Denosumab – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prolia 60 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mg denosumabu w 1 ml roztworu (60 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym przez linię komórkową ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny roztwór, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. U kobiet po menopauzie Prolia znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań biodra. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną Prolia znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Leczenie utraty masy kostnej związanej z długoterminowym układowym leczeniem glikokortykosteroidami dorosłych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 60 mg denosumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy w udo, brzuch lub ramię. Pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Prolia powinni otrzymywać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Optymalny całkowity czas leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy (w tym zarówno denosumabem, jak i bisfosfonianami) nie został ustalony. Potrzeba kontynuacji leczenia powinna być oceniana okresowo na podstawie stosunku korzyści do ryzyka stosowania denosumabu u poszczególnych pacjentów, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65) Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 odnośnie do zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych długoterminowemu układowemu leczeniu glikokortykosteroidami ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Prolia nie należy stosować u dzieci w wieku < 18 lat z uwagi na kwestie bezpieczeństwa związane z wystąpieniem ciężkiej hiperkalcemii i potencjalnego zahamowania wzrostu kości i braku wyrzynania się zębów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat opisano w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do podawania podskórnego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy powinna podawać osoba odpowiednio przeszkolona w zakresie techniki wstrzykiwania. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów z ryzykiem występowania hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię poprzez odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. Kontrolę kliniczną stężenia wapnia zaleca się przed podaniem każdej dawki i u pacjentów ze skłonnością do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta występują podejrzewane objawy hipokalcemii w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8 objawy hipokalcemii), należy określić stężenie wapnia. Należy zachęcać pacjentów, aby zgłaszali objawy wskazujące na hipokalcemię.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.8), z czego większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia, ale hipokalcemia może też pojawić się później. Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów, patrz wyżej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia skórne U pacjentów otrzymujących denosumab mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie zapalenie tkanki łącznej) prowadzące do hospitalizacji (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, aby jak najszybciej zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia tkanki łącznej. Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących produkt Prolia z powodu osteoporozy odnotowano rzadkie przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej należy odłożyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem stomatologii zapobiegawczej oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Następujące czynniki ryzyka należy uwzględnić w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  moc produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko dla silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz kumulacja dawki w terapii resorpcji kości.  rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie papierosów.  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroba zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zęba). W trakcie leczenia denosumabem należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o prawidłową higienę jamy ustnej, wykonywania regularnych przeglądów stomatologicznych i niezwłocznego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej takich, jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy unikać ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. U pacjentów, u których wystąpi ONJ należy zastosować leczenie przygotowane w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Jeśli to jest możliwe, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyleczenia i ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występują także bez związku z terapią antyresorpcyjną.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy dokonać oceny drugiej kości udowej. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci zgłaszali wystąpienie nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej. Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne (w tym zarówno denosumabem jak i bisfosfonianami) może przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków, takich jak martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej, ze względu na znaczące zahamowanie przebudowy kości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zawierających denosumab U pacjentów leczonych denosumabem nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających denosumab (w celu zapobiegania powikłaniom kostnym u dorosłych pacjentów z przerzutami guzów litych do kości). Hiperkalcemia u dzieci i młodzieży Nie należy stosować produktu Prolia u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii. W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Lek zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmów zawierających sorbitol (lub fruktozę). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 60 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu dotyczącym interakcji denosumabu nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). To oznacza, że denosumab nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania denosumabu i hormonalnej terapii zastępczej (estrogen), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakodynamicznych uważa się za niewielkie. Na podstawie danych z badania ze zmianą leczenia (przejście z alendronianu na denosumab) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną stwierdzono, że farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu nie uległa zmianie pod wpływem wcześniejszego leczenia alendronianem.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Prolia nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem Prolia oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu Prolia będzie prawdopodobnie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo czy denosumab przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach z RANKL wyłączonym w wyniku usunięcia odpowiedniego genu (a “knockout mouse”) sugerują, że brak RANKL (docelowe miejsce działania denosumabu, patrz punkt 5.1) podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Decyzję o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią albo leczenia produktem Prolia należy podjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia produktem Prolia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Prolia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z denosumabem (występują u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów) są bóle mięśniowo-szkieletowe i ból kończyn. U pacjentów stosujących denosumab odnotowano niezbyt częste przypadki zapalenia tkanki łącznej, rzadkie przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy kości szczęki i atypowego złamania kości udowej (patrz punkty 4.4 i 4.8 – Omówienie wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione poniżej w Tabeli 1 odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych II i III fazy u pacjentów z osteoporozą oraz z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną i (lub) ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z osteoporozą oraz u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego
Często	Zakażenie górnych drógoddechowych
Niezbyt często	Zapalenie uchyłka jelita grubego1
Niezbyt często	Zapalenie tkanki łącznej1
Niezbyt często	Zakażenie ucha
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość1
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Rzadko	Hipokalcemia1
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Rwa kulszowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaparcia
Często	Dolegliwości brzuszne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka
Często	Wyprysk
Często	Łysienie
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Bardzo rzadko	Zapalenie naczyń z nadwrażliwości
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból kończyn
Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe1
Rzadko	Martwica kości szczęki1
Rzadko	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowegozewnętrznego2

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych. 2. Patrz punkt 4.4. W zbiorczej analizie danych ze wszystkich badań II i III fazy kontrolowanych placebo stwierdzono występowanie objawów grypo-podobnych z częstością zdarzeń wynoszącą 1,2% dla denosumabu oraz 0,7% dla placebo. Mimo iż różnicę tę stwierdzono w zbiorczej analizie wyników, nie była ona widoczna w analizie warstwowej. Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną po podaniu produktu Prolia u około 0,05% (2 z 4050) pacjentek stwierdzono zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l). Zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie zgłaszano ani w dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów otrzymujących ablację hormonalną, ani w badaniu klinicznym III fazy kontrolowanym placebo u mężczyzn z osteoporozą.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii, przeważnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii, otrzymujących denosumab. Większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Przykładami klinicznych oznak ciężkiej, objawowej hipokalcemii są m.in.: wydłużenie odstępu QT, tężyczka, drgawki i zmiany stanu psychicznego (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii w badaniach klinicznych z denosumabem należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenie, kurcze i skurcze mięśni. Zakażenia skóry W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo całkowita częstość występowania zakażeń skóry była podobna w grupie placebo i w grupie denosumabu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [placebo (1,2%, 50 z 4041) w porównaniu z produktem Prolia (1,5%, 59 z 4050)], u mężczyzn z osteoporozą [placebo (0,8%, 1 z 120) w porównaniu z produktem Prolia (0%, 0 z 120)], u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego otrzymujących ablację hormonalną [placebo (1,7%, 14 z 845) w porównaniu z produktem Prolia (1,4%, 12 z 860)].

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia skórne prowadzące do hospitalizacji zgłaszano u 0,1% (3 z 4041) kobiet z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 z 4050) kobiet otrzymujących produkt Prolia. Przypadki te dotyczyły głównie zapalenia tkanki łącznej. Zakażenia skórne zgłaszane jako ciężkie działania niepożądane były podobne w grupie placebo (0,6%, 5 z 845) oraz w grupie otrzymującej produkt Prolia (0,6%, 5 z 860) w badaniach z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego. Martwica kości szczęki W badaniach klinicznych z udziałem ogółem 23 148 pacjentów z osteoporozą i rakiem piersi lub gruczołu krokowego, otrzymujących ablację hormonalną ONJ była zgłaszana rzadko - u 16 pacjentów (patrz punkt 4.4). Trzynaście z tych przypadków zaobserwowano podczas badania przedłużonego fazy III u kobiet po menopauzie z osteoporozą przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania ONJ wynosiła 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach oraz 0,44% po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia ONJ zwiększało się wraz z czasem przyjmowania denosumabu. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych dotyczących osteoporozy, u pacjentów leczonych denosumabem rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.4). Zapalenie uchyłków jelita grubego W pojedynczym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię antyandrogenową (ADT), obserwowano różnicę w częstości występowania zapalenia uchyłków jako działania niepożądanego (1,2% w grupie denosumabu, 0% w grupie placebo). Częstość występowania zapalenia uchyłków była porównywalna w leczonych grupach: u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, u mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy w leczeniu raka piersi bez przerzutów.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących produkt Prolia zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień i reakcje anafilaktyczne. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym przypadki silnego bólu, były raportowane u pacjentów otrzymujących produkt Prolia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych bóle mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane bardzo często zarówno w grupie denosumabu, jak i placebo. Bóle mięśniowo-szkieletowe prowadzące do przerwania leczenia w badaniu występowały niezbyt często. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Inne szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Prolia u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko pojawienia się hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych ważne jest zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawki skumulowane do 1080 mg przez 6 miesięcy), nie obserwując żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Mechanizm działania Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z tym ligandem, zapobiegając aktywacji jego receptora, RANK, na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości korowej i beleczkowej. Działania farmakodynamiczne Leczenie produktem Prolia powodowało szybkie spowolnienie obrotu kostnego, osiągając po 3 dniach nadir stężenia w surowicy C-telopeptydów typu 1 (CTX), będących markerem resorpcji kości (85% spadek wartości); zmniejszenie tych wartości utrzymywało się przez cały okres pomiędzy podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec każdego okresu dawkowania zmniejszenie wartości CTX było częściowo osłabione względem maksymalnego spadku wynoszącego ≥ 87% do około ≥ 45% (zakres 45-80%), co świadczy o odwracalności działania produktu Prolia na przebudowę kości po zmniejszeniu jego stężenia w surowicy. Działania te utrzymywały się w przypadku kontynuacji leczenia. Po 9 miesiącach od podania ostatniej dawki, markery obrotu kostnego na ogół powracały do wartości sprzed leczenia. Po wznowieniu leczenia zmniejszenie stężenia CTX pod wpływem denosumabu było podobne do tego, jakie obserwowano u pacjentów rozpoczynających leczenie denosumabem. Immunogenność W badaniach klinicznych nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciwko denosumabowi. Po zastosowaniu czułego testu immunologicznego u < 1% pacjentów leczonych denosumabem przez okres do 5 lat stwierdzono dodatni wynik na obecność nieneutralizujących przeciwciał wiążących przy braku dowodów świadczących o zmianach w farmakokinetyce, toksyczności lub odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet z osteoporozą po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u kobiet po menopauzie (7808 kobiet w wieku 60-91 lat, z których 23,6% miało przebyte złamanie kręgu) z początkowym wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD – Bone Mineral Density) T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub całego biodra wynoszącym pomiędzy -2,5 a -4,0 oraz średnim bezwzględnym 10-letnim prawdopodobieństwem złamania wynoszącym 18,60% (decyle: 7,9-32,4%) w przypadku dużego złamania w przebiegu osteoporozy oraz 7,22% (decyle: 1,4-14,9%) w przypadku złamania biodra. Z badania wykluczono kobiety z innymi chorobami lub stosujące inne leczenie o możliwym wpływie na kości. Pacjentki otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na złamania kręgów Leczenie produktem Prolia istotnie zmniejszało ryzyko nowych złamań kręgów po 1, 2 i 3 latach (p < 0,0001) (patrz Tabela 2). Tabela 2. Wpływ produktu Prolia na ryzyko nowych złamań kręgów

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%)(95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%)(95% CI)
Placebo n = 3906	Prolia n = 3902
0-1 rok	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 lata	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 lata	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59, 74)*

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna Wpływ na złamania biodra Wykazano, że produkt Prolia powodował 40% względne zmniejszenie ryzyka (0,5% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) złamania biodra w okresie 3 lat (p < 0,05). Częstość występowania złamań biodra wyniosła 1,2% w grupie placebo w porównaniu z 0,7% w grupie produktu Prolia po 3 latach. W analizie post-hoc u kobiet w wieku > 75 lat obserwowano 62% względne zmniejszenie ryzyka po zastosowaniu produktu Prolia (1,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,01). Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Produkt Prolia znacznie zmniejszał ryzyko wszystkich rodzajów złamań/we wszystkich grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wpływ produktu Prolia na ryzyko złamań klinicznych w okresie 3 lat

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)+	Bezwzględne zmniejszenieryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenieryzyka (%) (95% CI)
Placebon = 3906	Prolian = 3902
Wszystkie złamania kliniczne1	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19, 41)***
Kliniczne złamania kręgów	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53, 80)***
Złamania pozakręgowe2	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5, 33)**
Duże złamania pozakręgowe3	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3, 34)*
Duże złamania osteoporotyczne4	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22, 45)***

