; - inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę, jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Układ sercowo-naczyniowy Zastosowanie dawek rylpiwiryny większych niż terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) związane było z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę nie jest związane z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi z rozpoznanym ryzykiem wywoływania wielokształtnego częstoskurczu komorowego (Torsade de Pointes). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C Brak danych klinicznych u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Dane dotyczące pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości w badaniach biochemicznych wątroby (stopień 1) obserwowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem i rylpiwiryną z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w porównaniu do pacjentów bez współistniejącego zakażenia.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie czynności wątroby. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie należy stosować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV (patrz punkt 4.5). Produktu Juluca nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir lub rylpiwirynę, z wyjątkiem przypadku skojarzonego podawania z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Antagoniści receptora H 2 Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z antagonistami receptora H 2 . Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 12 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Leki zobojętniające sok żołądkowy Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Suplementy i preparaty wielowitaminowe Suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, podczas posiłku. Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, zaleca się, aby stosować te suplementy 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Metformina Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu rekonstytucji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Juluca zawiera laktozę.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Juluca jest przeznaczony do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinien być stosowany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV. Z tego względu nie przedstawiono informacji dotyczących interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Juluca zawiera dolutegrawir i rylpiwirynę, dlatego wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych dotyczą również produktu Juluca. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i rylpiwiryny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, izoenzymu (CYP)3A4 cytochromu P450, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które indukują te enzymy mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz tabela 1). Skojarzone stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność tych enzymów może zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu (patrz tabela 1). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz tabela 1). Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem CYP3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A, mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz tabela 1).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (patrz tabela 1). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Wpływ dolutegrawiru i rylpiwiryny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (w celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.2).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowe białko transportujące kationy organiczne 2 (OCT2) i nośnik usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE-1). W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 1 i punkty 4.3 i 4.4). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo .
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. Jest mało prawdopodobne, aby rylpiwiryna w dawce 25 mg raz na dobę miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na produkty lecznicze metabolizowane przez enzymy CYP. Rylpiwiryna hamuje in vitro P-gp (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp, np. eteksylan dabigatranu. Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem białka transportującego MATE-2K z IC 50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane. Tabela interakcji W Tabeli 1 wymieniono wybrane potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje między dolutegrawirem, rylpiwiryną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, minimalne zaobserwowane stężenie jako „C min ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Substancje czynne o działaniu przeciwwirusowym
Dizoproksyl tenofowiru i Dolutegrawir1Dizoproksyl tenofowiru i Rylpiwiryna1,2 Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Tenofowir Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

AUC ↑ 23%Cmin ↑ 24%Cmax ↑ 19%
Alafenamid tenofowiru i DolutegrawirAlafenamid tenofowiru iRylpiwiryna1 Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Lamiwudyna i DolutegrawirLamiwudyna iRylpiwiryna Dolutegrawir Rylpiwiryna (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Entekawir iDolutegrawirEntekawir iRylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Daklataswir i Dolutegrawir1Daklataswir i Rylpiwiryna Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45% Daklataswir Rylpiwiryna  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Symeprewir i DolutegrawirSymeprewir i Rylpiwiryna Dolutegrawir Rylpiwiryna AUC Cmin  25% Cmax Symeprewir AUC Cmin Cmax  10% Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir i Dolutegrawir1Sofosbuwir i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC Cmin Cmax Sofosbuwir AUC Cmax  21%Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC Cmax  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Ledipaswir i Sofosbuwir i Dolutegrawir1Ledipaswir i Sofosbuwir i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC  5%Cmin  7%Cmax  3% Ledipaswir  AUC  2%Cmin  2%Cmax  1% Sofosbuwir  AUC  5%Cmax  4%Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC  8%Cmin  10%Cmax  8% Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir i Welpataswir i Dolutegrawir1Sofosbuwir i Welpataswir i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC Cmin Cmax Sofosbuwir AUC Cmax Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC Cmin Cmax Welpataswir AUC Cmin Cmax  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna i DolutegrawirRybawiryna i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inne substancje czynne
Leki przeciwarytmiczne
Digoksyna i DolutegrawirDigoksyna i Rylpiwiryna1 Dolutegrawir (Nie badano) Rylpiwiryna Digoksyna AUC ↔Cmin ND Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Cmax ↔
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i Dolutegrawir1Karbamazepina i Rylpiwiryna Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A). Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawirui rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i DolutegrawirOkskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i Rylpiwiryna Dolutegrawir Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny.Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A). Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawirui rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i DolutegrawirKetokonazol i Rylpiwiryna1, 2 Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↑ 49%Cmin ↑ 76%Cmax ↑ 30% (hamowanie enzymów CYP3A).Ketokonazol AUC ↓ 24%Cmin ↓ 66%Cmax ↔(indukcja CYP3A z powodudużej dawki rylpiwiryny w badaniu). Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol iDolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol iRylpiwiryna Rylpiwiryna ↑ Nie badano. Możespowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanieenzymów CYP3A).
Produkty ziołowe
Dziurawiec zwyczajnyi DolutegrawirDziurawiec zwyczajny i Rylpiwiryna Dolutegrawir Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny.Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A). Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i Dolutegrawir Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę jest przeciwwskazane(patrz punkt 4,3).
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i DolutegrawirOmeprazol i Rylpiwiryna1, 2 Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↓ 40%Cmin ↓ 33%Cmax ↓ 40% (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku).Omeprazol AUC ↓ 14%Cmin ND Cmax ↓ 14% Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz inhibitorami pompy protonowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i Rylpiwiryna Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku).
Antagoniści receptora H2
Famotydyna Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i DolutegrawirFamotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta12 godzin przed rylpiwirynąFamotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta2 godziny przed rylpiwirynąFamotydyna Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta4 godziny po rylpiwirynieCymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↓ 9%Cmin ND Cmax ↔Rylpiwiryna AUC ↓ 76%Cmin ND Cmax ↓ 85%(zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku).Rylpiwiryna AUC ↑ 13%Cmin ND Cmax ↑ 21%Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku). Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz antagonistami receptora H2. Należy stosować wyłącznie leki z grupy antagonistów receptora H2, które można podawać raz na dobę.Leki z grupy antagonistów receptora H2 należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 4 godziny później lub 12 godzin wcześniej).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Dolutegrawir1Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%C24  74%(Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi).Rylpiwiryna  Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Leki zobojętniające sok żołądkowy należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawiri rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub 4 godziny później).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku).
Suplementy wapnia i Dolutegrawir1 Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi) Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz suplementami. Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, z posiłkiem.Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, suplementy te należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub4 godziny później).
Suplementy żelaza i Dolutegrawir1 Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparaty wielowitaminowe i Dolutegrawir1 Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon i Dolutegrawir1Prednizon i Rylpiwiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%Rylpiwiryna (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Deksametazon i DolutegrawirDeksametazon i Rylpiwiryna (podanie ogólne, z wyjątkiem jednorazowego podania) Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A) Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. Może to spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz deksametazonem podawanym ogólnie jest przeciwwskazane (z wyjątkiem jednorazowego podania) patrz punkt 4.3. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, szczególniew przypadku długotrwałego leczenia.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i Dolutegrawir1Metformina i Rylpiwiryna1 Metformina AUC  79%Cmin ND Cmax  66%Metformina AUC ↔ W celu utrzymania kontroli glikemii należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. U pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek należy rozważyć

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Cmin ND Cmax ↔ dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna i Dolutegrawir1Ryfampicyna i Rylpiwiryna1,2 Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A).Rylpiwiryna AUC ↓ 80%Cmin ↓ 89%Cmax ↓ 69% (indukcja enzymów CYP3A).Ryfampicyna AUC ↔Cmin ND Cmax ↔25-dezacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9%Cmin ND Cmax ↔ Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Ryfabutyna i Dolutegrawir1Ryfabutyna i Rylpiwiryna1300 mg raz na dobę2300 mg raz na dobę (+ 25 mg rylpiwiryny raz na dobę)300 mg raz na dobę (+ 50 mg rylpiwiryny raz na dobę) Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A).Ryfabutyna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔25-O-dezacetylo-ryfabutyna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Rylpiwiryna AUC ↓ 42%Cmin ↓ 48%Cmax ↓ 31%Rylpiwiryna AUC ↑ 16%*Cmin ↔* Cmax ↑ 43%* Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Juluca jest stosowany w skojarzeniu z ryfabutyną, należy jednocześnie z produktem Juluca podawać dodatkowe 25 mg rylpiwiryny na dobę w postaci tabletki przez cały czas skojarzonego leczenia z ryfabutyną (dostępna jest oddzielna postać rylpiwiryny umożliwiająca dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

* w porównaniu z samą rylpiwiryną 25 mg raz na dobę(indukcja enzymów CYP3A).
Ryfapentyna i DolutegrawirRyfapentyna i Rylpiwiryna Dolutegrawir ↓ (Nie badano)Rylpiwiryna ↓Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (indukcja enzymów CYP3A).Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz ryfapentyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter i Lumefantryna i DolutegrawirArtemeter i Lumefantryna i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna ↓Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na rylpiwirynę (indukcjaenzymów CYP3A). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z artemeterem i lumefantryną.
Atowakwon i Proguanil i DolutegrawirAtowakwon i Proguanil i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna ↔(Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycynai DolutegrawirKlarytromycyna Erytromycyna i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na rylpiwirynę (hamowanie enzymówCYP3A). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, np. azytromycyny.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE)1 i Norelgestromin (NGMN)1 iDolutegrawir Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN AUC  2%Cmax  11% Dolutegrawir lub rylpiwiryna nie wykazują wpływu na klinicznie istotne zwiększenie stężenia etynyloestradiolu i norelgestrominu (dolutegrawir) lub noretyndronu (rylpiwiryna) w osoczu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z produktem Juluca.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

Etynyloestradiol (EE)1 i Noretyndron1 i Rylpiwiryna Rylpiwiryna * EE AUC Cmin Cmax  17%Noretyndron AUC Cmin Cmax *na podstawie danych historycznych.
Leki przeciwbólowe
Metadon i Dolutegrawir1Metadon i Rylpiwiryna1 Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1%Rylpiwiryna: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*R(-) metadon: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%*na podstawie danych historycznych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas rozpoczynania leczenia metadonem w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Jednakże zaleca się obserwację stanu klinicznego, ponieważ leczenie podtrzymujące z zastosowaniem metadonu może wymagać dostosowania dawki u niektórych pacjentów.
Paracetamol i DolutegrawirParacetamol i Rylpiwiryna1,2 Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↑ 26% Cmax ↔Paracetamol AUC ↔Cmin ND Cmax ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakrzepowe
Eteksylan dabigatranu i DolutegrawirEteksylan dabigatranu i Rylpiwiryna Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badanoEteksylan dabigatranu Nie można wykluczyćryzyka zwiększenia stężeń dabigatranu w osoczu Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z eteksylanem dabigatranu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje

(hamowanie P-gp wjelitach).
Inhibitory reduktazy HMG CO-A
Atorwastatyna iDolutegrawirAtorwastatyna i Rylpiwiryna1,2 Dolutegrawir ↔ (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↓ 9%Atorwastatyna AUC ↔Cmin ↓ 15%Cmax ↑ 35% Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)
Syldenafil iDolutegrawirSyldenafil iRylpiwiryna1,2 Dolutegrawir ↔Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Syldenafil AUC ↔Cmin ND Cmax ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Wardenafil Tadalafil i DolutegrawirWardenafil Tadalafil iRylpiwiryna Dolutegrawir ↔ (Nie badano)Rylpiwiryna ↔ (Nie badano) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Interakcje
1 Interakcja pomiędzy dolutegrawirem i (lub) rylpiwiryną a produktem leczniczym oceniona w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje między lekami są prognostyczne. 2. Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany produkt leczniczy. ND = Nie dotyczy. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Dostępne dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG są ograniczone. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Juluca, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Juluca. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze ekspozycje na dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkty 5.1, 5.2). W badaniach klinicznych fazy III, mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę podobna do obserwowanej w czasie ciąży, była związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. Stosowanie produktu leczniczego Juluca w okresie ciąży nie jest zalecane. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia w czasie ciąży.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie rylpiwiryny do mleka. Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub rylpiwiryny na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na istotny klinicznie wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Juluca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia składnikami produktu Juluca zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Juluca.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego Juluca (podczas badań klinicznych – patrz punkt 5.1), były biegunka (2%) i ból głowy (2%). Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem (na podstawie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb i fazy III), zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Źródła informacji dla bazy danych dotyczących bezpieczeństwa obejmują dwa identyczne, randomizowane, otwarte badania kliniczne SWORD-1 i SWORD-2 (patrz punkt 5.1), zbiorcze dane z badań klinicznych dotyczących poszczególnych składników produktu oraz dane zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem składników produktu Juluca w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Juluca na podstawie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu produktu Juluca i jego poszczególnych składników

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Kategoria częstości* Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego często zmniejszenie liczby białych krwinek zmniejszenie stężenia hemoglobinyzmniejszenie liczby płytek krwi
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
nieznana zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego(na czczo)zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo)
często zmniejszenie apetytuzwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo)
Zaburzenia psychiczne bardzo często bezsenność
często niezwykłe sny depresja zaburzenia snu nastrój depresyjnylęk
niezbyt często myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), napad paniki
rzadko samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego bardzo często ból głowyzawroty głowy
często senność
Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często nudnościzwiększona aktywność amylazy trzustkowejbiegunka