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (drugorzędowy punkt końcowy włączony do korekty poziomu istotności uwzględniającej liczebność porównań), ***p ≤ 0,0001 + Częstość występowania zdarzeń na podstawie analizy Kaplana-Meiera po 3 latach. 1. Włączając kliniczne złamania kręgów i złamania pozakręgowe. 2. Z wyjątkiem złamań kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, śródręcza oraz paliczków palców dłoni i stóp. 3. Włączając miednicę, dalszą nasadę kości udowej, bliższą nasadę kości piszczelowej, żebra, bliższą nasadę kości ramiennej, przedramię i biodro. 4. Włączając kliniczne złamania kręgów, złamania biodra, przedramienia i kości ramiennej, zgodne z definicją WHO. U kobiet z początkowymi wartościami BMD szyjki kości udowej ≤ -2,5 produkt Prolia zmniejszał ryzyko złamań pozakręgowych (35% względne zmniejszenie ryzyka, 4,1% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów, złamań biodra lub złamań pozakręgowych pod wpływem produktu Prolia w okresie 3 lat było zgodne, niezależnie od początkowego ryzyka złamania w okresie 10 lat. Wpływ na gęstość mineralną kości W porównaniu z placebo produkt Prolia istotnie zwiększał BMD we wszystkich oznaczanych punktach klinicznych po 1, 2 i 3 latach. Produkt Prolia powodował wzrost BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 6,0% w całym biodrze, 4,8% w szyjce kości udowej, 7,9% w krętarzu, 3,5% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,1% w całym ciele w okresie 3 lat (wszystkie wartości p < 0,0001). W badaniach klinicznych oceniających wpływ przerwania terapii produktem Prolia, wartość BMD powróciła w przybliżeniu do wartości sprzed leczenia i utrzymywała się na poziomie wyższym niż w grupie placebo w okresie 18 miesięcy od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te wskazują, że w celu utrzymania działania produktu konieczne jest kontynuowanie leczenia produktem Prolia. Wznowienie terapii produktem Prolia spowodowało wzrost wartości BMD podobny do tego, jaki obserwowano po pierwszym podaniu leku. Otwarte przedłużone badanie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej Łącznie 4550 pacjentek (2343 otrzymujących produkt Prolia i 2207 placebo), które pominęły przyjęcie najwyżej jednej dawki produktu badanego w opisanym powyżej badaniu głównym i odbyły wizytę w 36. miesiącu badania, wyraziło zgodę na udział w 7-letnim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu z jedną grupą leczenia, prowadzonym w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Prolia. Wszystkie pacjentki biorące udział w tym przedłużonym badaniu otrzymywały produkt Prolia w dawce 60 mg co 6 miesięcy oraz codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 g) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 2626 pacjentek (58% kobiet włączonych do przedłużonego badania, tj. 34% kobiet włączonych do głównego badania) zakończyło przedłużoną fazę badania. U pacjentek przyjmujących produkt Prolia przez okres do 10 lat wartość BMD wzrosła od wartości początkowej o 21,7% w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, o 9,2% w całym biodrze, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w krętarzu i o 2,8% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej. W momencie zakończenia badania średnia wartość BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u pacjentów leczonych przez 10 lat wynosiła (-1,3). Częstość występowania złamań oceniono jako punkt końcowy bezpieczeństwa, ale skuteczność w zapobieganiu złamaniom nie mogła zostać oceniona ze względu na dużą liczbę przypadków przerwania leczenia oraz otwarty model badania. Łączna częstość występowania nowych złamań kręgów i złamań pozakręgowych u pacjentów stosujących denosumab przez okres 10 lat (n = 1278) wynosiła odpowiednio 6,8% oraz 13,1%.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania, częstość występowania złamań była wyższa. W czasie przedłużonej fazy badania stwierdzono 13 potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki i dwa potwierdzone przypadki atypowego złamania kości udowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok badano u 242 mężczyzn w wieku 31-84 lata. Pacjenci z eGFR (ang. estimated glomerular filtration rate, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej) < 30 ml/min•1,73 m 2 zostali wyłączeni z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Prolia znacząco zwiększał BMD we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych, względem grupy placebo po 12 miesiącach: 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 2,0% w całym biodrze, 2,2% w szyjce kości udowej, 2,3% w krętarzu i 0,9% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej (wszystkie wartości p < 0,05). W odcinku lędźwiowym kręgosłupa produkt Prolia zwiększył BMD od początkowej wartości u 94,7% mężczyzn w ciągu 1 roku. Znaczące zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu zaobserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001). Ocena histologii kości u kobiet po menopauzie i mężczyzn z osteoporozą Histologię kości oceniano u 62 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną lub małą masą kostną, u których nigdy wcześniej nie leczono osteoporozy, lub które przeszły z wcześniejszego leczenia alendronianem na terapię produktem Prolia prowadzoną przez 1-3 lata.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć kobiet z osteoporozą pomenopauzalną było poddanych biopsji kości w pierwszej części badania, w miesiącu 24. (n = 41) i (lub) w badaniu kontynuacyjnym, w miesiącu 84. (n = 22). Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1-rocznej terapii produktem Prolia. Uzyskane wyniki biopsji kości wykazały prawidłową strukturę i jakość kości oraz brak dowodów wskazujących na ubytki mineralizacji, występowanie kości splotowatej lub zwłóknienia szpiku. Wyniki badań histomorfometrycznych wykonanych u kobiet po menopauzie z osteoporozą w czasie badania przedłużonego wykazały, że antyresorpcyjne działanie produktu Prolia, mierzone częstością aktywacji i szybkością tworzenia tkanki kostnej, nie zmieniało się w czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią antyandrogenową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, leczonych ADT (1468 mężczyzn w wieku 48-97 lat), u których stwierdzono zwiększone ryzyko złamań (zdefiniowane jako > 70 lat lub < 70 lat z BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całego biodra lub szyjki kości udowej < -1,0 lub złamaniem osteoporotycznym w wywiadzie).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Produkt Prolia po 3 latach spowodował istotne zwiększenie BMD we wszystkich oznaczanych lokalizacjach klinicznych, w porównaniu z zastosowaniem placebo: 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 5,7% w całym biodrze, 4,9% w szyjce kości udowej, 6,9% w krętarzu, 6,9% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,7% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001). W prospektywnej analizie eksploracyjnej istotny wzrost BMD obserwowano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu już po upływie 1 miesiąca od podania dawki początkowej. Wykazano, że produkt Prolia spowodował istotne względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych złamań kręgów: 85% (1,6% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 1 roku, 69% (2,2% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 2 latach i 62% (2,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 3 latach (wszystkie wartości p < 0,01).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z leczeniem adjuwantowym inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata badano u kobiet z rakiem piersi bez przerzutów (252 kobiety w wieku 35-84 lat) i początkowymi wartościami BMD T-score pomiędzy -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze i szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej. Po 2 latach produkt Prolia powodował znaczny wzrost BMD w porównaniu z grupą placebo we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych o: 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,7% w całym biodrze, 3,6% w szyjce kości udowej, 5,9% w krętarzu, 6,1% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej oraz 4,2% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie utraty masy kostnej związanej z układowym leczeniem glikokortykosteroidami Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku od 20 do 94 lat leczonych prednizonem (lub jego odpowiednikiem), przyjmowanym doustnie w dawce ≥ 7,5 mg na dobę. Badano dwie subpopulacje: kontynuującą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505) i rozpoczynającą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do grupy przyjmującej produkt Prolia w dawce 60 mg w podaniu podskórnym co 6 miesięcy lub przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 5 mg raz na dobę (grupa kontrolna otrzymująca substancję czynną) przez 2 lata.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD) W subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że produkt Prolia powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (produkt Prolia 3,6%, ryzedronian 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (produkt Prolia 4,5%, ryzedronian 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że produkt Prolia powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (produkt Prolia 3,1%, ryzedronian 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (produkt Prolia 4,6%, ryzedronian 1,5%; p < 0,001).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wykazano, że produkt Prolia w porównaniu z ryzedronianem powodował istotnie większy wzrost średniej wartości procentowej BMD względem wartości początkowej w całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu. Projekt badania nie umożliwiał wykazania różnic w odniesieniu do złamań. Po 1 roku częstość występowania u uczestników badania nowych złamań kręgów stwierdzonych w badaniu radiologicznym wynosiła 2,7% (denosumab) w porównaniu z 3,2% (ryzedronian). Częstość występowania u uczestników badania złamań pozakręgowych wynosiła 4,3% (denosumab) w porównaniu z 2,5% (ryzedronian). Po 2 latach wartości te wynosiły odpowiednio 4,1% w porównaniu z 5,8% w przypadku nowych złamań kręgów rozpoznanych w badaniu radiologicznym oraz 5,3% w porównaniu z 3,8% w przypadku złamań pozakręgowych. Większość złamań występowała w subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie fazy III z jedną grupą leczenia oceniające skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę u dzieci z wrodzoną łamliwością kości, w wieku od 2 do 17 lat, spośród których 52,3% było płci męskiej, a 88,2% należało do rasy kaukaskiej. Łącznie 153 uczestników początkowo otrzymywało podskórnie (SC) denosumab w dawce 1 mg/kg mc., maksymalnie do 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu uczestników przeszło na dawkowanie co 3 miesiące. W 12. miesiącu w przypadku dawkowania co 3 miesiące, zmiana średniej najmniejszych kwadratów (LS) (błąd standardowy, SE) wartości wskaźnika Z-score BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa względem wartości początkowej wyniosła 1,01 (0,12). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas dawkowania co 6 miesięcy były: ból stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i nadmiar wapnia w moczu (32,0%).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hiperkalcemię zgłaszano podczas dawkowania co 6 miesięcy (19%) i co 3 miesiące (36,7%). Ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (13,3%) zgłaszano podczas dawkowania co 3 miesiące. W badaniu przedłużonym (N = 75) podczas dawkowania co 3 miesiące obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (18,5%). Badania zakończono przedwcześnie z powodu wystąpienia zdarzeń zagrażających życiu i hospitalizacji z powodu hiperkalcemii (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Prolia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu utraty masy kostnej spowodowanej ablacją hormonalną i w podgrupach populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu osteoporozy. Patrz punkt 4.2 dotyczący stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki 1,0 mg/kg mc., zbliżonej do zatwierdzonej dawki 60 mg, pole pod krzywą AUC wynosiło 78% w porównaniu z dożylnym podaniem dawki tej samej wielkości. W przypadku dawki podskórnej 60 mg maksymalne stężenie denosumabu w surowicy (C max ) wynoszące 6 μg/ml (zakres 1-17 μg/ml) wystąpiło po 10 dniach (zakres 2-28 dni). Metabolizm Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów podobnie jak immunoglobulina naturalna i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju w mechanizmach przemian wątrobowych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Po osiągnięciu C max stężenie w surowicy zmniejszało się, z okresem półtrwania wynoszącym 26 dni (zakres 6-52 dni) w okresie 3 miesięcy (zakres 1,5-4,5 miesiąca).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pięćdziesięciu trzech procent (53%) pacjentów stężenia denosumabu były nieoznaczalne po upływie 6 miesięcy od podania dawki. Po podaniu wielokrotnych dawek podskórnych w wysokości 60 mg raz na 6 miesięcy nie obserwowano kumulacji ani zmian w farmakokinetyce denosumabu wraz z upływem czasu. Tworzenie się przeciwciał wiążących przeciwko denosumabowi nie miało wpływu na farmakokinetykę denosumabu, która była podobna u kobiet i mężczyzn. Wydaje się, że wiek (28-87 lat), rasa i stan chorobowy (mała masa kostna lub osteoporoza; rak gruczołu krokowego i piersi) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Obserwowano pewną zależność pomiędzy większą masą ciała a mniejszą ekspozycją określaną na podstawie AUC i C max . Zależność ta nie jest jednak uważana za klinicznie istotną, ponieważ działania farmakodynamiczne oceniane na podstawie markerów obrotu kostnego i wzrostu BMD były zgodne dla masy ciała w szerokim zakresie wartości.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W badaniach nad ustaleniem dawki optymalnej denosumab charakteryzował się nieliniową farmakokinetyką zależną od dawki z mniejszym klirensem po podaniu większych dawek lub w większych stężeniach, ale w przybliżeniu proporcjonalnymi do dawki wzrostami AUC dla dawek od 60 mg. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół eliminowane w mechanizmie przemian wątrobowych. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Prolia nie należy stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości (N = 153) we wszystkich grupach wiekowych maksymalne stężenie denosumabu w surowicy obserwowano w dniu 10. W przypadku dawkowania co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenie denosumabu w surowicy było wyższe u dzieci w wieku od 11 do 17 lat, podczas gdy u dzieci w wieku od 2 do 6 lat średnie minimalne stężenie było najniższe.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych dawki denosumabu skutkujące 100-150 razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki zalecanej u ludzi nie miały wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, płodność u samców i samic oraz nie powodowała działań toksycznych w wybranych narządach docelowych. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Możliwego działania rakotwórczego denosumabu nie oceniano w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano u płodów zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano również brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój gruczołów zrazikowo-pęcherzykowych w okresie ciąży). W badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach skutkujących do 99-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono szkodliwego wpływu na samicę lub płód. W tym badaniu nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab przez całą ciążę w dawkach skutkujących 119-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), stwierdzono zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolnienie wzrostu w okresie noworodkowym.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do wpływu na rozrodczość. Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofnięcie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymywało się jednak działanie na węzły chłonne i nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu od minimalnego do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Nie stwierdzono oznak świadczących o szkodliwym działaniu na samicę przed porodem; rzadko obserwowano działania niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołów sutkowych u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą wytrzymałości kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp leczonych denosumabem po wycięciu jajników obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia wapnia oraz przemijające zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang. „knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. Myszy pozbawione RANK lub RANKL (patrz punkt 4.6) charakteryzowały się zmniejszoną masą ciała, mniejszym wzrostem kości oraz brakiem wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów zahamowanie ligandu RANKL (docelowego miejsca działania denosumabu) po dużych dawkach osteoprotegeryny związanej z Fc (OPG-Fc) powodowało zahamowanie wzrostu kości i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne w tym modelu po przerwaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących dawki denosumabu 27 i 150 razy większe (10 i 50 mg/kg mc.) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe płytki wzrostu. Dlatego leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi płytkami wzrostu oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Sodu wodorotlenek (dla dostosowania pH)* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Po wymieszaniu kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu tworzy się bufor octanowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Prolia może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden ml roztworu w jednorazowej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G, z zabezpieczeniem igły lub bez takiego zabezpieczenia.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawki dostępne są w pojedynczym opakowaniu typu blister (ampułko-strzykawka z zabezpieczeniem igły lub bez takiego zabezpieczenia) lub bez opakowania typu blister (tylko ampułko-strzykawka bez zabezpieczenia igły). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Nie należy wstrzykiwać roztworów zawierających drobiny, mętnych lub przebarwionych.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość ampułko-strzykawki osiągnie temperaturę pokojową (do 25°C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XGEVA 120 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztworu (70 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowej ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego ) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1,7 ml roztworu zawiera 78 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny roztwór, w kolorze bezbarwnym do lekko żółtego, który może zawierać śladowe ilości półprzezroczystych do białych cząstek białkowych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości (patrz punkt 5.1). Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu XGEVA powinno być wykonywane pod nadzorem fachowego pracownika ochrony zdrowia. Dawkowanie Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem XGEVA powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości Zalecana dawka wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości Zalecana dawka produktu XGEVA wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci uczestniczący w II fazie badania klinicznego, po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 miesięcy po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt XGEVA nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia, jednakże ograniczone dane dotyczące tych pacjentów nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z „odbicia” po zakończeniu leczenia. Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 dotyczący zaleceń kontrolowania stężenia wapnia, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu XGEVA u dzieci (w wieku < 18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Nie zaleca się stosowania produktu XGEVA u dzieci (w wieku < 18 lat), z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości (patrz punkt 4.4). Leczenie młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie: dawkowanie jest takie samo jak dla pacjentów dorosłych. Zahamowanie RANK/ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podawania podskórnego. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka, nieleczona hipokalcemia (patrz punkt 4.4). Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i witaminy D, chyba, że występuje hiperkalcemia (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem XGEVA konieczne jest skorygowanie istniejącej hipokalcemii. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia produktem XGEVA. Kontrolowanie stężenia wapnia należy prowadzić (i) przed podaniem pierwszej dawki produktu XGEVA, (ii) w okresie 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki, (iii) jeśli wystąpią objawy wskazujące na hipokalcemię (objawy - patrz punkt 4.8). Dodatkową kontrolę stężenia wapnia należy rozważyć także podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeżeli wymaga tego stan pacjenta. Pacjentów należy zachęcać do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia produktem XGEVA, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem) (patrz punkt 4.8); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tygodni leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki (ONJ) U pacjentów otrzymujących produkt XGEVA odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka powinny zostać uwzględnione w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej;  rak, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu;  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów). Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania produktu XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu XGEVA do czasu wyleczenia i, jeśli to możliwe, ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występowały także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, powinna zostać oceniona druga kość udowa. U pacjentów leczonych produktem XGEVA, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, powinno się przeprowadzić badanie w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości i u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu W okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych produktem XGEVA zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu XGEVA u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu (patrz punkt 4.2). W tej grupie pacjentów zgłaszano również klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po przerwaniu terapii. Inne Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być równocześnie leczeni innymi produktami leczniczymi zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy). Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być równocześnie leczeni bisfosfonianami. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych produktem XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 120 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych produkt XGEVA był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w minimalnym stężeniu w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt XGEVA nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem XGEVA oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu XGEVA będzie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Decyzja o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią lub leczenia produktem XGEVA musi być podjęta na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XGEVA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa jest spójny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach produktu XGEVA. Po podaniu produktu XGEVA bardzo często odnotowywano hipokalcemię, przede wszystkim w ciągu pierwszych 2 tygodni. Hipokalcemia może być ciężka i objawowa (patrz punkt 4.8 - omówienie wybranych działań niepożądanych). Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy było na ogół odpowiednio wyrównywane przez suplementację wapnia i witaminy D. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu XGEVA są bóle mięśniowo-szkieletowe. U pacjentów otrzymujących produkt XGEVA odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8 – opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w czterech badaniach klinicznych III fazy, dwóch badaniach klinicznych II fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu klasyfikowano w oparciu o częstość występowania (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, szpiczakiem plazmocytowym lub z guzem olbrzymiokomórkowym kości

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)	Często	Nowy nowotwór pierwotny1
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość na lek1
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokalcemia1, 2
Często	Hipofosfatemia
Niezbyt często	Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Duszność

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Często	Ekstrakcja zęba
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Nadmierna potliwość
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy1
Często	Martwica kości szczęki1
Niezbyt często	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego3,4

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych 2. Patrz punkt Inne szczególne populacje pacjentów 3. Patrz punkt 4.4 4. Efekt klasy terapeutycznej Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W badaniach klinicznych, dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym, odnotowano częstsze występowanie hipokalcemii wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Hipokalcemia występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Występowanie hipokalcemii zgłoszono u 16,9% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 12,4% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,6% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,1% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W trzech badaniach klinicznych fazy III kontrolowanych aktywnym leczeniem, u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, hipokalcemię zaobserwowano u 9,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów leczonych produktem XGEVA oraz u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4). W dwóch jednoramiennych badaniach fazy II z udziałem pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości hipokalcemia wystąpiła u 5,7% pacjentów. Żadne z działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Do klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii należą: wydłużenie odcinka QT, tężyczka, drgawki i zaburzenia świadomości (w tym śpiączka) (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii obserwowanych podczas badań klinicznych należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenia, kurcze i skurcze mięśni. Martwica kości szczęki (ONJ) W badaniach klinicznych częstość występowania ONJ była wyższa przy dłuższej ekspozycji na produkt; ONJ była również diagnozowana po zakończeniu leczenia produktem XGEVA z większością przypadków występujących w ciągu 5 miesięcy od podania ostatniej dawki. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z ONJ lub zapaleniem kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, aktywną chorobą zębów lub szczęki wymagającą zabiegu chirurgicznego, pacjentów po przebytym zabiegu chirurgicznym zębów lub jamy ustnej, u których nie doszło jeszcze do wygojenia ran i pacjentów, u których planowany jest inwazyjny zabieg stomatologiczny.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym odnotowano częstsze występowanie martwicy kości szczęki wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Martwica kości szczęki występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu martwicę kości szczęki potwierdzono u 5,9% pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) i u 3,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W momencie ukończenia fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu częstość występowania przypadków potwierdzonej martwicy kości szczęki skorygowana względem pacjento-lat obserwacji w grupie leczonej produktem XGEVA (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) wyniosła 2,0 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 5,0 w drugim roku, a następnie 4,5.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia martwicy kości szczęki, wyniosła 18,7 miesiąca (zakres: 1 - 44). W podstawowym etapie leczenia w trzech badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, wystąpienie ONJ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu ekspozycji wyniosła 12,0 miesięcy: zakres: 0,1 – 40,5) i u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyka kliniczna obserwowanych przypadków była zbliżona dla obu grup badanych. Wśród pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ONJ większość (81% w obu grupach pacjentów) przeszła ekstrakcję zęba, nie zachowywała odpowiedniej higieny jamy ustnej i (lub) stosowała aparaty nazębne. Większość pacjentów otrzymywała w danym momencie lub wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Badania z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub rakiem gruczołu krokowego obejmowały fazę wydłużenia leczenia produktem XGEVA (mediana całkowitej ekspozycji wyniosła 14,9 miesiąca; zakres: 0,1 – 67,2). Podczas fazy wydłużenia leczenia, ONJ potwierdzono u 6,9% pacjentów z rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Skorygowana o pacjento-lata całkowita częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,7 w drugim roku leczenia, a następnie 4,6. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 20,6 miesiąca (zakres: 4 – 53). Nierandomizowane, retrospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 2877 pacjentów z rakiem leczonym produktem XGEVA lub kwasem zoledronowym, prowadzone na terenie Szwecji, Danii i Norwegii, wykazało, że w ciągu 5 lat odsetek zachorowań na potwierdzoną medycznie ONJ wyniósł 5,7% [95% CI: 4,4; 7,3; mediana okresu obserwacji 20 miesięcy (zakres 0,2–60)] w kohorcie pacjentów otrzymujących produkt XGEVA i 1,4% [95% CI: 0,8; 2,3; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,1–60)] w osobnej kohorcie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Odsetek zachorowań na ONJ w ciągu pięciu lat u pacjentów, którzy przeszli z kwasu zoledronowego na produkt XGEVA, wyniósł 6,6% [95% CI: 4,2; 10,0; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,2–60)]. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (populacja pacjentów, dla których produkt XGEVA nie jest wskazany), przy dłuższej ekspozycji na leczenie trwającej do 7 lat skorygowana o pacjento-lata częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,0 w drugim roku leczenia, a w następnych latach 7,1. W długoterminowym otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości (badanie 6, patrz punkt 5.1) ONJ potwierdzono u 6,8% pacjentów, w tym jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży (mediana dawek: 34; zakres 4 – 116).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Po zakończeniu badania mediana czasu trwania badania, wraz z fazą kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania, wyniosła 60,9 miesiąca (zakres: 0 – 112,6). Częstość występowania potwierdzonej ONJ skorygowana o pacjento-lata wyniosła ogółem 1,5 na 100 pacjento-lat (0,2 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 1,5 w drugim roku leczenia, 1,8 w trzecim roku leczenia, 2,1 w czwartym roku leczenia, 1,4 w piątym roku leczenia, a następnie 2,2). Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 41 miesięcy (zakres: 11 – 96). Reakcje nadwrażliwości związane z lekiem Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane były przypadki nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, u pacjentów przyjmujących produkt XGEVA. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych, u pacjentów leczonych produktem XGEVA niezbyt często zgłaszano atypowe złamania kości udowej, a ryzyko zwiększało się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia występowały w czasie leczenia i do 9 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Ból mięśniowo-szkieletowy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących produkt XGEVA obserwowano występowanie bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym przypadków bólu o bardzo dużym nasileniu. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy obserwowano bardzo często zarówno w grupie przyjmującej denosumab, jak i w grupie leczonej kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania terapii badanym lekiem występował niezbyt często. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe W fazach leczenia pierwotnego w warunkach podwójnie ślepej próby, w ramach czterech badań klinicznych III fazy z grupami kontrolnymi otrzymującymi substancję czynną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości, nowe pierwotne nowotwory złośliwe stwierdzono u 54 z 3691 (1,5%) pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu ekspozycji — 13,8 miesiąca; zakres — 1,0–51,7) i 33 z 3688 (0,9%) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (mediana czasu ekspozycji — 12,9 miesiąca; zakres — 1,0–50,8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość skumulowana na koniec pierwszego roku leczenia wyniosła 1,1% w przypadku denosumabu i 0,6% w przypadku kwasu zoledronowego. Nie stwierdzono żadnej szczególnej prawidłowości w zakresie poszczególnych nowotworów czy grup nowotworów, która byłaby zależna od stosowanej substancji czynnej. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Dzieci i młodzież Produkt XGEVA badano w otwartym badaniu z udziałem 28 pacjentów z dojrzałym układem kostnym, u których występował guz olbrzymiokomórkowy kości. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można stwierdzić, że profil działań niepożądanych jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie istotnej klinicznie hiperkalcemii po przerwaniu terapii u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, ale z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko wystąpienia hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Ryzyko rozwoju hipokalcemii podczas leczenia produktem XGEVA jest tym większe, im wyższy jest stopień zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, u 19% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u 63% pacjentów dializowanych wystąpiła hipokalcemia pomimo suplementacji wapnia. Całkowita częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wyniosła 9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych przyjmujących produkt XGEVA obserwowano również zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia wapnia i zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Produkt XGEVA podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie i 120 mg na tydzień przez 3 tygodnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Mechanizm działania RANKL występuje w postaci przezbłonowego lub rozpuszczalnego białka. RANKL jest konieczny do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, które są jedynym rodzajem komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Nasilona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest głównym mediatorem niszczenia kości w chorobie nowotworowej z przerzutami do kości i w szpiczaku plazmocytowym. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową tkanką kostną. Działania farmakodynamiczne W badaniach klinicznych II fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, którym podawano produkt XGEVA podskórnie (sc.) co 4 tygodnie (Q4W) lub co 12 tygodni, obserwowano szybkie zmniejszanie się ilości markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, CTx w osoczu).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie (mediana) wyniosło około 80% dla uNTx/Cr i wystąpiło w ciągu jednego tygodnia, bez względu na wcześniejsze leczenie bisfosfonianami lub poziom początkowy uNTx/Cr. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości średnie zmniejszenie (mediana) stężenia uNTx/Cr o około 80% utrzymywało się przez 49 tygodni leczenia produktem XGEVA (120 mg co 4 tygodnie). Immunogenność W badaniach klinicznych nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko denosumabowi u pacjentów z zaawansowanym rakiem lub guzem olbrzymiokomórkowym kości. Po zastosowaniu czułego testu immunologicznego u < 1% pacjentów leczonych denosumabem przez okres do 3 lat stwierdzono dodatni wynik na obecność nieneutralizujących przeciwciał wiążących przy braku dowodów świadczących o zmianach w farmakokinetyce, toksyczności lub odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 120 mg produktu XGEVA podawanego podskórnie co 4 tygodnie i 4 mg kwasu zoledronowego (dawka dostosowana do zmniejszonej sprawności nerek) podawanego dożylnie co 4 tygodnie porównano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej bisfosfonianami podawanymi dożylnie z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Do badań włączono dorosłych z rakiem piersi (badanie 1.), innymi guzami litymi lub szpiczakiem plazmocytowym (badanie 2.) i opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (badanie 3.). Bezpieczeństwo stosowania produktu zostało ocenione u 5931 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych aktywnym leczeniem.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań nie włączono pacjentów, u których występowały: ONJ lub zapalenie kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, stan chorobowy zębów lub szczęki wymagający zabiegu chirurgicznego, niezagojone stany po zabiegach operacyjnych zębów/jamy ustnej lub jakakolwiek planowana inwazyjna procedura stomatologiczna. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wystąpienie jednego lub więcej powikłań kostnych (ang. skeletal related event, SRE). Pacjentom biorącym udział w badaniach, w których wykazano przewagę (superiority) produktu XGEVA nad kwasem zoledronowym, zaproponowano leczenie produktem XGEVA w otwartym, wcześniej określonym, 2-letnim przedłużeniu badania. Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrebie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt XGEVA zmniejszał ryzyko wystąpienia SRE i wystąpienia wielu SRE (pierwszego i kolejnych) u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych (patrz Tabela 2). Tabela 2 Wyniki skuteczności działania u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1. rak piersi	Badanie 2. inne guzy lite ** lub szpiczak plazmocytowy	Badanie 3. rak gruczołu krokowego	Analiza łączna - różne rodzaje raka wzaawansowanym stadium
	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy
n	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Pierwsze SRE
Mediana czasu (miesiące)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Różnica w medianie czasu (miesiące)	NA	4,2	3,5	8,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95) /18	0,84 (0,71; 0,98) /16	0,82 (0,71; 0,95) /18	0,83 (0,76; 0,90) /17
testnon-inferiority/superiority wartość p	< 0,0001† / 0,0101†	0,0007† / 0,0619†	0,0002† / 0,0085†	< 0,0001 / < 0,0001
Odsetek pacjentów (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Pierwsze i kolejne SRE*
Średnia liczba/pacjent	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Współczynnik częstości (95% CI) / RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89) /23	0,90 (0,77; 1,04) /10	0,82 (0,71; 0,94) /18	0,82 (0,75; 0,89) /18
test superiority wartość p	0,0012†	0,1447†	0,0085†	< 0,0001
SMR na rok	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Pierwsze SRE lub HCM
Mediana czasu (miesiące)	NR	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95) /18	0,83 (0,71; 0,97) /17	0,83 (0,72; 0,96) /17	0,83 (0,76; 0,90) /17
test superiority wartość p	0,0074	0,0215	0,0134	< 0,0001
Pierwsze napromienianie kości
Mediana czasu (miesiące)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94) /26	0,78 (0,63; 0,97) /22	0,78 (0,66; 0,94) /22	0,77 (0,69; 0,87) /23
test superiority wartość p	0,0121	0,0256	0,0071	< 0,0001

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nie osiągnięto; NA = brak danych; HCM = hiperkalcemia w chorobie nowotworowej; SMR = zachorowalność w obrębie układu kostnego; HR = hazard względny; RRR = względne zmniejszenie ryzyka † Skorygowane wartości p są przedstawione dla badania 1., 2. i 3. (punkty końcowe pierwszego SRE oraz pierwszego i kolejnych SRE); *Odnosi się do wszystkich powikłań kostnych w czasie; tylko zdarzenia występujące ≥ 21 dni od wystąpienia zdarzenia poprzedniego są uwzględnione ** Z uwzględnieniem niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, raka jelita grubego, drobnokomórkowego raka płuca, raka pęcherza moczowego, raka głowy i szyi, raka żołądka i jelit/raka układu moczowopłciowego i innych, poza rakiem piersi i gruczołu krokowego Rysunek 1 Krzywe Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1*

Badanie 2**

Badanie 3*

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Dmab ZA

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1026	697	514	306	99	4	886	387	202	96	28	0	950	582	361	168	70	18
1020	676	498	296	94	2	890	376	194	86	20	2	951	544	299	140	64	22
0	6	12	18	24	30	0	6	12	18	24	30	0	6	12	18	24	30

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020) Dmab (N = 886) ZA (N = 890) Dmab (N = 950) ZA (N = 951)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez SRE GRH0447 v1 Miesiąc badania Dmab = Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie ZA = Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie N = Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania * = Znamienność statystyczna dla przewagi (superiority); ** = Znamienność statystyczna dla równoważności (non-inferiority) Progresja choroby i całkowity czas przeżycia z przerzutami do kości z guzów litych Progresja choroby była zbliżona dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego we wszystkich trzech badaniach oraz we wstępnie określonej łącznej analizie danych ze wszystkich trzech badań. W badaniach 1., 2. i 3. całkowity czas przeżycia był porównywalny pomiędzy produktem XGEVA i kwasem zoledronowym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: pacjenci z rakiem piersi [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,81; 1,11)], pacjenci z rakiem gruczołu krokowego [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 1,03 (0,91; 1,17)] i pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiem plazmocytowym [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,83; 1,08)].

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc badania 2. (pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiemplazmocytowym) oceniono całkowity czas przeżycia dla 3 rodzajów guza stosowanych do stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuca, szpiczak plazmocytowyi inne). Całkowity czas przeżycia był dłuższy w przypadku przyjmowania produktu XGEVA w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca [hazard względny (przedział ufności 95%) 0,79 (0,65; 0,95); n = 702] oraz w przypadku przyjmowania kwasu zoledronowego w leczeniu szpiczaka plazmocytowego[hazard względny (przedział ufności 95%) 2,26 (1,13; 4,50); n = 180] oraz zbliżony dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego w leczeniu guzów innego rodzaju [hazard względny (przedział ufności 95%) 1,08 (0,90; 1,30); n = 894]. W badaniu tym nie sprawdzano czynników prognostycznych ani leczenia przeciwnowotworowego. W połączonej, wstępnie określonej analizie badania 1., 2.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 3., całkowity czas przeżycia był zbliżony dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego [hazard względny i przedział ufności 95% wyniosły 0,99 (0,91; 1,07)]. Wpływ na ból Okres czasu do złagodzenia bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej wyniku najgorszego odczuwanego bólu w skali BPI-SF) był zbliżony dla denosumabu i kwasu zoledronowego w każdym badaniu i w analizach zintegrowanych. W analizie post-hoc połączonych danych średni czas do nasilenia się bólu (zwiększenie nasilenia bólu o > 4 punkty) u pacjentów początkowo odczuwających ból łagodny lub nieodczuwających bólu był opóźniony dla produktu XGEVA w porównaniu z kwasem zoledronowym (198 i 143 dni) (p = 0,0002). Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym Działanie produktu XGEVA oceniano w międzynarodowym, randomizowanym (1:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym produkt XGEVA porównywano z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (badanie 4).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 1718 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i co najmniej jedną zmianą w kościach randomizowano do grupy leczonej produktem XGEVA, podawanym podskórnie w dawce 120 mg raz na 4 tygodnie (1x4tyg.) lub kwasem zoledronowym, podawanym dożylnie w dawce 4 mg raz na 4 tygodnie (dawkę korygowano w zależności od funkcji nerek). Pierwszorzędowym parametrem oceny było wykazanie równoważności w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym w trakcie trwania badania, w porównaniu z kwasem zoledronowym. Do drugorzędowych parametrów oceny należały: przewaga w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym, czasu do wystąpienia pierwszego i kolejnych zdarzeń związanych z układem kostnym oraz całkowity czas przeżycia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrębie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego. W obydwu grupach leczenia u 54,5% pacjentów zaplanowano autologiczny przeszczep komórek macierzystych, u 95,8% zastosowano lub zamierzano zastosować nowy lek przeciwszpiczakowy (taki jak bortezomib, lenalidomid lub talidomid) w leczeniu pierwszej linii, a u 60,7% zdarzenie związane z układem kostnym wystąpiło już wcześniej. Liczba pacjentów w obydwu grupach leczenia, u których w momencie rozpoznania szpiczaka wykazano I, II i III stopień zaawansowania choroby według Międzynarodowej Klasyfikacji Stopnia Zaawansowania (International Staging System, ISS), wyniosła odpowiednio 32,4%, 38,2% i 29,3%.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby podanych dawek wyniosła 16 w przypadku produktu XGEVA i 15 w przypadku kwasu zoledronowego. Wyniki oceny skuteczności z badania 4 przedstawiono na rycinie 2 i w tabeli 3. Rysunek 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez SRE Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie (N = 859) Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie (N = 859)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

859	583	453	370	303	243	197	160	127	99	77	50	35	22
859	595	450	361	288	239	190	152	125	95	69	48	31	18
0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie Miesiąc badania N = Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania Tabela 3 Wyniki skuteczności produktu XGEVA w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	XGEVA (N = 859)	Kwas zoledronowy (N = 859)
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym
Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z układem kostnym (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z układem kostnym (miesiące)	22,8 (14,7, NE)	23,98 (16,56, 33,31)
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,98 (0,85, 1,14)
Pierwsze i kolejne zdarzenie związane z układem kostnym
Średnia liczba zdarzeń/przypadających na pacjenta	0,66	0,66
Współczynnik częstości (Rate ratio) (95% CI)	1,01 (0,89, 1,15)
Roczny współczynnik zachorowalności na choroby układukostnego	0,61	0,62
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym lub pierwszy incydent hiperkalcemii nowotworowej
Mediana czasu (miesiące)	22,14 (14,26, NE)	21,32 (13,86, 29,7)
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,98 (0,85, 1,12)
Pierwsza radioterapia układu kostnego
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,78 (0,53, 1,14)
Całkowity czas przeżycia
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,90 (0,70, 1,16)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE (not estimable) = nie do oszacowania; HCM (hypercalcaemia of malignancy) = hiperkalcemia nowotworowa Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje guz olbrzymiokomórkowy kości Bezpieczeństwo i skuteczność produktu XGEVA badano w dwóch jednoramiennych, otwartych badaniach fazy II (badania 5 i 6) z udziałem 554 pacjentów, u których występował nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny mógł być związany z okaleczeniem. Pacjenci otrzymywali 120 mg produktu XGEVA podskórnie co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą 120 mg w dniu 8. i 15. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie produktu XGEVA, rozpoczęli fazę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania trwającą co najmniej 60 miesięcy. Ponowne leczenie produktem XGEVA w fazie kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa stosowania było dopuszczalne u pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem XGEVA (np.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku choroby nawrotowej). Do badania 5 włączono 37 dorosłych pacjentów z histologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym lub nawrotowym guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny był wskaźnik odpowiedzi, zdefiniowany jako eliminacja co najmniej 90% komórek olbrzymich w stosunku do wartości początkowej (lub całkowita eliminacja komórek olbrzymich w przypadkach, gdy komórki olbrzymie stanowią < 5% komórek guza) albo brak progresji badanej zmiany na podstawie ocen radiograficznych w przypadkach, gdy ocena histopatologiczna nie była dostępna. Odpowiedź na leczenie produktem XGEVA wystąpiła u 85,7% z 35 pacjentów objętych analizą skuteczności (95% CI: 69,7; 95,2). Kryteria odpowiedzi zostały spełnione u każdego z 20 pacjentów (100%), u których wykonano ocenę histologiczną. U pozostałych 15 pacjentów, 10 (67%) ocen radiologicznych nie wykazało progresji badanej zmiany.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 6 włączono 535 pacjentów dorosłych lub młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występowały guz olbrzymiokomórkowy kości. Wśród tych pacjentów 28 osób było w wieku 12-17 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech kohort: kohorta 1 obejmowała pacjentów z nieoperacyjną postacią choroby (np. zmiany w okolicy krzyżowej, w kręgosłupie lub zmiany mnogie, w tym przerzuty do płuc); kohorta 2 obejmowała pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem (np. resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelwektomia); kohorta 3 obejmowała pacjentów wcześniej biorących udział w badaniu 5, których włączono do tego badania. Głównym celem była ocena profilu bezpieczeństwa stosowania denosumabu u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowym parametrem oceny był czas do progresji choroby (na podstawie oceny badacza) dla kohorty 1 i odsetek pacjentów, którzy nie zostali poddani żadnemu zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6., dla kohorty 2. W kohorcie 1 końcowa analiza wykazała, że u 28 spośród 260 leczonych pacjentów (10,8%) wystąpiła progresja choroby. W kohorcie 2 219 spośród 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) kwalifikujących się do oceny pacjentów leczonych produktem XGEVA nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6. Spośród 239 pacjentów w kohorcie 2 z początkową lokalizacją badanej zmiany lub lokalizacją w czasie trwania badania inną niż płuca lub tkanka miękka 82 pacjentów (34,3%) było w stanie uniknąć zabiegu chirurgicznego w czasie trwania badania. Podsumowując, wyniki skuteczności u młodzieży z dojrzałym układem kostnym były podobne do wyników zaobserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na ból Końcowa analiza połączonych kohort 1 i 2 wykazała klinicznie istotne złagodzenie najsilniejszego bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej) u 30,8% pacjentów z grupy ryzyka (tj. tych, u których początkowa ocena najgorszego odczuwanego bólu wynosiła ≥ 2 punkty) w okresie 1. tygodnia leczenia oraz u ≥ 50% po upływie 5. tygodnia. Ta poprawa utrzymywała się we wszystkich kolejnych ocenach. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XGEVA we wszystkich podgrupach populacji dzieci w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z przerzutami do kości oraz podgrupach dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu guza olbrzymiokomórkowego kości (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży). W badaniu 6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

produkt XGEVA oceniano w podgrupie 28 pacjentów należących do grupy młodzieży (w wieku 13-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy osiągnęli dojrzałość układu kostnego zdefiniowaną jako przynajmniej 1 dojrzała kość długa (np. zamknięta nasadowa chrząstka wzrostowa kości ramiennej) i masa ciała ≥ 45 kg. U jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży z nieoperacyjną postacią choroby (N = 14) wystąpił nawrót choroby podczas leczenia początkowego. Trzynastu spośród 14 pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem, nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym biodostępność wyniosła 62%. Metabolizm Denosumab, podobnie jak immunoglobulina naturalna, składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju na drodze wątrobowych przemian metabolicznych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja U pacjentów z nowotworem w stadium zaawansowanym, którym wielokrotnie podano dawkę 120 mg co 4 tygodnie, obserwowano około dwukrotne zwiększenie stężenia denosumabu w osoczu. Stan równowagi osiągano po 6 miesiącach, zgodnie z farmakokinetyką niezależną od czasu. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy otrzymywali dawkę 120 mg raz na 4 tygodnie, mediana najniższego stężenia leku wahała się o mniej niż 8% w okresie między 6. a 12. miesiącem.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg denosumabu co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8. i 15., stan stacjonarny osiągnięto w pierwszym miesiącu leczenia. W okresie między tygodniem 9. i 49. mediana stężeń minimalnych różniła się o mniej niż 9%. U pacjentów, którym zaprzestano podawania 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wyniósł 28 dni (zakres od 14 do 55 dni). Farmakokinetyczna analiza populacyjna nie wykazała istotnych klinicznie zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej na denosumab w stanie równowagi w zależności od wieku (18 do 87 lat), rasy/pochodzenia etnicznego (badano przedstawicieli rasy czarnej, żółtej, kaukaskiej i osoby pochodzenia latynoamerykańskiego), płci lub rodzaju guza litego lub pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem ekspozycji ogólnoustrojowej i odwrotnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie, ponieważ właściwości farmakodynamiczne ocenione na podstawie markerów obrotu kostnego były spójne w szerokim zakresie masy ciała. Liniowość lub nieliniowość Denosumab wykazuje nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale dla dawki 60 mg (lub 1 mg/kg mc.) i dawek wyższych wzrost ekspozycji jest prawie proporcjonalny. Nieliniowość wynika prawdopodobnie z nasycenia elementów docelowych dla szlaku wydalania, która zaznacza się przy niskich stężeniach. Zaburzenia czynności nerek W badaniach denosumabu (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) z udziałem pacjentów bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem funkcjonowania nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu, zatem modyfikacja dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek nie jest wymagana. Nie ma potrzeby monitorowania czynności nerek w czasie podawania produktu XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół metabolizowane w wątrobie. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku oraz pacjentami młodszymi. Kontrolowane badania kliniczne produktu XGEVA z udziałem pacjentów powyżej 65 lat z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości wykazały podobną skuteczność i podobne bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów z grupy młodzieży z dojrzałym układem kostnym (w wieku 12-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i 15., farmakokinetyka denosumabu była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W związku z tym, że biologiczna aktywność denosumabu jest specyficzna dla naczelnych innych niż człowiek, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni wykorzystano badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach z usuniętym genem (ang. „knockout mouse”) lub użyciem innych biologicznych inhibitorów szlaku RANK/RANKL, takich jak OPG-Fc i RANK-Fc. W mysich modelach przerzutów do kości ludzkiego raka piersi estrogeno-dodatniego lub estrogeno-ujemnego, raka gruczołu krokowego i niedrobnokomórkowego raka płuca, OPG-Fc zmniejszał osteolityczne, osteoblastyczne i osteolityczne/osteoblastyczne zmiany, opóźniał powstawanie nowych przerzutów do kości oraz hamował wzrost guza w układzie kostnym. W przypadku, gdy OPG-Fc kojarzony był z hormonoterapią (tamoksyfen) lub chemioterapią (docetaksel) we wspomnianych modelach, obserwowano skumulowane działanie hamujące wzrost guza w układzie kostnym w przypadku odpowiednio raka piersi, gruczołu krokowego i płuca.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu indukcji guza sutka RANK-Fc zmniejszał indukowaną przez hormony proliferację nabłonka sutka i opóźniał powstawanie guza. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego denosumabu w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, dawki denosumabu skutkujące 2,7 - 15 razy większą ekspozycją ogólnoustrojową niż dawka zalecana u ludzi nie miały wpływu na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, płodność samców i samic oraz nie powodowały działań toksycznych w wybranych narządach docelowych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach prowadzących do 9 razy większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż zalecana dla ludzi, nie powodował on toksycznego wpływu na samicę lub płód w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi, chociaż nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano przez całą ciążę denosumab w dawkach prowadzących do 12-krotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż dawka zalecana u ludzi, obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolniony wzrost w okresie noworodkowym. Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adeverse events level) w odniesieniu do wpływu na reprodukcję.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofanie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymał się jednak efekt działania na węzły chłonne oraz nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu minimalnym do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Brak dowodów na szkodliwy wpływ na samicę przed porodem, niezbyt często występowały zdarzenia niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołu sutkowego u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach jakościowych kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą siły kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

„knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. W badaniach przedklinicznych u myszy pozbawionych RANK lub RANKL zaobserwowano brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój w okresie ciąży struktury pęcherzykowo-płatowej gruczołu) oraz upośledzenie tworzenia się węzłów chłonnych. U nowonarodzonych myszy pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano zmniejszoną masę ciała, mniejszy wzrost kości, nieprawidłowe chrząstki wzrostowe oraz brak wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów podanie inhibitora RANKL powodowało zahamowanie wzrostu kości, chrząstek wzrostowych i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po zaprzestaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących denosumab w dawkach powodujących 2,7 i 15 razy większą ekspozycję (10 i 50 mg/kg) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe chrząstki wzrostowe. Tym samym leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi chrząstkami wzrostowymi oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH)* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Bufor octanowy tworzony przez wymieszanie kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W związku z brakiem badań zgodności farmaceutycznej nie należy mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt XGEVA może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1,7 ml roztworu w jednorazowej fiolce (wykonanej ze szkła typu I) z zatyczką (z elastomeru z powłoką fluoropolimerową) i kapslem (aluminium) z zabezpieczeniem typu „flip-off”.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: jedna, trzy lub cztery fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem produktu XGEVA roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór może zawierać śladowe ilości cząstek białkowych w kolorze półprzezroczystym do białego. Nie należy wstrzykiwać roztworu mętnego lub przebarwionego.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia, należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość fiolki osiągnie temperaturę pokojową (do 25°C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość fiolki.  Do podawania denosumabu zaleca się stosowanie igły o rozmiarze 27 G.  Nie należy ponownie wprowadzać igły do fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jubbonti 60 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mg denosumabu (denosumabum) w 1 ml roztworu (60 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym przez linię komórkową ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtawego lub lekko brązowawego roztwór o pH od 4,9 do 5,5 i osmolalności 245–345 mOsmol/kg.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. U kobiet po menopauzie denosumab znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań biodra. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną denosumab znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Leczenie utraty masy kostnej związanej z długoterminowym układowym leczeniem glikokortykosteroidami dorosłych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 60 mg denosumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy w udo, brzuch lub ramię. Pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Jubbonti powinni otrzymywać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Optymalny całkowity czas leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy (w tym zarówno denosumabem, jak i bisfosfonianami) nie został ustalony. Potrzeba kontynuacji leczenia powinna być oceniana okresowo na podstawie stosunku korzyści do ryzyka stosowania denosumabu u poszczególnych pacjentów, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 odnośnie do zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia). Dane dotyczące pacjentów poddawanych długoterminowemu układowemu leczeniu glikokortykosteroidami ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] < 30 ml/min) nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Jubbonti nie należy stosować u dzieci w wieku < 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania związane z wystąpieniem ciężkiej hiperkalcemii i potencjalnego zahamowania wzrostu kości i braku wyrzynania się zębów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do podawania podskórnego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy powinna podawać osoba odpowiednio przeszkolona w zakresie techniki wstrzykiwania. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów z ryzykiem występowania hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię poprzez odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. Kontrolę kliniczną stężenia wapnia zaleca się przed podaniem każdej dawki i u pacjentów ze skłonnością do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta występują podejrzewane objawy hipokalcemii w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8 objawy hipokalcemii), należy określić stężenie wapnia. Należy zachęcać pacjentów, aby zgłaszali objawy wskazujące na hipokalcemię.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.8), z czego większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia, ale hipokalcemia może też pojawić się później. Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów, patrz wyżej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia skórne U pacjentów otrzymujących denosumab mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie zapalenie tkanki łącznej) prowadzące do hospitalizacji (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, aby jak najszybciej zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia tkanki łącznej. Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących denosumab z powodu osteoporozy odnotowano rzadkie przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej należy odłożyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem stomatologii zapobiegawczej oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Następujące czynniki ryzyka należy uwzględnić w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  moc produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko dla silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz kumulacja dawki w terapii resorpcji kości.  rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie papierosów.  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroba zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zęba). W trakcie leczenia denosumabem należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o prawidłową higienę jamy ustnej, wykonywania regularnych przeglądów stomatologicznych i niezwłocznego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej takich, jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy unikać ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. U pacjentów, u których wystąpi ONJ należy zastosować leczenie przygotowane w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Jeśli to jest możliwe, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyleczenia i ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występują także bez związku z terapią antyresorpcyjną.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy dokonać oceny drugiej kości udowej. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci zgłaszali wystąpienie nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej. Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne (w tym zarówno denosumabem jak i bisfosfonianami) może przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków, takich jak martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej, ze względu na znaczące zahamowanie przebudowy kości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zawierających denosumab U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jubbonti nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających denosumab (w celu zapobiegania powikłaniom kostnym u dorosłych pacjentów z przerzutami guzów litych do kości). Hiperkalcemia u dzieci i młodzieży Nie należy stosować produktu leczniczego Jubbonti u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii. W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdym ml roztworu, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu dotyczącym interakcji denosumabu nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). To oznacza, że denosumab nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania denosumabu i hormonalnej terapii zastępczej (estrogen), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakodynamicznych uważa się za niewielkie. Na podstawie danych z badania ze zmianą leczenia (przejście z alendronianu na denosumab) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną stwierdzono, że farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu nie uległa zmianie pod wpływem wcześniejszego leczenia alendronianem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Jubbonti nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jubbonti oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu leczniczego Jubbonti będzie prawdopodobnie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach z ligandem aktywatora receptora czynnika jądrowego κB (RANKL) wyłączonym w wyniku usunięcia odpowiedniego genu (a “knockout mouse”) sugerują, że brak RANKL (docelowe miejsce działania denosumabu, patrz punkt 5.1) podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jubbonti, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jubbonti nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z denosumabem (występują u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów) są bóle mięśniowo-szkieletowe i ból kończyn. U pacjentów stosujących denosumab odnotowano niezbyt częste przypadki zapalenia tkanki łącznej, rzadkie przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy kości szczęki i atypowego złamania kości udowej (patrz punkty 4.4 i 4.8 – Omówienie wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione poniżej w Tabeli 1 odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych II i III fazy u pacjentów z osteoporozą oraz z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną i (lub) ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z osteoporozą oraz u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często Często	Zakażenie układu moczowego Zakażenie górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	Zapalenie uchyłka jelita grubego1
Niezbyt często	Zapalenie tkanki łącznej1
Niezbyt często	Zakażenie ucha
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko Rzadko	Nadwrażliwość1Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Rzadko	Hipokalcemia1
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Rwa kulszowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaparcia
Często	Dolegliwości brzuszne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Często	Wysypka Wyprysk
Często	Łysienie
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Bardzo rzadko	Zapalenie naczyń z nadwrażliwości
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często Bardzo często Rzadko	Ból kończynBóle mięśniowo-szkieletowe1 Martwica kości szczęki1
Rzadko	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego2

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych. 2. Patrz punkt 4.4. W zbiorczej analizie danych ze wszystkich badań II i III fazy kontrolowanych placebo stwierdzono występowanie objawów grypo-podobnych z częstością zdarzeń wynoszącą 1,2% dla denosumabu oraz 0,7% dla placebo. Mimo iż różnicę tę stwierdzono w zbiorczej analizie wyników, nie była ona widoczna w analizie warstwowej. Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną po podaniu denosumabu u około 0,05% (2 z 4 050) pacjentek stwierdzono zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l). Zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie zgłaszano ani w dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów otrzymujących ablację hormonalną, ani w badaniu klinicznym III fazy kontrolowanym placebo u mężczyzn z osteoporozą.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii, przeważnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii, otrzymujących denosumab. Większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Przykładami klinicznych oznak ciężkiej, objawowej hipokalcemii są m.in.: wydłużenie odstępu QT, tężyczka, drgawki i zmiany stanu psychicznego (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii w badaniach klinicznych z denosumabem należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenie, kurcze i skurcze mięśni. Zakażenia skóry W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo całkowita częstość występowania zakażeń skóry była podobna w grupie placebo i w grupie denosumabu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [placebo (1,2%, 50 z 4 041) w porównaniu z denosumabem (1,5%, 59 z 4 050)], u mężczyzn z osteoporozą [placebo (0,8%, 1 z 120) w porównaniu z denosumabem (0%, 0 z 120)], u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego otrzymujących ablację hormonalną [placebo (1,7%, 14 z 845) w porównaniu z denosumabem (1,4%, 12 z 860)].

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Zakażenia skórne prowadzące do hospitalizacji zgłaszano u 0,1% (3 z 4 041) kobiet z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 z 4 050) kobiet otrzymujących denosumab. Przypadki te dotyczyły głównie zapalenia tkanki łącznej. Zakażenia skórne zgłaszane jako ciężkie działania niepożądane były podobne w grupie placebo (0,6%, 5 z 845) oraz w grupie otrzymującej produkt denosumab (0,6%, 5 z 860) w badaniach z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego. Martwica kości szczęki W badaniach klinicznych z udziałem ogółem 23 148 pacjentów z osteoporozą i rakiem piersi lub gruczołu krokowego, otrzymujących ablację hormonalną ONJ była zgłaszana rzadko - u 16 pacjentów (patrz punkt 4.4). Trzynaście z tych przypadków zaobserwowano podczas badania przedłużonego fazy III u kobiet po menopauzie z osteoporozą przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania ONJ wynosiła 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach oraz 0,44% po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia ONJ zwiększało się wraz z czasem przyjmowania denosumabu. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych dotyczących osteoporozy, u pacjentów leczonych denosumabem rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.4). Zapalenie uchyłków jelita grubego W pojedynczym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię antyandrogenową (ADT), obserwowano różnicę w częstości występowania zapalenia uchyłków jako działania niepożądanego (1,2% w grupie denosumabu, 0% w grupie placebo). Częstość występowania zapalenia uchyłków była porównywalna w leczonych grupach: u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, u mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy w leczeniu raka piersi bez przerzutów.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień i reakcje anafilaktyczne. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym przypadki silnego bólu, były raportowane u pacjentów otrzymujących denosumab po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych bóle mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane bardzo często zarówno w grupie denosumabu, jak i placebo. Bóle mięśniowo-szkieletowe prowadzące do przerwania leczenia w badaniu występowały niezbyt często. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Inne szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Jubbonti u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii (patrz punkt 5.1). W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko pojawienia się hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych ważne jest zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawki skumulowane do 1 080 mg przez 6 miesięcy), nie obserwując żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Jubbonti jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z tym ligandem, zapobiegając aktywacji jego receptora, RANK, na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości korowej i beleczkowej. Działania farmakodynamiczne Leczenie produktem leczniczym Jubbonti powodowało szybkie spowolnienie obrotu kostnego, osiągając po 3 dniach nadir stężenia w surowicy C-telopeptydów typu 1 (CTX), będących markerem resorpcji kości (85% spadek wartości); zmniejszenie tych wartości utrzymywało się przez cały okres pomiędzy podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec każdego okresu dawkowania zmniejszenie wartości CTX było częściowo osłabione względem maksymalnego spadku wynoszącego ≥ 87% do około ≥ 45% (zakres 45-80%), co świadczy o odwracalności działania denosumabu na przebudowę kości po zmniejszeniu jego stężenia w surowicy. Działania te utrzymywały się w przypadku kontynuacji leczenia. Po 9 miesiącach od podania ostatniej dawki, markery obrotu kostnego na ogół powracały do wartości sprzed leczenia. Po wznowieniu leczenia zmniejszenie stężenia CTX pod wpływem denosumabu było podobne do tego, jakie obserwowano u pacjentów rozpoczynających leczenie denosumabem. Immunogenność Podczas leczenia denosumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko denosumabowi. Nie zaobserwowano oczywistej korelacji między pojawieniem się przeciwciał i farmakokinetyką, odpowiedzią kliniczną lub działaniem niepożądanym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet z osteoporozą po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u kobiet po menopauzie (7 808 kobiet w wieku 60-91 lat, z których 23,6% miało przebyte złamanie kręgu) z początkowym wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD – Bone Mineral Density) T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub całego biodra wynoszącym pomiędzy -2,5 a -4,0 oraz średnim bezwzględnym 10-letnim prawdopodobieństwem złamania wynoszącym 18,60% (decyle: 7,9-32,4%) w przypadku dużego złamania w przebiegu osteoporozy oraz 7,22% (decyle: 1,4-14,9%) w przypadku złamania biodra. Z badania wykluczono kobiety z innymi chorobami lub stosujące inne leczenie o możliwym wpływie na kości. Pacjentki otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na złamania kręgów Leczenie produktem leczniczym Jubbonti istotnie zmniejszało ryzyko nowych złamań kręgów po 1, 2 i 3 latach (p < 0,0001) (patrz Tabela 2). Tabela 2. Wpływ produktu denosumabu na ryzyko nowych złamań kręgów

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)
Placebo n = 3 906	Denosumab n = 3 902
0-1 rok	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 lata	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 lata	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59, 74)*

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna Wpływ na złamania biodra Wykazano, że denosumab powodował 40% względne zmniejszenie ryzyka (0,5% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) złamania biodra w okresie 3 lat (p < 0,05). Częstość występowania złamań biodra wyniosła 1,2% w grupie placebo w porównaniu z 0,7% w grupie denosumabu po 3 latach. W analizie post-hoc u kobiet w wieku > 75 lat obserwowano 62% względne zmniejszenie ryzyka po zastosowaniu denosumabu (1,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,01). Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Denosumab znacznie zmniejszał ryzyko wszystkich rodzajów złamań/we wszystkich grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wpływ denosumabu na ryzyko złamań klinicznych w okresie 3 lat

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)+	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)
Placebo n = 3 906	Denosumab n = 3 902
Wszystkie złamaniakliniczne1	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19, 41)***
Kliniczne złamania kręgów	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53, 80)***
Złamania pozakręgowe2	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5, 33)**
Duże złamania pozakręgowe3	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3, 34)*
Duże złamaniaosteoporotyczne4	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22, 45)***