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane

często ból brzucha wymioty wzdęciazwiększona aktywność lipazy dyskomfort w jamie brzusznej ból w nadbrzuszusuchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często zwiększona aktywność aminotransferaz(zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej(AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT))
często zwiększone stężenie bilirubiny
niezbyt często zapalenie wątroby
rzadko ciężka niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypkaświąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej niezbyt często ból stawówból mięśni
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania często zmęczenie
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
* Częstości występowania ustalono na podstawie najwyższych kategorii częstości występowania określonych w połączonych badaniach SWORD lub badaniach z zastosowaniem poszczególnych składników.** To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu doobrotu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zastosowanie dolutegrawiru lub rylpiwiryny związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli podawano je z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę i pozostało stabilne po 148 tygodniach leczenia. Średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,86  mol/l (SD 10,4  mol/l) po 148 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamowaniem transportu aktywnego i nie uważa się ich za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub rylpiwiryny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie podtrzymujące oraz prowadzić odpowiednią obserwację, w tym monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT), stosownie do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru i rylpiwiryny z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby substancje czynne mogły być w znacznym stopniu usuwane za pomocą dializy.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05 AR 21 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02-2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09-0,61). Rylpiwiryna wykazuje działanie na laboratoryjne szczepy HIV-1 typu dzikiego w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości IC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na HIV-2, z wartościami IC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM. Rylpiwiryna wykazuje także działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami IC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ surowicy ludzkiej i białek surowicy W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC 90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Osłabienie działania przeciwwirusowego rylpiwiryny zaobserwowano w obecności alfa-1-kwaśnej glikoproteiny w stężeniu 1 mg/ml, albuminy surowicy ludzkiej w stężeniu 45 mg/ml i 50% ludzkiej surowicy, co wykazano poprzez mediany wartości IC 50 wynoszące odpowiednio 1,8, 39,2 i 18,5. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. Dla dolutegrawiru, w próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F; mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (krotność zmian [ang.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
fold change, FC] 3) i G193E (FC 3). Te mutacje ulegały selekcji u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy uczestniczyli w programie badań fazy III przeprowadzonym z udziałem pacjentów leczonych wcześniej ART, nie otrzymujących uprzednio INI. Mutacja ta nie miała jednak wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem przypadków mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian lub na podobnym poziomie w stosunku do wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie wartości FC dla dolutegrawiru obserwuje się jako zwiększenie liczby mutacji wtórnych.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) pozostawał niezmienny również w eksperymentach z pasażowaniem in vitro mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. W warunkach hodowli komórkowej dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej stwierdzanymi podstawieniami aminokwasów, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Obecność oporności na rylpiwirynę stwierdzano, jeśli FC dla wartości EC 50 była większa od biologicznej wartości odcięcia (ang. biological cut-off, BCO) w teście. Oporność in vivo W połączonych badaniach SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637), w ciągu 48 tygodni leczenia z danymi porównawczymi, u dwóch pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną i u dwóch pacjentów stosujących swój bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antiretroviral regimen, CAR) wystąpiło potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne spełniające kryteria wyłączenia z badania (ang. confirmed virologic failure leading to withdrawal, CVW). W sumie u jedenastu pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną wystąpiło CVW w ciągu 148 tygodni leczenia (patrz Tabela 3).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Substytucje E138E/A i M230M/L związane z wytworzeniem oporności na NNRTI wykryto u trzech i dwóch pacjentów na etapie wyłączenia z badania. Tabela 3. Podsumowanie danych dotyczących oporności według grupy leków, zebranych u pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym spełniającym kryteria wyłączenia, w fazach wczesnej i późnej zmiany leczenia w badaniach SWORD.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia / ekspozycja (tygodnie)* HIV-1 RNA (kopii/ml) (punkt czasowy) Mutacja według grupy leków Mutacja (FC)***
INI NNRTI
SVW CVW** BL VW BL VW
DTG+RPV / 36 88(tydzień 24) 466(tydzień 24 UNS) G193E G193E (1,02) brak brak
DTG+RPV / 47 1 059 771(tydzień 36) 1018(tydzień 36 UNS) brak brak brak K101K/E(0,75)
DTG+RPV / 21 162(tydzień 64) 217(tydzień 76) L74I NR V108I NR
DTG+RPV / 17 833(tydzień 64) 1174(tydzień 64 UNS) N155N/H G163G/R V151V/I (NR) brak brak
DTG+RPV / 88 278(tydzień 76) 2571(tydzień 88) brak brak brak E138E/A (1,61)
DTG+RPV /92 147(tydzień 88) 289(tydzień 88 UNS) ND brak NR K103N(5,24)
DTG+RPV / 105 280(tydzień 88) 225(tydzień 100) brak brak brak brak
DTG+RPV / 105 651(tydzień 100) 1105(tydzień 100 UNS) G193E NR K101E, E138A K101E, E138A, M230M/ L(31)
DTG+RPV / 120 118(tydzień 112) 230(tydzień 112 UNS) E157Q G193E, T97T/A E157Q, G193E (1,47) brak M230M/ L(2)
DTG+RPV / 101 4294(tydzień 136) 7247(tydzień 136 UNS) NR NR NR E138A, L100L/I (4,14)
* Badanie oporności w momencie niepowodzenia wirusologicznego nie powiodło się u jednego pacjenta, dlatego jego dane nie zostały uwzględnione w tej tabeli.** Kryteria CVW były spełnione w momencie uzyskania po 1. dniu leczenia dwóch kolejnych wyników miana wirusa ≥50 kopii/ml i gdy drugi wynik >200 kopii/ml.*** Badania na początku leczenia uwzględniały jedynie dane genotypowe, nie fenotypowe.CAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir plus rylpiwirynaSVW = kryteria podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; CVW = kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; BL = wyniki badania oporności wykonanego na początku leczenia; VW = wyniki badania oporności wykonanego po spełnieniu kryteriów CVW; UNS = niezaplanowana wizyta; “ND” badanie na początku leczenia nie zostało wykonane, ponieważ nie pobrano próbek PBMC/krwi pełnej; “brak” wskazuje brak oporności; "NR" wskazuje na brak danych z powodu naniepowodzenia badania lub niedostępności próbki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=876, okres obserwacji 48-96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). W zbiorczej analizie oporności z 48 tygodni badań fazy III z zastosowaniem rylpiwiryny u wcześniej nieleczonych pacjentów, u 62 (z całkowitej liczby 72) badanych, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe w grupie otrzymującej rylpiwirynę, występowała oporność na początku leczenia i w momencie stwierdzenia niepowodzenia. W tej analizie mutacje związane z opornością (ang. resistance-associated mutations, RAM) na NNRTI, ujawniające się w co najmniej 2 niepowodzeniach wirusologicznych na rylpiwirynie, to: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. W badaniach tych występowanie mutacji V90I i V189I na początku nie wpływało na odpowiedź. Substytucja E138K występowała najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, często jednocześnie z substytucją M184I.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie z 48 tygodni, 31 z 62 niepowodzeń wirusologicznych na rylpiwirynie miało jednocześnie mutacje RAM na NNRTI i NRTI; 17 z tych 31 miało jednocześnie E138K i M184I. Takie same mutacje występowały najczęściej w analizach z 48 i 96 tygodni. W analizie od tygodnia 48. do tygodnia 96. odnotowano dodatkowe niepowodzenia wirusologiczne: 24 (3,5%) i 14 (2,1%) odpowiednio w grupach otrzymujących rylpiwirynę i efawirenz. Oporność krzyżowa Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI Działanie dolutegrawiru określono w odniesieniu do puli 60 wirusów HIV-1 z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI (28 z pojedynczą substytucją i 32 z 2 lub więcej substytucjami). Pojedyncze substytucje związane z opornością na INI T66K, I151L i S153Y spowodowały większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,3-krotność do 3,6-krotności wartości odniesienia).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednoczesne występowanie wielu substytucji T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R lub K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 i substytucji E138/G140/Q148 spowodowało większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,5-krotność do 21-krotności wartości odniesienia). Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI Spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną substytucją aminokwasu w pozycji RT związaną z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe (FC≤BCO) na 64 (96%) z tych szczepów. Pojedyncze substytucje aminokwasów związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P, Y181I i Y181V. Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało 7-krotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo , następujące substytucje aminokwasów mogą wpływać na działanie rylpiwiryny, jeśli występują na początku leczenia: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I lub M230L. Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC < 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Wrażliwość na rylpiwirynę (FC ≤ BCO) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę. Wcześniej nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV - 1 W zbiorczej analizie z 96.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia dotyczącej niepowodzeń wirusologicznych u pacjentów z początkową wiremią ≤ 100 000 kopii/ml i opornością na rylpiwirynę (n = 5) wykazano oporność krzyżową na efawirenz (n = 3), etrawirynę (n = 4) i newirapinę (n = 1). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF oceniano w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym. Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek rylpiwiryny 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę u zdrowych dorosłych osób, maksymalne średnie dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie rylpiwiryny w stanie stacjonarnym w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę spowodowało odpowiednio około 2,6-krotne i 6,7-krotne zwiększenie uśrednionej wartości C max w stosunku do średniej wartości C max w stanie stacjonarnym, zaobserwowanej podczas podawania rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany terapii ze schematu leczenia przeciwretrowirusowego (zawierającego 2 NRTI w skojarzeniu z INI, NNRTI lub inhibitorem proteazy [ang. protease inhibitor, PI] na podwójny schemat leczenia z zastosowaniem 50 mg dolutegrawiru i 25 mg rylpiwiryny oceniono w 2 identycznych, trwających 48 tygodni, randomizowanych, otwartych, wieloośrodkowych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach równoważności SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów stosujących pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakikolwiek lek przeciwretrowirusowy i u których uzyskano stabilną supresję (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup kontynuacji CAR lub zmiany na dwuskładnikowy schemat leczenia zawierający dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną przyjmowane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniach SWORD był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego [ang. snapshot algorithm] dla populacji zgodnej z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek [ITT-E]).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania, w analizie zbiorczej, cechy były podobne w grupach badanych, przy czym mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata (28%, 50 lat lub starszych; 3% 65 lat lub starszych), 22% było płci żeńskiej, 20% należało do rasy innej niż biała, a 77% spełniało kryteria kategorii klinicznej A według CDC. Mediana liczby komórek CD4+ wynosiła około 600 komórek na mm 3 , z czego u 11% pacjentów liczba CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 . W analizie zbiorczej 54%, 26% i 20% pacjentów otrzymywało leki z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio) jako trzeci składnik podstawowego schematu leczenia przed randomizacją. Wstępna analiza zbiorcza wykazała, że leczenie z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną jest równoważne CAR, przy czym 95% pacjentów w obu grupach badanych osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy polegający na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego (Tabela 4).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy i inne wyniki (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2 przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Połączone dane z badańSWORD-1 i SWORD-2***
DTG + RPV N=513n (%) CAR N=511n (%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 486 (95%) 485 (95%)
Różnica między metodami leczenia* -0,2 (-3,0; 2,5)
Brak odpowiedzi wirusologicznej** 3 (<1%) 6 (1%)
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były <50 kopii/ml 0 2 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu z powodu brakuskuteczności 2 (<1%) 2 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa nie wynosiło <50 kopii/ml 1 (<1%) 1 (<1%)
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym 0 1 (<1%)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 24 (5%) 20 (4%)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia zpowodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu 17 (3%) 3 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia zinnych przyczyn 7 (1%) 16 (3%)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu 0 1 (<1%)
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
n/N (%) n/N (%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<350 51 / 58 (88%) 46 / 52 (88%)
350 435 / 455 (96%) 439 / 459 (96%)
Grupa leków, do której należał trzeci składnik podstawowego schematu leczenia
INI 99 / 105 (94%) 92 / 97 (95%)
NNRTI 263 / 275 (96%) 265 / 278 (95%)
PI 124 / 133 (93%) 128 / 136 (94%)
Płeć
Mężczyźni 375 / 393 (95%) 387 / 403 (96%)
Kobiety 111 / 120 (93%) 98 / 108 (91%)
Rasa
Biała 395 / 421 (94%) 380 / 400 (95%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne 91 / 92 (99%) 105 / 111 (95%)
Wiek (lata) 350 / 366 (96%) 348 / 369 (94%)
<50

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

50 136 / 147 (93%) 137 / 142 (96%)
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych i ocenione z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego - 8%.** Równoważność dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną w stosunku do CAR, w odsetku pacjentów uznanych za wirusologicznie nie odpowiadających na leczenie, wykazano z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego 4%. Skorygowana różnica (95% CI)-0.6 (-1.7, 0.6).***Wyniki zbiorczej analizy danych są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, dla których różnice stosunku osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego polegającego na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania (na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego) dla DTG+RPV w porównaniu z CAR wynosiły -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) dla SWORD-1 i 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) dla SWORD-2 zustalonym marginesem równoważności wynoszącym -10%. N = Liczba pacjentów w każdej z leczonych grupCAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir wskojarzeniu z rylpiwiryną; INI = Inhibitor integrazy; NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; PI = Inhibitor proteazy

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 148. tygodniu połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2, u 84% pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną, miano HIV-1 RNA w osoczu od początku badania wynosiło < 50 kopii/ml na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”. Spośród pacjentów, którzy początkowo przyjmowali CAR i zmienili leczenie na dolutegrawir stosowany jednocześnie z rylpiwiryną w 52. tygodniu, u 90% miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml w 148. tygodniu leczenia na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”, co było porównywalne z odsetkiem odpowiedzi (89%) w 100. tygodniu leczenia (podobny czas ekspozycji) u pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną od początku badania. Wpływ na kości W badaniu cząstkowym DEXA średnia mineralna gęstość kości (ang. bone mineral density, BMD) uległa zwiększeniu w okresie od początku badania do tygodnia 48.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u pacjentów, u których zmieniono leczenie na dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną (1,34% dla bliższej nasady kości udowej i 1,46% dla kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przeciwretrowirusowe zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru (ang. tenofovir disoproxil fumarate, TDF) (0,05% dla bliższej nasady kości udowej i 0,15% dla kręgosłupa lędźwiowego). Nie badano korzystnego wpływu na częstość występowania złamań kości. Ciąża Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania skojarzenia dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży. Rylpiwiryna w skojarzeniu ze schematem podstawowym była oceniana w badaniu klinicznym u 19 kobiet w okresie drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była o około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6-12 tygodni).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 12 osób, które ukończyły badanie, 10 osób miało supresję na końcu badania; u pozostałych 2 osób stwierdzono zwiększenie wiremii po porodzie, u 1 osoby z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń terapii. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u wszystkich 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i których status HIV był dostępny. Nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u dorosłych osób z zakażeniem HIV-1. W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w skojarzeniu ze schematem podstawowym, całkowita ekspozycja (AUC) na dolutegrawir była 37% mniejsza w drugim trymestrze ciąży i 29% mniejsza w trzecim trymestrze ciąży, w porównaniu do okresu po porodzie (6-12 tygodni). Spośród 29 osób, które ukończyły badanie, 27 osób miało supresję na końcu badania.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie rozpoznano przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Podczas gdy potwierdzono niewystąpienie zakażenia u 24 niemowląt, status 5 pozostał nieoznaczony z powodu niepełnego badania, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Juluca w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Juluca jest biorównoważny z tabletką zawierającą 50 mg dolutegrawiru i tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny podanymi oddzielnie podczas posiłku. Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny oceniono u zdrowych dorosłych osób i u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Ogólnoustrojowa ekspozycja na rylpiwirynę była ogólnie mniejsza u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u osób zdrowych.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 2 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 4-5 godzin. Produkt Juluca musi być przyjmowany z posiłkiem w celu uzyskania optymalnego wchłaniania rylpiwiryny (patrz punkt 4.2). Podczas przyjmowania produktu Juluca z posiłkiem, wchłanianie zarówno dolutegrawiru, jak i rylpiwiryny ulegało zwiększeniu. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-  ) dolutegrawiru o około 87% i C max dolutegrawiru o około 75%. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-  ) rylpiwiryny odpowiednio o 57% i 72% i C max rylpiwiryny odpowiednio o 89% i 117%, w porównaniu do podania na czczo.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przyjmowanie produktu Juluca na czczo lub wyłącznie z bogatym w białko napojem odżywczym może powodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może prowadzić do osłabienia działania terapeutycznego produktu leczniczego Juluca. Bezwzględna biodostępność dolutegrawiru i rylpiwiryny nie była badana. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV szacowana objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6-10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Nie badano u ludzi rozmieszczenia rylpiwiryny w innych kompartmentach niż osocze (np. płyn mózgowo- rdzeniowy, wydzieliny narządów płciowych). Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP3A. Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami głównych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Szacowany klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Okres półtrwania rylpiwiryny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej izotopem 14 C, w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 85% i 6,1% promieniotwórczości. Około 25% podanej dawki rylpiwiryny jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Tylko śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) wykryto w moczu.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Zarówno produkt Juluca, jak i skojarzone podawanie dolutegrawiru i rylpiwiryny w osobnych postaciach nie były badane u dzieci. Nie można określić zaleceń dotyczących dawki u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane (patrz punkt 4.2). Ocena farmakokinetyki dolutegrawiru u 10 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciala ≥ 40 kg) zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe wykazała, że dolutegrawir w dawce doustnej 50 mg raz na dobę zapewniał ekspozycję na dolutegrawir porównywalną z zaobserwowaną u osób dorosłych, które otrzymywały dolutegrawir doustnie w dawce 50 mg raz na dobę. Ocena farmakokinetyki przeprowadzona u 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat wykazała, że dawkowanie 25 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 20 kg i 35 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 30 kg spowodowało podobną jak u dorosłych ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny u 36 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat), otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę były porównywalne z właściwościami farmakokinetycznymi u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów dorosłych z zakażeniem HIV-1 otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę. Masa ciała nie miała wpływu na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży w badaniu C213 (od 33 kg do 93 kg), podobnie jak to stwierdzono u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Dane farmakokinetyczne u pacjentów w wieku >65 lat są bardzo ograniczone.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, gdyż stężenia rylpiwiryny w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do zaburzeń czynności nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę można stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie badano produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów dializowanych. Ze względu na to, że dolutegrawir i rylpiwiryna w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir i rylpiwiryna są metabolizowane i eliminowane przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek rylpiwiryny, porównującym 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że ekspozycja na rylpiwirynę jest większa o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większa o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże nie można wykluczyć, że ekspozycja na czynną farmakologicznie, niezwiązaną rylpiwirynę będzie istotnie zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru lub rylpiwiryny, dlatego stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie jest zalecane u tych pacjentów. Płeć Populacyjne analizy właściwości farmakokinetycznych pochodzące z badań z zastosowaniem poszczególnych składników wykazały, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dolutegrawiru lub rylpiwiryny. Rasa Nie zidentyfikowano klinicznie istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych dolutegrawiru lub rylpiwiryny w zależności od rasy.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C wymagający leczenia przeciw WZW C byli wyłączeni z badań skojarzonego zastosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny. Ciąża i połóg Brak danych farmakokinetycznych dotyczących skojarzonego stosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży. W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet biorących udział w badaniu IMPAACT P1026, otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie wewnątrzosobnicze wartości C max , AUC 24h i C 24h dolutegrawiru całkowitego były odpowiednio 26%, 37% i 51% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym; w trzecim trymestrze ciąży wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio 25%, 29% i 34% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kobiet otrzymujących rylpiwirynę podawaną w dawce 25 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące dolutegrawiru i rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Chociaż nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na zwierzętach, rylpiwiryna powodowała zwiększenie liczby nowotworów wątrobowokomórkowych u myszy, co może być specyficzne dla gatunku. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura przy narażeniu 33 razy większym niż narażenie na podstawie AUC po dawce klinicznej 50 mg stosowanej u ludzi.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 38 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (0,56 wartości narażenia klinicznego u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC). Badania na szczurach i królikach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazały teratogenności ani istotnego toksycznego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję przy narażeniu odpowiednio 15 i 70 razy większym niż narażenie u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki 25 mg na dobę.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K30) Polisorbat 20 Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. W każdym opakowaniu umieszczona jest jedna butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych i środek pochłaniający wilgoć. Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Każde opakowanie z 30 tabletkami powlekanymi zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dawkowanie
Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu Dovato i innych podejrzewanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem Dovato lub innymi podejrzewanymi substancjami czynnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Produkt Dovato zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Dolutegrawir nie wykazuje takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uznawana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli produkt Dovato stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Dovato u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości czynnościowe wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii , uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności rozpoczęcia leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano nieprawidłowości w wynikach badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Choroby wątroby” wyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.). Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir, lamiwudyna lub jakiekolwiek inne leki przeciwretrowirusowe nie eliminują zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Dovato, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Dovato i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Dovato, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Dovato. Należy przerwać stosowanie produktu Dovato i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego podawania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Produktu Dovato nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy wielowartościowe przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5). Produkt Dovato i suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po zastosowaniu lub 6 godzin przed zastosowaniem produktu Dovato (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem Dovato (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem Dovato.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Dovato nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem sytuacji, gdy konieczne jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z uwagi na interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z zastosowaniem produktu Dovato. Produkt Dovato zawiera dolutegrawir i lamiwudynę, dlatego dotyczą go wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych. Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem a lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Dovato z innymi produktami leczniczymi hamującymi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
Produkty lecznicze indukujące aktywność tych enzymów lub białek transportujących mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać jego działanie terapeutyczne. Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego i suplementów, zawierających kationy metali (patrz Tabela 1). Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 1). Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE1, jednak w analizie typu cross-study wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo .
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje leków będące wynikiem hamowania OCT1 miały znaczenie kliniczne. Mimo że lamiwudyna jest w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę jej dużą całkowitą biodostępność (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia lamiwudyny. Wpływ dolutegrawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE-1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 1 i punkt 4.3). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3 odpowiedzialne za wchłanianie zwrotne w nerkach. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W Tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 1 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, lamiwudyną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Przeciwretrowirusowe produkty lecznicze
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy/ dolutegrawir Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna  Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy powodowała zmniejszenie stężenia dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów przyjmujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

(indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres stosowania etrawiryny bez wzmocnionych inhibitorów proteazy (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający samdolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28%Lopinawir Rytonawir Etrawiryna  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir + etrawiryna/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36%Darunawir  Rytonawir  Etrawiryna  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Efawirenz/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z efawirenzem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z efawirenzem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający samdolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Newirapina/dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, spodziewane jest podobne zmniejszenie ekspozycji, jak obserwowano po zastosowaniu z efawirenzem, ze względu na indukcję) Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z newirapiną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z newirapiną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający samdolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Rylpiwiryna/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rylpiwiryna  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dizoproksyl tenofowirEmtrycytabina, dydanozyna, stawudyna, alafenamid tenofowiru, zydowudyna Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Nie badano interakcji Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas skojarzonego stosowania produktu Dovato z tenofowirem, dydanozyną, stawudyną lub zydowudyną.Nie zaleca się stosowania produktu Dovato w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (składnik produktu Dovato), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (tj. istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych),patrz punkt 4.4.
Inhibitory proteazy
Atazanawir/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie enzymówUGT1A1 i CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir/ dolutegrawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121%Atazanawir Rytonawir  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Typranawir + rytonawir/ Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%C  76%Typranawir  Rytonawir  (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z typranawirem i rytonawirem (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawirpatrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir/ Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%C  49%Fosamprenawir Rytonawir  (indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności w badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

Lopinawir + rytonawir/ Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%Lopinawir Rytonawir  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir/ Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38%Darunawir  Rytonawir  (indukcja enzymówUGT1A1 i CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45% Daklataswir  Daklataswir nie zmieniał stężenia dolutegrawiru w osoczu w stopniu istotnym klinicznie. Dolutegrawir nie zmieniał stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowaniedawki.
Ledipaswir/Sofosbuwir/ Lamiwudyna (z abakawirem) Lamiwudyna Ledipaswir Sofosbuwir  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir/ Welpataswir/Dolutegrawir Dolutegrawir Sofosbuwir Welpataswir  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna Nie badano interakcji.Interakcja istotnaklinicznie mało prawdopodobna. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne
Trimetoprym/sulfametoksazol (kotrimoksazol)/lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w pojedynczej dawce) Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprym:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białek transportujących kationyorganiczne) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72%(indukcja enzymów UGT1A1 i CYP3A) Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z ryfampicyną wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z ryfampicyną (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający samdolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Ryfabutyna/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja enzymówUGT1A1 i CYP3A) Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z wymienionymi induktorami metabolizmu (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fenobarbital/dolutegrawir Fenytoina/dolutegrawir Okskarbazepina/dolutegrawir Dolutegrawir  (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna Nie badano interakcji.Interakcja istotnaklinicznie mało prawdopodobna. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Cymetydyna Nie badano interakcji.Interakcja istotnaklinicznie mało prawdopodobna. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina/lamiwudyna Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co prowadzi do ryzyka utraty skuteczności kladrybiny podczas jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych również Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Dovato z kladrybiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

wskazują na możliwą interakcję między lamiwudyną i kladrybiną.
Różne
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g,13,4 g)/lamiwudyna Pojedyncza dawka300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnegoLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Dovato z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną)/dolutegrawir Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem Dovato jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin/dolutegrawir Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Dovato (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia/dolutegrawir (podanie na czczo) Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Suplementy żelaza/dolutegrawir (podanie na czczo) Dolutegrawir AUC  54%

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być stosowane w tym samym czasie, co produkt Dovato, jeśli przyjmuje się je podczas posiłku. - Jeśli produkt Dovato stosowany jest na czczo, suplementy takie należy przyjmować co najmniej 2 godziny po

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi) przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Dovato.Opisane zmniejszenia ekspozycji na dolutegrawir obserwowane były podczas przyjmowania dolutegrawiru i wymienionych suplementów na czczo. Po posiłku, zmiany ekspozycji po podaniu razem z suplementami wapnia lub żelaza uległy modyfikacji pod wpływem pokarmu, skutkując uzyskaniem wartości ekspozycji podobne do tych obserwowanych popodaniu dolutegrawiru na czczo.
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo i magnez)/dolutegrawir (podanie na czczo) Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol Dolutegrawir  Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Kortykosteroidy
Prednizon/Dolutegrawir Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina/dolutegrawir Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem Dovato. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z produktem Dovato ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki ziołowe
Ziele dziurawca zwyczajnego/dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji enzymów UGT1A1 i CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny) Zalecana dawka dolutegrawiru podczas skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dovato jest produktem złożonym o ustalonym składzie, dlatego dodatkową dawkę 50 mg dolutegrawiru należy podawać około 12 godzin po przyjęciu produktu Dovato, przez okres skojarzonego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (w celu umożliwienia dostosowania dawki dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir,patrz punkt 4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) Wpływ dolutegrawiru:EE  Dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje

/dolutegrawir AUC  3%Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11% hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Dovato.

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Dovato, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Dovato. Ciąża Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia w okresie ciąży. Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej produkt Dovato, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia produktem Dovato w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Produkt Dovato można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Duża ilość danych dotyczących zastosowania lamiwudyny u kobiet w okresie ciąży (ponad 5 200 wyników uzyskanych w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak działania toksycznego powodującego występowanie wad rozwojowych.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna może hamować replikację DNA komórkowego (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ dolutegrawiru lub lamiwudyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Dovato nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Dovato.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (3%), biegunka (2%), nudności (2%) i bezsenność (2%). Najcięższym działaniem niepożądanym zgłaszanym podczas leczenia dolutegrawirem była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Dovato na podstawie badania klinicznego i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu produktu Dovato lub jego poszczególnych składników

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Kategoria częstości Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często: neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość
Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego:
Niezbyt często: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4), zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często: depresja, lęk, bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze*, próby samobójcze*, napady paniki*w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy, senność
Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa, parestezje
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: nudności, biegunka
Często: wymioty, wzdęcia, ból brzucha / dyskomfort w jamie brzusznej
Rzadko: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często: zapalenie wątroby
Rzadko: ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka, świąd, łysienie
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: ból stawów, zaburzenia mięśni (w tym ból mięśni)
Rzadko: Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często: Zmęczenie
Badania diagnostyczne:

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane

Często: zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko: zwiększona aktywność amylazy
1 To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu do obrotu.2 Równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zastosowanie dolutegrawiru związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli był podawany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną i pozostało stabilne przez 48 tygodni leczenia. W połączonych wynikach badań GEMINI średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 10,3 µmol/l (zakres: -36,3 µmol/l do 55,7 µmol/l) po 48 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamującym działaniem dolutegrawiru na białka transportujące kreatyninę w kanalikach nerkowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie i nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III z zastosowaniem dolutegrawiru jako oddzielnego składnika mogli być zakwalifikowali pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN). Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez jednocześnie występującego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
U niektórych pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano w szczególności u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących działania produktu Dovato u dzieci i młodzieży. Poszczególne substancje czynne oceniano u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dotyczących stosowania oddzielnie dolutegrawiru lub lamiwudyny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) nie stwierdzono żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Dovato. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, jeśli to konieczne. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, chociaż nie zostało to zbadane. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR25 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Lamiwudyna, za pośrednictwem aktywnego metabolitu, 5'-trójfosforanu (TP) (analog cytydyny), hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i HIV-2 poprzez włączanie się w postaci monofosforanu do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zablokowania budowy łańcucha. Trójfosforan lamiwudyny wykazuje istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wykazano, że dolutegrawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów oraz pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PMBC) i monocytów/makrofagów. Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 – połowa maksymalnego stężenia hamującego) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61). Wartości mediany i średniej IC 50 lamiwudyny dla szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3  M. Średnia wartość IC 50 lamiwudyny dla szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiły od 0,16 do 0,51  M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170  M, dla grupy O od 0,030 do 0,160  M, a dla izolatów HIV-2 od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0). Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwwirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC 90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Produkt Dovato wskazany jest u pacjentów bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 4.1). W celu uzyskania informacji dotyczących oporności in vitro oraz oporności krzyżowej na inne leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI, należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych zawierających dolutegrawir i lamiwudynę. U żadnego z dwunastu pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną ani u żadnego z dziewięciu pacjentów z grupy otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowir i emtrycytabinę, u których do 144.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia badań GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) spełnione zostały kryteria wyłączenia w wyniku niepowodzenia wirusologicznego, nie stwierdzono związanej z leczeniem oporności na leki z grup inhibitorów integrazy i NRTI. U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48-96 tygodni). Wpływ na elektrokardiogram Po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc. Nie przeprowadzono podobnego badania z zastosowaniem lamiwudyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi Skuteczność kliniczna produktu Dovato poparta jest danymi z 2 identycznych, trwających 148 tygodni, należących do fazy III, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, wielośrodkowych, z zastosowaniem grup równoległych, kontrolowanych badaniach równoważności ( non-inferiority ) GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W sumie w badaniach otrzymało leczenie 1433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi. Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym od 1000 kopii/ml do ≤500 000 kopii/ml. Pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w każdym z badań GEMINI był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu wynoszącym <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm” dla populacji ITT-E). Leczenie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby kontynuowano do 96. tygodnia, a następnie prowadzono w sposób otwarty do 148.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 69% było rasy białej, 9% było w klasie 3 według CDC (AIDS), 20% miało miano HIV-1 RNA > 100 000 kopii/ml, a u 8% liczba komórek CD4+ była mniejsza niż 200 komórek na mm 3 ; cechy te były podobne w obu badaniach i ich podgrupach. W analizie pierwotnej, w 48. tygodniu badań GEMINI-1 i GEMINI-2 leczenie w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną było równoważne ( non-inferior ) leczeniu z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowiru i emtrycytabinę. Zostało to poparte analizą zbiorczą, patrz Tabela 3. Tabela 3 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach GEMINI, w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GEMINI-1 i GEMINI-2dane zbiorcze*
DTG + 3TC N=716 DTG + TDF/FTCN=717
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 91% 93%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -1.7 (-4.4, 1.1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusa wynosiło≥50 kopii/ml 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu braku skuteczności <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdymiano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml <1% <1%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 6% 5%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 1% 2%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn 4% 3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanieudziału w badaniu <1% 0%
Odsetek pacjentów z HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
n/N (%) n/N (%)
Początkowe miano wirusa w osoczu (kopii/ml)≤100 000>100 000 526 / 576 (91%)129 / 140 (92%) 531 / 564 (94%)138 / 153 (90%)
Początkowa liczba CD4+ (komórek/mm3)
≤200 50 / 63 (79%) 51 / 55 (93%)
>200 605 / 653 (93%) 618 / 662 (93%)
Podtyp HIV-1
B 424 / 467 (91%) 452 / 488 (93%)
A 84 / 86 (98%) 74 / 78 (95%)
Inny 147 / 163 (90%) 143 / 151 (95%)
Płeć
Mężczyźni 555 / 603 (92%) 580 / 619 (94%)
Kobiety 100 / 113 (88%) 89 / 98 (91%)
Rasa
Biała 451 / 484 (93%) 473 / 499 (95%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne 204 / 232 (88%) 196 / 218 (90%)

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48. tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, dla dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną w porównaniu z dolutegrawirem w skojarzeniu z produktem złożonym o ustalonym składzie zawierającym dizoproksyl tenofowir i emtrycytabinę). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności ( non-inferiority ) wynoszącym 10%. † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm 3 vs >200 komórek/mm 3 ). Analiza zbiorcza również stratyfikowana.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena z wykorzystaniem marginesu równoważności ( non-inferiority ) wynoszącego 10%. N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non-inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 4. Tabela 4 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniach GEMINI w 96. i 144. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG +3TC N=716 DTG +TDF/FTCN=717 DTG +3TC N=716 DTG +TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach. † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm 3 vs >200 komórek/mm 3 ). Analiza zbiorcza była również stratyfikowana. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%. N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem i emtrycytabiną. Pacjenci z supresją wirusologiczną Skuteczność leczenia z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów z supresją wirusologiczną potwierdzają dane z randomizowanego, otwartego badania (TANGO [204862]).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu wzięło udział łącznie 741 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, bez jakichkolwiek dowodów potwierdzających oporność na leki z grup NRTI lub inhibitorów integrazy (INSTI), którzy otrzymywali wcześniej stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego oparty na alafenamidzie tenofowiru (ang. tenofovir alafenamide based regimen, TBR). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt złożony o ustalonym składzie zawierający dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną oraz do grupy kontynuującej leczenie TBR przez okres do 200 tygodni. Randomizację stratyfikowano według grupy leków, z której pochodził kluczowy składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia (inhibitor proteazy, ang. protease inhibitor [PI], INSTI lub nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml (brak odpowiedzi wirusologicznej) według kategorii zgodnych z procedurą snapshot FDA w tygodniu 48. (wyniki skorygowane według zmiennej stratyfikacyjnej użytej przy randomizacji do badania). Na początku leczenia mediana wieku pacjentów wynosiła 39 lat, 8% stanowiły kobiety i 21% było rasy innej niż biała, 5% było w klasie C według CDC (AIDS) i 98% miało liczbę komórek CD4+ ≥200 komórek/mm 3 ; cechy te były podobne w podgrupach badania. Pacjenci otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe (ang. antiretroviral treatment, ART) przez około 3 lata przed dniem 1. Na początku leczenia około 80% otrzymywało TBR oparty na INSTI (głównie elwitegrawir w skojarzeniu z kobicystatem). W pierwotnej analizie obejmującej dane z 48 tygodni badania dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy ( non-inferior ) niż TBR; u <1% pacjentów w obu podgrupach badania stwierdzono niepowodzenie wirusologiczne (miano HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml) (Tabela 5).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu TANGO w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG/3TCN=369 TBR N=372
HIV-1 RNA <50 kopii/ml* 93% 93%
Brak odpowiedzi wirusologicznej (50 kopii/ml)** <1% <1%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -0.3 (-1.2, 0.7)
Przyczyna braku odpowiedzi wirusologicznej:
Dane w oknie czasowym, gdy miano wirusawynosiło ≥50 kopii/ml 0% 0%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu brakuskuteczności 0% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn,gdy miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml <1% 0%
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym 0% 0%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 7% 6%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu 3% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn 3% 6%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1%

CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*Na podstawie marginesu równoważności ( non-inferiority ) wynoszącego 8%, DTG/3TC jest równoważne ( non-inferior ) TBR w 48. tygodniu, w analizie wtórnej (odsetek pacjentów z mianem HIV- 1 RNA w osoczu <50 kopii/ml). ** Na podstawie marginesu równoważności ( non-inferiority ) wynoszącego 4%, DTG/3TC jest równoważne ( non-inferior ) TBR w 48. tygodniu, w analizie pierwotnej (odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu ≥50 kopii/ml). † na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według grupy leków, z której pochodził trzeci składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia (PI, NNRTI, INSTI). N = liczba pacjentów w każdej z badanych grup; TBR = schemat leczenia przeciwretrowirusowego oparty na alafenamidzie tenofowiru. W grupach biorących udział w badaniu wyniki leczenia w 48.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu były podobne niezależnie od zmiennej stratyfikacyjnej, grupy leków, z której pochodził trzeci składnik schematu przeciwretrowirusowego stosowanego na początku leczenia oraz w obrębie podgrup uwzględniających wiek, płeć, rasę, liczbę komórek CD4+ na początku leczenia, stadium choroby spowodowanej przez HIV według CDC i kraju pochodzenia. Mediana zmiany liczby komórek CD4+ w porównaniu z wartością na początku leczenia wynosiła 22,5 komórek na mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na schemat dolutegrawir/lamiwudyna i 11,0 komórek na mm 3 u pacjentów kontynuujących leczenie TBR. Po 96 tygodniach badania TANGO odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) wynosił odpowiednio 0,3% i 1,1% w grupach pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i TBR.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie marginesu non-inferiority wynoszącego 4%, dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy ( non-inferior ) od TBR, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia (-2,0%; 0,4%) wynosiła mniej niż 4% dla populacji ITT-E. W 96. tygodniu badania mediana zmiany liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła 61 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 45 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących TBR. Po 144 tygodniach badania odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA ≥50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) wynosił odpowiednio 0,3% i 1,3% w grupach pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i TBR. Na podstawie marginesu non- inferiority wynoszącego 4%, dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną nie był gorszy ( non-inferior ) od TBR, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia (-2,4%, 0,2%) wynosiła mniej niż 4% dla populacji ITT-E.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 144. tygodniu badania mediana zmiany liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiła 36 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 35 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących TBR. Dzieci i młodzież Skuteczność produktu Dovato i dwulekowego skojarzenia dolutegrawiru i lamiwudyny (podawanych jako osobne leki) nie była badana u dzieci i młodzieży. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dovato w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu na czczo, wykazano biorównoważność dolutegrawiru pod względem C max , porównując produkt Dovato z dolutegrawirem w dawce 50 mg podawanym jednocześnie z lamiwudyna w dawce 300 mg. Wartość AUC 0-t dolutegrawiru była dla produktu Dovato o 16% większa od tej obserwowanej dla dolutegrawiru w dawce 50 mg podawanego jednocześnie z lamiwudyną w dawce 300 mg. To zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie. Po podaniu na czczo, wykazano biorównoważność lamiwudyny pod względem AUC, porównując produkt Dovato z lamiwudyną w dawce 300 mg podawaną jednocześnie z dolutegrawirem w dawce 50 mg. Wartość C max lamiwudyny była dla produktu Dovato o 32% większa od tej obserwowanej dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej jednocześnie z dolutegrawirem w dawce 50 mg. Większa wartość C max lamiwudyny nie jest uważana za istotną klinicznie. Wchłanianie Dolutegrawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi około 80–85%. Po podaniu na czczo produktu Dovato, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi 2,5 godziny dla dolutegrawiru i 1,0 godzinę dla lamiwudyny. Ekspozycja na dolutegrawir była na ogół podobna u osób zdrowych i u osób zakażonych HIV-1. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 po podaniu dolutegrawiru w dawce 50 mg, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynosiły: AUC (0-24) = 53,6 (27)  g h/ml, C max = 3,67 (20)  g/ml, i C min = 1,11 (46)  g/ml. Po wielokrotnym, doustnym podaniu lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia wartość (CV) C max w stanie stacjonarnym wyniosła 2,04 µg/ml (26%), a średnia wartość (CV) AUC (0-24) wyniosła 8,87 µg h/ml (21%).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pojedynczej tabletki produktu Dovato z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu spowodowało zwiększenie wartości AUC (0-  ) i C max dolutegrawiru odpowiednio o 33% i 21% oraz zmniejszenie C max lamiwudyny o 30%, w porównaniu z podaniem na czczo. Posiłek o dużej zawartości tłuszczu nie wpływał na wartości AUC (0-  ) lamiwudyny. Zmiany te nie są klinicznie istotne. Produkt Dovato może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od niego. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (Vd/F) wynosi 17-20 l. Badania, w których lamiwudyna była podawana dożylnie wykazały, że średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi pełnej i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z składnikami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 16% - 36% albumin w surowicy). Dolutegrawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i jest powyżej wartości IC 50 ).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy w 2 do 4 godzin po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Dolutegrawir jest obecny w żeńskich i męskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6-10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też wydalona z żółcią substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego stopnia metabolizmu w wątrobie (5-10%).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7, ani białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową (MRP) 2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami głównych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała ani nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu leków, które są substratami tych enzymów lub transporterów. Lamiwudyna nie była znacząco metabolizowana przez enzymy CYP. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Szacowany klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę końcowy okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej dawkę 50 mg.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Dzieci Ocena farmakokinetyki dolutegrawiru u 10 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe wykazała, że dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę zapewniał ekspozycję na dolutegrawir porównywalną z zaobserwowaną u osób dorosłych, które otrzymywały dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę. Dostępne są ograniczone dane dotyczące młodzieży otrzymującej dawkę dobową 300 mg lamiwudyny. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne do tych, które odnotowano u osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru i lamiwudyny. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce. Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się różnic w ekspozycji. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu Dovato u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań klinicznych, w których dorosłym pacjentom podawano dolutegrawir lub lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir lub lamiwudynę.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru lub lamiwudyny. Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań klinicznych, w których dorosłym pacjentom podawano dolutegrawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru lub lamiwudyny. Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych dotyczących działania skojarzonego zastosowania dolutegrawiru i lamiwudyny u zwierząt. Działanie rakotwórcze i mutagenne Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamuje replikację komórkowego DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki dwóch testów mikrojądrowych in vivo z zastosowaniem lamiwudyny u szczurów były negatywne. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Nie oceniano działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru i lamiwudyny.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W długoterminowych badaniach dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir i lamiwudyna przenikają przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. na dobę od 6. do 17. dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksycznego wpływu na rozwój ani teratogenności (narażenie 37,2 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu dawki na czczo). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę od 6. do 18.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie zaobserwowano toksycznego wpływu na rozwój ani teratogenności (narażenie 0,55 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu pojedynczej dawki na czczo). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub) moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (narażenie 0,55 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie wartości AUC uzyskanej po podaniu pojedynczej dawki na czczo). Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono podobnego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir i lamiwudyna nie wpływają na płodność samców ani samic. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego, codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni). Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach, po których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 28,5- i 1,1-krotności narażenia na stosowaną w leczeniu ludzi dawkę 50 mg podaną jednorazowo na czczo, na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnych, stosowanie dawek w mg/kg mc. lub mg/m 2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotnie większej dawki niż stosowana u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotnie większej dawki niż stosowana u ludzi (wyrażonej w mg/m 2 pc.) dla całkowitej dawki dobowej wynoszącej 50 mg.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Mannitol (E421) Powidon (K29/32) Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Makrogol Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelka 3 lata. Blister 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Białe, nieprzezroczyste butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. W każdym opakowaniu umieszczona jest jedna butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.
CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
Dane farmaceutyczne
Blister Blistry z poli(chlorotrifluoroetylenu) (PCTFE), laminowane obustronnie folią z polichlorku winylu (PVC), uszczelnione folią aluminiową z lakierem termozgrzewalnym, zabezpieczającymi przed otwarciem przez dzieci. W każdym opakowaniu zawierającym 30 tabletek powlekanych znajdują się cztery blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych i jeden blister zawierający 2 tabletki powlekane. Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania z blistrami, zawierające po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 5 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV H7S” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni lub starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2). Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku od 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg Pacjenci z zakażeniem HIV-1 bez oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała i wieku (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 5 mg raz na dobę
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
10 do mniej niż 14 20 mg raz na dobę
14 do mniej niż 20 25 mg raz na dobę
20 lub więcej 30 mg raz na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka
3 do mniej niż 6 ---
6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy 5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę
10 do mniej niż 14 10 mg dwa razy na dobę
14 do mniej niż 20 15 mg dwa razy na dobę
20 lub więcej 15 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zakażeniem HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy Dostępne dane są niewystarczające, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Tabletki powlekane Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie, należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dawkowanie
Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można rozproszyć w wodzie do picia lub połknąć w całości popijając wodą. Ilość wody użytej do rozproszenia zależy od liczby przepisanych tabletek. Tabletka(i) powinna(y) być całkowicie rozproszona(e) przed połknięciem. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę. Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Jeśli tabletki połykane są w całości, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki w celu zmniejszenia ryzyka zadławienia.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ). Tabela 3.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje
Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowaniaterapeutycznego InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna  (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. U pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy, należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy (INI) (patrz dalszy ciąg wtabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu(patrz punkt 4.4).
Newirapina Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji) Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny (patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje

Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 30 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Atazanawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 30 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV) Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV) Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje

Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% W przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną, należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) W przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu, należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol Dolutegrawir (nie badano) Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) W przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego, należy zastosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające Dolutegrawir  Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje

zawierające magnez i (lub) glin AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi) magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi) Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych 50 mg raz na dobę:Metformina AUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, należy zastosować zalecanądawkę dolutegrawiru u dorosłych dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje

enzymów CYP3A) masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN) Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN AUC  2%Cmax  11% Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1% Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4. Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność
Często Niezwykłe sny
Często Depresja
Często Lęk
Niezbyt często Napady paniki
Niezbyt często Myśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Ból głowy
Często Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Nudności
Bardzo często Biegunka
Często Wymioty
Często Wzdęcia
Często Ból w nadbrzuszu
Często Ból brzucha
Często Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często Zapalenie wątroby
Rzadko Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej Często Wysypka
Często Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Niezbyt często Ból stawów
Niezbyt często Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Często Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne Często Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane
**patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub tabletek powlekanych, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg w postaci tabletek powlekanych u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48-96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach - mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (Dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu- tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SPRING-2 SINGLE
Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411 Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 85% 88% 81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%) 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) B/D B/D
TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) B/D B/D
Płeć
Mężczyźni 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%)
50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4 230 230 246‡ 187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96 wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [Dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%) Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci 655/716 (91) 669/717 (93)
skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml 526/576 (91) 531/564 (94)
>100 000 kopii/ml 129/140 (92) 138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 komórek/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
podtyp HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Inny niż B 231/249 (93) 217/229 (95)
Nawrót do tygodnia 48.b 6 (<1) 4 (<1)
Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3 224 217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717 DTG + 3TCN=716 DTG + TDF/FTCN=717
Tydzień 96. Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 86% 90% 82% 84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności) -3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 3% 2% 3% 3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml <1% <1% <1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności 1% <1% 1% <1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml <1% <1% <1% 2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym <1% <1% <1% <1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni 11% 9% 15% 14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu 3% 3% 4% 4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 8% 5% 11% 9%
Przerwanie obserwacji 3% 1% 3% 3%
Wycofanie zgody 3% 2% 4% 3%
Różnice w protokole 1% 1% 2% 1%
Decyzja lekarza 1% <1% 2% 1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 0% <1% <1% <1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej Dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Dolutegrawir raz na dobę + BRN=354§ RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 71% 64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej 20% 28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
50 do <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
200 do <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Kobiety 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Rasa
Biała 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Podtyp C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Inny† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3) 162 153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametry początkowe Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n Średnie (SD) miano RNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra 48 −1,59 (0,47) −1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab 26 −1,14 (0,61) −1,08
Q148+2 mutacje wtórneb 14 −0,75 (0,84) −0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24 (N=161) Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Razem Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych o mocy 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy. W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru po podaniu raz na dobę w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali raz na dobę zalecane dawki w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub tabletek powlekanych. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24. i 48. tygodniu leczenia

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 24N=75 Tydzień 48N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/mla, b 42/75 56(44,1; 67,5) 43/66 65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <400 kopii/mlb 62/75 82,7(72,2; 90,4) 53/66 80,3(68,7; 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ od początku leczenia (komórek/mm3) 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/ml.b W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm).

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobnie dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie przeprowadzono formalnych badań wpływu pokarmu na stosowanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Jednakże na podstawie dostępnych danych, nie przewiduje się zwiększenia wpływ pokarmu na działanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu do tabletek powlekanych. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru po podaniu raz na dobę w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki raz na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
3 do <6 DT 5 4,02(2,12; 7,96) 49,4(21,6; 115) 1070(247; 3830)
6 do <10b DT 10 5,90(3,23; 10,9) 67,4(30,4; 151) 1240(257; 4580)
6 do <10c DT 15 6,67(3,75; 12,1) 68,4(30,6; 154) 964(158; 4150)
10 do <14 DT 20 6,61(3,80; 11,5) 63,1(28,9; 136) 719(102; 3340)
14 do <20 DTFCT 2540 7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5) 69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156) 824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25 DTFCT 3050 7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3) 72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171) 881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30 FCT 50 6,74(3,73; 12,1) 71,4(33,2; 154) 997(162; 4250)
30 do <35 FCT 50 6,20(3,45; 11,1) 66,6(30,5; 141) 944(154; 4020)
≥35 FCT 50 4,93(2,66; 9,08) 540(24,4; 118) 814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
d. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności e. w wieku <6 miesięcy f. w wieku ≥6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Przedział wartości masy ciała (kg) Postać farmaceutyczna Dolutegrawira Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg) Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml) AUC0-24h(g*h/ml) C24h(ng/ml)
6 do <10b DT 5 4,28(2,10; 9,01) 31,6(14,6; 71,4) 1760(509; 5330)
6 do <10c DT 10 6,19(3,15; 12,6) 43,6(19,4; 96,9) 2190(565; 6960)
10 do <14 DT 10 4,40(2,27; 8,68) 30,0(13,5; 66,0) 1400(351; 4480)
14 do <20 DTFCT 1520 5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96) 39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4) 1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25 DTFCT 1525 5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8) 34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4) 1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30 DTFCT 1525 4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85) 32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4) 1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35 FCT 25 4,54(2,31; 9,10) 33,3(15,3; 72,4) 1770(494; 5400)
≥35 FCT 25 3,59(1,76; 7,36) 26,8(12,1; 58,3) 1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
g. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności h. w wieku <6 miesięcy i. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po zastosowaniu dawki podawanej dwa razy na dobę, na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po zastosowaniu dawki podawanej dwa razy na dobę, na podstawie AUC). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką dwa razy na dobę na podstawie AUC).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią. W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. Po zastosowaniu największej dawki niewywołującej działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) 2 mg/kg mc. na dobę, wartości AUC u młodych szczurów w 13. dniu po urodzeniu były  3 do 6-krotnie większe niż u dzieci o masie ciała od 3 do <10 kg (w wieku od 4 tygodni do >6 miesięcy).
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni). Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.) stosowanej dwa razy na dobę.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Krzemionka koloidalna i celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Sodu stearylofumaran Wapnia siarczan dwuwodny Sukraloza Aromat truskawkowy Otoczka tabletki Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu.
CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki zawierają 60 tabletek do sporządzania roztworu doustnego oraz środek osuszający. W opakowaniu znajdują się pojemnik dozujący i strzykawka do podawania doustnego z podziałką wykonane z polipropylenu. Tłok strzykawki wykonany jest z HDPE. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniejniż 10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę 3
10 kg do mniejniż 14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę 4
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
14 kg do mniej niż 20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę 5
20 kg do mniej niż 25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę 6
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawka dobowa Liczba tabletek
6 kg do mniej niż10 kg 15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
10 kg do mniej niż14 kg 20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.* 4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
14 kg do mniej niż20 kg 25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek 5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie

powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
20 kg do mniej niż25 kg 30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.* 6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
*W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dawkowanie
Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8) i posiadają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt Triumeq została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności allelu HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tego allelu.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: - Status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. - Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Triumeq u pacjentów, u których występuje HLA- B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. - Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Triumeq, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają allelu HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia produktu Triumeq po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
- Po przerwaniu leczenia produktem Triumeq z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Triumeq ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir. - Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. - Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Triumeq. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu . Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Choroby wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z przewlekłym, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Produkt Triumeq zawiera lamiwudynę, która wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem Triumeq u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby (patrz „Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C” powyżej w tym punkcie, a także punkt 4.8.) Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, przepisując produkt Triumeq, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt Triumeq ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Oporność na leki Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy, ponieważ nie ma wystarczających danych, aby zalecić dawkę dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Interakcje między lekami Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Triumeq nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby Triumeq podawać 2 godziny przed przyjęciem lub 6 godzin po przyjęciu tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną (patrz punkt 4.5). Produktu Triumeq nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Triumeq zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Triumeq zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu Triumeq. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie produktu Triumeq i innych produktów leczniczych hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
Produkty lecznicze, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3). Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale OCT2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne (patrz Tabela 3).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo . Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne. Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny (patrz punkt 5.2), jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE1 (np. famprydyny [zwanej także dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3. W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. W tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
Tabela interakcji W tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem, abakawirem, lamiwudyną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”). Tabeli tej nie należy uznawać za wyczerpującą, lecz jest ona reprezentatywna dla badanych grup leków. Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego InterakcjaZmiana średniej geometrycznej (%) Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (Nie-NRTI)
Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy.
Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt4.2).
Lopinawir + rytonawir +etrawiryna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir Rytonawir Etrawiryna 
Darunawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir Rytonawir Etrawiryna 
Efawirenz i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75% Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem.
Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A) Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir Dolutegrawir  Jednoczesne stosowanie z newirapiną

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

(Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu z powodu indukcji) może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymówi nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobnie podobny lub mniejszy niż w przypadku efawirenzu. Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt4.2).
Rilpiwiryna Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna  Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Tenofowir Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir  Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeqz nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.
Emtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna. Nie badano interakcji.
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie leczniczym Triumeq), jak iemtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrzpunkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne)(hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawiri dolutegrawir Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir Rytonawir 

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Typranawir + rytonawir i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%C  76% Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz typranawirem i rytonawirem.
Typranawir Rytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawiri dolutegrawir DolutegrawirAUC  35%Cmax  24%C  49%Fosamprenawir Rytonawir  (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A) Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skutecznościw badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawiri dolutegrawir Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir Rytonawir 
Lopinawir + rytonawir iabakawir AbakawirAUC ↓ 32%
Darunawir + rytonawiri dolutegrawir Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir  Rytonawir  (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A)
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir  Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Trimetoprim + sulfametoksazol(ko-trimoksazol) i abakawirTrimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce) Nie badano interakcji.Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprim:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białkatransportującego kationy organiczne) Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Ryfabutyna Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1 ienzymów CYP3A) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73% Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną.Zalecenia dotyczące dawkowaniaprzedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawir Fenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna Nie badano interakcji. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.
Cymetydyna Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne. Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalnąinterakcję między lamiwudyną i kladrybiną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Triumeqz kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie600 mg dwa razy na dobę przez14 dni) Abakawir: AUC Cmax  35%Metadon: CL/F  22% U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu;w rzadkich przypadkach może byćkonieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy(np. izotretynoina) Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową (w przypadkuabakawiru). Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir Etanol i lamiwudynaEtanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce) Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej)Abakawir: AUC  41%Etanol: AUC  Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu leczniczym Triumeqz produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe(np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach,gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir Famprydyna  Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane.Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym Triumeq jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonamiwielowartościowymi) Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapnia i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi) co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem.na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq.Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłkuzmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiruna czczo.
Suplementy żelaza i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi)
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%
Kortykosteroidy
Prednizon Dolutegrawir AUC  11% Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
- Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie - Jeśli Triumeq jest przyjmowany

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje

Cmax  6%Cτ  17%
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111% W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynaniai zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminyz dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy(patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny) Należy dostosować zalecaną dawkę dolutegrawiru w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego.Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE)i norgestromin (NGMN)i dolutegrawir Wpływ dolutegrawiru: EE AUC  3%Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11% Dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu(0,5 mg) pacjentom zakażonym HIVprzyjmującym Triumeq, powodowało około 3- Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Triumeq, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Triumeq. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej produkt Triumeq, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia produktem Triumeq w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Triumeq można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 5 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Umiarkowana liczba danych (ponad 1 200 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Triumeq nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i ból głowy (6%). Wiele z działań niepożądanych wymienionych w poniższej tabeli występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u poszczególnych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i Opis wybranych działań niepożądanych w tym punkcie). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem składników produktu Triumeq w badaniach klinicznych i danych po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w tabeli 4 według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb lub uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Częstość Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często: neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1
Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często: zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często: anoreksja1
Niezbyt często: hipertrójglicerydemia, hiperglikemia
Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często: bezsenność
Często: niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzeniasnu
Niezbyt często: myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko: samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane

chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy
Często: zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko: neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często: kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: nudności, biegunka
Często: wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność
Rzadko: zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często: zapalenie wątroby
Rzadko: ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często: wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często: bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból mięśni1)
Rzadko: rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: zmęczenie
Często: osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko: zwiększona aktywność amylazy1
1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq.2równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10–14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem Triumeq należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem Triumeq ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Dodatkowe szczegóły dotyczące postępowania w przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości na produkt Triumeq przedstawiono w punkcie 4.4. Nadwrażliwość na dolutegrawir Do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane

Nadwrażliwość na abakawirObjawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawyogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.
Skóra Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej
Układ oddechowy Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne Bóle głowy, parestezje
Hematologiczne Limfopenia
Wątroba i trzustka Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tygodni. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tygodniach leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6  mol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Dzieci i młodzież Na podstawie danych z badania IMPAACT 2019 u 57 dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała co najmniej 6 kg), które otrzymały zalecane dawki produktu Triumeq w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Na podstawie dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu niemowląt, dzieci i młodzieży nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Poszczególne produkty zawierajace abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej trzeciego miesiąca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu Triumeq. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05AR13 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz na dobę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych limfocytów T, w liniach pochodnych monocytów/makrofagów, a także pierwotnych hodowlach aktywowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) i monocytów/makrofagów.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie substancji czynnej konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (IC 50 – stężenie hamujące wykazujące połowę maksymalnego efektu) zmieniało się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61). Średnia wartość IC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiła od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości IC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiły od 0,007 do 2,3  M.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość IC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiła od 1,57 do 7,5  M w przypadku abakawiru oraz od 0,16 do 0,51  M w przypadku lamiwudyny. Wartości IC 50 abakawiru dla podtypów grupy M (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,002 do 1,179  M, dla grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M. Wartości IC 50 lamiwudyny dla podtypów (A-G) HIV-1 wynosiły od 0,001 do 0,170  M, dla grupy O od 0,030 do 0,160  M, a dla izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Szczepy HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 i podtyp C lub CRF_AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02_AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W hodowlach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu innego niż B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak w przypadku wyodrębnionych szczepów podtypu B . Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: stawudyna, abakawir, efawirenz, newirapina, lopinawir, amprenawir, enfuwirtyd, marawirok, adefowir i raltegrawir). Ponadto nie zaobserwowano wyraźnego wpływu rybawiryny na działanie dolutegrawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało zmniejszeniu podczas jednoczesnego stosowania nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), didanozyny, emtrycytabiny, lamiwudyny, stawudyny, tenofowiru, zalcytabiny lub zydowudyny, nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiny lub inhibitora proteazy (PI) – amprenawiru. Nie zaobserwowano hamujących działań in vitro w przypadku lamiwudyny oraz innych leków przeciwretrowirusowych (oceniane leki: abakawir, didanozyna, newirapina, zalcytabina i zydowudyna). Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność dla aktywności dolutegrawiru wynosiła 75, co dało skorygowaną dla białka wartość IC 90 wynoszącą 0,064 μg/ml. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, jak też charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza (mniej niż 36%). Oporność Oporność in vitro: (dolutegrawir) W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F. Tych mutacji nie wyselekcjonowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 wybrano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (FC 3). Mutacje te pojawiły u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (są one wymienione jako mutacje wtórne dla dolutegrawiru).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro . Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych (z wyjątkiem mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostawała zbliżona do poziomu typowego dla wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie krotności zmiany dla dolutegrawiru obserwuje się wówczas, gdy zwiększa się liczba mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach in vitro z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC <10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Oporność in vivo: (dolutegrawir) U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na grupę inhibitorów integrazy ani na grupę leków NRTI (n=876, okres obserwacji 48–96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
background regimen – BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). Oporność in vitro oraz in vivo: (abakawir i lamiwudyna) Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro oraz in vivo i są one związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodującym odwrotną transkryptazę (RT) (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas selekcji oporności na abakawir in vitro mutacja M184V pojawiała się jako pierwsza i powodowała około 2-krotne zwiększenie wartości IC 50 , poniżej klinicznego punktu odcięcia dla abakawiru, który stanowi krotność zmian równa 4,5. Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-krotną do 8-krotnej zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Wariant ten powstaje zarówno in vitro , jak i u pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych schematami przeciwretrowirusowymi zawierającymi lamiwudynę.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Mutacja M184V jest związana z około 2-krotnym zwiększeniem oporności na abakawir, lecz nie jest ona związana z kliniczną opornością na abakawir. Wyizolowane szczepy oporne na abakawir mogą także wykazywać zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę. W przypadku skojarzenia abakawiru z lamiwudyną wykazano mniejszą wrażliwość wirusów z substytucjami K65R z substytucją M184V/I lub bez takiej substytucji, a także wirusów z substytucją L74V wraz z M184V/I. Oporność krzyżowa pomiędzy dolutegrawirem lub abakawirem lub lamiwudyną i lekami przeciwretrowirusowymi z innych grup, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Nie przeprowadzono podobnych badań z abakawirem ani z lamiwudyną.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ocena skuteczności produktu Triumeq u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, jest oparta na analizach danych z szeregu badań. W analizie uwzględniono dwa randomizowane, międzynarodowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badania: SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), międzynarodowe, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku badanie FLAMINGO (ING114915) oraz randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności ARIA (ING117172). Badanie STRIIVING (201147) było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym badaniem potwierdzenia równoważności zmiany leczenia, przeprowadzonym u pacjentów z supresją wirologiczną bez udokumentowanej oporności na którąkolwiek grupę leków.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SINGLE, 833 pacjentów otrzymywało dolutegrawir w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (DTG + ABC/3TC) lub ustalonym połączeniem dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Mediana wieku pacjentów w punkcie początkowym wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% jednocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Wyniki po tygodniu 48 (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SINGLE po 48 tygodniach (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