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (drugorzędowy punkt końcowy włączony do korekty poziomu istotności uwzględniającej liczebność porównań), ***p ≤ 0,0001 + Częstość występowania zdarzeń na podstawie analizy Kaplana-Meiera po 3 latach. 1. Włączając kliniczne złamania kręgów i złamania pozakręgowe. 2. Z wyjątkiem złamań kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, śródręcza oraz paliczków palców dłoni i stóp. 3. Włączając miednicę, dalszą nasadę kości udowej, bliższą nasadę kości piszczelowej, żebra, bliższą nasadę kości ramiennej, przedramię i biodro. 4. Włączając kliniczne złamania kręgów, złamania biodra, przedramienia i kości ramiennej, zgodne z definicją WHO. U kobiet z początkowymi wartościami BMD szyjki kości udowej ≤ -2,5 denosumab zmniejszał ryzyko złamań pozakręgowych (35% względne zmniejszenie ryzyka, 4,1% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów, złamań biodra lub złamań pozakręgowych pod wpływem denosumabu w okresie 3 lat było zgodne, niezależnie od początkowego ryzyka złamania w okresie 10 lat. Wpływ na gęstość mineralną kości W porównaniu z placebo denosumab istotnie zwiększał BMD we wszystkich oznaczanych punktach klinicznych po 1, 2 i 3 latach. Denosumab powodował wzrost BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 6,0% w całym biodrze, 4,8% w szyjce kości udowej, 7,9% w krętarzu, 3,5% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,1% w całym ciele w okresie 3 lat (wszystkie wartości p < 0,0001). W badaniach klinicznych oceniających wpływ przerwania terapii denosumabem, wartość BMD powróciła w przybliżeniu do wartości sprzed leczenia i utrzymywała się na poziomie wyższym niż w grupie placebo w okresie 18 miesięcy od podania ostatniej dawki. Dane te wskazują, że w celu utrzymania działania produktu konieczne jest kontynuowanie leczenia denosumabem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wznowienie terapii denosumabem spowodowało wzrost wartości BMD podobny do tego, jaki obserwowano po pierwszym podaniu denosumabu. Otwarte przedłużone badanie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej Łącznie 4 550 pacjentek (2 343 otrzymujących denosumab i 2 207 placebo), które pominęły przyjęcie najwyżej jednej dawki produktu badanego w opisanym powyżej badaniu głównym i odbyły wizytę w 36. miesiącu badania, wyraziło zgodę na udział w 7-letnim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu z jedną grupą leczenia, prowadzonym w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu. Wszystkie pacjentki biorące udział w tym przedłużonym badaniu otrzymywały denosumab w dawce 60 mg co 6 miesięcy oraz codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 g) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Łącznie 2 626 pacjentek (58% kobiet włączonych do przedłużonego badania, tj. 34% kobiet włączonych do głównego badania) zakończyło przedłużoną fazę badania.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat wartość BMD wzrosła od wartości początkowej o 21,7% w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, o 9,2% w całym biodrze, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w krętarzu i o 2,8% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej. W momencie zakończenia badania średnia wartość BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u pacjentów leczonych przez 10 lat wynosiła (-1,3). Częstość występowania złamań oceniono jako punkt końcowy bezpieczeństwa, ale skuteczność w zapobieganiu złamaniom nie mogła zostać oceniona ze względu na dużą liczbę przypadków przerwania leczenia oraz otwarty model badania. Łączna częstość występowania nowych złamań kręgów i złamań pozakręgowych u pacjentów stosujących denosumab przez okres 10 lat (n = 1 278) wynosiła odpowiednio 6,8% oraz 13,1%. U pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania, częstość występowania złamań była wyższa.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie przedłużonej fazy badania stwierdzono 13 potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki i dwa potwierdzone przypadki atypowego złamania kości udowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok badano u 242 mężczyzn w wieku 31-84 lata. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min•1,73 m 2 zostali wyłączeni z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Denosumab znacząco zwiększał BMD we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych, względem grupy placebo po 12 miesiącach: 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 2,0% w całym biodrze, 2,2% w szyjce kości udowej, 2,3% w krętarzu i 0,9% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej (wszystkie wartości p < 0,05). W odcinku lędźwiowym kręgosłupa denosumab zwiększył BMD od początkowej wartości u 94,7% mężczyzn w ciągu 1 roku. Znaczące zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu zaobserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001). Ocena histologii kości u kobiet po menopauzie i mężczyzn z osteoporozą Histologię kości oceniano u 62 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną lub małą masą kostną, u których nigdy wcześniej nie leczono osteoporozy, lub które przeszły z wcześniejszego leczenia alendronianem na terapię denosumabem prowadzoną przez 1-3 lata.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć kobiet z osteoporozą pomenopauzalną było poddanych biopsji kości w pierwszej części badania, w miesiącu 24. (n = 41) i (lub) w badaniu kontynuacyjnym, w miesiącu 84. (n = 22). Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1-rocznej terapii denosumabem. Uzyskane wyniki biopsji kości wykazały prawidłową strukturę i jakość kości oraz brak dowodów wskazujących na ubytki mineralizacji, występowanie kości splotowatej lub zwłóknienia szpiku. Wyniki badań histomorfometrycznych wykonanych u kobiet po menopauzie z osteoporozą w czasie badania przedłużonego wykazały, że antyresorpcyjne działanie denosumabu, mierzone częstością aktywacji i szybkością tworzenia tkanki kostnej, nie zmieniało się w czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią antyandrogenową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, leczonych ADT (1 468 mężczyzn w wieku 48-97 lat), u których stwierdzono zwiększone ryzyko złamań (zdefiniowane jako > 70 lat lub < 70 lat z BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całego biodra lub szyjki kości udowej < -1,0 lub złamaniem osteoporotycznym w wywiadzie).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Denosumab po 3 latach spowodował istotne zwiększenie BMD we wszystkich oznaczanych lokalizacjach klinicznych, w porównaniu z zastosowaniem placebo: 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 5,7% w całym biodrze, 4,9% w szyjce kości udowej, 6,9% w krętarzu, 6,9% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,7% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001). W prospektywnej analizie eksploracyjnej istotny wzrost BMD obserwowano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu już po upływie 1 miesiąca od podania dawki początkowej. Wykazano, że denosumab spowodował istotne względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych złamań kręgów: 85% (1,6% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 1 roku, 69% (2,2% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 2 latach i 62% (2,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 3 latach (wszystkie wartości p < 0,01).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z leczeniem adjuwantowym inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata badano u kobiet z rakiem piersi bez przerzutów (252 kobiety w wieku 35-84 lat) i początkowymi wartościami BMD T-score pomiędzy -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze i szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej. Po 2 latach denosumab powodował znaczny wzrost BMD w porównaniu z grupą placebo we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych o: 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,7% w całym biodrze, 3,6% w szyjce kości udowej, 5,9% w krętarzu, 6,1% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej oraz 4,2% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie utraty masy kostnej związanej z układowym leczeniem glikokortykosteroidami Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku od 20 do 94 lat leczonych prednizonem (lub jego odpowiednikiem), przyjmowanym doustnie w dawce ≥ 7,5 mg na dobę. Badano dwie subpopulacje: kontynuującą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505) i rozpoczynającą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do grupy przyjmującej denosumab w dawce 60 mg w podaniu podskórnym co 6 miesięcy lub przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 5 mg raz na dobę (grupa kontrolna otrzymująca substancję czynną) przez 2 lata.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD) W subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że denosumab powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (denosumab 3,6%, ryzedronian 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,5%, ryzedronian 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że denosumab powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (denosumab 3,1%, ryzedronian 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,6%, ryzedronian 1,5%; p < 0,001). Ponadto wykazano, że denosumab w porównaniu z ryzedronianem powodował istotnie większy wzrost średniej wartości procentowej BMD względem wartości początkowej w całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt badania nie umożliwiał wykazania różnic w odniesieniu do złamań. Po 1 roku częstość występowania u uczestników badania nowych złamań kręgów stwierdzonych w badaniu radiologicznym wynosiła 2,7% (denosumab) w porównaniu z 3,2% (ryzedronian). Częstość występowania u uczestników badania złamań pozakręgowych wynosiła 4,3% (denosumab) w porównaniu z 2,5% (ryzedronian). Po 2 latach wartości te wynosiły odpowiednio 4,1% w porównaniu z 5,8% w przypadku nowych złamań kręgów rozpoznanych w badaniu radiologicznym oraz 5,3% w porównaniu z 3,8% w przypadku złamań pozakręgowych. Większość złamań występowała w subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie fazy III z jedną grupą leczenia oceniające skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę u dzieci z wrodzoną łamliwością kości, w wieku od 2 do 17 lat, spośród których 52,3% było płci męskiej, a 88,2% należało do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 153 uczestników początkowo otrzymywało podskórnie (sc.) denosumab w dawce 1 mg/kg mc., maksymalnie do 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu uczestników przeszło na dawkowanie co 3 miesiące. W 12. miesiącu w przypadku dawkowania co 3 miesiące, zmiana średniej najmniejszych kwadratów (LS) (błąd standardowy, SE) wartości wskaźnika Z-score BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa względem wartości początkowej wyniosła 1,01 (0,12). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas dawkowania co 6 miesięcy były: ból stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i hiperkalciuria (32,0%). Hiperkalcemię zgłaszano podczas dawkowania co 6 miesięcy (19%) i co 3 miesiące (36,7%). Ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (13,3%) zgłaszano podczas dawkowania co 3 miesiące. W badaniu przedłużonym (N = 75) podczas dawkowania co 3 miesiące obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (18,5%).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zakończono przedwcześnie z powodu wystąpienia zdarzeń zagrażających życiu i hospitalizacji z powodu hiperkalcemii (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego denosumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu utraty masy kostnej spowodowanej ablacją hormonalną i w podgrupach populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki 1,0 mg/kg mc., zbliżonej do zatwierdzonej dawki 60 mg, AUC (pole pod krzywą) wynosiło 78% w porównaniu z dożylnym podaniem dawki tej samej wielkości. W przypadku dawki podskórnej 60 mg maksymalne stężenie denosumabu w surowicy (C max ) wynoszące 6 μg/ml (zakres 1-17 μg/ml) wystąpiło po 10 dniach (zakres 2-28 dni). Metabolizm Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów podobnie jak immunoglobulina naturalna i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju w mechanizmach przemian wątrobowych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Po osiągnięciu C max stężenie w surowicy zmniejszało się, z okresem półtrwania wynoszącym 26 dni (zakres 6-52 dni) w okresie 3 miesięcy (zakres 1,5-4,5 miesiąca).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pięćdziesięciu trzech procent (53%) pacjentów stężenia denosumabu były nieoznaczalne po upływie 6 miesięcy od podania dawki. Po podaniu wielokrotnych dawek podskórnych w wysokości 60 mg raz na 6 miesięcy nie obserwowano kumulacji ani zmian w farmakokinetyce denosumabu wraz z upływem czasu. Tworzenie się przeciwciał wiążących przeciwko denosumabowi nie miało wpływu na farmakokinetykę denosumabu, która była podobna u kobiet i mężczyzn. Wydaje się, że wiek (28-87 lat), rasa i stan chorobowy (mała masa kostna lub osteoporoza; rak gruczołu krokowego i piersi) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Obserwowano pewną zależność pomiędzy większą masą ciała a mniejszą ekspozycją określaną na podstawie AUC i C max . Zależność ta nie jest jednak uważana za klinicznie istotną, ponieważ działania farmakodynamiczne oceniane na podstawie markerów obrotu kostnego i wzrostu BMD były zgodne dla masy ciała w szerokim zakresie wartości.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W badaniach nad ustaleniem dawki optymalnej denosumab charakteryzował się nieliniową farmakokinetyką zależną od dawki z mniejszym klirensem po podaniu większych dawek lub w większych stężeniach, ale w przybliżeniu proporcjonalnymi do dawki wzrostami AUC dla dawek od 60 mg. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół eliminowane w mechanizmie przemian wątrobowych. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Jubbonti nie należy stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości (N = 153) we wszystkich grupach wiekowych maksymalne stężenie denosumabu w surowicy obserwowano w dniu 10. W przypadku dawkowania co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenie denosumabu w surowicy było wyższe u dzieci w wieku od 11 do 17 lat, podczas gdy u dzieci w wieku od 2 do 6 lat średnie minimalne stężenie było najniższe.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych dawki denosumabu skutkujące 100-150 razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki zalecanej u ludzi nie miały wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, płodność u samców i samic oraz nie powodowała działań toksycznych w wybranych narządach docelowych. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Możliwego działania rakotwórczego denosumabu nie oceniano w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano u płodów zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano również brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój gruczołów zrazikowo-pęcherzykowych w okresie ciąży). W badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach skutkujących do 99-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono szkodliwego wpływu na samicę lub płód. W tym badaniu nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab przez całą ciążę w dawkach skutkujących 119-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), stwierdzono zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolnienie wzrostu w okresie noworodkowym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do wpływu na rozrodczość. Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofnięcie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymywało się jednak działanie na węzły chłonne i nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu od minimalnego do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Nie stwierdzono oznak świadczących o szkodliwym działaniu na samicę przed porodem; rzadko obserwowano działania niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołów sutkowych u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą wytrzymałości kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp leczonych denosumabem po wycięciu jajników obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia wapnia oraz przemijające zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang. „knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. Myszy pozbawione RANK lub RANKL (patrz punkt 4.6) charakteryzowały się zmniejszoną masą ciała, mniejszym wzrostem kości oraz brakiem wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów zahamowanie ligandu RANKL (docelowego miejsca działania denosumabu) po dużych dawkach osteoprotegeryny związanej z Fc (OPG-Fc) powodowało zahamowanie wzrostu kości i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne w tym modelu po przerwaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących dawki denosumabu 27 i 150 razy większe (10 i 50 mg/kg mc.) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe płytki wzrostu. Dlatego leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi płytkami wzrostu oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (dla dostosowania pH)* Kwas chlorowodorowy (dla dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań * Po wymieszaniu kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu tworzy się bufor octanowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Jubbonti może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25 °C) do 30 dni w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden ml roztworu w jednorazowej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę ze stali nierdzewnej o rozmiarze 29G, z osłoną zabezpieczającą, gumowym wieczkiem igły (elastomer termoplastyczny), gumowym korkiem tłoka (guma bromobutylowa) i prętem tłoka wykonanym z tworzywa sztucznego. Pojedyncze opakowanie jednej ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Nie należy wstrzykiwać roztworów mętnych lub zawierających widoczne drobiny.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość ampułko-strzykawki osiągnie temperaturę pokojową (do 25 °C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Pełne instrukcje stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania, punkt 7, „Instrukcja użycia”.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wyost 120 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztworu (70 mg/ml). Denosumab (denosumabum) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowej ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1,7 ml roztworu zawiera 78,9 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny do lekko opalizującego roztwór, w kolorze bezbarwnym do lekko żółtawego lub lekko brązowawego o pH od 4,9 do 5,5 oraz osmolalności 245–345 mOsmol/kg.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (ang. skeletal related event, SRE) (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości (patrz punkt 5.1). Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Wyost powinno być wykonywane pod nadzorem fachowego pracownika ochrony zdrowia. Dawkowanie Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Wyost powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym (SRE) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości Zalecana dawka wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości Zalecana dawka produktu leczniczego Wyost wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci uczestniczący w II fazie badania klinicznego, po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 miesięcy po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Wyost nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia, jednakże ograniczone dane dotyczące tych pacjentów nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z „odbicia” po zakończeniu leczenia. Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 dotyczący zaleceń kontrolowania stężenia wapnia, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Wyost u dzieci (w wieku < 18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Wyost u dzieci (w wieku < 18 lat), z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości (patrz punkt 4.4). Leczenie młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie: dawkowanie jest takie samo jak dla pacjentów dorosłych.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Zahamowanie aktywatora receptora czynnika jądrowego κB (RANK) / liganda RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podawania podskórnego. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka, nieleczona hipokalcemia (patrz punkt 4.4). Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i witaminy D, chyba, że występuje hiperkalcemia (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Wyost konieczne jest skorygowanie istniejącej hipokalcemii. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia produktem leczniczym Wyost. Kontrolowanie stężenia wapnia należy prowadzić (i) przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Wyost, (ii) w okresie 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki, (iii) jeśli wystąpią objawy wskazujące na hipokalcemię (objawy - patrz punkt 4.8).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkową kontrolę stężenia wapnia należy rozważyć także podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeżeli wymaga tego stan pacjenta. Pacjentów należy zachęcać do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię. Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia produktem leczniczym Wyost, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem) (patrz punkt 4.8); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tygodni leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne. Martwica kości szczęki (ONJ) U pacjentów otrzymujących denosumab odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka powinny zostać uwzględnione w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej;  rak, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu;  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów). Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania produktu leczniczego Wyost.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Wyost do czasu wyleczenia i, jeśli to możliwe, ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występowały także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, powinna zostać oceniona druga kość udowa. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Wyost, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, powinno się przeprowadzić badanie w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości i u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu W okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Wyost u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu (patrz punkt 4.2). W tej grupie pacjentów zgłaszano również klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po przerwaniu terapii. Inne Pacjenci leczeni produktem leczniczym Wyost nie powinni być równocześnie leczeni innymi produktami leczniczymi zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Wyost nie powinni być równocześnie leczeni bisfosfonianami. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 78,9 mg sorbitolu na fiolkę. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 120 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych denosumab był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w minimalnym stężeniu w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Wyost nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Wyost oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu leczniczego Wyost będzie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję czy wstrzymać karmienie piersią czy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Wyost, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wyost nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa jest spójny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach produktu leczniczego Wyost. Po podaniu denosumabu bardzo często odnotowywano hipokalcemię, przede wszystkim w ciągu pierwszych 2 tygodni. Hipokalcemia może być ciężka i objawowa (patrz punkt 4.8 - omówienie wybranych działań niepożądanych). Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy było na ogół odpowiednio wyrównywane przez suplementację wapnia i witaminy D. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi denosumabu są bóle mięśniowo-szkieletowe. U pacjentów otrzymujących denosumab odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8 – opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w czterech badaniach klinicznych III fazy, dwóch badaniach klinicznych II fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu klasyfikowano w oparciu o częstość występowania (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, szpiczakiem plazmocytowym lub z guzem olbrzymiokomórkowym kości

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowy nowotwór pierwotny1
	Rzadko	Nadwrażliwość na lek1

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hipokalcemia1, 2
Często	Hipofosfatemia
Niezbyt często	Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzemolbrzymiokomórkowym kości3
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Często	Ekstrakcja zęba
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Nadmierna potliwość
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy1
Często	Martwica kości szczęki1
Niezbyt często	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego3,4

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

1Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych 2Patrz punkt Inne szczególne populacje pacjentów 3Patrz punkt 4.4 4Efekt klasy terapeutycznej Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W badaniach klinicznych, dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym, odnotowano częstsze występowanie hipokalcemii wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Hipokalcemia występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Występowanie hipokalcemii zgłoszono u 16,9% pacjentów leczonych denosumabem i u 12,4% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,6% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,1% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W trzech badaniach klinicznych fazy III kontrolowanych aktywnym leczeniem, u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, hipokalcemię zaobserwowano u 9,6% pacjentów leczonych denosumabem i u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów leczonych denosumabem oraz u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,6% pacjentów leczonych denosumabem i u 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4). W dwóch jednoramiennych badaniach fazy II z udziałem pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości hipokalcemia wystąpiła u 5,7% pacjentów. Żadne z działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Do klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii należą: wydłużenie odcinka QT, tężyczka, drgawki i zaburzenia świadomości (w tym śpiączka) (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii obserwowanych podczas badań klinicznych należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenia, kurcze i skurcze mięśni. Martwica kości szczęki (ONJ) W badaniach klinicznych częstość występowania ONJ była wyższa przy dłuższej ekspozycji na produkt; ONJ była również diagnozowana po zakończeniu leczenia denosumabem z większością przypadków występujących w ciągu 5 miesięcy od podania ostatniej dawki. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z ONJ lub zapaleniem kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, aktywną chorobą zębów lub szczęki wymagającą zabiegu chirurgicznego, pacjentów po przebytym zabiegu chirurgicznym zębów lub jamy ustnej, u których nie doszło jeszcze do wygojenia ran i pacjentów, u których planowany jest inwazyjny zabieg stomatologiczny.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym odnotowano częstsze występowanie martwicy kości szczęki wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Martwica kości szczęki występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu martwicę kości szczęki potwierdzono u 5,9% pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) i u 3,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W momencie ukończenia fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu częstość występowania przypadków potwierdzonej martwicy kości szczęki skorygowana względem pacjento-lat obserwacji w grupie leczonej denosumabem (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) wyniosła 2,0 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 5,0 w drugim roku, a następnie 4,5.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia martwicy kości szczęki, wyniosła 18,7 miesiąca (zakres: 1 - 44). W podstawowym etapie leczenia w trzech badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, wystąpienie ONJ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu ekspozycji wyniosła 12,0 miesięcy: zakres: 0,1 – 40,5) i u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyka kliniczna obserwowanych przypadków była zbliżona dla obu grup badanych. Wśród pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ONJ większość (81% w obu grupach pacjentów) przeszła ekstrakcję zęba, nie zachowywała odpowiedniej higieny jamy ustnej i (lub) stosowała aparaty nazębne. Większość pacjentów otrzymywała w danym momencie lub wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Badania z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub rakiem gruczołu krokowego obejmowały fazę wydłużenia leczenia denosumabem (mediana całkowitej ekspozycji wyniosła 14,9 miesiąca; zakres: 0,1 – 67,2). Podczas fazy wydłużenia leczenia, ONJ potwierdzono u 6,9% pacjentów z rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Skorygowana o pacjento-lata całkowita częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,7 w drugim roku leczenia, a następnie 4,6. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 20,6 miesiąca (zakres: 4 – 53). Nierandomizowane, retrospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 2 877 pacjentów z rakiem leczonym denosumabem lub kwasem zoledronowym, prowadzone na terenie Szwecji, Danii i Norwegii, wykazało, że w ciągu 5 lat odsetek zachorowań na potwierdzoną medycznie ONJ wyniósł 5,7% [95% CI: 4,4; 7,3; mediana okresu obserwacji 20 miesięcy (zakres 0,2–60)] w kohorcie pacjentów otrzymujących denosumab i 1,4% [95% CI: 0,8; 2,3; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,1–60)] w osobnej kohorcie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Odsetek zachorowań na ONJ w ciągu pięciu lat u pacjentów, którzy przeszli z kwasu zoledronowego na denosumab, wyniósł 6,6% [95% CI: 4,2; 10,0; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,2– 60)]. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (populacja pacjentów, dla których denosumab nie jest wskazany), przy dłuższej ekspozycji na leczenie trwającej do 7 lat skorygowana o pacjento-lata częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,0 w drugim roku leczenia, a w następnych latach 7,1. W długoterminowym otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości (badanie 6, patrz punkt 5.1) ONJ potwierdzono u 6,8% pacjentów, w tym jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży (mediana dawek: 34; zakres 4 – 116). Po zakończeniu badania mediana czasu trwania badania, wraz z fazą kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania, wyniosła 60,9 miesiąca (zakres: 0 – 112,6).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania potwierdzonej ONJ skorygowana o pacjento-lata wyniosła ogółem 1,5 na 100 pacjento-lat (0,2 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 1,5 w drugim roku leczenia, 1,8 w trzecim roku leczenia, 2,1 w czwartym roku leczenia, 1,4 w piątym roku leczenia, a następnie 2,2). Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 41 miesięcy (zakres: 11 – 96). Reakcje nadwrażliwości związane z lekiem Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane były przypadki nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, u pacjentów przyjmujących denosumab. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych, u pacjentów leczonych denosumabem niezbyt często zgłaszano atypowe złamania kości udowej, a ryzyko zwiększało się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia. Zdarzenia występowały w czasie leczenia i do 9 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Ból mięśniowo-szkieletowy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących denosumab obserwowano występowanie bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym przypadków bólu o bardzo dużym nasileniu. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy obserwowano bardzo często zarówno w grupie przyjmującej denosumab, jak i w grupie leczonej kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania terapii badanym lekiem występował niezbyt często. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe W fazach leczenia pierwotnego w warunkach podwójnie ślepej próby, w ramach czterech badań klinicznych III fazy z grupami kontrolnymi otrzymującymi substancję czynną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości, nowe pierwotne nowotwory złośliwe stwierdzono u 54 z 3 691 (1,5%) pacjentów leczonych denosumabem (mediana czasu ekspozycji — 13,8 miesiąca; zakres — 1,0–51,7) i 33 z 3 688 (0,9%) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (mediana czasu ekspozycji — 12,9 miesiąca; zakres — 1,0–50,8).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość skumulowana na koniec pierwszego roku leczenia wyniosła 1,1% w przypadku denosumabu i 0,6% w przypadku kwasu zoledronowego. Nie stwierdzono żadnej szczególnej prawidłowości w zakresie poszczególnych nowotworów czy grup nowotworów, która byłaby zależna od stosowanej substancji czynnej. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Dzieci i młodzież Denosumab badano w otwartym badaniu z udziałem 28 pacjentów z dojrzałym układem kostnym, u których występował guz olbrzymiokomórkowy kości. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można stwierdzić, że profil działań niepożądanych jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie istotnej klinicznie hiperkalcemii po przerwaniu terapii u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, ale z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko wystąpienia hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Ryzyko rozwoju hipokalcemii podczas leczenia denosumabem jest tym większe, im wyższy jest stopień zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, u 19% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u 63% pacjentów dializowanych wystąpiła hipokalcemia pomimo suplementacji wapnia. Całkowita częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wyniosła 9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych przyjmujących denosumab obserwowano również zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia wapnia i zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie i 120 mg na tydzień przez 3 tygodnie.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Wyost jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania RANKL występuje w postaci przezbłonowego lub rozpuszczalnego białka. RANKL jest konieczny do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, które są jedynym rodzajem komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Nasilona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest głównym mediatorem niszczenia kości w chorobie nowotworowej z przerzutami do kości i w szpiczaku plazmocytowym. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór. Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową tkanką kostną. Działania farmakodynamiczne W badaniach klinicznych II fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, którym podawano denosumab podskórnie (sc.) co 4 tygodnie (Q4W) lub co 12 tygodni, obserwowano szybkie zmniejszanie się ilości markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, CTx w osoczu [poprzecznie usieciowany C-telopeptyd kolagenu typu I]).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie (mediana) wyniosło około 80% dla uNTx/Cr i wystąpiło w ciągu jednego tygodnia, bez względu na wcześniejsze leczenie bisfosfonianami lub poziom początkowy uNTx/Cr. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości średnie zmniejszenie (mediana) stężenia uNTx/Cr o około 80% utrzymywało się przez 49 tygodni leczenia denosumabem (120 mg co 4 tygodnie). Immunogenność Podczas leczenia denosumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko denosumabowi. Nie zaobserwowano oczywistej korelacji między pojawieniem się przeciwciał i farmakokinetyką, odpowiedzią kliniczną lub działaniem niepożądanym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 120 mg denosumabu podawanego podskórnie co 4 tygodnie i 4 mg kwasu zoledronowego (dawka dostosowana do zmniejszonej sprawności nerek) podawanego dożylnie co 4 tygodnie porównano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej bisfosfonianami podawanymi dożylnie z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań włączono dorosłych z rakiem piersi (Badanie 1.), innymi guzami litymi lub szpiczakiem plazmocytowym (Badanie 2.) i opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (Badanie 3.). Bezpieczeństwo stosowania produktu zostało ocenione u 5 931 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych aktywnym leczeniem. Do badań nie włączono pacjentów, u których występowały: ONJ lub zapalenie kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, stan chorobowy zębów lub szczęki wymagający zabiegu chirurgicznego, niezagojone stany po zabiegach operacyjnych zębów/jamy ustnej lub jakakolwiek planowana inwazyjna procedura stomatologiczna. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wystąpienie jednego lub więcej SRE. Pacjentom biorącym udział w badaniach, w których wykazano przewagę (superiority) denosumabu nad kwasem zoledronowym, zaproponowano leczenie denosumabem w otwartym, wcześniej określonym, 2-letnim przedłużeniu badania.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrębie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego. Denosumab zmniejszał ryzyko wystąpienia SRE i wystąpienia wielu SRE (pierwszego i kolejnych) u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych (patrz Tabela 2). Tabela 2 Wyniki skuteczności działania u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1. Rak piersi	Badanie 2. Inne guzy lite ** lub szpiczak plazmocytowy	Badanie 3. Rakgruczołu krokowego	Analiza łączna – różne rodzaje raka w zaawansowanym stadium
	Denosumab	kwaszoledro- nowy	Denosumab	kwas zoledro-nowy	Denosumab	kwas zoledro-nowy	Denosumab	kwaszoledro- nowy
n	1 026	1 020	886	890	950	951	2 862	2 861
Pierwsze SRE
Mediana czasu(miesiące)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Różnica w medianie czasu(miesiące)	NA	4,2	3,5	8,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18	0,84 (0,71; 0,98) / 16	0,82 (0,71; 0,95) / 18	0,83 (0,76; 0,90) / 17
testnon-inferiority/superioritywartość p	< 0,0001† / 0,0101†	0,0007† / 0,0619†	0,0002† / 0,0085†	< 0,0001 / < 0,0001
Odsetek pacjentów (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Pierwsze i kolejne SRE*
Średnialiczba/pacjent	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Współczynnik częstości (95%CI) / RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89) / 23	0,90 (0,77; 1,04) / 10	0,82 (0,71; 0,94) / 18	0,82 (0,75; 0,89) / 18
test superioritywartość p	0,0012†	0,1447†	0,0085†	< 0,0001
SMR na rok	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Pierwsze SRE lub HCM
Mediana czasu(miesiące)	NR	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18	0,83 (0,71; 0,97) / 17	0,83 (0,72; 0,96) / 17	0,83 (0,76; 0,90) / 17
test superioritywartość p	0,0074	0,0215	0,0134	< 0,0001
Pierwsze napromienianie kości
Mediana czasu(miesiące)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26	0,78 (0,63; 0,97) / 22	0,78 (0,66; 0,94) / 22	0,77 (0,69; 0,87) / 23
test superioritywartość p	0,0121	0,0256	0,0071	< 0,0001

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nie osiągnięto; NA = brak danych; HCM = hiperkalcemia w chorobie nowotworowej; SMR = zachorowalność w obrębie układu kostnego; HR = hazard względny; RRR = względne zmniejszenie ryzyka † Skorygowane wartości p są przedstawione dla Badania 1., 2. I 3. (punkty końcowe pierwszego SRE oraz pierwszego i kolejnych SRE); *Odnosi się do wszystkich powikłań kostnych w czasie; tylko zdarzenia występujące ≥ 21 dni od wystąpienia zdarzenia poprzedniego są uwzględnione ** Z uwzględnieniem niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. Non-small cel lung cancer, NSCLC), raka nerki, raka jelita grubego, drobnokomórkowego raka płuca, raka pęcherza moczowego, raka głowy i szyi, raka żołądka i jelit/raka układu moczowopłciowego i innych, poza rakiem piersi i gruczołu krokowego Badanie 1* Badanie 2* Badanie 3* Miesiąc badania Dmab = Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie ZA = Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie N = Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania * = Znamienność statystyczna dla przewagi (superiority); ** = Znamienność statystyczna dla równoważności (non-inferiority) Dmab ZA Dmab (N = 950) ZA (N = 951) Dmab (N = 886) ZA (N = 890) Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020)

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez SRE GRH0447 v1 Rysunek 1 Krzywe Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu Progresja choroby i całkowity czas przeżycia z przerzutami do kości z guzów litych Progresja choroby była zbliżona dla denosumabu i kwasu zoledronowego we wszystkich trzech badaniach oraz we wstępnie określonej łącznej analizie danych ze wszystkich trzech badań. W badaniach 1., 2. I 3. Całkowity czas przeżycia był porównywalny pomiędzy denosumabem i kwasem zoledronowym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: pacjenci z rakiem piersi [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,81; 1,11)], pacjenci z rakiem gruczołu krokowego [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 1,03 (0,91; 1,17)] i pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiem plazmocytowym [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,83; 1,08)]. W analizie post-hoc badania 2.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiem plazmocytowym) oceniono całkowity czas przeżycia dla 3 rodzajów guza stosowanych do stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuca, szpiczak plazmocytowy i inne). Całkowity czas przeżycia był dłuższy w przypadku przyjmowania denosumabu w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca [hazard względny (przedział ufności 95%) 0,79 (0,65; 0,95); n = 702] oraz w przypadku przyjmowania kwasu zoledronowego w leczeniu szpiczaka plazmocytowego[hazard względny (przedział ufności 95%) 2,26 (1,13; 4,50); n = 180] oraz zbliżony dla denosumabu i kwasu zoledronowego w leczeniu guzów innego rodzaju [hazard względny (przedział ufności 95%) 1,08 (0,90; 1,30); n = 894]. W badaniu tym nie sprawdzano czynników prognostycznych ani leczenia przeciwnowotworowego. W połączonej, wstępnie określonej analizie badania 1., 2.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 3., całkowity czas przeżycia był zbliżony dla denosumabu i kwasu zoledronowego [hazard względny i przedział ufności 95% wyniosły 0,99 (0,91; 1,07)]. Wpływ na ból Okres czasu do złagodzenia bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej wyniku najgorszego odczuwanego bólu w skróconej skali bólu [ang. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF]) był zbliżony dla denosumabu i kwasu zoledronowego w każdym badaniu i w analizach zintegrowanych. W analizie post-hoc połączonych danych średni czas do nasilenia się bólu (zwiększenie nasilenia bólu o > 4 punkty) u pacjentów początkowo odczuwających ból łagodny lub nieodczuwających bólu był opóźniony dla denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym (198 i 143 dni) (p = 0,0002). Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym Działanie denosumabu oceniano w międzynarodowym, randomizowanym (1:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym denosumab porównywano z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (Badanie 4).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 1 718 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i co najmniej jedną zmianą w kościach randomizowano do grupy leczonej denosumabem, podawanym podskórnie w dawce 120 mg raz na 4 tygodnie (1x4tyg.) lub kwasem zoledronowym, podawanym dożylnie w dawce 4 mg raz na 4 tygodnie (dawkę korygowano w zależności od funkcji nerek). Pierwszorzędowym parametrem oceny było wykazanie równoważności w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego SRE w trakcie trwania badania, w porównaniu z kwasem zoledronowym. Do drugorzędowych parametrów oceny należały: przewaga w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym, czasu do wystąpienia pierwszego i kolejnych zdarzeń związanych z układem kostnym oraz całkowity czas przeżycia. Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrębie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach leczenia u 54,5% pacjentów zaplanowano autologiczny przeszczep komórek macierzystych, u 95,8% zastosowano lub zamierzano zastosować nowy lek przeciwszpiczakowy (taki jak bortezomib, lenalidomid lub talidomid) w leczeniu pierwszej linii, a u 60,7% zdarzenie związane z układem kostnym wystąpiło już wcześniej. Liczba pacjentów w obydwu grupach leczenia, u których w momencie rozpoznania szpiczaka wykazano I, II i III stopień zaawansowania choroby według Międzynarodowej Klasyfikacji Stopnia Zaawansowania (International Staging System, ISS), wyniosła odpowiednio 32,4%, 38,2% i 29,3%. Mediana liczby podanych dawek wyniosła 16 w przypadku denosumabu i 15 w przypadku kwasu zoledronowego. Wyniki oceny skuteczności z badania 4 przedstawiono na rycinie 2 i w tabeli 3. Rysunek 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0.0 Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie (N=859) Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie (N = 859)

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Miesiąc badania N= Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania Tabela 3 Wyniki skuteczności denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Denosumab (N = 859)	Kwas zoledronowy (N = 859)
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym
Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z układemkostnym (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana czasu do wystąpieniazdarzenia związanego z układem kostnym (miesiące)	22,8 (14,7, NE)	23,98 (16,56, 33,31)
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,98 (0,85, 1,14)
Pierwsze i kolejne zdarzenie związane z układem kostnym
Średnia liczba zdarzeń/przypadającychna pacjenta	0,66	0,66
Współczynnik częstości (Rate ratio)(95% CI)	1,01 (0,89, 1,15)
Roczny współczynnik zachorowalności na choroby układukostnego	0,61	0,62
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym lub pierwszy incydent hiperkalcemii nowotworowej
Mediana czasu (miesiące)	22,14 (14,26, NE)	21,32 (13,86, 29,7)
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,98 (0,85, 1,12)
Pierwsza radioterapia układu kostnego
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,78 (0,53, 1,14)
Całkowity czas przeżycia
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,90 (0,70, 1,16)

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE (not estimable) = nie do oszacowania; HCM (hypercalcaemia of malignancy) = hiperkalcemia nowotworowa Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje guz olbrzymiokomórkowy kości Bezpieczeństwo i skuteczność denosumabu badano w dwóch jednoramiennych, otwartych badaniach fazy II (Badania 5 i 6) z udziałem 554 pacjentów, u których występował nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny mógł być związany z okaleczeniem. Pacjenci otrzymywali 120 mg denosumabu podskórnie co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą 120 mg w dniu 8. i 15. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie denosumabu, rozpoczęli fazę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania trwającą co najmniej 60 miesięcy. Ponowne leczenie denosumabem w fazie kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa stosowania było dopuszczalne u pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź na leczenie denosumabem (np.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku choroby nawrotowej). Do badania 5 włączono 37 dorosłych pacjentów z histologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym lub nawrotowym guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny był wskaźnik odpowiedzi, zdefiniowany jako eliminacja co najmniej 90% komórek olbrzymich w stosunku do wartości początkowej (lub całkowita eliminacja komórek olbrzymich w przypadkach, gdy komórki olbrzymie stanowią < 5% komórek guza) albo brak progresji badanej zmiany na podstawie ocen radiograficznych w przypadkach, gdy ocena histopatologiczna nie była dostępna. Odpowiedź na leczenie denosumabem wystąpiła u 85,7% z 35 pacjentów objętych analizą skuteczności (95% CI: 69,7; 95,2). Kryteria odpowiedzi zostały spełnione u każdego z 20 pacjentów (100%), u których wykonano ocenę histologiczną. U pozostałych 15 pacjentów, 10 (67%) ocen radiologicznych nie wykazało progresji badanej zmiany.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 6 włączono 535 pacjentów dorosłych lub młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występowały guz olbrzymiokomórkowy kości. Wśród tych pacjentów 28 osób było w wieku 12-17 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech kohort: kohorta 1 obejmowała pacjentów z nieoperacyjną postacią choroby (np. zmiany w okolicy krzyżowej, w kręgosłupie lub zmiany mnogie, w tym przerzuty do płuc); kohorta 2 obejmowała pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem (np. resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelwektomia); kohorta 3 obejmowała pacjentów wcześniej biorących udział w badaniu 5, których włączono do tego badania. Głównym celem była ocena profilu bezpieczeństwa stosowania denosumabu u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowym parametrem oceny był czas do progresji choroby (na podstawie oceny badacza) dla kohorty 1 i odsetek pacjentów, którzy nie zostali poddani żadnemu zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6., dla kohorty 2. W kohorcie 1 końcowa analiza wykazała, że u 28 spośród 260 leczonych pacjentów (10,8%) wystąpiła progresja choroby. W kohorcie 2 219 spośród 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) kwalifikujących się do oceny pacjentów leczonych denosumabem nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6. Spośród 239 pacjentów w kohorcie 2 z początkową lokalizacją badanej zmiany lub lokalizacją w czasie trwania badania inną niż płuca lub tkanka miękka 82 pacjentów (34,3%) było w stanie uniknąć zabiegu chirurgicznego w czasie trwania badania. Podsumowując, wyniki skuteczności u młodzieży z dojrzałym układem kostnym były podobne do wyników zaobserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na ból Końcowa analiza połączonych kohort 1 i 2 wykazała klinicznie istotne złagodzenie najsilniejszego bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej) u 30,8% pacjentów z grupy ryzyka (tj. tych, u których początkowa ocena najgorszego odczuwanego bólu wynosiła ≥ 2 punkty) w okresie 1. tygodnia leczenia oraz u ≥ 50% po upływie 5. tygodnia. Ta poprawa utrzymywała się we wszystkich kolejnych ocenach. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego denosumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu SRE u pacjentów z przerzutami do kości oraz podgrupach dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu guza olbrzymiokomórkowego kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W Badaniu 6.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

denosumab oceniano w podgrupie 28 pacjentów należących do grupy młodzieży (w wieku 13-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy osiągnęli dojrzałość układu kostnego zdefiniowaną jako przynajmniej 1 dojrzała kość długa (np. zamknięta nasadowa chrząstka wzrostowa kości ramiennej) i masa ciała ≥ 45 kg. U jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży z nieoperacyjną postacią choroby (n = 14) wystąpił nawrót choroby podczas leczenia początkowego. Trzynastu spośród 14 pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem, nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym biodostępność wyniosła 62%. Metabolizm Denosumab, podobnie jak immunoglobulina naturalna, składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju na drodze wątrobowych przemian metabolicznych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja U pacjentów z nowotworem w stadium zaawansowanym, którym wielokrotnie podano dawkę 120 mg co 4 tygodnie, obserwowano około dwukrotne zwiększenie stężenia denosumabu w osoczu. Stan równowagi osiągano po 6 miesiącach, zgodnie z farmakokinetyką niezależną od czasu. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy otrzymywali dawkę 120 mg raz na 4 tygodnie, mediana najniższego stężenia leku wahała się o mniej niż 8% w okresie między 6. a 12. miesiącem.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg denosumabu co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8. i 15., stan stacjonarny osiągnięto w pierwszym miesiącu leczenia. W okresie między tygodniem 9. i 49. mediana stężeń minimalnych różniła się o mniej niż 9%. U pacjentów, którym zaprzestano podawania 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wyniósł 28 dni (zakres od 14 do 55 dni). Farmakokinetyczna analiza populacyjna nie wykazała istotnych klinicznie zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej na denosumab w stanie równowagi w zależności od wieku (18 do 87 lat), rasy/pochodzenia etnicznego (badano przedstawicieli rasy czarnej, żółtej, kaukaskiej i osoby pochodzenia latynoamerykańskiego), płci lub rodzaju guza litego lub pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem ekspozycji ogólnoustrojowej i odwrotnie.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie, ponieważ właściwości farmakodynamiczne ocenione na podstawie markerów obrotu kostnego były spójne w szerokim zakresie masy ciała. Liniowość lub nieliniowość Denosumab wykazuje nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale dla dawki 60 mg (lub 1 mg/kg mc.) i dawek wyższych wzrost ekspozycji jest prawie proporcjonalny. Nieliniowość wynika prawdopodobnie z nasycenia elementów docelowych dla szlaku wydalania, która zaznacza się przy niskich stężeniach. Zaburzenia czynności nerek W badaniach denosumabu (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) z udziałem pacjentów bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem funkcjonowania nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu, zatem modyfikacja dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek nie jest wymagana. Nie ma potrzeby monitorowania czynności nerek w czasie podawania denosumabu.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół metabolizowane w wątrobie. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku oraz pacjentami młodszymi. Kontrolowane badania kliniczne denosumabu z udziałem pacjentów powyżej 65 lat z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości wykazały podobną skuteczność i podobne bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów z grupy młodzieży z dojrzałym układem kostnym (w wieku 12-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i 15., farmakokinetyka denosumabu była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości (ang. giant-cell tumour of bone, GCTB).

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W związku z tym, że biologiczna aktywność denosumabu jest specyficzna dla naczelnych innych niż człowiek, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni wykorzystano badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach z usuniętym genem (ang. „knockout mouse”) lub użyciem innych biologicznych inhibitorów szlaku RANK/RANKL, takich jak OPG-Fc (osteoprotegeryna-Fc) i RANK-Fc. W mysich modelach przerzutów do kości ludzkiego raka piersi estrogeno-dodatniego lub estrogeno-ujemnego, raka gruczołu krokowego i niedrobnokomórkowego raka płuca, OPG-Fc zmniejszał osteolityczne, osteoblastyczne i osteolityczne/osteoblastyczne zmiany, opóźniał powstawanie nowych przerzutów do kości oraz hamował wzrost guza w układzie kostnym. W przypadku, gdy OPG-Fc kojarzony był z hormonoterapią (tamoksyfen) lub chemioterapią (docetaksel) we wspomnianych modelach, obserwowano skumulowane działanie hamujące wzrost guza w układzie kostnym w przypadku odpowiednio raka piersi, gruczołu krokowego i płuca.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu indukcji guza sutka RANK-Fc zmniejszał indukowaną przez hormony proliferację nabłonka sutka i opóźniał powstawanie guza. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego denosumabu w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, dawki denosumabu skutkujące 2,7 - 15 razy większą ekspozycją ogólnoustrojową niż dawka zalecana u ludzi nie miały wpływu na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, płodność samców i samic oraz nie powodowały działań toksycznych w wybranych narządach docelowych.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach prowadzących do 9 razy większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż zalecana dla ludzi, nie powodował on toksycznego wpływu na samicę lub płód w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi, chociaż nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano przez całą ciążę denosumab w dawkach prowadzących do 12-krotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż dawka zalecana u ludzi, obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolniony wzrost w okresie noworodkowym. Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adverse events level) w odniesieniu do wpływu na reprodukcję.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofanie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymał się jednak efekt działania na węzły chłonne oraz nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu minimalnym do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Brak dowodów na szkodliwy wpływ na samicę przed porodem, niezbyt często występowały zdarzenia niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołu sutkowego u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach jakościowych kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą siły kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

„knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. W badaniach przedklinicznych u myszy pozbawionych RANK lub RANKL zaobserwowano brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój w okresie ciąży struktury pęcherzykowo-płatowej gruczołu) oraz upośledzenie tworzenia się węzłów chłonnych. U nowonarodzonych myszy pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano zmniejszoną masę ciała, mniejszy wzrost kości, nieprawidłowe chrząstki wzrostowe oraz brak wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów podanie inhibitora RANKL powodowało zahamowanie wzrostu kości, chrząstek wzrostowych i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po zaprzestaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących denosumab w dawkach powodujących 2,7 i 15 razy większą ekspozycję (10 i 50 mg/kg) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe chrząstki wzrostowe. Tym samym leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi chrząstkami wzrostowymi oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH)* Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań * Bufor octanowy tworzony przez wymieszanie kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Wyost może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25 °C) do 30 dni w kartonowym opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Wyost, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1,7 ml roztworu w jednorazowej fiolce (wykonanej ze szkła typu I) z zatyczką (z elastomeru z powłoką fluoropolimerową) i kapslem (aluminium) z zabezpieczeniem typu „flip-off”. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem produktu leczniczego Wyost roztwór należy uważnie obejrzeć. Nie należy wstrzykiwać roztworu mętnego lub zawierającego drobiny.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia, należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość fiolki osiągnie temperaturę pokojową (do 25 °C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość fiolki.  Do podawania denosumabu zaleca się stosowanie igły o rozmiarze 27 G.  Nie należy ponownie wprowadzać igły do fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat) Klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumour-induced hypercalcaemia - TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic acid Fresenius Kabi może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu produktów leczniczych z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano Zoledronic acid Fresenius Kabi powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg na dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m. na dobę.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Leczenie TIH Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l) to pojedyncza dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek TIH Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Zoledronic acid Fresenius Kabi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi >60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg·godz./l) (CLcr=75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 μmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/l; u pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 μmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 20 minut. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi Pobrać odpowiednią objętość potrzebnego koncentratu w następujący sposób: 4,4 ml dla dawki 3,5 mg; 4,1 ml dla dawki 3,3 mg; 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość koncentratu należy następnie rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Dawkę produktu leczniczego należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 20 minut. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjenta przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Na rynku dostępne są inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną ze wskazaniem leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych produktów leczniczych nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenia czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi i innych bisfosfonianów, zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Rozwój uszkodzenia nerek jest potencjalnie związany z wysokim maksymalnym stężeniem w osoczu kwasu zoledronowego, przez co zwiększonym stężeniem wewnątrzkomórkowym i ryzykiem uszkodzenia komórek. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 20 minut ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal istnieje. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek prowadzącej do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów długotrwale otrzymujących kwas zoledronowy w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, Zoledronic acid Fresenius Kabi należy odstawić. Leczenie powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w badaniach klinicznych określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Przypadki martwicy kości szczęki (ang.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

osteonecrosis of the jaw - ONJ) zgłaszano w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami, zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siłę działania bisfosfonianów (większe ryzyko dotyczy produktów leczniczych o dużej sile działania), drogę podania (większe ryzyko dotyczy podawania pozajelitowego) oraz dawkę skumulowaną bisfosfonianu; chorobę nowotworową, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenie), palenie tytoniu; leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dobrane protezy zębowe. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej np. ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia, lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz, o ile jest to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i(lub) miejscowe czynniki ryzyka takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-kostny Doświadczenie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazało występowanie ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i(lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Hipokalcemia Zgłaszano przypadki wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach cieżkiej hipokalcemii zgłaszano wystąpienie wtórnych zaburzeń rytmu serca oraz neurologicznych działań niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej hipokalcemii, które wymagały hospitalizacji. W niektórych przypadkach, hipokalcemia może stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące wystąpieniem ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy był podawany zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2 jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną oraz pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez dłuższy okres niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy Zoledronic acid Fresenius Kabi podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z antyangiogennymi produktami leczniczymi, ponieważ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi, zaobserwowano wzrost częstości występowania martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Zoledronic acid Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach pod kątem potencjalnego niepożądanego wpływu na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, dystocję i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując Zoledronic acid Fresenius Kabi należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie kontrolować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08. Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i(lub) przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym badaniu placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events - SREs) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate - SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście nasilenia bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak piersi lub gruczołu krokowego, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości stosowanie kwasu zoledronowego wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu z pamidronianem, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych infuzji. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego jego stężenie w osoczu gwałtownie się zwiększa, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia produktu leczniczego do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania produktu leczniczego z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki produktu leczniczego pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości produkt leczniczy uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens produktu leczniczego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu. Czas infuzji nie mniej niż 20 minut zapewnia dopuszczalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki produktu leczniczego było wydalane z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna, jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność krótko- i długookresowa Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No Adverse Event Level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc. na dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej u ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy podawać go jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa fiolka z bezbarwnego polipropylenu (PP) zamykana korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 1, 4 lub 10 fiolek po 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

W badaniach nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z butelkami szklanymi, jak również kilkoma innymi rodzajami pojemników z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wcześniej napełnionymi 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez widocznych cząstek stałych i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania - Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia –TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zometa może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zometa powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami  12,0 mg/dl lub  3,0 mmol/l) to jednorazowa dawką 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie produktu leczniczego Zometa u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400  mol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400  mol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zometa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zometa nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zometa wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265  mol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zometa (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zometa* > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zometa, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: - Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; - Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zometa tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, odtworzony i następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 mg/5 ml), zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg - 3,8 ml dla dawki 3,0 mg. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość odtworzonego roztworu należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę leku należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. Nie należy mieszać odtworzonego roztworu produktu leczniczego Zometa z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zometa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zometa, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkt leczniczy Zometa zawiera tę samą substancję czynną co produkt leczniczy Aclasta (kwas zoledronowy).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zometa nie powinni jednocześnie otrzymywać produktu leczniczego Aclasta lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zometa przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 – 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu produktu leczniczego Zometa. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zometa i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zometa należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zometa należy odstawić.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy  400 μmol/l lub  4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zometa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1). Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu; - rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; - choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zometa. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zometa. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zometa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zometa należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Zometa zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednakże, jeśli przed podaniem produktu leczniczego Zometa do rozcieńczenia użyty zostanie roztwór soli kuchennej (0,9% w/v roztwór chlorku sodu), wówczas otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których produkt leczniczy Zometa podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zometa z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zometa należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy produkt leczniczy Zometa podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Zometa z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zometa nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zometa jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zometa należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zometa często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Zometa stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często: Reakcja nadwrażliwościRzadko: Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: Ból głowyNiezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, sennośćBardzo rzadko: Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołuRzadko: Zapalenie błony naczyniowej okaBardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki

Zaburzenia sercaNiezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąRzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeliRzadko: Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejNiezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) iinnych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomoczRzadko: Nabyty zespół FanconiegoNieznana: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywkaRzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Badania diagnostyczneBardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemiaNiezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemiaRzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Zometa było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych produktu leczniczego Zometa w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z produktem leczniczym Zometa była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotowry lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia produktem leczniczym Zometa lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy Zometa (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym Zometa (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji produktu leczniczego Zometa, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Zometa w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem produktem leczniczym Zometa, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego Zometa jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; – in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 2 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy Tabela 3 Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR=nie osiągnięto NA nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory , BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego vs. placebo)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo ∆ Zometa 

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Czas badania (tygodnie) Badanie CZOL446EUS122/SWOG Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe. Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim ( p =0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie. Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: Tabela 5 Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 – 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:	Ból głowy
Zaburzenia sercaCzęsto:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:	Wymioty, nudności Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Często:	Gorączka, zmęczenie Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczneBardzo często: Często:	Hipokalcemia Hipofosfatemia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Zometa (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75  33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84  29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek w fiolce: mannitol sodu cytrynian Rozpuszczalnik w ampułce: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, przygotowany roztwór produktu leczniczego Zometa należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: 6 ml bezbarwna fiolka szklana ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph.Eur.). Ampułka z rozpuszczalnikiem: 5 ml ampułka z bezbarwnego szkła. Opakowania jednostkowe zawierające 1 lub 4 fiolki i odpowiednio 1 lub 4 ampułki z wodą do wstrzykiwań. Opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań 1+1) fiolek i ampułek z wodą do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w fiolce używając 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Należy całkowicie rozpuścić proszek przed pobraniem roztworu z fiolki. Następnie należy rozcieńczyć odpowiednią ilość odtworzonego roztworu w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zometa, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zometa do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclasta 5 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy  u kobiet po menopauzie  u dorosłych mężczyzn u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, w tym pacjentów, którzy przebyli ostatnio niskoenergetyczne złamanie szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo  u kobiet po menopauzie,  u dorosłych mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. Osteoporoza W leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, osteoporozy u mężczyzn oraz w leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo, zalecana dawka leku to podawana raz na rok, pojedyncza infuzja dożylna 5 mg produktu Aclasta. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Aclasta, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie infuzji produktu Aclasta po co najmniej 2 tygodniach od wygojenia złamania szyjki kości udowej (patrz punkt 5.1). U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie doustnie lub domięśniowo nasycającej dawki witaminy D wynoszącej od 50 000 do 125 000 j.m. przed pierwszą infuzją produktu Aclasta. Choroba Pageta W przypadku choroby Pageta, produkt Aclasta powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie w leczeniu choroby Pageta kości. Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna, zawierająca 5 mg produktu Aclasta. Szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta przynajmniej przez pierwszych 10 dni po podaniu produktu Aclasta otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Ponowne leczenie choroby Pageta: Po początkowym zastosowaniu produktu Aclasta w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres remisji u pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie. Ponowne leczenie obejmuje dodatkową infuzję dożylną produktu Aclasta w dawce 5 mg po upływie jednego roku lub dłużej od początkowego leczenia u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących ponownego leczenia choroby Pageta (patrz punkt 5.1). Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stosowanie produktu Aclasta jest przeciwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny  35 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Aclasta nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 17 lat przedstawiono w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Aclasta jest podawany przez wentylowany zestaw do powolnej infuzji ze stałą szybkością. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania produktu Aclasta w infuzji, patrz punkt 6.6. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Aclasta powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z bisfosfonianów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Pacjenci z hipokalcemią (patrz punkt 4.4). - Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkt 4.4). - Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji. Po podaniu produktu Aclasta obserwowano zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, w tym zaawansowanym wiekiem, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych (patrz punkt 4.5), lub odwodnieniem występującym po podaniu produktu Aclasta. Zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu produktu. Niewydolność nerek wymagająca stosowania dializy lub zakończona zgonem występowała rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek lub z jednym z czynników ryzyka wymienionych powyżej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek należy uwzględnić zastosowanie następujących środków ostrożności:  Każdorazowo przed podaniem dawki produktu Aclasta należy obliczyć klirens kreatyniny z uwzględnieniem rzeczywistej masy ciała stosując wzór Cockcroft- Gaulta.  Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi może być większe u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek.  U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy.  Należy zachować ostrożność stosując produkt Aclasta razem z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.5).  Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

 Pojedyncza dawka produktu Aclasta nie powinna przekraczać 5 mg, natomiast czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 15 minut (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D zanim rozpocznie się leczenie produktem Aclasta (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia (np. zmniejszona rezerwa gruczołów przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w jelicie). Lekarze powinni rozważyć obserwację kliniczną tych pacjentów. Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji produktu Aclasta (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta leczeni produktem Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii, otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczanie stężenia wapnia w surowicy krwi przed infuzją produktu Aclasta. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy, rzadko zgłaszano ciężkie bóle kości, stawów i (lub) mięśni, które niekiedy uniemożliwiały pacjentom normalne poruszanie się (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki (ang. ONJ - osteonecrosis of the jaw) Po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu zgłaszano występowanie martwicy kości szczęki u pacjentów, którym podawano kwas zoledronowy w leczeniu osteoporozy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aclasta zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjenta należy uwzględnić następujące czynniki: - Siłę działania produktu leczniczego hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy silniejszych związkach), drogę podania (ryzyko jest większe po podaniu pozajelitowym) i skumulowaną dawkę leku działającego na resorpcję kości. - Obecność nowotworu złośliwego, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu. - Jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

- Nieodpowiednią higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, niedopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcję zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać z zachowaniem ostrożności i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania leku. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Reakcje ostrej fazy Obserwowano reakcje ostrej fazy (ang. acute phase reactions, APR) lub objawy, takie jak gorączka, ból mięśni, objawy grypopodobne, bóle stawów i ból głowy, z których większość występowała w ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Objawy APR mogą czasami być ciężkie lub długotrwałe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjęciem produktu można zmniejszyć podając pacjentowi paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Zaleca się także odroczenie leczenia u pacjentów w niestabilnym stanie klinicznym z powodu ostrych schorzeń, gdy APR mogłyby stanowić problem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Informacje ogólne Inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną są dostępne we wskazaniach onkologicznych. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Aclasta nie powinni otrzymywać tych produktów leczniczych jednocześnie z innymi bisfosfonianami, ponieważ skutek jednoczesnego stosowania tych produktów nie jest znany. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 100 ml roztworu znajdujących się w fiolce produktu leczniczego Aclasta, tzn., że zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 43-55%) i z tego względu występowanie interakcji wynikających z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych produktów leczniczych silnie związanych z białkami jest raczej mało prawdopodobne. Kwas zoledronowy jest wydalany przez nerki. Należy zachować ostrożność podając kwas zoledronowy w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek (np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja układowa na równocześnie przyjmowane produkty lecznicze, które wydalane są przez nerki, może się zwiększyć.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie zaleca się stosowania produktu Aclasta u kobiet w wieku rozrodczym. Ciąża Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję w tym występowanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany z mlekiem. Płodność Potencjalny niekorzystny wpływ kwasu zoledronowego na płodność w pokoleniu rodziców i pokoleniu F1 oceniano u szczurów. Objawiał się on nadmiernym działaniem farmakologicznym, którego występowanie kojarzono z hamowaniem przez związek procesu uwalniania wapnia z kości.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutkowało to hipokalcemią okołoporodową, efektem wspólnym dla całej grupy bisfosfonianów, trudnym porodem oraz wczesnym zakończeniem badania. Wyniki te uniemożliwiły określenie ostatecznego wpływu produktu Aclasta na płodność u ludzi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane wynosił 44,7%, 16,7% i 10,2% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji. Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych po pierwszej infuzji była następująca: gorączka (17,1%), ból mięśni (7,8%), objawy grypopodobne (6,7%), ból stawów (4,8%) oraz ból głowy (5,1%), patrz „reakcje ostrej fazy” poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 1 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości. Kategorie częstości zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Grypa, zapalenie nosogardzieli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Anemia
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana**	Reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego, oraz bardzo rzadkie przypadki reakcjianafilaktycznej/szoku anafilaktycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często Niezbyt częstoRzadko	Hipokalcemia* Zmniejszony apetytHipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoNiezbyt często	Ból głowy, zawroty głowyLetarg, parestezje, senność, drżenie, omdlenia, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	CzęstoNiezbyt często RzadkoNieznana**	Przekrwienie okaZapalenie spojówek, ból oka Zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówkiZapalenie twardówki oraz stan zapalny w obrębie oczodołu
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	CzęstoNiezbyt często	Migotanie przedsionków Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nieznana**	Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy Niedociśnienie tętnicze (u niektórychpacjentów rozpoznano wcześniej czynniki ryzyka)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoNiezbyt często	Nudności, wymioty, biegunka Niestrawność, ból w okolicy wpustu żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku,ból zęba, zapalenie żołądka#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, rumień

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból mięśni, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból kończynNiezbyt często Ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, bóle mięśniowo- szkieletowe, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśniRzadko Nietypowe złamania podkrętarzowe itrzonu kości udowej † (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)Bardzo rzadko Martwica kości przewodu słuchowegozewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)Nieznana** Martwica kości szczęki (patrz punkty 4.4oraz 4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, częstomocz, białkomoczNieznana** Zaburzenia czynności nerek. Przypadkiniewydolności nerek wymagające zastosowania dializy lub zakończone zgonem zgłaszano rzadko u pacjentów ze zdiagnozowaną wcześniej dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaawansowany wiek, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, lub odwodnienie w okresie po infuzji (patrz punkty 4.4 oraz4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często GorączkaCzęsto Objawy grypopodobne, dreszcze, uczucie zmęczenia, osłabienie, ból, złe samopoczucie, reakcje w miejscu podaniaNiezbyt często Obrzęk obwodowy, uczucie pragnienia,reakcja fazy ostrej, pozasercowy ból w klatce piersiowejNieznana** Odwodnienie wtórne do reakcji ostrejfazy (objawów pojawiających się po podaniu leku, takich jak: gorączka,wymioty lub biegunka)
Badania diagnostyczne	Często Zwiększone stężenie białka C- reaktywnegoNiezbyt często Obniżenie stężenia wapnia we krwi

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

# Obserwowane u pacjentów stosujących równocześnie glikokortykosteroidy. * Często tylko w chorobie Pageta. ** Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych. † Zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Migotanie przedsionków W badaniu HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (patrz punkt 5.1) całkowita częstość występowania migotania przedsionków wynosiła odpowiednio 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i placebo. Liczba ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków była zwiększona u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta (1,3%) (51 spośród 3 862) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) (22 spośród 3 852). Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków nie jest znany.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniach dotyczących osteoporozy (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) całkowita częstość występowania migotania przedsionków była porównywalna dla produktu Aclasta (2,6%) i placebo (2,1%). Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących migotania przedsionków wynosiła 1,3% dla produktu Aclasta i 0,8% dla placebo. Efekty klasy: Zaburzenia czynności nerek Podawanie kwasu zoledronowego było związane z zaburzeniami czynności nerek objawiającymi się pogorszeniem funkcji nerek (tj. zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy), a w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek. Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (np.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

zaawansowany wiek, pacjenci z chorobami nowotworowymi otrzymujący chemioterapię, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, równoczesne stosowanie leków moczopędnych, ciężkie odwodnienie). Większość z tych pacjentów otrzymywała dawkę 4 mg co 3-4 tygodnie, jednak zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu leku. W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie, zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego raz w roku przed podaniem dawki leku) oraz częstość występowania niewydolności i zaburzeń czynności nerek były podobne w grupie produktu Aclasta i w grupie placebo w okresie 3 lat. Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w okresie 10 dni u 1,8% pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Hipokalcemia W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie u około 0,2% pacjentów wystąpiło zauważalne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,87 mmol/l) po podaniu produktu Aclasta. Nie obserwowano żadnych przypadków objawowej hipokalcemii. W badaniach w chorobie Pageta, u około 1% pacjentów obserwowano objawową hipokalcemię i we wszystkich przypadkach objaw ten ustąpił. Na podstawie oceny parametrów laboratoryjnych, u 2,3% pacjentów leczonych produktem Aclasta, którzy uczestniczyli w dużym badaniu klinicznym wystąpiło przemijające, bezobjawowe zmniejszenie poziomu wapnia poniżej normy (poniżej 2,10 mmol/l) w porównaniu do 21% pacjentów leczonych produktem Aclasta w badaniach z chorobą Pageta. Częstość występowania hipokalcemii była znacznie mniejsza po wykonaniu kolejnych infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniu w osteoporozie pomenopauzalnej, w badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej, jak i w badaniu w chorobie Pageta (patrz także punkt 4.2) wszyscy pacjenci otrzymali odpowiednie leki uzupełniające stężenie witaminy D i wapnia. W badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań klinicznych po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, jednak większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D przed podaniem produktu Aclasta (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania W dużym badaniu klinicznym, po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano (0,7%) występowanie reakcji w miejscu infuzji produktu, takich jak zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból. Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki, przede wszystkim u pacjentów z chorobą nowotworową, leczonych produktami leczniczymi, które hamują resorpcję kości, w tym kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów, martwicę kości szczęki zgłoszono u jednego pacjenta leczonego produktem Aclasta oraz u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Przypadki martwicy kości szczęki zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu. Reakcje ostrej fazy Całkowity odsetek pacjentów, którzy zgłaszali reakcje ostrej fazy lub objawy po podaniu produktu leczniczego Aclasta (w tym przypadki ciężkie) wynosi (częstość występowania na podstawie badania z leczeniem osteoporozy pomenopauzalnej): gorączka (18,1%), bóle mięśni (9,4%), objawy grypopodobne (7,8%), bóle stawów (6,8%) i ból głowy (6,5%). Większość z tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Większość z wymienionych objawów miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiła w ciągu 3 dni od początku zdarzenia. Częstość występowania tych objawów zmniejszała się wraz z podawaniem kolejnych corocznych dawek produktu leczniczego Aclasta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane był niższy w mniejszym badaniu (19,5%, 10,4%, 10,7% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji), w którym zastosowano profilaktykę przeciwko działaniom niepożądanym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego zatrucia jest ograniczone. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach układu kostnego, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Mechanizm działania Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości. Działania farmakodynamiczne Selektywny wpływ bisfosfonianów na kości wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanych kości. Syntaza pirofosforanu farnezylu jest głównym molekularnym miejscem wiązania kwasu zoledronowego w osteoklastach. Długi czas trwania działania kwasu zoledronowego przypisuje się jego wysokiemu powinowactwu do wiązania się z miejscem aktywnym cząsteczki syntazy pirofosforanu farnezylu (FPP) i silnemu powinowactwu do minerałów kości. Leczenie produktem Aclasta gwałtownie zmniejszało zwiększoną w okresie pomenopauzalnym szybkość obrotu kostnego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najmniejszą wartość dla markerów resorpcji obserwowano po 7 dniach, a dla markerów tworzenia - po 12 tygodniach. Od tego momentu następowała stabilizacja markerów kostnych w zakresach właściwych dla okresu przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego po powtórnym podaniu leku po upływie roku. Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (PFT) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Aclasta w dawce 5 mg podawanej raz na rok przez 3 kolejne lata wykazano u kobiet po menopauzie (u 7 736 kobiet w wieku 65-89 lat) spełniających jedno z następujących kryteriów: wartość wskaźnika gęstości mineralnej kości – BMD (ang. bone mineral density) T-score szyjki kości udowej ≤-1,5 oraz przynajmniej dwa łagodne lub jedno umiarkowane, istniejące złamanie(a) kręgu; lub wartość wskaźnika BMD T-score szyjki kości udowej ≤-2,5 z lub bez dowodów na istniejące złamanie(a) kręgu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

85% pacjentek nie było wcześniej leczonych bisfosfonianami. Kobiety badane w kierunku złamań kręgów nie otrzymywały innego, dodatkowego leczenia przeciwko osteoporozie, co było dopuszczalne w przypadku kobiet ocenianych pod kątem złamań szyjki kości udowej i wszelkich innych złamań klinicznych. Do jednocześnie podawanych leków na osteoporozę należały: kalcytonina, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalna terapia zastępcza, tibolon; wyłączono jednak inne bisfosfoniany. Wszystkie kobiety otrzymywały wapń pierwiastkowy w dawce 1 000 do 1 500 mg oraz 400-1 200 j.m. witaminy D na dobę. Wpływ na morfometryczne złamania kręgów Produkt Aclasta znacznie zmniejszał częstość występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów w okresie trzech lat, co jest widoczne już po roku od podania pierwszej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Podsumowanie skuteczności względem złamań kręgów w miesiącu 12, 24 i 36

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (%)	Placebo (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań% (CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43, 72)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-2 lata)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62, 78)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-3 lata)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy leczeni byli produktem Aclasta wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 60% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001). Wpływ leku na złamania szyjki kości udowej Produkt Aclasta wykazał utrzymujące się przez okres 3 lat działanie, które skutkowało 41% zmniejszeniem ryzyka złamań szyjki kości udowej (95% CI, 17% do 58%). Częstość występowania złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,44% wśród pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 2,49% wśród osób otrzymujących placebo. U pacjentów nie stosujących uprzednio bisfosfonianów ryzyko zmniejszyło się o 51%, a u pacjentów stosujących jednocześnie leczenie przeciw osteoporozie o 42%. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wszystkie złamania kliniczne weryfikowano na podstawie badań radiologicznych i (lub) danych klinicznych. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych w okresie 3 lat w zależności od leczenia

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=3 875)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=3,861)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Złamania bez udziału kręgów (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*
* wartość p <0,001, **wartość p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Produkt Aclasta istotnie zwiększał BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szyjki kości udowej oraz nasady dalszej kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie produktem Aclasta spowodowało 6,7% zwiększenie wartości BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,0% całej kości biodrowej, 5,1% szyjki kości udowej, oraz 3,2% nasady dalszej kości promieniowej w okresie 3 lat w porównaniu z placebo. Badanie histologiczne kości U 152 pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych produktem Aclasta (N=82) lub placebo (N=70) wykonano biopsję grzebienia biodrowego rok po trzeciej corocznej dawce. Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie obrotu kostnego o 63%.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek leczonych produktem Aclasta nie wykryto demineralizacji kości, zwłóknienia szpiku ani nieprawidłowego utkania kości. Po znakowaniu tetracykliną związek ten był wykrywalny we wszystkich 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek otrzymujących produkt Aclasta z wyjątkiem jednej. Analiza wyniku tomografii mikrokomputerowej (  CT) wykazała zwiększoną objętość kości beleczkowej oraz zachowanie beleczkowatej struktury kości u pacjentek leczonych produktem Aclasta w porównaniu z placebo. Markery obrotu kostnego W podgrupach pacjentek o liczebności od 517 do 1 246 przez cały czas trwania badania okresowo oceniano aktywność specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej (BSAP), stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I (P1NP) w surowicy oraz stężenie beta-C-telopeptydów (b-CTx) w surowicy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta w dawce 5 mg raz na rok spowodowało znaczne zmniejszenie BSAP, o 30% względem wartości wyjściowych po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie 28% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości P1NP były istotnie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymywały się na poziomie 52% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości stężenia B-CTx były znacznie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymały się na poziomie 55% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Przez cały ten czas markery obrotu kostnego pozostawały w zakresie wartości właściwych dla kobiet przed menopauzą pod koniec każdego roku leczenia. Wielokrotne dawkowanie nie spowodowało dalszego zmniejszenia poziomu markerów obrotu kostnego. Wpływ na wzrost W trzyletnim badaniu dotyczącym osteoporozy mierzono raz w roku wzrost w pozycji stojącej przy pomocy stadiometru.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie produktu Aclasta obserwowano utratę wzrostu mniejszą o około 2,5 mm w porównaniu z placebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Liczba dni niesprawności Produkt Aclasta znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 dni i 11,3 dni w porównaniu z placebo, oraz znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 dni i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (p<0,01 we wszystkich przypadkach). Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku złamania po ostatnio przebytym złamaniu szyjki kości udowej (RFT) Częstość występowania jawnych klinicznie złamań, w tym złamań kręgów, złamań kości innych niż kręgi i złamań szyjki kości udowej oceniano u 2 127 mężczyzn i kobiet w wieku 50-95 lat (średni wiek 74,5 lat) z ostatnio przebytym (w okresie minionych 90 dni) niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwacja pacjentów trwała średnio 2 lata i w tym czasie pacjenci przyjmowali leczenie (Aclasta). Około 42% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score poniżej -2,5%, a około 45% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score powyżej -2,5%. Produkt Aclasta podawano raz na rok aż do czasu, gdy u co najmniej 211 pacjentów z badanej populacji wystąpiło potwierdzone jawne klinicznie złamanie. Stężenia witaminy D nie były rutynowo oznaczane, jednak 2 tygodnie przed infuzją większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D (50 000 do 125 000 j.m. doustnie lub domięśniowo). Wszyscy uczestnicy badania otrzymali od 1 000 do 1 500 mg wapnia pierwiastkowego w skojarzeniu z suplementacją 800 do 1200 j.m. witaminy D na dobę. Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej a średni czas, po jakim wykonano infuzję wynosił około sześciu tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności była częstość występowania jawnych klinicznie złamań w czasie trwania badania. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wskaźniki częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=1 065)częstośćwystępowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=1 062)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Złamania bez udziału kręgów (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*
* wartość p <0,05, ** wartość p <0,01

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia znaczących różnic w złamaniach szyjki kości udowej, jednakże zaobserwowano tendencję polegającą na zmniejszeniu liczby nowych złamań szyjki kości udowej. Śmiertelność całkowita wyniosła 10% (101 pacjentów) w grupie produktu Aclasta w porównaniu do 13% (141 pacjentów) w grupie placebo. Wynik ten odpowiada 28% zmniejszeniu ryzyka śmiertelności całkowitej (p=0,01). Częstość występowania opóźnień gojenia po złamaniu szyjki kości udowej była porównywalna pomiędzy produktem Aclasta (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]). Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W badaniu HORIZON-RFT leczenie produktem Aclasta istotnie zwiększało BMD całej kości biodrowej i szyjki kości udowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta spowodowało 5,4% zwiększenie wartości BMD całej kości biodrowej, oraz 4,3% zwiększenie wartości BMD szyjki kości udowej w okresie 24 miesięcy w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna u mężczyzn Do badania HORIZON-RFT zrandomizowano 508 mężczyzn, a u 185 pacjentów wskaźnik BMD oceniano po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach podobne, znamienne 3,6% zwiększenie BMD całej kości biodrowej obserwowano u pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu z działaniami obserwowanymi u kobiet po menopauzie w badaniu HORIZON-PFT. Moc statystyczna badania była niewystarczająca, by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań u mężczyzn; częstość występowania złamań klinicznych wynosiła 7,5% u mężczyzn leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 8,7% otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja produktu Aclasta okazała się nie gorsza niż cotygodniowe dawki alendronianu, w odniesieniu do procentowej zmiany w BMD odcinka lędźwiowego po 24 miesiącach względem wartości wyjściowych. Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Aclasta w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, stratyfikowanym, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku 18-85 lat (średni wiek dla mężczyzn wynosił 56,4 lata, dla kobiet 53,5 lata) leczonych prednisonem podawanym doustnie w dawce >7,5 mg/dobę (lub równoważnikiem).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano w zależności od długości czasu stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤ 3 miesięcy i > 3 miesięcy). Badanie prowadzono przez rok. Pacjentów randomizowano do grupy przyjmującej pojedynczą infuzję produktu Aclasta 5 mg lub ryzedronian podawany doustnie w dawce 5 mg na dobę przez rok. Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementację w postaci 1 000 mg wapnia i 400 – 1 000 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność została potwierdzona, w przypadku gdy warunek nie mniejszej skuteczności („non-inferiority”) został spełniony po kolei, odpowiednio w podgrupie leczenia i podgrupie profilaktyki, w związku z procentem zmiany w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 12 miesiącach w porównaniu do wartości wyjściowej. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej po 12 miesiącach był istotnie większy w grupie osób leczonych produktem Aclasta w porównaniu do przyjmujących ryzedronian (p<0,03 we wszystkich przypadkach). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez okres dłuższy niż 3 miesiące przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 4,06%, podczas gdy ryzedronian o 2,71% (średnia różnica: 1,36% ; p<0,001). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub krócej przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 2,60%, podczas gdy ryzedronian o 0,64% (średnia różnica: 1,96% ; p<0,001). Moc statystyczna badania była niewystarczająca by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań w porównaniu z ryzedronianem.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych produktem Aclasta odnotowano 8 złamań, w porównaniu z 7 złamaniami w grupie pacjentów leczonych ryzedronianem (p=0,8055). Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta kości Działanie produktu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała od 2,6 do 3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta). W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesięcy wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie przez 2 miesiące. Po 6 miesiącach produkt Aclasta wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizację wartości fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) w porównaniu do 74% (127/171) i 58% (99/171) po ryzedronianie (p<0,001).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania był podobny u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i u pacjentów leczonych ryzedronianem. Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy „follow-up”. Spośród 153 pacjentów, u których zastosowano produkt Aclasta i 115 pacjentów, którym podawano ryzedronian, biorących udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow-up wynoszącej 3,8 lat od czasu podania, odsetek pacjentów kończących Przedłużony Okres Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia (ocena kliniczna) był większy u pacjentów leczonych ryzedronianem (48 pacjentów lub 41,7%) w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem zolendronowym (11 pacjentów lub 7,2%).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas zakończenia Przedłużonego Okresu Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia choroby Pageta liczony od dawki początkowej był dłuższy u pacjentów leczonych kwasem zolendronowym (7,7 lat) niż u pacjentów leczonych ryzedronianem (5,1 lat). Sześciu pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź terapeutyczną 6 miesięcy po leczeniu produktem Aclasta i którzy później doświadczyli nawrotu choroby w przedłużonej fazie follow-up było ponownie leczonych produktem Aclasta po średnim czasie 6,5 lat od początkowego leczenia do ponownego leczenia. 5-ciu spośród 6-ciu pacjentów miało SAP w granicach normy w miesiącu 6. (LOCF, ang. Last Observation Carried Forward). Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesięcach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej, ani defektów mineralizacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat leczonych glikokortykoidami, u których występowała zmniejszona gęstość mineralna kości (wskaźnik Z [Z-score] w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosił -0,5 lub mniej) oraz złamania spowodowane urazami niskoenergetycznymi/kruchością kości. Populacja pacjentów poddanych randomizacji w tym badaniu (populacja wg zamiaru leczenia – ITT) obejmowała pacjentów z kilkoma podtypami chorób reumatycznych, zapalną chorobą jelit lub dystrofią mięśniową Duchenne’a. Planowano, że badanie obejmie 92 pacjentów, jednak tylko 34 pacjentów zostało włączonych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej w okresie jednego roku dożylną infuzję kwasu zoledronowego w dawce 0,05 mg/kg mc. (maksymalnie 5 mg) dwa razy w roku lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać podstawowe leczenie witaminą D i preparatami wapnia. W porównaniu z placebo, podany w infuzji kwas zoledronowy spowodował w 12. miesiącu zwiększenie o 0,41 średniej różnicy wskaźnika Z dla BMD kręgosłupa lędźwiowego względem wartości wyjściowych oceniane metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI: 0,02; 0,81; odpowiednio u 18 i 16 pacjentów). Po 6 miesiącach leczenia wpływ na wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego nie był widoczny. W 12. miesiącu zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,05) zmniejszenie wartości trzech markerów obrotu kostnego (P1NP, BSAP, NTX) w grupie pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy w porównaniu z grupą placebo. Po 6 lub 12 miesiącach nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w całkowitej zawartości minerałów w kościach między pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym, a pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Brak jednoznacznych dowodów na związek między zmianami wartości BMD a zapobieganiem złamaniom u dzieci w okresie wzrostu kośćca. Nie odnotowano nowych złamań kręgów w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w porównaniu z dwoma nowymi złamaniami w grupie otrzymującej placebo. Po infuzji kwasu zoledronowego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle stawów (28%), gorączka (22%), wymioty (22%), bóle głowy (22%), nudności (17%), bóle mięśni (17%), ból (17%), biegunka (11%) i hipokalcemia (11%). Poważne działania niepożądane zgłaszało więcej pacjentów z grupy otrzymującej kwas zoledronowy niż pacjentów z grupy placebo (5 [27,8%] pacjentów versus 1 [6,3%] pacjent). W otwartym 12-miesięcznym przedłużeniu wymienionego wyżej badania głównego nie obserwowano nowych klinicznie jawnych złamań.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak 2 pacjentów, po jednym z każdej grupy terapeutycznej w badaniu głównym (grupa otrzymująca kwas zoledronowy: 1/9, 11,1% i grupa otrzymująca placebo: 1/14, 7,1%) miało nowe morfometryczne złamania kręgów. Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Na podstawie tych badań nie można ustalić danych dotyczących długotrwałego bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego w tej populacji. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aclasta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w chorobie Paget’a kości, osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, osteoporozy u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań oraz w celu zapobieżenia złamaniom u kobiet i mężczyzn, którzy przebyli złamanie szyjki kości udowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne, które okazały się niezależne od dawki. Dystrybucja Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko zwiększyły się, osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej do wartości <10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz <1% wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie przekraczających 0,1% wartości maksymalnych. Eliminacja Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t ½  0,24 h i t ½  1,87 h, a następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t ½  146 h.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni. Wczesne fazy dyspozycji (  ,  i t 1/2 powyżej) prawdopodobnie odzwierciedlają szybki wychwyt substancji do kości oraz wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. W ciągu pierwszej doby, 39  16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Wychwyt leku przez kości jest zjawiskiem często występującym w odniesieniu do wszystkich bisfosfonianów i prawdopodobnie wynika z jego podobieństwa strukturalnego do pirofosforanów. Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, okres retencji kwasu zoledronowego w kościach jest bardzo długi. Jest on bardzo wolno uwalniany z kości do krążenia ogólnego i eliminowany przez nerki. Klirens całkowity wynosi 5,04  2,5 l/h, niezależnie od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w zakresie klirensu osoczowego pomiędzy poszczególnymi pacjentami jak również u tego samego pacjenta, wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji, jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji kwasu zoledronowego z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 43-55%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania produktów leczniczych o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów (patrz punkt 4.2) Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75  33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84  29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie wartości AUC (0-24h) o około 30–40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = 50–80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek do wartości klirensu kreatyniny wynoszącego 35 ml/min nie jest konieczna.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka dożylna, która nie miała skutku śmiertelnego wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka 1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15-minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki. Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej infuzji podawanej w odstępach 3-dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15- minutowych infuzji dawki 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2–3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc./dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc. Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu dożylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Do najczęściej obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne działanie kwasu zoledronowego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach  0,2 mg/kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca. Trudne porody występowały po podaniu szczurom najmniejszej dawki (0,01 mg/kg mc.). Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy. Działanie mutagenne i rakotwórcze Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości nie wykazały istnienia dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy uważać, by nie doszło do kontaktu tego produktu leczniczego z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. Produktu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Butelka nieotwarta: 3 lata Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2  C - 8  C Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2  C - 8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta plastikowa butelka (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem aluminiowo-polipropylenowym z ruchomym fragmentem, zawierająca 100 ml roztworu. Produkt Aclasta dostępny jest w opakowaniu jednostkowym zawierającym jedną butelkę lub w opakowaniach zbiorczych zawierających pięć opakowań jednostkowych, z których każde zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nierozpuszczonych cząstek lub przebarwień. W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna butelka 100 ml zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Klarowny i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania - Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia -TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic Acid Hospira musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (wartość CLcr > 60 ml/ml), kwas zoledrenowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji można podawać bezpośredni bez żadnego przygotowywania produktu leczniczego. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka Zoledronic Acid Hospira > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po rozpoczęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: -Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; -Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek definiowaną jako CLcr > 60 ml/min, kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym CLcr ≤ 60 ml/min należy posłużyć się danymi z Tabeli 1 poniżej. Należy odlać z butelki wskazaną objętość roztworu Zoledronic Acid Hospira. Tabela 1: Przygotowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Wyjściowy klirens kreatyniny (ml/min)	Odlać następującą objętość produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira4 mg/ml roztwór do infuzji (ml)	Dawka po dostosowaniu (mg kwasu zoledronowego w 100 ml)
50-60	12,0	3,5
40-49	18,0	3,3
30-39	25,0	3,0

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Ten produkt leczniczy zawiera 16 mmol (lub 360 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących ilość sodu w diecie. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 - 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal może ono wystąpić po podaniu kwasu zoledronowego w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica kości Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: - powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o silnym powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) i łączną dawkę bifosfonianu, - nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu, - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidów, - stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zolendronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zolendronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4). Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

Podczas leczenia należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu zoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często:	Niedokrwistość
	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia
	Rzadko:	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często:	Reakcja nadwrażliwości
	Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
	Rzadko:	Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
	Niezbyt często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, przeczulica, drżenie, senność
	Bardzo rzadko:	Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)
Zaburzenia oka
	Często:	Zapalenie spojówek
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu
	Rzadko:	Zapalenie błony naczyniowej oka
	Bardzo rzadko:	Zapalenie nadtwardówki
Zaburzenia serca
	Niezbyt często:	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową
	Rzadko:	Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często:	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli
	Rzadko:	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
	Często:	Nudności, wymioty, brak łaknienia
	Niezbyt często:	Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Niezbyt często:	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból
	Niezbyt często:	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki
	Bardzo rzadko:	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często:	Zaburzenie czynności nerek
	Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz
	Rzadko:	Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często:	Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
	Niezbyt często:	Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko:	Zapalenie stawów i obrzęk stawów, jako objaw reakcji ostrej fazy.
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipofosfatemia
	Często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
	Niezbyt często:	Hipomagnezemia, hipokaliemia
	Rzadko:	Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym, zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku pomiędzy leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku pomiędzy hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, hamowanie angiogenezy i działanie przeciwbólowe; - in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate-SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem gruczołu krokowego leczeni hormonalnie)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE(%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE(dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne **Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE(%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE(dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów zSRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu doSRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo) Czas badania (tygodnie) Kwas zoledronowy Placebo

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg. W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH
	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 - 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 7 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia serca
	Często:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często:	Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często:	Wymioty, nudności
	Często:	Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często:	Gorączka, zmęczenie
	Często:	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipokalcemia
	Często:	Hipofosfatemia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 - 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może być mieszany lub podawany dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności Nieotwarta butelka: 2 lata Po pierwszym otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml roztworu w butelce z polipropylenu z zdejmowalnym elementem zabezpieczonym kapslem, w opakowaniu z poliestru/polipropylenu. Wielkość opakowania Opakowanie produktu Zoledronic Acid Hospira zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.