48 tygodni
DTG 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414 EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml 88% 81%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej† 5% 6%
Brak danych wirusologicznych w oknie48. tygodnia 7% 13%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu‡ 2% 10%
Przerwanie udziałuw badaniu/stosowania badanego produktuleczniczego z innych przyczyn§ 5% 3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziałuw badaniu 0 <1%
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
Początkowy poziomwiremii w osoczu (kopie/ml) n / N (%) n / N (%)
100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%)
>100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

(komórki/mm3)
<200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%)
200 do <350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%)
350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)
Płeć
Mężczyźni 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%)
Kobiety 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)
Rasa
Biała 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%)
50 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%)
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48. z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48. tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48. tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, zmiana miejsca zamieszkania/leczenia, odstępstwo od protokołu.Uwagi: ABC/3TC = abakawir 600 mg, lamiwudyna 300 mg w postaci preparatu złożonegoo ustalonych dawkach (FDC) Kivexa/EpzicomEFV/TDF/FTC = efawirenz 600 mg, dizoproksyl tenofowir 245 mg, emtrycytabina 200 mg w postaci preparatu FDC Atripla.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podstawowej analizie po 48 tygodniach odsetek pacjentów z supresją wirusologiczną w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC był wyższy niż w grupie EFV/TDF/FTC, p=0,003; taką samą różnicę pomiędzy metodami leczenia zaobserwowano w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie początkowego poziomu HIV RNA (< lub > 100 000 kopii/ml). Mediana czasu do supresji wirusa była krótsza w grupie ABC/3TC + DTG (odpowiednio 28 i 84 dni, p<0,0001). Skorygowana średnia zmiana liczby limfocytów T CD4+ w odniesieniu do stanu początkowego wynosiła odpowiednio 267 komórek w porównaniu z 208 komórek/mm 3 (p<0,001). Zarówno analiza czasu do uzyskania supresji wiremii, jak i analiza zmiany w odniesieniu do stanu początkowego były określone z góry i uwzględniały korektę na wielokrotność. Po 96 tygodniach odsetki odpowiedzi wynosiły odpowiednio 80% w porównaniu z 72%. Różnica w punkcie końcowym pozostawała statystycznie istotna (p=0,006).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie większy odsetek odpowiedzi w grupie DTG+ABC/3TC wynikał z większej częstości przerywania leczenia z powodu AE w grupie EFV/TDF/FTC, niezależnie od przedziału poziomu wiremii. Ogólne różnice pomiędzy metodami leczenia w tygodniu 96 dotyczą pacjentów z wysokim i niskim początkowym poziomem wiremii. W tygodniu 144, w części otwartej badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie DTG+ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W badaniu SPRING-2, 822 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę (zaślepione), w obydwu przypadkach w skojarzeniu ze stosowanymi w ustalonych dawkach ABC/3TC (około 40%) lub TDF/FTC (około 60%) (próba otwarta). Dane demograficzne w punkcie początkowym i wyniki badania są podane w tabeli 6.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dolutegrawił wykazał co najmniej równoważność z raltegrawirem, w tym w obrębie podgrupy pacjentów, otrzymujących leczenie zestawem podstawowym abakawir/lamiwudyna. Tabela 6: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w badaniu SPRING-2 (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTI N=411 RAL 400 mgdwa razy na dobę+ 2 NRTI N=411
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 37 35
Kobiety 15% 14%
Rasa inna niż biała 16% 14%
WZW typu B i (lub) C 13% 11%
Klasa C wg CDC 2% 2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC 41% 40%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 88% 85%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej† 5% 8%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 7% 7%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanegoproduktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu‡ 2% 1%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§ 5% 6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 86% 87%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 96.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 81% 76%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 4,5% (95% CI: −1,1%,10,0%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 74% 76%
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak odstępstwo od protokołu, utrata z obserwacji i wycofanie zgody. Uwagi: DTG = dolutegrawir, RAL = raltegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu FLAMINGO, 485 pacjentów leczono dolutegrawirem w postaci tabletek powlekanych, w dawce 50 mg, raz na dobę lub darunawirem i rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg + 100 mg raz na dobę, w obydwu przypadkach z ABC/3TC (około 33%) lub TDF/FTC (około 67%). Leczenie było prowadzone w ramach otwartej próby. Podstawowe dane demograficzne i wyniki leczenia są zebrane w tabeli 7. Tabela 7: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu FLAMINGO (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG 50 mgraz na dobę+ 2 NRTIN=242 DRV+RTV800 mg +100 mg raz na dobę+2 NRTIN=242
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 34 34
Kobiety 13% 17%
Rasa inna niż biała 28% 27%
WZW typu B i (lub) C 11% 8%
Klasa C wg CDC 4% 2%
Zestaw podstawowy ABC/3TC 33% 33%

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 90% 83%
Różnica pomiędzy metodami leczenia* 7,1% (95% CI: 0,9%, 13,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej† 6% 7%
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni 4% 10%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z powodu zdarzenia niepożądanegolub zgonu‡ 1% 4%
Przerwanie udziału w badaniu/stosowania badanego produktu leczniczego z innych przyczyn§ 2% 5%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanieudziału w badaniu <1% 2%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml u osób otrzymujących ABC/3TC 90% 85%
Mediana czasu do supresji wirusa** 28 dni 85 dni
* Skorygowana według początkowych czynników stratyfikacyjnych, p=0,025.† Obejmuje pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z poziomem wiremii 50 kopii w oknie czasowym 48 tygodnia.‡ Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w dowolnym punkcie czasowym od dnia 1 do okna czasowego analizy w 48 tygodniu, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych na temat leczenia w oknie analizy.§ Obejmuje przyczyny, takie jak wycofanie zgody, utrata z obserwacji, odstępstwo od protokołu.** p<0,001Uwagi: DRV+RTV = darunawir + rytonawir, DTG = dolutegrawir.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). Odsetki odpowiedzi w tygodniu 96 wyniosły 82% dla DTG+ABC/3TC i 75% dla DRV/r+ABC/3TC. W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu równoważności ARIA (ING117172), 499 dorosłych kobiet zakażonych HIV, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej DTG/ABC/3TC w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (FDC) 50 mg/600 mg/300 mg w postaci tabletek powlekanych lub do grupy otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg oraz z dizoproksylem tenofowirem i emtrycytabiną w dawkach odpowiednio 245 mg i 200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), wszystkie przyjmowane raz na dobę. 73.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8: Dane demograficzne i wyniki wirusologiczne w tygodniu 48. randomizowanego leczenia w badaniu ARIA (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

DTG/ABC/3TC FDCN=248 ATV+RTV+TDF/FTC FDCN=247
Dane demograficzne
Mediana wieku (lata) 37 37
Kobiety 100% 100%
Rasa inna niż biała 54% 57%
WZW typu B i (lub) C 6% 9%
Klasa C AIDS wg CDC 4% 4%
Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 48.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml 82% 71%
Różnica skuteczności między metodami leczenia 10,5 (3,1% do 17,8%) [p=0,005].
Niepowodzenie wirusologiczne 6% 14%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżejprogu 50 kopii/ml 2% 6%
Przerwanie udziału w badaniu z powodubraku skuteczności 2% <1%
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy wiremia nie była poniżejprogu 3% 7%
Brak danych wirusologicznych 12% 15%
Przerwanie udziału w badaniu z powodu ZN lub zgonu 4% 7%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn 6% 6%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu 2% 2%

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ZN = zdarzenie niepożądane. HIV-1 – ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1 DTG/ABC/3TC FDC – abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanawir plus rytonawir plus dizoproksyl tenofowir w skojarzeniu z emtrycytabiną w postaci produktu złożonego STRIIVING (201147) to trwające 48 tygodni, randomizowane, otwarte, kontrolowane za pomocą aktywnego leku, wieloośrodkowe badanie równoważności u pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia i bez jakiejkolwiek udokumentowanej oporności na którąkolwiek z grup leków.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) losowo przydzielono (w stosunku 1:1) do grupy, w której kontynuowano dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (2 NRTI w skojarzeniu z PI, NNRTI lub INI) lub zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC w postaci tabletek powlekanych, przyjmowane raz na dobę (wczesna zmiana). Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B stanowiło jedno z głównych kryteriów wykluczenia. Pacjenci byli głównie rasy białej (66%) lub czarnej (28%), płci męskiej (87%). Głównymi drogami zakażenia były kontakty homoseksualne (73%) lub heteroseksualne (29%). Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku HCV wynosił 7%. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 4,5 roku. 74. Tabela 9: Wyniki randomizowanego leczenia w badaniu STRIIVING (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm” )

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań (HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml) w Tygodniu 24. i Tygodniu 48. – analiza oceny stanu chwilowego (populacja ITT-E)
ABC/DTG/3TC FDC N=275n (%) Dotychczasowa ART N=278n (%) Wczesna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%) Późna zmiana ABC/DTG/3TC FDCN=244n (%)
Punkt czasowy oceny wyników Dzień 1 do T 24 Dzień 1 do T 24 Dzień 1 do T 48 T 24 do T 48
Odpowiedźwirusologiczna 85% 88% 83% 92%
Niepowodzeniewirusologiczne 1% 1% <1% 1%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były poniżej progu 1% 1% <1% 1%
Brak danych wirusologicznych 14% 10% 17% 7%
Przerwanie udziałuw badaniu z powodu ZN lub zgonu 4% 0% 4% 2%
Przerwanie udziałuw badaniu z innych przyczyn 9% 10% 12% 3%
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziałuw badaniu 1% <1% 2% 2%
ABC/DTG/3TC FDC = abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach; ZN = zdarzenie niepożądane; ART = leczenie przeciwretrowirusowe; HIV-1 = ludzki wirus upośledzenia odporności typu 1; ITT-E = populacja zgodna z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek;T = tydzień.

CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Supresja wirologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie ABC/DTG/3TC FDC (85%) była statystycznie równoważna obserwowanej w grupie przyjmujących dotychczasowe leczenie przeciwretrowirusowe (88%) w tygodniu 24. Skorygowana różnica w odsetku i 95% CI [ABC/DTG/3TC vs dotychczasowa ART] wyniosły 3,4%; 95% CI: [-9,1; 2,4]. Po 24 tygodniach u wszystkich pozostałych pacjentów zmieniono leczenie na ABC/DTG/3TC FDC (późna zmiana). Podobne poziomy supresji wirologicznej zostały utrzymane w tygodniu 48. zarówno w grupie z wczesną, jak i późną zmianą leczenia. Oporność de novo u pacjentów po stwierdzonej nieskuteczności leczenia w badaniach SINGLE, SPRING-2 i FLAMINGO Nie wykryto oporności de novo na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI u żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali dolutegrawir + abakawir i lamiwudynę w trzech wspomnianych badaniach.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku komparatorów wykryto typową oporność po zastosowaniu TDF/FTC/EFV (badanie SINGLE, sześć przypadków z opornością na NNRTI i jeden przypadek z istotną opornością na NRTI), a także po zastosowaniu 2 NRTI + raltegrawiru (badanie SPRING-2, cztery przypadki z istotną opornością na NRTI i jeden z opornością na raltegrawir), natomiast oporności de novo nie wykryto u pacjentów otrzymujących 2 NRTI + DRV/RTV (badanie FLAMINGO). 75. Dzieci i młodzież W 48-tygodniowym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy I/II (IMPAACT P1093/ING112578), mającym na celu ustalenie dawki, oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi u wcześniej nieleczonych lub leczonych, ale z wyłączeniem produktów leczniczych z grupy inhibitorów integrazy (ang.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
integrase strand transfer inhibitor, INSTI), zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat. Pacjenci zostali przydzieleni do grup według kohorty wiekowej; osoby w wieku od 12 do mniej niż 18 lat zostały włączone do Kohorty I, a osoby w wieku od 6 do mniej niż 12 lat zostały włączone do Kohorty IIA. W obu kohortach 67% (16/24) pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę (określoną na podstawie masy ciała i wieku), uzyskało miano RNA HIV 1 poniżej 50 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Tabletki powlekane oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierające DTG/ABC/3TC w ustalonych dawkach były oceniane u wcześniej nieleczonych lub leczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów w wieku < 12 lat i o masie ciała ≥6 do < 40 kg, w prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (IMPAACT 2019).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
57 pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, którzy otrzymali zalecaną dawkę oraz postać leku (określone na podstawie masy ciała), zostało włączonych do analizy skuteczności w 48. tygodniu. Ogólnie, 79% (45/57) i 95% (54/57) pacjentów o masie ciała co najmniej 6 kg, uzyskało miano RNA HIV-1 odpowiednio poniżej 50 kopii na ml i poniżej 200 kopii na ml w 48. tygodniu (algorytm Snapshot). Abakawir i lamiwudyna, stosowane raz na dobę, w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym, oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu (ARROW) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci, przydzieleni losowo do grupy otrzymującej dawkowanie raz na dobę (n = 331) i ważący co najmniej 25 kg otrzymywali abakawir w dawce 600 mg i lamiwudynę w dawce 300 mg, jako pojedyncze leki lub w postaci produktu złożonego o ustalonych dawkach (ang. fixed-dose combination, FDC). W 96.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u 69% pacjentów otrzymujących abakawir i lamiwudynę raz na dobę w skojarzeniu z trzecim przeciwretrowirusowym produktem leczniczym miano RNA HIV-1 było mniejsze niż 80 kopii na ml.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletka powlekana Triumeq jest biorównoważna podawanym oddzielnie – tabletce powlekanej zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC FDC). Wykazano to w badaniu biorównoważności z zastosowaniem pojedynczej dawki, prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, oceniającym produkt Triumeq (przyjmowany na czczo) w porównaniu z 1 x 50 mg tabletką dolutegrawiru skojarzonego z 1 x tabletką zawierającą 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny (przyjmowaną na czczo) u zdrowych osób (n=66). Względna biodostępność abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest porównywalna z biodostępnością tabletek powlekanych. Względna biodostępność dolutegrawiru podawanego w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,7 razy większa niż w przypadku tabletek powlekanych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq nie można stosować bezpośrednio zamiennie z tabletkami powlekanymi Triumeq (patrz punkt 4.2). Właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru są opisane poniżej. Wchłanianie Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Bezwzględna biodostępność abakawiru i lamiwudyny po podaniu doustnym u osób dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80–85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosi około 2 do 3 godzin (po podaniu produktu w postaci tabletki), 1,5 godziny i 1,0 godzinę odpowiednio dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Ekspozycja na dolutegrawir była ogólnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV-1.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób dorosłych zakażonych HIV-1, po podaniu dolutegrawiru w dawce 50 mg w postaci tabletek powlekanych, raz na dobę, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym (średnia geometryczna [%CV]) na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej były następujące: AUC (0-24) = 53,6 (27)  g.h/ml, C max = 3,67 (20)  g/ml i C min = 1,11 (46)  g/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru, średnia (CV) wartość C max wynosi 4,26 μg/ml (28%), a średnia (CV) wartość AUC  wynosi 11,95 μg.h/ml (21%). Po wielokrotnym podaniu doustnym lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę przez siedem dni, średnia (CV) wartość C max w stanie stacjonarnym wynosi 2,04 μg/ml (26%), a średnia (CV) wartość AUC 24 wynosi 8,87 μg.h/ml (21%). Wpływ posiłku o dużej zawartości tłuszczu na produkt leczniczy Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniano w badaniu prowadzonym w dwóch grupach, w układzie naprzemiennym, po podaniu pojedynczej dawki.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
C max w osoczu zmniejszyło się w przypadku dolutegrawiru (29%), abakawiru (55%) i lamiwudyny (36%,) po podaniu produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu. Pokarm nie miał wpływu na wartości AUC dla wszystkich 3 substancji. Wyniki te wskazują, że tabletki do sporządzania zawiesiny Triumeq można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Dystrybucja Przyjmuje się, że pozorna objętość dystrybucji dolutegrawiru (po doustnym podaniu produktu w postaci zawiesiny, Vd/F) została oszacowana na 12,5 l. Badania, w których abakawir i lamiwudyna były podawane dożylnie wykazały, że średnia, pozorna objętość dystrybucji wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Dane in vitro wskazują na to, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Stopień związania się dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi. Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wykazały, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w małym lub umiarkowanym stopniu (około 49%) z białkami osocza ludzkiego. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (< 36%). Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali stabilny schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Badania abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu wynosi od 30 do 44%. Zaobserwowane wartości maksymalnych stężeń są 9-krotnie większe niż wartość IC 50 abakawiru, wynosząca 0,08 μg/ml lub 0,26 μM, gdy abakawir jest podawany w dawce 600 mg dwa razy na dobę. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia w surowicy 2–4 godziny po podaniu doustnym wynosi około 12%. Rzeczywisty stopień przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu wynosiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem CYP3A (9,7% całkowitej dawki podanej w badaniu bilansu masy u ludzi). Dolutegrawir jest głównym związkiem krążącym w osoczu; niezmieniona substancja czynna jest wydalana z moczem w niewielkim stopniu (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% podanej dawki. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5– 10%).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał hamowania bezpośredniego lub wykazywał hamowanie w stopniu niewielkim (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 lub UGT2B7 i białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, białek związanych z opornością wielolekową: 2 (MRP2) lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro abakawir nie hamował lub indukował enzymów CYP (innych niż CY1A1 i CYP3A4 [ograniczony potencjał], patrz punkt 4.5) oraz nie hamował lub słabo hamował OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP i P-gp lub MATE2-K. Nie oczekuje się zatem, aby abakawir wpływał na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Abakawir nie był w znaczącym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP. W warunkah in vitro abakawir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4 i dlatego nie oczekuje się, aby produkty lecznicze modulujące działanie tych transporterów wpływały na stężenie abakawiru w osoczu. W warunkach in vitro lamiwudyna nie hamowała lub nie indukowała enzymów CYP (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) oraz nie hamowała lub słabo hamowała OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 lub MATE2-K.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oczekuje się zatem, aby lamiwudyna wpływała na stężenie w osoczu produktów leczniczych, będących substratami tych enzymów lub transporterów. Lamiwudyna nie była w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy CYP. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych wirusem HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Średni okres półtrwania abakawiru wynosi około 1,5 godziny. Średnia geometryczna okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji w stanie stacjonarnym dla wewnątrzkomórkowej cząsteczki czynnej, jaką jest trójfosforan karbowiru, wynosi 20,6 godziny. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji abakawiru. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru. Pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę w dawce 300 mg raz na dobę okres półtrwania wewnątrzkomórkowego trójfosforanu lamiwudyny wynosi 16 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 L/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzeń czynności nerek. Zmniejszenie dawki jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymujących dawkę 50 mg. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa Średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny. Wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny był wydłużony do 16–19 godzin, co potwierdza możliwość podawania ABC i 3TC raz na dobę. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce, stanowiącym grupę kontrolną.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawek leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dolutegrawiru. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru badano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5–6 w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg. Wyniki wykazały średnie 1,89-krotne [1,32; 2,70] zwiększenie AUC abakawiru oraz 1,58-krotne [1,22; 2,04] wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Z powodu znacznej zmienności ekspozycji na abakawir nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących zmniejszania dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. W związku z danymi uzyskanymi dla abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla dolutegrawiru, lamiwudyny i abakawiru. Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny<30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i osobami zdrowymi o podobnej charakterystyce.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano dolutegrawiru u pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic w ekspozycji. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenia w osoczu (AUC) zwiększają się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1 oceniano w dwóch trwających badaniach (IMPAACT P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Średnie wartości AUC 0-24h i C 24h dolutegrawiru u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 o masie ciała co najmniej 6 kg były porównywalne z wartościami u dorosłych po dawce 50 mg raz na dobę lub 50 mg dwa razy na dobę. Średnie C max było większe u dzieci i młodzieży, ale to zwiększenie nie jest uważane za istotne klinicznie, ponieważ profile bezpieczeństwa były podobne u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oceniono w badaniu (IMPAACT 2019) u wcześniej nieleczonych lub leczonych dzieci w wieku <12 lat, zakażonych HIV-1. Średnie AUC 0-24h , C 24h i C max oznaczone dla dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny w zalecanych dawkach dla produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek powlekanych oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u zakażonych HIV-1 dzieci o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 40 kg, mieszczą się w obserwowanym zakresie ekspozycji po dawkach zalecanych poszczególnych produktów u dorosłych i dzieci. Dostępne są dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci i młodzieży otrzymujących zalecane dawki w postaci roztworu doustnego i tabletek. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci i młodzieży o masie ciała od 6 kg do mniej niż 25 kg, otrzymujących abakawir i lamiwudynę w postaci produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w zalecanych dawkach, przewidywana ekspozycja (AUC 0-24h ) na lek mieści się w przewidywanym zakresie ekspozycji na poszczególne składniki leku, na podstawie populacyjnego modelowania farmakokinetycznego i symulacji. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od osób zdrowych uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizowaniem dolutegrawiru wydalanie dolutegrawiru było o 32% mniejsze, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu do występujących u pacjentów z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir. Na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny. Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne nie uzyskano dowodów na to, aby konieczne było dostosowanie dawki dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma dostępnych danych na temat skutków stosowania skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u zwierząt, z wyjątkiem ujemnego wyniku testu mikrojądrowego in vivo na szczurach, w którym oceniano wpływ stosowania skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Działanie mutagenne i rakotwórcze Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak wiele innych analogów nukleozydów, hamują replikację DNA w testach przeprowadzonych w warunkach in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka myszy. Wyniki testu mikrojądrowego in vivo z zastosowaniem skojarzenia abakawiru i lamiwudyny u szczurów były negatywne.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała żadnej genotoksyczności. Abakawir wykazuje słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych dużych stężeniach, zarówno w testach in vitro , jak i in vivo . Nie oceniano możliwego działania rakotwórczego skojarzenia dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie wykazano działań rakotwórczych dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie, wykazały zwiększenie częstości występowania nowotworów złośliwych i łagodnych. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków, a także w tarczycy u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i tkance podskórnej u samic.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Większość tych nowotworów występowała po zastosowaniu największych dawek abakawiru wynoszących 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór gruczołów napletka, który wystąpił po zastosowaniu dawki 110 mg/kg mc. u myszy. Ogólnoustrojowe narażenie u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań, była od 3 do 7 razy większa niż narażenie występujące u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Wpływ długotrwałego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Głównym działaniem niepożądanym dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp w dawkach, w których narażenie ogólnoustrojowe odpowiadało około 38- i 1,5-krotności narażenia w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek w mg/kg lub mg/m 2 pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście tego rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 30-krotności dawki równoważnej u ludzi, wyrażonej w mg/kg mc. (zakładając, że masa ciała człowieka wynosi 50 kg) oraz 11-krotności dawki równoważnej u ludzi (wyrażonej w mg/m 2 pc.) dla całkowitej, dobowej dawki klinicznej, wynoszącej 50 mg. W badaniach toksyczności wykazano, że abakawir powoduje zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W badaniach klinicznych nie uzyskano danych wskazujących na hepatotoksyczność abakawiru. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano łagodne zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego u myszy i szczurów w następstwie podawania abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowe narażenie na lek było od 7 do 21 razy większe niż przewidywane ogólnoustrojowe narażenie u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało określone. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir, lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 17.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
dnia ciąży nie wywoływało działań toksycznych u matki, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 50 razy większe od występującego u ludzi po zastosowaniu dawki 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg mc. codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie wywołało toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka związana z ekspozycją, która odpowiada 0,74 ekspozycji po zastosowaniu dawki 50 mg u ludzi w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycie pokarmów, zmniejszona ilość lub brak kału i (lub)moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg mc. (jest to dawka związana z 0,74 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, na podstawie AUC).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania wczesnego obumierania zarodków w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet po dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz zwiększenie częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu), wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat teratogennego działania abakawiru ze względu na tę toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna nie wykazują takiego działania u samców ani u samic.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Acesulfam potasowy Krospowidon Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana (celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Aromat truskawkowy Sukraloza Otoczka tabletki Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol Alkohol poliwinylowy – częściowo zhydrolizowany Talk Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Nie połykać środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Każda butelka zawiera 90 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i środek pochłaniający wilgoć. Do opakowania dołączona jest plastikowa miarka dozująca z podziałką co 5 ml, w zakresie od 15 ml do 40 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpuścić w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozproszyć w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania (patrz punkt 4.2 i Instrukcja krok po kroku).
CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Produkt Biktarvy zawiera alafenamid tenofowiru, który wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Biktarvy, należy dokładnie monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników kontrolnych badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te są skutkiem leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na istnienie związku z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe ustalenia w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe ustalenia nie mają wpływu na obecne zalecenia krajowe dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Biktarvy ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Biktarvy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Biktarvy.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem podawanych w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 96 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Skuteczność utrzymywała się także w fazie przedłużonej badania, w której u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin ani suplementów żelaza równocześnie z produktem Biktarvy na czczo. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich przyjęciu. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub przyjmować równocześnie z pożywieniem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania niektórych produktów leczniczych z produktem Biktarvy: atazanawiru, karbamazepiny, cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne), okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfapentyny lub sukralfatu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat, którzy otrzymywali produkty zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.8), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (ang. total body less head, TBLH). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Biktegrawir Biktegrawir jest substratem CYP3A i UGT1A1. Równoczesne podanie biktegrawiru i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takich jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny, może znacznie zmniejszać stężenie biktegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Biktarvy i rozwoju oporności, dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie biktegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takimi jak atazanawir, może znacznie zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania. Biktegrawir jest substratem zarówno P-gp, jak i BCRP. Znaczenie kliniczne tej cechy nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania biktegrawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami P-gp i (lub) BCRP (np. makrolidami, cyklosporyną, werapamilem, dronedaronem, glekaprewirem/pibrentaswirem) (patrz także tabela poniżej). Biktegrawir jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn 1 (MATE1 ) in vitro . Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z substratem OCT2 i MATE1, metforminą, nie spowodowało istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na metforminę. Produkt Biktarvy można podawać równocześnie z substratami OCT2 i MATE1.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Biktegrawir nie jest inhibitorem ani induktorem CYP in vivo . Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z produktami leczniczymi, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, może prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru .
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Biktarvy i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP może zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo . Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami a podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, wszystkie granice przedziałów ufności wynosiły 70%-143%).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawirui alafenamidu tenofowiru w osoczu. Równoczesne podawaniez dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Biktegrawir:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A i P-gp) Biktegrawir:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
Ryfapentyna(Indukcja CYP3A i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidutenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Produkty lecznicze przeciw wirusowi HIV-1
Atazanawir (300 mg raz na dobę), Kobicystat (150 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A, UGT1A1 i P-gp/BCRP) Biktegrawir: AUC: ↑ 306%Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Atazanawir (400 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A i UGT1A1) Biktegrawir: AUC: ↑ 315%Cmax: ↔
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru2 Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir (400/100/100 + 100 mg3 raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja P-gp/BCRP) Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Leki przeciwgrzybicze
Worykonazol (300 mg dwa razy na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A) Biktegrawir: AUC: ↑ 61%Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Itrakonazol Pozakonazol(Inhibicja P-gp/BCRP) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie itrakonazolu lub pozakonazolu może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.
Makrolidy
Azytromycyna Klarytromycyna(Inhibicja P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie azytromycynylub klarytromycyny może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Zaleca się ostrożność z powodu potencjalnego działania tych produktów leczniczych na biktegrawir będący składnikiem produktu Biktarvy.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (dawka zwiększana od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz biktegrawirem. Równoczesne podawanie karbamazepiny może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, SUPLEMENTY I LEKI BUFOROWANE
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza5), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy 2 godziny wcześniej, na czczo):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po 2 godzinach, na czczo): AUC: ↔Cmax: ↔Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49% Nie należy podawać produktu Biktarvy równocześniez suplementami, zawierającymi magnez i (lub) glin z powodu oczekiwanego znacznego zmniejszenia ekspozycji na biktegrawir (patrz punkt 4.4)Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glinlub równocześniez pożywieniem 2 godziny po ich podaniu.
Fumaran żelazawy (324 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↓ 25% Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub równocześniez pożywieniem.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
Węglan wapnia (1 200 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych) Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Biktegrawir (równoczesne podanie, z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↔ Produkt Biktarvy i suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześniez pożywieniem lub bez.
Sukralfat(Chelatacja kationów poliwalentnych) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawka pojedyncza), Alafenamid tenofowiru6 Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina:AUC: ↔Cmax: ↔Nie oczekuje się interakcjiz biktegrawirem i emtrycytabiną. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna (podanie dożylne lub doustne)(Inhibicja P-gp) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Oczekuje się, że równoczesne podanie cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne) spowoduje zwiększenie stężenia zarówno biktegrawiru, jak i alafenamidutenofowiru w osoczu. Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne). Jeżeli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się monitorowanie klinicznei biologiczne, szczególnie w zakresie czynności nerek.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina (500 mg dwa razy na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja OCT2/MATE1) Metformina: AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawaniau pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania równoczesnego podawania biktegrawirui metforminy z powodu zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej u tych pacjentów. W razie konieczności należyrozważyć dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę) / Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Biktegrawir1 Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (2 mg, syrop doustny, dawka pojedyncza), Biktegrawir/Emtrycytabina/ Alafenamid tenofowiru Midazolam: AUC: ↔Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Interakcje
1. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem w pojedynczej dawce 75 mg. 2. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 75/200/25 mg raz na dobę. 3. Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksylaprewiru 100 mg, aby uzyskać oczekiwaną u pacjentów z zakażeniem HCV ekspozycję na woksylaprewir. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 200/25 mg raz na dobę. 5. Lek zobojętniający sok żołądkowy o największej mocy zawierał 80 mg wodorotlenku glinu, 80 mg wodorotlenku magnezu i 8 mg symetykonu w ml. 6. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 150/150/200/10 mg raz na dobę. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Biktarvy lub ze składnikami produktu Biktarvy, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych z: amlodypiną, atorwastatyną, buprenorfiną, drospirenonem, famcyklowirem, famotydyną, flutykazonem, metadonem, naloksonem, norbuprenorfiną, omeprazolem lub rozuwastatyną.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania biktegrawiru lub alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru podawanych oddzielnie nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Biktarvy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy biktegrawir lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykryto biktegrawir w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, co prawdopodobnie wynika z obecności biktegrawiru w mleku, bez szkodliwego wpływu na młode szczury karmione mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Biktarvy na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Biktarvy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Biktarvy na płodność u ludzi.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu biktegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Biktarvy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Biktarvy zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących produkt Biktarvy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) były: ból głowy (5%), biegunka (5%) i nudności (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy produktu Biktarvy oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia psychiczne
Często: depresja, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze, próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzeniasnu
Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: biegunka, nudności
Niezbyt często: wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: hiperbilirubinemia

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3,4, wysypka, świąd, pokrzywka4
Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona5
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często: ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: zmęczenie

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
1. Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego, niedokrwistości, pokrzywki i zespołu Stevensa-Johnsona (patrz przypisy 2-5), wszystkie działania niepożądane zostały odnotowane w badaniach klinicznych produktu Biktarvy. Częstość występowania opracowano na podstawie badań klinicznych III fazy w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) produktu Biktarvy u dotychczas nieleczonych pacjentów (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. 5.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktu Biktarvy po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania obliczono z użyciem wzoru 3/X, gdzie X oznacza skumulowaną liczbę pacjentów, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w badaniach klinicznych (n=3963). Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Wykazano, że biktegrawir zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy w wyniku hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, jednakże uznaje się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie do 144. tygodnia. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, mediana (Q1, Q3) wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiła 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) i 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) w grupach przyjmujących odpowiednio produkt Biktarvy, abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna oraz dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. Zmiany stężenia bilirubiny W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej odnotowano u 17% dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie. Było to przede wszystkim zwiększenie stopnia 1. (12%) i stopnia 2. (4%) (≥1,0 do 2,5 x górnej granicy normy [GGN]) i nie było związane z niepożądanymi reakcjami ze strony wątroby ani innymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczących wątroby. U pięciu pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy (1%) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3., które uznano za niezwiązane z badanym lekiem. W badaniach klinicznych z produktem Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Biktarvy oceniano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-380-1474) u zakażonych HIV-1 50 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat oraz o masie ciała ≥ 35 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania), u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz o masie ciała ≥ 25 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania) oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat oraz o masie ciała od ≥ 14 kg do < 25 kg przez 24 tygodnie. W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych u zakażonej HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, w porównaniu do zakażonych HIV-1 dorosłych uczestników badania. W omawianym badaniu nie gromadzono danych dotyczących gęstości mineralnej kości.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie inne produkty lecznicze zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci zakażeni równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B U 16 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV przyjmujących produkt Biktarvy (8 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV/HBV w badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z supresją wirusa HIV/HBV w badaniu klinicznym GS-US-380-1878), profil bezpieczeństwa produktu Biktarvy był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Badania GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 oraz dedykowane badanie GS-US-380-4449 z udziałem pacjentów w wieku ≥65 lat (ocena 86 pacjentów w wieku ≥65 lat, zakażonych HIV-1, z supresją wirusa) obejmowały 111 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących produkt Biktarvy.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Nie obserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu Biktarvy u tych pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie pacjentów (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce przez 96 tygodni. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych (patrz punkty 4.4. i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Biktarvy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Biktarvy. Ponieważ biktegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancja ta zostanie w znaczącym stopniu usunięta za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie trzygodzinnej dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV, kod ATC: J05AR20. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Biktegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI), który wiąże się z aktywnym miejscem integrazy i blokuje etap integracji transferu łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) retrowirusa, który jest niezbędny w cyklu replikacji HIV. Biktegrawir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1 i HIV-2 Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem odwrotnej transkryptazy (ang.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
reverse transcriptase , RT) HIV, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Przeciwwirusowe działanie biktegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+-T. Wartości 50% stężenia skutecznego EC 50 dla biktegrawiru znajdowały się w zakresie od < 0,05 do 6,6 nM. Skorygowana względem białka wartość EC 95 biktegrawiru wynosiła 361 nM (0,162 µg/ml) dla HIV-1 typu dzikiego. Biktegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na grupę HIV-1 (M, N, O), w tym podtypy A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od < 0,05 do 1,71 nM) i działanie na HIV-2 (EC 50 = 1,1 nM).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność In vitro W hodowlach komórek wybrano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na biktegrawir. W jednym przypadku obserwowano podstawienia aminokwasów M50I i R263K, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 1,3-, 2,2- i 2,9-krotnie dla odpowiednio M50I, R263K i M50I + R263K. W drugim przypadku zaobserwowano podstawienia aminokwasów T66I i S153F, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 0,4-, 1,9- i 0,5-krotnie dla odpowiednio T66I, S153F oraz T66I + S153F. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na emtrycytabinę i z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru, z mutacjami K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania selekcyjne oporności lekowej z alafenamidem tenofowiru w warunkach in vitro nie wykazały rozwoju oporności na wysokim poziomie po przedłużonej hodowli. In vivo U pacjentów dotychczas nieleczonych (badania GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. tygodnia leczenia w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby lub 96. tygodnia fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 11 z danymi). W momencie włączenia do badania, u jednego dotychczas nieleczonego pacjenta występowały wcześniej mutacje związane z opornością na INSTI Q148H + G140S, a miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml od 4.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia do 144. tygodnia. Dodatkowo u 6 pacjentów występowała wcześniej mutacja T97A związana z opornością na INSTI; u wszystkich miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml w 144. tygodniu lub podczas ostatniej wizyty. U pacjentów z supresją wirusa (badania GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878) u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, tydzień 48., lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 2). Oporność krzyżowa Wrażliwość na biktegrawir zbadano na 64 izolatach klinicznych z opornością na INSTI (20 z pojedynczymi podstawieniami i 44 z 2 lub więcej podstawieniami).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tej grupy, we wszystkich izolatach z pojedynczymi i podwójnymi mutacjami bez Q148H/K/R i w 10 z 24 izolatów z Q148H/K/R z dodatkowymi podstawieniami związanymi z opornością na INSTI stwierdzono ≤ 2,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na biktegrawir; > 2,5-krotnie zmniejszoną wrażliwość na biktegrawir stwierdzono w 14 z 24 izolatów zawierających podstawienia G140A/C/S i Q148H/R/K w integrazie. Z tej grupy, w 9 z 14 izolatów stwierdzono dodatkowe mutacje w L74M, T97A lub E138A/K. W odrębnym badaniu, przy ukierunkowanych mutacjach G118R i T97A+G118R wystąpiła odpowiednio 3,4- i 2,8-krotnie zmniejszona wrażliwość na biktegrawir. Znaczenie tych danych dotyczących oporności krzyżowej w warunkach in vitro należy potwierdzić w praktyce klinicznej. Biktegrawir wykazał równoważne działanie przeciwwirusowe przeciw 5 opornym na nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), 3 opornym na NRTI i 4 opornym na inhibitor proteazy (PI) zmutowanym klonom HIV-1 w stosunku do szczepu typu dzikiego.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele leków nukleozydowych HIV-1 z mutacją T69S z podwójną insercją lub z zespołem mutacji Q151M obejmującym K65R wykazał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych dorosłych stwierdzono na podstawie danych zebranych w okresie 48 tygodni i 144 tygodni w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania pochodzące od dorosłych, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w warunkach otwartej próby przez dodatkowe 96 tygodni po 144. tygodniu w ramach opcjonalnej fazy kontynuacyjnej tych badań (n = 1025). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dorosłych z supresją wirusa stwierdzono w oparciu o dane zebrane w okresie 48 tygodni w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, GS-US-380-1844 (n = 563) oraz randomizowanym badaniu otwartym z aktywną kontrolą, GS-US-380-1878 (n = 577). Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-380-1489, pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo biktegrawir/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (B/F/TAF) (n = 314), albo abakawir/dolutegrawir/lamiwudynę (600/50/300 mg) (n = 315) raz na dobę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-380-1490 pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo B/F/TAF (n = 320), albo dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (50+200/25 mg) (n = 325) raz na dobę. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średni wiek wynosił 35 lat (zakres 18-77), 89% pacjentów stanowili mężczyźni, 58% było rasy białej, 33% rasy czarnej, a 3% rasy azjatyckiej. Dwadzieścia cztery procent (24%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. We wszystkich trzech grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-6,6). Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 460 komórek/mm 3 (zakres 0-1636) i 11% miało liczbę komórek CD4+ mniejszą niż 200 komórek/mm 3 . U osiemnastu procent pacjentów wiremia początkowa wynosiła powyżej 100 000 kopii/ml.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obydwu badaniach, pacjentów stratyfikowano według początkowego miana RNA HIV-1 (nie więcej niż 100 000 kopii/ml, powyżej 100 000 kopii/ml do nie więcej niż 400 000 kopii/ml lub powyżej 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (poniżej 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub co najmniej 200 komórek/μl) lub według regionu (mieszkańcy USA lub pozostali). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 w tygodniu 48. a i 144. b

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48. Tydzień 144.
B/F/TAF (n = 634)c ABC/DTG/ 3TC(n = 315)d DTG +F/TAF (n = 325)e B/F/TAF (n = 634)c ABC/DTG 3TC(n = 315)d DTG +F/TAF (n = 325)e
RNA HIV-1< 50 kopii/ml 91% 93% 93% 82% 84% 84%
Różnica w leczeniu (95% CI) B/F/TAFwzględem komparatora - -2,1%(-5,9% do1,6%) -1,9%(-5,6% do1,8%) - -2,7% (-7,8%do 2,4%) -1,9% (-7,0%do 3,1%)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlf 3% 3% 1% 3% 3% 3%
Brak danych wirusologicznych w przedziale 48.lub 144. tygodnia 6% 4% 6% 16% 13% 13%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonug < 1% 1% 1% 2% 2% 3%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyni ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlh 4% 3% 4% 13% 11% 9%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek 2% < 1% 1% 1% <1% 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według podgrupy
Według początkowego miana wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml 92%87% 94%90% 93%94% 82%79% 86%74% 84%83%
Według początkowej liczby komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3 90%91% 81%94% 100%92% 80%82% 69%86% 91%83%
HIV-1 RNA< 20 kopii/ml 85% 87% 87% 78% 82% 79%

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ABC = abakawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna F/TAF = emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie) b Przedział 144. tygodnia był między dniem 967. a 1050. (włącznie) c Zbiorcze wyniki badania GS-US-380-1489 (n = 314) i GS-US-380-1490 (n = 320). d Badanie GS-US-380-1489. e Badanie GS-US-380-1490. f Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności (n = 0); pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak albo utrata skuteczności (odpowiednio, B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, w tygodniu 48. i 144.) i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. g Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do przedziału czasowego, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. h Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Wykazano, że B/F/TAF jest równoważny biorąc pod uwagę osiągnięcie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml zarówno w 48. tygodniu, jak i w 144. tygodniu w porównaniu z odpowiednio abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. Wyniki leczenia porównywane pomiędzy grupami leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, początkowego miana wirusa, początkowej liczby komórek CD4+ i regionu. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 144.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w stosunku do wartości początkowej wynosiło 288, 317 i 289 komórek/mm 3 w zbiorczych grupach pacjentów leczonych odpowiednio B/F/TAF, abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. W opcjonalnej fazie kontynuacyjnej badań GS-US-380-1489 oraz GS-US-380-1490 prowadzonej metodą otwartej próby trwającej 96 tygodni, uzyskano i utrzymano wysokie odsetki supresji wirusa. Pacjenci zakażeni HIV - 1, ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-380-1844 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy zmianie schematu leczenia dolutegrawirem + abakawirem/lamiwudyną lub abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na B/F/TAF w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 563).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 3 miesiące stosowania początkowego schematu leczenia przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na B/F/TAF na początku badania (n = 282) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 281). Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 20-71), 89% stanowili mężczyźni, 73% było rasy białej, a 22% rasy czarnej. Siedemnaście procent (17%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów HIV-1 była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 5% stanowiły podtypy inne niż B. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 723 komórki/mm 3 (zakres 124-2444).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-380-1878 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany schematu leczenia abakawirem/lamiwudyną lub emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg) plus atazanawir lub darunawir (wzmocnione kobicystatem lub rytonawirem) na B/F/TAF w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 577). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa przez co najmniej 6 miesięcy stosowania początkowego schematu leczenia i nie mogli być wcześniej leczeni żadnym lekiem INSTI. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy, w której na początku badania zmieniono leczenie na B/F/TAF (n = 290) lub do grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 287). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 20-79), 83% stanowili mężczyźni, 66% było rasy białej, a 26% rasy czarnej. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 663 komórki/mm 3 (zakres 62-2582). W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W okresie przesiewowym 15% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), a 85% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 w tygodniu 48 a

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-380-1844 Badanie GS-US-380-1878
B/F/TAF (n = 282) ABC/DTG/ 3TC(n = 281) B/F/TAF (n = 290) Schemat początkowy zawierającyATV lub DRV (n = 287)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml 94% 95% 92% 89%
Różnica w leczeniu (95% CI) -1,4% (-5,5% do 2,6%) 3,2% (-1,6% do 8,2%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml b 1% < 1% 2% 2%
Różnica w leczeniu (95% CI) 0,7% (-1,0% do 2,8%) 0,0% (-2,5% do 2,5%)
Brak danych wirusologicznych w przedziale 48. tygodnia 5% 5% 6% 9%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonui ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/ml 2% 1% 1% 1%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlc 2% 3% 3% 7%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek 2% 1% 2% 2%

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ABC = abakawir ATV = atazanawir DRV = darunawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. W obydwu badanach wykazano równoważność B/F/TAF i schematu kontrolnego. Wyniki leczenia w grupach leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy i regionu. W badaniu GS-US-380-1844, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu wynosiła -31 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 4 komórki/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie abakawiru/dolutegrawiru/ lamiwudyny. W badaniu GS-US-380-1878, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 25 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 0 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali początkowy schemat leczenia. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Liczba pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, leczonych schematem B/F/TAF jest ograniczona. W badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia losowo przydzielono do grupy przyjmującej B/F/TAF. W 48. tygodniu 7 pacjentów miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml) oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku jednego pacjenta brak było danych dotyczących DNA HBV w 48. tygodniu. W 144.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu 5 pacjentów miało zmniejszone miano HBV oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku trzech pacjentów brak było danych dotyczących DNA HBV w 144. tygodniu (u 1 z powodu utraty kontaktu po 48. tygodniu, u 1 z powodu utraty kontaktu po 72. tygodniu oraz u 1 z powodu utraty kontaktu po 120. tygodniu). W badaniu GS-US-380-1878, w 48. tygodniu, 100% (8/8) pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia w grupie przyjmującej B/F/TAF utrzymało miano DNA HBV <29 j.m./ml (brak danych = wyłączenie z analizy), a miano RNA HIV < 50 kopii/ml. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność B/F/TAF u dzieci i młodzieży zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa w wieku od 12 do < 18 lat (≥ 35 kg) (n = 50), w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg) (n = 50) oraz w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 1: młodzież ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; w wieku od 12 do < 18 lat; ≥ 35 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 1 wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 51,7 kg (zakres od 35 do 123), 64% pacjentów było płci żeńskiej, 27% było pochodzenia azjatyckiego, a 65% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 750 komórek/mm 3 (zakres od 337 do 1207), a mediana CD4+% wynosiła 33% (zakres od 19% do 45%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 1 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -22 komórki/mm 3 . Dwóch z 50 uczestników spełniło kryteria włączenia do populacji analizy oporności po 48. tygodniu. Do końca 48. tygodnia nie stwierdzono pojawienia się oporności na B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 2: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; od 6 do < 12 lat; ≥ 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 2 wynosił 10 lat (zakres od 6 do 11), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 31,9 kg (zakres od 25 do 69), 54% pacjentów było płci żeńskiej, 22% było pochodzenia azjatyckiego, a 72% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 898 komórek/mm 3 (zakres od 390 do 1991), a mediana CD4+% wynosiła 37% (zakres od 19% do 53%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 2 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -40 komórek/mm 3 . Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 48. tygodniu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta 3: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 22; ≥ 2 lat; ≥ 14 kg do < 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 3 wynosił 5 lat (zakres od 3 do 9), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 18,8 kg (zakres od 14 do 24), 50% pacjentów było płci żeńskiej, 23% było pochodzenia azjatyckiego, a 73% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 962 komórki/mm 3 (zakres od 365 do 1986), a mediana CD4+% wynosiła 32% (zakres od 24% do 46%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 91% (20/22) pacjentów w Kohorcie 3 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 24. tygodniu wynosiła -126 komórek/mm 3 , a średnia zmiana CD4+% względem punktu początkowego do 24. tygodnia wynosiła 0,2% (zakres od -7,7% do 7,5%). Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 24. tygodniu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Biktarvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biktegrawir jest wchłaniany po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie B/F/TAF z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC biktegrawiru (24%). Uznano, że ta niewielka zmiana nie na znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych biktegrawiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 6,15 μg/ml (22,9%), AUC tau = 102 μg•h/ml (26,9%), a C trough = 2,61 μg/ml (35,2%). Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnią bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy podawano ją z pożywieniem. B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC tau = 12,3 μg•h/ml (29,2%) i C trough = 0,096 μg/ml (37,4%). Po podaniu doustnym, alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC max o odpowiednio 48% i 63%.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uznano, że te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 0,121 μg/ml (15,4%) i AUC tau = 0,142 μg•h/ml (17,3%). Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania biktegrawiru z białkami osocza ludzkiego wynosił > 99% (wolna frakcja ~0,25%). W warunkach in vitro stosunek stężenia biktegrawiru we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,64. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia emtrycytabiny w osoczu do stężenia we krwi wynosił ~ 1,0, a średni stosunek stężenia emtrycytabiny w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił ~ 4,0.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji biktegrawiru u ludzi. Badania z fenotypowaniem w warunkach in vitro wykazały, że biktegrawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A i UGT1A1. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki biktegrawiru znakowanego 14 C, ~60% dawki w kale zawierało niezmienioną postać leku, koniugat desfluoro-hydroksy-BIC-cysteiny oraz inne metabolity o mniejszym znaczeniu, powstałe w wyniku utleniania. Trzydzieści pięć procent dawki odzyskano w moczu głównie w postaci glukoronidu biktegrawiru i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu, powstałych w wyniku utleniania oraz ich koniugatów II fazy. Wydalanie niezmienionego leku przez nerki było minimalne.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech potencjalnych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie zidentyfikowano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku czego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu, difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 25 mg alafenamidu tenofowiru prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i mniejszego o > 90% stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Eliminacja Biktegrawir jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Wydalanie biktegrawiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie (~1% dawki). Okres półtrwania biktegrawiru w osoczu wynosił 17,3 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania emtrycytabiny w osoczu wynosił około 10 godzin.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alafenamid tenofowiru jest wydalany po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Wydalanie alafenamidu tenofowiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie – z moczem wydala się mniej niż 1% dawki. Liniowość Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym biktegrawiru są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 25 do 100 mg. Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym emtrycytabiny są proporcjonalne do dawki powyżej zakresu od 25 do 200 mg. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawki od 8 do 125 mg.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki biktegrawiru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/minutę) W badaniach fazy I nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce biktegrawiru, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oddzielnym badaniu fazy I dotyczącym tylko emtracytabiny średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u osób z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min. Schyłkowa niewydolność nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przyjmujących produkt Biktarvy zaobserwowano mniejsze C through biktegrawiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Brak danych na temat farmakokinetyki biktegrawiru, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u tych pacjentów.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka biktegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru nie została w pełni zbadana u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Analizy populacji - ze zbiorczych danych farmakokinetycznych z badań z udziałem dorosłych nie wykazały istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub rasę. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 średnie wartości C max biktegrawiru oraz ekspozycji na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru [AUC i (lub) C max ] osiągnięte u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg), które otrzymywały dawkę 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg), które otrzymywały dawkę 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, były ogólnie większe niż ekspozycje u dorosłych. Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych przedstawiono w tabeli 5.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 5: Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci w wieku≥ 2 lat≥ 14 do < 25 kga Dzieci w wieku od 6 do < 12 lat≥ 25 kga Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat≥ 35 kga Doroślib
B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg) B/F/TAF(50 mg/200 mg/25 mg)
n = 12 n = 25 n = 24 n = 77
BIC
AUCtau (ng•h/ml) 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7)
Cmax (ng/ml) 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8087,1 (29,9) 6801,6 (30,1)
Ctau (ng/ml) 1924,5 (78,3)c 2366,6 (78,8)d 2327,4 (48,6) 2256,7 (47,3)g
FTC
AUCtau (ng•h/ml) 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2)
Cmax (ng/ml) 3849,2 (34,7) 3888,4 (31,0) 2689,2 (34,0) 2127,0 (34,7)
Ctau (ng/ml) 210,3 (242,9)c 226,7 (322,8)d 64,4 (25,0) 96,0 (37,4)h
TAF
AUCtau (ng•h/ml) 305,4 (42,6) 434,5 (94,9)e 347,9 (113,2)f 229,3 (63,0)
Cmax (ng/ml) 413,8 (31,0) 581,8 (99,9)d 333,9 (110,6) 276,5 (62,4)
Ctau (ng/ml) ND. ND. ND. ND.
TFV
AUCtau (ng•h/ml) 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4)i
Cmax (ng/ml) 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1)i
Ctau (ng/ml) 10,3 (30,5)c 14,0 (30,2)d 11,1 (32,4) 10,6 (28,5)i

CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
BIC = biktegrawir; FTC = emtrycytabina; TAF = furman alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir ND. = nie dotyczy; %CV = procent współczynnika zmienności Dane przedstawiono jako średnią (%CV). a Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badania GS-US-380-1474 b Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badań GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US- 380-1878 dla ekspozycji na BIC, FTC oraz TAF PK oraz dane dotyczące PK populacji pochodzące z badań GS-US-292- 0104 i GS-US-292-0111 dla ekspozycji na TFV PK c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Biktegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Biktegrawir nie miał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 (w dawkach do 100 mg/kg/dobę u samców i 300 mg/kg/dobę u samic, co powodowało ekspozycję około 15 razy większą u samców i 23 razy większą u samic niż ekspozycja u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi) ani w 2-letnim badaniu na szczurach (w dawkach do 300 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję około 31 razy większą niż ekspozycja u człowieka). Badania z zastosowaniem biktegrawiru u małp wykazały, że wątroba jest głównym narządem docelowym toksyczności. Toksyczny wpływ na wątrobę i drogi żółciowe opisano w 39-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki 1 000 mg/kg/dobę, powodującej ekspozycję około 16 razy większą od ekspozycji u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi, i był on częściowo odwracalny po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem biktegrawiru nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na funkcje rozrodcze. U potomstwa szczurów i królików, którym podawano biktegrawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej 43 razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 14 i 43 krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Nie używać, jeżeli folia zabezpieczająca na butelce została naruszona lub usunięta. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie używać, jeśli folia zamykająca blister została naruszona lub przebita. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są następujące konfiguracje opakowań: Butelka Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg oraz 50 mg/200 mg/25 mg tabletki są pakowane w białą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
Dane farmaceutyczne
Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. - Pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrójfluoroetylenu (PVC/PE/PCTFE) zamknięty zgrzaną folią aluminiową, ze środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego w każdej komorze blistra. - Pudełko zewnętrzne zawierające 30 tabletek powlekanych (4 blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych oraz 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane). - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 opakowania blistrowe po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Dawkowanie
Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.
CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Porady

Masa ciała (kg)	Dawka
14 do mniej niż 20	40 mg raz na dobę
20 lub więcej	50 mg raz na dobę

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki przeciw wirusowi HIV-1
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy)	Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana

		dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
Lopinawir i rytonawir+ etrawiryna	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir i rytonawir+ etrawiryna	Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz	Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
Newirapina	Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji)	Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Tenofowir	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inhibitory proteazy
Atazanawir	Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze

	Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)	względu na brak danych.
Atazanawir irytonawir	Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
Typranawir i rytonawir (TPV+RTV)	Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV)	Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
Darunawir i rytonawir	Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir i rytonawir	Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir 	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną)	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
Leki przeciwdrgawkowe

Karbamazepina	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazol	Dolutegrawir (nie badano)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy wapnia	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)	Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
Suplementy żelaza	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%

	C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparatywielowitaminowe	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina	Metformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
Ryfabutyna	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)	Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN 	Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z

	AUC  2%Cmax  11%	dolutegrawirem.
Leki przeciwbólowe
Metadon	Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.

Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Często	Niezwykłe sny
Często	Depresja
Często	Lęk
Niezbyt często	Napady paniki
Niezbyt często	Myśli samobójcze, próby samobójcze*w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Rzadko	Samobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Nudności
Bardzo często	Biegunka
Często	Wymioty
Często	Wzdęcia
Często	Ból w nadbrzuszu
Często	Ból brzucha
Często	Dyskomfort w jamie brzusznej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
Niezbyt często	Zapalenie wątroby
Rzadko	Ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Często	Wysypka
Często	Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Niezbyt często	Ból stawów
Niezbyt często	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Często	Uczucie zmęczenia
Badaniadiagnostyczne	Często	Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała

	SPRING-2	SINGLE
	Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411	RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411	Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414	EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	88%	85%	88%	81%
Różnica pomiędzy metodamileczenia*	2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)	7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
Brak odpowiedziwirusologicznej†	5%	8%	5%	6%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
100 000	267 / 297 (90%)	264 / 295 (89%)	253 / 280 (90%)	238 / 288 (83%)
>100 000	94 / 114 (82%)	87 / 116 (75%)	111 / 134 (83%)	100 / 131 (76%)
Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
<200	43 / 55 (78%)	34 / 50 (68%)	45 / 57 (79%)	48 / 62 (77%)
200 do <350	128 / 144 (89%)	118 / 139 (85%)	143 / 163 (88%)	126 / 159 (79%)
350	190 / 212 (90%)	199 / 222 (90%)	176 / 194 (91%)	164 / 198 (83%)
Schemat podstawowy NRTI
ABC/3TC	145 / 169 (86%)	142 / 164 (87%)	B/D	B/D
TDF/FTC	216 / 242 (89%)	209 / 247 (85%)	B/D	B/D
Płeć
Mężczyźni	308 / 348 (89%)	305 / 355 (86%)	307 / 347 (88%)	291 / 356 (82%)
Kobiety	53 / 63 (84%)	46 / 56 (82%)	57 / 67 (85%)	47 / 63 (75%)
Rasa
Biała	306 / 346 (88%)	301 / 352 (86%)	255 / 284 (90%)	238 /285 (84%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne	55 / 65 (85%)	50 / 59 (85%)	109 / 130 (84%)	99 / 133 (74%)
Wiek (lata)
<50	324/370 (88%)	312/365 (85%)	319/361 (88%)	302/375 (81%)
50	37/41 (90%)	39/46 (85%)	45/53 (85%)	36/44 (82%)
Mediana zmiany początkowejliczby CD4	230	230	246‡	187‡
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)

	Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%)	Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Wszyscy pacjenci	655/716 (91)	669/717 (93)
	skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
Początkowe miano HIV-1 RNA
≤100 000 kopii/ml	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 kopii/ml	129/140 (92)	138/153 (90)
Liczba CD4+
≤200 komórek/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 komórek/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
podtyp HIV-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Inny niż B	231/249 (93)	217/229 (95)

Nawrót do tygodnia 48.b	6 (<1)	4 (<1)

Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3	224	217
a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.

	Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
DTG + 3TCN=716	DTG + TDF/FTCN=717	DTG + 3TCN=716	DTG + TDF/FTCN=717
	Tydzień 96.	Tydzień 144.
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	86%	90%	82%	84%
Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności)	-3,4% (-6,7; 0,0)	-1,8% (-5,8; 2,1)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	3%	2%	3%	3%
Przyczyny
Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności	1%	<1%	1%	<1%
Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml	<1%	<1%	<1%	2%
Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym	<1%	<1%	<1%	<1%
Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni	11%	9%	15%	14%
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu	3%	3%	4%	4%
Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn	8%	5%	11%	9%
Przerwanie obserwacji	3%	1%	3%	3%
Wycofanie zgody	3%	2%	4%	3%
Różnice w protokole	1%	1%	2%	1%
Decyzja lekarza	1%	<1%	2%	1%
Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu	0%	<1%	<1%	<1%
DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup

	Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§	RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	71%	64%
Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡	7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Brak odpowiedzi wirusologicznej	20%	28%
HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
50 000 kopii/ml	186 / 249 (75%)	180 / 254 (71%)
>50 000 kopii/ml	65 / 105 (62%)	50 / 107 (47%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<50	33 / 62 (53%)	30 / 59 (51%)
50 do <200	77 / 111 (69%)	76 / 125 (61%)
200 do <350	64 / 82 (78%)	53 / 79 (67%)
350	77 / 99 (78%)	71 / 98 (72%)
Schemat podstawowy
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2	155 / 216 (72%)	129 / 192 (67%)
Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =2	96 / 138 (70%)	101 / 169 (60%)
Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
Brak stosowania DRV	143 / 214 (67%)	126 / 209 (60%)
Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI	58 / 68 (85%)	50 / 75 (67%)
Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI	50 / 72 (69%)	54 / 77 (70%)
Płeć
Mężczyźni	172 / 247 (70%)	156 / 238 (66%)
Kobiety	79 / 107 (74%)	74 / 123 (60%)
Rasa
Biała	133 / 178 (75%)	125 / 175 (71%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne	118 / 175 (67%)	105 / 185 (57%)
Wiek (lata)
<50	196 / 269 (73%)	172 / 277 (62%)
50	55 / 85 (65%)	58 / 84 (69%)
Podtyp HIV
Podtyp B	173 / 241 (72%)	159 / 246 (65%)
Podtyp C	34 / 55 (62%)	29 / 48 (60%)
Inny†	43 / 57 (75%)	42 / 67 (63%)
Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3)	162	153
‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.

Parametry początkowe	Dolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
n	Średnie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/ml	Mediana
Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra	48	−1,59 (0,47)	−1,64
Q148 +1 mutacja wtórnab	26	−1,14 (0,61)	−1,08
Q148+2 mutacje wtórneb	14	−0,75 (0,84)	−0,45
* Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

	Tydzień 24 (N=161)	Tydzień 48 (N=160)
Grupa pochodnych mutacji IN	OSS=0	OSS=1	OSS=2	OSS>2	Razem	Razem
Bez pierwotnej mutacji IN1	2/2 (100%)	15/20 (75%)	19/21 (90%)	9/12 (75%)	45/55 (82%)	38/55 (69%)
Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R2	2/2 (100%)	20/20 (100%)	21/27 (78%)	8/10 (80%)	51/59 (86%)	50/58 (86%)
Q148 + 1 mutacja wtórna3	2/2 (100%)	8/12 (67%)	10/17 (59%)	-	20/31 (65%)	19/31 (61%)
Q148 + ≥2 mutacje wtórne3	1/2 (50%)	2/11 (18%)	1/3 (33%)	-	4/16 (25%)	4/16 (25%)
1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)

	Tydzień 24N=75	Tydzień 48N=66
	n/N	% (95% CI)	n/N	% (95% CI)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b	42/75	56(44,1; 67,5)	43/66	65,2(52,4; 76,5)
Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb	62/75	82,7(72,2; 90,4)	53/66	80,3(68,7; 89,1)
	Mediana (n)	(Q1, Q3)	Mediana (n)	(Q1, Q3)
Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3)	145 (72)	(-64; 489)	184 (62)	(-179; 665)
Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia	6 (72)	(2,5; 10)	8 (62)	(0,4; 11)
Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)

Przedział wartości masy ciała (kg)	Postać farmaceutyczna Dolutegrawira	Wielkość dawki raz na dobę (mg)	Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml)	AUC0-24h(g*h/ml)	C24h(ng/ml)
3 do <6	DT	5	4,02(2,12; 7,96)	49,4(21,6; 115)	1070(247; 3830)
6 do <10b	DT	10	5,90(3,23; 10,9)	67,4(30,4; 151)	1240(257; 4580)
6 do <10c	DT	15	6,67(3,75; 12,1)	68,4(30,6; 154)	964(158; 4150)
10 do <14	DT	20	6,61(3,80; 11,5)	63,1(28,9; 136)	719(102; 3340)
14 do <20	DTFCT	2540	7,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5)	69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156)	824(122; 3780)972(150; 4260)
20 do <25	DTFCT	3050	7,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3)	72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171)	881(137; 3960)1080(178; 4690)
25 do <30	FCT	50	6,74(3,73; 12,1)	71,4(33,2; 154)	997(162; 4250)
30 do <35	FCT	50	6,20(3,45; 11,1)	66,6(30,5; 141)	944(154; 4020)
≥35	FCT	50	4,93(2,66; 9,08)	540(24,4; 118)	814(142; 3310)
Docelowo: średnia geometryczna		46 (37-134)	995 (697-2260)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

Przedział wartości masy ciała (kg)	Postać farmaceutyczna Dolutegrawira	Wielkość dawki dwa razy na dobę (mg)	Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
Cmax(g/ml)	AUC0-24h(g*h/ml)	C24h(ng/ml)
6 do <10b	DT	5	4,28(2,10; 9,01)	31,6(14,6; 71,4)	1760(509; 5330)
6 do <10c	DT	10	6,19(3,15; 12,6)	43,6(19,4; 96,9)	2190(565; 6960)
10 do <14	DT	10	4,40(2,27; 8,68)	30,0(13,5; 66,0)	1400(351; 4480)
14 do <20	DTFCT	1520	5,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96)	39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4)	1890(482; 6070)1840(496; 5650)
20 do <25	DTFCT	1525	5,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8)	34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4)	1690(455; 5360)2040(567; 6250)
25 do <30	DTFCT	1525	4,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85)	32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4)	1580(414; 4930)1910(530; 5760)
30 do <35	FCT	25	4,54(2,31; 9,10)	33,3(15,3; 72,4)	1770(494; 5400)
≥35	FCT	25	3,59(1,76; 7,36)	26,8(12,1; 58,3)	1470(425; 4400)
DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	InterakcjaZmiana średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania
Leki przeciwretrowirusowe
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nie-NRTI)

Etrawiryna (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%C  88%Etrawiryna  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Etrawiryna bez wzmocnionych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmocnionych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę.Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z etrawiryną bez wzmocnionych inhibitorów proteazy(w celu dostosowania dawki dostępnyjest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Lopinawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  7%C  28%Lopinawir  Rytonawir  Etrawiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir +etrawiryna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  25%Cmax  12%C  36%Darunawir Rytonawir Etrawiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Efawirenz i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  57%Cmax  39%C  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A)	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz efawirenzem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Newirapina i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jakw przypadku efawirenzu z powodu indukcji.)	Jednoczesne stosowanie z newirapiną może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymówi nie badano takiego skojarzenia leków. Wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobniepodobny lub mniejszy niż w przypadku

		efawirenzu. Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Rilpiwiryna	Dolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
TenofowirEmtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna.	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Nie badano interakcji.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania produktu Triumeq z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq w skojarzeniu z produktami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna (zawarta w produkcie Triumeq), jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych (patrzpunkt 4.4)).
Inhibitory proteazy
Atazanawir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  91%Cmax  50%C  180%Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne)(hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Atazanawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  62%Cmax  34%C  121%Atazanawir Rytonawir 	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Typranawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  59%	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku

Dolutegrawir

Spis treści

Jak działa dolutegrawir?

Dostępne postacie leku z dolutegrawirem

Wskazania do stosowania dolutegrawiru

Dawkowanie dolutegrawiru

Przeciwwskazania do stosowania

Profil bezpieczeństwa dolutegrawiru

Przedawkowanie dolutegrawiru

Interakcje z innymi lekami

Działania niepożądane dolutegrawiru

Mechanizm działania dolutegrawiru

Stosowanie dolutegrawiru w ciąży

Stosowanie dolutegrawiru u dzieci

Stosowanie dolutegrawiru u kierowców

Dolutegrawir – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgInterakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

	Cmax  47%C  76%Typranawir  Rytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	jednoczesnego stosowaniaz typranawirem i rytonawirem. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkachw postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z typranawirem/rytonawirem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fosamprenawir + rytonawir idolutegrawir	DolutegrawirAUC  35%Cmax  24%C  49%FosamprenawirRytonawir  (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skutecznościw badaniach fazy III. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Lopinawir + rytonawir idolutegrawirLopinawir + rytonawir iabakawir	Dolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%Lopinawir Rytonawir AbakawirAUC ↓ 32%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Darunawir + rytonawir idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C  38%Darunawir Rytonawir (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Daklataswir i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir 	Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie. Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakaźne

Trimetoprim + sulfametoksazol(ko-trimoksazol) i abakawirTrimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji.Lamiwudyna:AUC  43%Cmax  7%Trimetoprim:AUC Sulfametoksazol:AUC (hamowanie białkatransportującego kationy organiczne)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43%C  72% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A)	Dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz ryfampicyną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Ryfabutyna	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1i enzymów CYP3A)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowaniaz karbamazepiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produktzawierający dolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Fenobarbital i dolutegrawirFenytoina i dolutegrawir Okskarbazepina i dolutegrawir	Dolutegrawir(Nie badano, przewidywane	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi

	zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobnedo zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	induktorami metabolizmu. PonieważTriumeq jest produktem złożonymo ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierającydolutegrawir, patrz punkt 4.2).
Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2)
Ranitydyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Cymetydyna	Nie badano interakcji.Klinicznie istotne interakcje są mało prawdopodobne.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Leki cytotoksyczne
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.W warunkach in vitro lamiwudyna hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladrybiny, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków w warunkach klinicznych. Wyniki niektórych badań klinicznych wskazują również na potencjalnąinterakcję między lamiwudyną i kladrybiną.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Triumeq z kladrybiną (patrz punkt 4.4).
Opioidy
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie600 mg dwa razy na dobę przez14 dni)	Abakawir: AUC Cmax  35%Metadon: CL/F  22%	U większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu;w rzadkich przypadkach może byćkonieczne ponowne ustalenie dawki metadonu.
Retinoidy
Retinoidy(np. izotretynoina)	Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazęalkoholową (w przypadku	Dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.

	abakawiru).
Różne
Alkohol
Etanol i dolutegrawir Etanol i lamiwudynaEtanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce)	Nie badano interakcji (hamowania dehydrogenazy alkoholowej)Abakawir: AUC  41%Etanol: AUC 	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Sorbitol
Roztwór sorbitolu (3,2 g,10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Triumeq z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawaniaskojarzonego.
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i dolutegrawir	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane.Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem Triumeq jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%(Wiązanie w postacikompleksów z jonami wielowartościowymi)	Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu Triumeq (co najmniej 2 godziny po przyjęciu lub 6 godzin przed przyjęciem produktu Triumeq).
Suplementy wapniai dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w postaci kompleksów z jonami wielowartościowymi)	co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem.
Suplementy żelaza idolutegrawir	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w postaci

	kompleksów z jonami wielowartościowymi)	Podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir. W stanie po posiłkuzmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiruna czczo.
Preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%
Kortykosteroidy
Prednizon	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i dolutegrawir	Metformina  Dolutegrawir  Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnegostosowaniaz dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%	W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynaniai zaprzestawania jednoczesnegostosowania metforminyz dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentówz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy(patrz punkt 4.4).
Produkty ziołowe
Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano, przewidywanezmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymówCYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny)	Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabletki, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać około 12 godzin po przyjęciu produktu Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir, patrz punkt4.2).
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE) i norgestromin (NGMN) idolutegrawir	Wpływ dolutegrawiru: EE AUC  3%	Dolutegrawir nie mafarmakodynamicznego wpływuna hormon luteinizujący (LH),

	Cmax  1%Wpływ dolutegrawiru: NGMN AUC  2%Cmax  11%	folikulotropinę (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawaniaz produktem Triumeq.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu(0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV przyjmującym Triumeq, powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się z informacją o tym leku.

Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Niezbyt często:	neutropenia1, niedokrwistość1, małopłytkowość1
Bardzo rzadko:	wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa1

Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często:	zespół rekonstytucji immunologicznej (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	anoreksja1
Niezbyt często:	hipertrójglicerydemia, hiperglikemia
Bardzo rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Bardzo często:	bezsenność
Często:	niezwykłe sny, depresja, lęk1, koszmary senne, zaburzeniasnu
Niezbyt często:	myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki
Rzadko:	samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy
Często:	zawroty głowy, senność, letarg1
Bardzo rzadko:	neuropatia obwodowa1, parestezje1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:
Często:	kaszel1, objawy dotyczące nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności, biegunka
Często:	wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo- przełykowy, niestrawność
Rzadko:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT)i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
Niezbyt często:	zapalenie wątroby
Rzadko:	ostra niewydolność wątroby1, zwiększenie stężenia bilirubiny2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka, świąd, łysienie1
Bardzo rzadko:	rumień wielopostaciowy1, zespół Stevensa-Johnsona1, toksyczna martwica rozpływna naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:	bóle stawów1, zaburzenia dotyczące mięśni1 (w tym ból

	mięśni1)
Rzadko:	rabdomioliza1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	zmęczenie
Często:	osłabienie, gorączka1, złe samopoczucie1
Badania diagnostyczne:
Często:	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
Rzadko:	zwiększona aktywność amylazy1
1To działanie niepożądane występowało w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, gdy były one stosowane z innymi lekami przeciwretrowirusowymi lub po wprowadzeniu do obrotu produktu Triumeq.2równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz.

Nadwrażliwość na abakawirObjawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką.Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawyogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie.

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej