Dabrafenib

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Tafinlar 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Tafinlar 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, ciemnoczerwone kapsułki o długości około 18 mm, z nadrukowanym napisem „GS TEW” i „50 mg”. Tafinlar 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, ciemnoróżowe kapsułki o długości około 19 mm, z nadrukowanym napisem „GS LHF” i „75 mg”.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie dabrafenibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie nowotworowym. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Nie należy zatem stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dabrafenibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, wynosi 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg). Zalecana dawka trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem wynosi 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Terapia powinna być prowadzona do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu nie należy już jej przyjmować, jeżeli do czasu planowego przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin. W przypadku pominięcia dawki trametynibu, gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, dawkę trametynibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 12 godzin. Modyfikacja dawki Kapsułki dabrafenibu są dostępne w dwóch mocach (dawkach), 50 mg i 75 mg, co umożliwia skuteczne dostosowanie dawki dobowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma , cuSCC) lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące redukcji dawki oraz modyfikacji dawkowania przedstawiono odpowiednio w Tabelach 1 i w 2.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka dabrafenibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem	Dawka trametynibu*Tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem
Dawka początkowa	150 mg dwa razy na dobę	2 mg raz na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	100 mg dwa razy na dobę	1,5 mg raz na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	75 mg dwa razy na dobę	1 mg raz na dobę
3-cie zmniejszenie dawki	50 mg dwa razy na dobę	1 mg raz na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz dabrafenibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii trametynibem, patrz ChPL trametynibu, Dawkowanie i sposób podawania Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecane modyfikacje dawkowania dabrafenibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., anastępnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

* Nasilenie klinicznych zdarzeń niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych ( ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events CTC-AE) w wersji 4.0 Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka dabrafenibu nie powinna być większa niż 150 mg dwa razy na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie dabrafenibem i trametynibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4). Dabrafenib lub dabrafenib i trametynib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oraz bezwzględnego zmniejszenia LVEF o > 10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utratę widzenia na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będącymi w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, w związku z czym ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być zwiększona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Zgromadzono ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności dabrafenibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dabrafenibu u pacjentów rasy żółtej. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dabrafenibu u dzieci i młodzieży (osób w wieku < 18 lat). Dane kliniczne nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania niepożądane dabrafenibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Tafinlar przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu. Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 godzin między dawkami. Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dabrafenib należy przyjmować co najmniej godzinę przed, lub minimum 2 godziny po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania trametynibu prezentowanymi w ChPL trametynibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem trametynibem, patrz ChPL trametynibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego, nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących dabrafenib z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy dabrafenib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze. Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.8) opisywano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). W badaniach klinicznych III fazy MEK115306 i MEK116513 u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami cuSCC występował odpowiednio u 10% (22/211) pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii oraz u 18% (63/349) pacjentów otrzymujących wemurafenib w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W łącznej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z czerniakiem i zaawansowanym NDRP cuSCC występował u 2% (19/1076) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego wystąpienia cuSCC w badaniu MEK115306 wynosiła 223 dni (w zakresie od 56 do 510 dni) w grupie przyjmującej leczenie skojarzone oraz 60 dni (w zakresie od 9 do 653 dni) w grupie przyjmującej dabrafenib w monoterapii. W III fazie badania BRF115532 (COMBI-AD) w adjuwantowym leczeniu czerniaka, rak kolczystokomórkowy skóry rozwinął się u 1% (6/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, w porównaniu do 1% (5/432) u pacjentów przymujących placebo. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego wystąpienia cuSCC wyniosła 18 tygodni w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 33 tygodnie w grupie placebo.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia cuSCC. Monitorowanie należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Przypadki cuSCC należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie, a leczenie dabrafenibem, lub leczenie skojarzone dabrafenibu i trametynibu, należy kontynuować bez modyfikacji dawek. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali swojego lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Nowe pierwotne ognisko czerniaka U pacjentów przyjmujących dabrafenib obserwowano w badaniach klinicznych przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. W badaniach klinicznych z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami przypadki te występowały w okresie pierwszych 5 miesięcy leczenia dabrafenibem w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia zmian skórnych, analogicznie jak opisano w punkcie dotyczącym raka kolczystokomórkowego skóry. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami kinaz MAP, przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z inhibitorem MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, z przynajmniej wzrokową oceną błony śluzowej jamy ustnej i badaniem palpacyjnym węzłów chłonnych, a także wykonać tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obserwacja pacjentów w trakcie leczenia powinna być zgodna ze wskazaniami klinicznymi i może obejmować badanie głowy i szyi co trzy miesiące oraz tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy jest to klinicznie wskazane, zaleca się przeprowadzenie badania odbytu i narządów miednicy W razie wskazań klinicznych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi i badanie parametrów biochemicznych krwi. Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. Krwotok U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych opisywano objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki u pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapoznać się z ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Gorączka W badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). U 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dabrafenibu w monoterapii obserwowano ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała, rozpoznane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.8). Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia dabrafenibem w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. Częstość występowania oraz nasilenie gorączki zwiększają się w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniu klinicznym MEK115306 u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami gorączkę opisywano u 57% (119/209) pacjentów (z czego u 7% pacjentów gorączka o 3. stopniu nasilenia), w porównaniu z 33% (69/211) pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii (z czego u 2% pacjentów gorączka o 3. stopniu nasilenia). W badaniu klinicznym II fazy, BRF113928 z udziałem pacjentów z zaawansowanym NDRP częstość występowania i nasilenie gorączki były nieznacznie zwiększone, gdy dabrafenib stosowano w skojarzeniu z trametynibem (48%, z czego u 3% gorączka o 3. stopniu nasilenia) w porównaniu z monoterapią dabrafenibem (39%, z czego u 2% gorączka o 3. stopniu nasilenia).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W III fazie badania BRF115532 w adjuwantowym leczeniu czerniaka częstość występowania i nasilenie gorączki były większe u grupy otrzymującej leczenie skojarzone dabrafenibu z trametynibem (67%; z czego u 6% gorączka o 3/4. stopniu nasilenia) w porównaniu z grupą placebo (15%; z czego u <1% gorączka o 3. stopniu nasilenia). W przypadku pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, u których wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych przypadków gorączki wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Należy przerwać leczenie (dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). Szczegółowe informacje znajdują się w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niewydolność nerek Niewydolność nerek stwierdzono u < 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii oraz u ≤ 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. Obserwowano ziarniniakowe zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może zaistnieć potrzeba przerwania stosowania dabrafenibu. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.8) obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia trametynibem. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Jeśli dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. Wysypka W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u około 24% pacjentów (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki U < 1% pacjentów leczonych dabrafenibem, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, w badaniach klinicznych z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami oraz u 4% pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem w badaniu klinicznym z NDRP obserwowano zapalenie trzustki. Jedno z tych zdarzeń wystąpiło w pierwszym dniu podawania dabrafenibu u pacjenta z czerniakiem z przerzutami i pojawiło się powtórnie po wznowieniu podawania dabrafenibu w zmniejszonej dawce. W badaniu w leczeniu adjuwantowym, zapalenie trzustki stwierdzono u <1% (1/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, nie stwierdzono przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących placebo. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, pacjentów należy ściśle monitorować. Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Sarkoidoza U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia dabrafenibem i trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas podawania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (przykłady przedstawiono w punkcie 4.5). Dlatego przy rozpoczynaniu leczenia dabrafenibem zasadnicze znaczenie ma przegląd stosowanych przez pacjenta leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz punkt 4.5), jeżeli nie jest możliwe monitorowanie skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i warfaryny oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie INR międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio ).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i digoksyny (substratu transportera) oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie stężenia digoksyny.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem enzymów metabolizujących CYP2C8 i CYP3A4, natomiast aktywne metabolity, hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib, są substratami CYP3A4. W związku z tym, produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą w znacznym stopniu odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Podczas podawania dabrafenibu należy w miarę możliwości rozważyć stosowanie leków alternatywnych. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy też unikać stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Zastosowanie 400 mg ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) raz na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 71% i C max dabrafenibu o 33% w porównaniu do zastosowania 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę w monoterapii. Skojarzone podawanie spowodowało zwiększenie AUC hydroksy- i demetylodabrafeniubu (zwiększenie o odpowiednio 82 i 68%). Zaobserwowano zmniejszenie o 16% AUC karboksydabrafenibu. Zastosowanie 600 mg gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) dwa razy na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, ale nie zmieniło C max dabrafenibu w porównaniu do zastosowania 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę w monoterapii. Gemfibrozyl nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (≤ 13 %).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Zastosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie C max (27%) i AUC (34%) dabrafenibu podawanego w dawkach wielokrotnych. Nie odnotowano istotnych zmian w AUC hydroksydabrafenibu. AUC karboksydabrafenibu zwiększyło się o 73%, a AUC demetylodabrafenibu zmniejszyło się o 30%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dabrafenibu w wysokości 150 mg dwa razy na dobę i leku zwiększającego odczyn pH, rabeprazolu, w dawce 40 mg raz na dobę spowodowało 3% zwiększenie AUC i 12% zmniejszenie C max dabrafenibu. Te zmiany w AUC i C max dabrafenibu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie oczekuje się, by produkty lecznicze zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające) zmniejszały biodostępność dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę białek transportujących. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre produkty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności białek transportujących. Zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego tych produktów leczniczych. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji, obejmują CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe Pgp, jak również inne białka transportujące, np. MRP-2 mogą być również indukowane. W oparciu o badania kliniczne z rozuwastatyną nie spodziewa się indukcji OATP1B1/1B3 i BCRP.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji lekowych wartości C max i AUC midazolamu podanego doustnie (substrat CYP3A4) zmniejszyły się o odpowiednio 47% i 65% w przypadku jednoczesnego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. Zastosowanie 150 mg dabrafenibu dwa razy na dobę z warfaryną spowodowało zmniejszenie AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% w porównaniu do zastosowania warfaryny w monoterapii. Wartości C max S- i R- warfaryny zwiększyły się o 18% i 19%. Należy oczekiwać interakcji z wieloma produktami leczniczymi eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie monitorowania skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich produktów leczniczych lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Szacuje się, że opisane interakcje dotyczą wielu produktów leczniczych, choć ich znaczenie będzie różne. Grupy produktów leczniczych, których może to dotyczyć, obejmują między innymi:  Leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon)  Antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)  Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)  Leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, patrz punkt 4.4)  Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)  Leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)  Antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)  Glikozydy nasercowe (np. digoksyna, patrz punkt 4.4)  Kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon)  Leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir)  Hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.6)  Leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)  Leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)  Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenia wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, glukuronylotransferazy UDP (UGT) i białek transportujących (np. PgP lub MRP-2) może się zwiększać, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania (ang. „ mechanism based ”) inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Wpływ dabrafenibu na systemy transportu substancji W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu wynoszącymi 150 mg dwa razy na dobę 16 pacjentom, C max rozuwastatyny wzrosło 2,6 krotnie, natomiast AUC uległo jedynie minimalnej zmianie (7% wzrost). Istnieje małe prawdopodobieństwo, by zwiększenie C max rozuwastatyny miało znaczenie kliniczne. Skojarzenie z trametynibem Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek trametynibu 2 mg raz na dobę oraz dabrafenibu 150 mg dwa razy na dobę nie spowodowało klinicznie znaczących zmian C max i AUC trametynibu lub dabrafenibu; wzrost C max i AUC dabrafenibu wyniósł odpowiednio 16% i 23%.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Niewielkie zmniejszenie biodostępności trametynibu, odpowiadające zmniejszeniu AUC o 12%, oszacowano na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej w przypadku podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem, induktorem CYP3A4. W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, znajdującymi się w punktach 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu i trametynibu. Wpływ pokarmu na dabrafenib Pacjenci powinni przyjmować dabrafenib, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu przyjmowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich układowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Patrz ChPL trametynibu (patrz punkt 4.6), gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dabrafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem na płodność u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano niekorzystny wpływ na narządy reprodukcyjne zarówno u samców, jak i u samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Patrz ChPL trametynibu (patrz punkt 4.6), gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabrafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dabrafenibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia i problemów z oczami, które mają wpływ na takie czynności.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w monoterapii jest oparte na zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa pochodzącej z pięciu badań klinicznych, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 i BRF112680, w których uczestniczyło 578 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (częstość występowania ≥ 15%) po zastosowaniu dabrafenibu należy hiperkeratoza, bóle głowy, gorączka, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nudności, brodawczak, łysienie, wysypka i wymioty. Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę i trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, MEK115306 (VOMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów, nadciśnienie i wysypka.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dabrafenibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do dabrafenibu w monoterapii (Tabela 3) i dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (Tabela 4). Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od działań najczęstszych. Tabela 3 Działania niepożądane dabrafenibu w monoterapii

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Bardzo często	Brodawczak
Często	Rak kolczystokomórkowy skóry
Łojotokowe rogowacenie
Włókniak starczy (brodawka starcza)
Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Nowy pierwotny czerniak
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Często	Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Bóle głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie błony naczyniowej oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Wymioty
Biegunka
Często	Zaparcia
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Hiperkeratoza
Łysienie
Wysypka
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa
Często	Suchość skóry
Świąd
Rogowacenie słoneczne
Zmiany skórne
Rumień
Nadwrażliwość na światło
Niezbyt często	Zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów
Bóle mięśni
Bóle kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka
Zmęczenie
Dreszcze
Osłabienie
Często	Objawy grypopodobne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 4 Działania niepożądane dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowac
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotny
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Obrzęk wokół oczu
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Odwarstwienie siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Bradykardia
Nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotoke
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchaf
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieg
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból w kończynie
Skurcze mięśnih
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazykreatynowej we krwi

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

a Rak płaskonabłonkowy skóry (cu SCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowy b Brodawczak, brodawczak skóry c Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowania d W tym nadwrażliwość na leki e Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgon f Ból nadbrzusza i podbrzusza g Rumień, rumień uogólniony h Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa Opis wybranych działań niepożądanych Rak kolczystokomórkowy skóry W monoterapii dabrafenibem w badaniu MEK115306 przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym zaburzenia sklasyfikowane jako rogowiak kolczystokomórkowy lub podtyp mieszany rogowiaka kolczystokomórkowego) obserwowano u 10% pacjentów, a około 70% zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, przy czym mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 8 tygodni.W całej populacji oceny bezpieczeństwa leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem rak kolczystokomórkowy skóry rozwinął się u 2% pacjentów, a zdarzenia te występowały później niż u pacjentów otrzymujących monoterapię dabrafenibem, przy medianie czasu do ich wystąpienia wynoszącej 18-31 tygodni.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymujący dabrafenib w monoterapii lub leczenie skojarzone z trametynibem, u których rozwinął się rak kolczystokomórkowy skóry, kontynuowało leczenie bez modyfikowania dawek. Nowe pierwotne ognisko czerniaka W badaniach klinicznych dabrafenibu, stosowanego w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem w leczeniu czerniaka, obserwowano przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. W tych przypadkach wykonywano leczenie przez wycięcie zmiany i nie wymagały one modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.4). Nowe pierwotne ogniska czerniaka nie były zgłaszane w badaniu II fazy z NDRP (BRF113928). Nowotwór złośliwy w lokalizacji innej niż skóra Aktywacja szlaku sygnałowego kinazy MAP w komórkach BRAF typu dzikiego, w tym z mutacją RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF może prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra zgłaszano u 1% (6/586) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymujących dabrafenib w monoterapii oraz u <1% (8/1076) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Podczas leczenia dabrafenibem, w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem, obserwowano przypadki nowotworów związanych z RAS. Pacjentów należy monitorować odpowiednio do wskazań klinicznych. Krwotok U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Patrz ChPL trametynibu. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) Zmniejszenie LVEF zaobserwowano u 6% (65/1076) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Większość tych przypadków była bezobjawowa i odwracalna.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do badań klinicznych dabrafenibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Gorączka W badaniach klinicznych dabrafenibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem obserwowano gorączkę; częstość występowania oraz nasilenie gorączki zwiększają się w przypadku leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, u ktorych wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych przypadków gorączki wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

U 1% pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii w całej populacji oceny bezpieczeństwa ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała były rozpoznane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek. Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby. Patrz ChPL trametynibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Bóle stawów Bóle stawów obserwowano bardzo często w zbiorczej populacji leczonej dabrafenibem w monoterapii (25%) i dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, (25%), choć ich nasilenie było przeważnie 1. i 2. stopnia. Bóle stawów o 3. stopniu nasilenia obserwowano niezbyt często (< 1%), a przypadków o 4. stopniu nasilenia nie zaobserwowano. Hipofosfatemia Hipofosfatemia była często obserwowana w całej populacji oceny bezpieczeństwa stosującej dabrafenib w monoterapii (7%) oraz w leczeniu skojarzonym dabrafenibem z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że około połowa z tych zdarzeń w przypadku dabrafenibu w monoterapii (4%) oraz 1% w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem miała stopień nasilenia 3. Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania dabrafenibu pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkowa związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często; jednakże, nie oceniano dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród wszystkich pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej monoterapię dabrafenibem (n = 578) 22% było w wieku 65 lat lub starszych, a 6% było w wieku 75 lat lub starszych. W porównaniu z osobami młodszymi (< 65 lat), wśród osób w wieku ≥ 65 lat częściej występowały reakcje, które prowadziły do zmniejszenia dawki badanego leku (22% versus 12%) lub do przerwania leczenia (39% versus 27%). Ponadto, w grupie pacjentów w podeszłym wieku występowały działania niepożądane o większym nasileniu w porównaniu z grupą pacjentów młodszych (41% versus 22%). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy tymi pacjentami i osobami młodszymi. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której dabrafenib był podawany w skojarzeniu z trametynibem (n=1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat, 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dabrafenibu. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy serynowo-treoninowej B-Raf (BRAF), kod ATC: L01EC02 Mechanizm działania Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami kodonu 600 (Tabela 5). Tabela 5 Aktywność hamowania kinaz przez dabrafenib wobec kinaz RAF

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kinaza	Stężenie hamujące 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600, zarówno w warunkach in vitro , jak i w modelach zwierzęcych. U pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 podanie dabrafenibu powodowało zahamowanie fosforylowanego ERK w guzie w porównaniu z oceną wyjściową. Leczenie skojarzone z trametynibem Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, lub dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów wymagane jest potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600 w guzie zwalidowanym testem. W badaniach klinicznych fazy II i III ocena przesiewowa w celu kwalifikacji pacjenta do badania obejmowała wykonanie centralnego oznaczenia w kierunku mutacji BRAF V600 testem na obecność mutacji BRAF wykonanym w najnowszej dostępnej próbce guza. Guz pierwotny lub przerzutowy oceniano przy użyciu testu przeznaczonego tylko do zastosowań badawczych (ang. investigational use only assay , IUO).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Test IUO jest swoistym dla allelu testem wykonywanym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przy użyciu DNA pochodzącego z utrwalonej formaliną zatopionej w parafinie (ang. formalin-fixed paraffin-embedded , FFPE) tkanki nowotworowej. Test został opracowany specjalnie do różnicowania pomiędzy mutacjami V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z czerniakiem, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, dla którego przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA ekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami  Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d) Analiza OS (data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.) Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.) Liczba pacjentów Dabrafenib + Trametynib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametynib (n=211) Dabrafenib+ Placebo (n=212) Zgon (zdarzenie), n (%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) Szacunkowa wartość OS (miesiace)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (95%	25,1	18,7	25,8	18,7
CI)	(19,2; NR)	(15,2; 23,7)	(19,2; 38,2)	(15,2; 23,1)
Współczynnik	0,71	0,80
ryzyka (95% CI)	(0,55; 0,92)	(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011	NA
Szacunkowe przeżycie	Dabrafenib + Trametynib	Dabrafenib + Placebo
całkowite, % (95%	(n=211)	(n=212)
CI)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące) Pacjenci narażeni na ryzyko:

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib 211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo 212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka(95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001	NA
ORRb% (95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała e – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrąglenia f – Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori , a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowania NR = Nieosiągnięta NA = Nie dotyczy MEK116513 (COMBI-v) Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat). U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v) Analiza OS (data odcięcia danych: 13 marca 2015 r.) Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 08 października 2018 r.) Liczba pacjentów Dabrafenib + Trametynib (n=352) Wemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametynib (n=352) Wemurafenib (n=352) Zgon (zdarzenie), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Szacunkowa wartość OS (miesiące) Mediana (95% CI) Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI) 25,6 18,0 (22,6; NR) (15,6; 20,7) 0,66 (0,53; 0,81) 26,0 17,8 (22,1; 33,8) (15,6; 20,7) 0,70 (0,58; 0,84) Wartość p <0,001 NA

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkoweprzeżycie	Dabrafenib + Trametynib	Wemurafenib
całkowite, % (95%CI)	(n=352)	(n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacynkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące) Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib + Trametynib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Wemurafenib352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Poprawa PFS, drugorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała NR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie dabrafenibu z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania. U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania. Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto  Monoterapia dabrafenibem Skuteczność dabrafenibu w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 oceniano w 3 badaniach klinicznych (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] i BRF113710 [BREAK-2]), w tym także u pacjentów z mutacjami BRAF V600E i (lub) V600K. W badaniach klinicznych tych uczestniczyło w sumie 402 pacjentów z mutacją BRAF V600E oraz 49 pacjentów z mutacją BRAF V600K. Pacjenci z czerniakiem z mutacjami BRAF innymi niż V600E zostali wykluczeni z badania potwierdzającego, a w przypadku pacjentów z mutacją V600K w badaniu klinicznym jednoramiennym, skuteczność okazała się mniejsza niż w przypadku guzów z mutacją V600E. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF V600 innymi niż V600E i V600K. Nie badano skuteczności dabrafenibu u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem kinazy białkowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wcześniej nieleczeni (wyniki badania fazy III [BREAK-3]) Skuteczność i bezpieczeństwo dabrafenibu oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy III [BREAK 3], porównującym dabrafenib z dakarbazyną (DTIC) u uprzednio nieleczonych pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym, w stadium zaawansowania III) lub przerzutowym (w stadium zaawansowania IV) czerniakiem z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z czerniakiem z mutacjami BRAF innymi niż V600E zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była ocena skuteczności dabrafenibu w porównaniu z DTIC pod względem PFS w ocenie badacza. Pacjentom otrzymującym DTIC można było zmienić leczenie na dabrafenib („cross over”) po niezależnym potwierdzeniu radiograficznym progresji choroby. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona pomiędzy grupami leczenia.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

60% pacjentów stanowili mężczyźni, a 99,6% było rasy kaukaskiej; mediana wieku wynosiła 52 lata, a 21% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, u 98,4% określono stan sprawności na 0 lub 1 w skali ECOG, a u 97% występowały przerzuty. We wstępnie ustalonej analizie danych zgromadzonych do dnia 19 grudnia 2011 roku zaobserwowano istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był PFS (HR = 0,30; 95% CI: 0,18, 0,51; p < 0,0001). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w analizie głównej oraz analizie post-hoc z dodatkową obserwacją 6-miesięczną są przedstawione w Tabeli 11. Dane dotyczące OS uzyskane z dodatkowej analizy post-hoc opartej na danych zgromadzonych do dnia 18 grudnia 2012 roku przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 11 Skuteczność u pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie BREAK-3, 25 czerwca 2012 r.)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane na dzień 19 grudnia 2011 r.	Dane na dzień 25 czerwca 2012 r.
	DabrafenibN=187	DTICN=63	DabrafenibN=187	DTICN=63
Czas przeżycia bez progresji choroby
Mediana, miesiące (95% CI)HR (95% CI)	5,1 (4,9; 6,9)	2,7 (1,5; 3,2)	6,9 (5,2; 9,0)	2,7 (1,5; 3,2)
0,30 (0,18; 0,51)P < 0,0001	0,37 (0,24; 0,58)P < 0,0001
Ogólna odpowiedźa
% (95% CI)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95%CI)	N=995,6 (4,8; NR)	N=12 NR (5,0; NR)	N=110 8,0 (6,6; 11,5)	N=15 7,6 (5,0; 9,7)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI: przedział ufności; DTIC: dakarbazyna; HR: współczynnik ryzyka; NR: nieosiągnięta a Zdefiniowana jako potwierdzona odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa. Do dnia 25 czerwca 2012 roku u 35 pacjentów (55,6%) spośród 63 zrandomizowanych do grupy z DTIC leczenie zmieniono na dabrafenib („cross over”), a progresja choroby lub zgon wystąpiły u 63% pacjentów zrandomizowanych do grupy z dabrafenibem oraz u 79% pacjentów zrandomizowanych do grupy z DTIC. Mediana PFS po zmianie leczenia wyniosła 4,4 miesiąca. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data graniczna gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Współczynnik ryzyka (95% CI)
19 grudnia 2011 r.	DTIC	9 (14%)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
dabrafenib	21 (11%)
25 czerwca 2012 r.	DTIC	21 (33%)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
dabrafenib	55 (29%)
18 grudnia 2012 r.	DTIC	28 (44%)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
dabrafenib	78 (42%)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(a) Nie przerywano gromadzenia danych w chwili zmiany leczenia pacjentów. Dane dotyczące OS z dodatkowej analizy post-hoc opartej na danych zgromadzonych do 18 grudnia 2012 roku wykazały, że odsetek chorych żyjących po 12 miesiącach wynosi 63% w grupie z DTIC i 70% w grupie otrzymującej dabrafenib. Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (badanie BREAK-3) (18 grudnia 2012 r.)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do mózgu (wyniki badania fazy II [BREAK-MB]) Badanie BREAK-MB było wieloośrodkowym, otwartym, prowadzonym w dwóch grupach badaniem fazy II mającym na celu ocenę odpowiedzi w ośrodkowym układzie nerwowym po zastosowaniu dabrafenibu u pacjentów z potwierdzonym histologicznie (w stadium zaawansowania IV) czerniakiem z mutacją BRAF (V600E lub V600K) z przerzutami do mózgu. Pacjentów przydzielano do Kohorty A (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej miejscowego leczenia z powodu przerzutów do mózgu) lub do Kohorty B (pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej miejscowe leczenie z powodu przerzutów do mózgu). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był całkowity odsetek odpowiedzi w ośrodkowym układzie nerwowym (wewnątrzczaszkowo, ang. overall intracranial response rate , OIRR) w populacji pacjentów z mutacją V600E w ocenie badaczy. Wyniki potwierdzonej OIRR oraz inne wyniki dotyczące skuteczności w ocenie badacza są przedstawione w Tabeli 13.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Dane dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutami do mózgu (badanie BREAK- MB)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
	BRAF V600E (podstawowa)	BRAF V600K
	Kohorta A N=74	Kohorta B N=65	Kohorta A N=15	Kohorta B N=18
Ogólny odsetek odpowiedzi w mózgu (wewnątrzczaszkowo), % (95% CI)a
	39% (28,0; 51,2) P < 0,001b	31% (19,9; 43,4) P < 0,001b	7% (0,2; 31,9)	22% (6,4; 47,6)
Czas trwania odpowiedzi w mózgu (wewnątrzczaszkowo), mediana, miesiące (95% CI)
	N=294,6 (2,8; NR)	N=20 6,5 (4,6; 6,5)	N=12,9 (NR; NR)	N=43,8 (NR; NR)
Ogólny odsetek odpowiedzi, % (95% CI)a
	38% (26,8; 49,9)	31% (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28% (9,7; 53,5)
Czas trwania odpowiedzi, mediana, miesiące (95% CI)
	N=285,1 (3,7; NR)	N=20 4,6 (4,6; 6,5)	Nie dotyczy	N=53,1 (2,8; NR)
Czasu przeżycia bez progresji, mediana, miesiące (95% CI)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
Mediana, miesiące	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI: przedział ufności; NR: nieosiągnięta; NA: nie dotyczy a Potwierdzona odpowiedź. b Celem tego badania było potwierdzenie bądź odrzucenie hipotezy zerowej OIRR ≤.10% (na podstawie wyników historycznych) na rzecz hipotezy alternatywnej OIRR ≥ 30% u pacjentów ze stwierdzoną mutacją BRAF V600E. Pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia lub u których co najmniej jedno wcześniejsze leczenie systemowe okazało się nieskuteczne (wyniki badania fazy II [BREAK-2]) Badanie BRF113710 (BREAK-2) było wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie badaniem, do którego włączono 92 pacjentów z przerzutowym czerniakiem (w IV stadium zaawansowania) z potwierdzoną mutacją BRAF V600E lub V600K. Oceniony przez badacza, w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,5 miesiąca, odsetek potwierdzonych odpowiedzi u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E (n=76) wynosił 59% (95% CI: 48,2; 70,3), a mediana DoR wynosiła 5,2 miesiąca (95% CI: 3,9; niemożliwe do obliczenia).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600K (n=16) odsetek odpowiedzi wynosił 13% (95% CI: 0,0; 28,7), a mediana DoR wynosiła 5,3 miesiąca (95% CI: 3,7; 6,8). Choć ograniczona ze względu na niewielką liczbę pacjentów, mediana OS wydaje się być zgodna z danymi uzyskanymi od pacjentów z czerniakami z mutacją BRAF V600E. Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny. Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%). W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 14. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600. Tabela 14 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)Współczynnik ryzyka[1]	(44,5, NE)0,47	(12,7, 22,1)
(95% CI)wartość p[2]	(0,39, 0,58)1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a. [2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby – IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC – i typ mutacji BRAF V600 -V600E w por. z V600K) NE = niemożliwe do oszacowania Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: 0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 0,8 Odstetek pacjentów żyjących 0,7 i bez nawrotu 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Czas od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib+ Trametynib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 Na podstawie 153 zdarzeń (60 [14%] w grupie leczenia skojarzonego i 93 [22%] w grupie placebo) odpowiadających 26% uzyskanych danych z całkowitej docelowej liczby 597 zdarzeń OS, szacowany współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te nie osiągnęły predefiniowanej wartości granicznej dla stwierdzenia znamienności statystycznej w pierwszej analizie okresowej OS (HR=0,50; p=0,000019). Szacunki dotyczące przeżycia po 1 roku i 2 latach od randomizacji wyniosły odpowiednio 97% i 91% w grupie leczenia skojarzonego oraz 94% i 83% w grupie placebo. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorty włączano sekwencyjnie:  Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.  Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.  Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy kaukaskiej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu. W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Skuteczność w skojarzeniu z trametynibem była wyższa w pośrednio porównanej monoterapii z dabrafenibem w Kohorcie A. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1- go rzutun=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalszen=571
Potwierdzona	Przez Badacza	23 (63,9%)	38 (68,4%)
odpowiedź całkowita n (%) (95% CI)	Przez IRC	(46,2, 79,2)23 (63,9%)(46,2, 79,2)	(54,8, 80,1)36 (63,2%)(49,3, 75,6)
Mediana DoR	Przez Badacza	10,2 (8,3, 15,2)	9,8 (6,9, 18,3)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	15,2 (7,8, 23,5)	12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS Miesiące (95% CI)	Przez Badacza Przez IRC	10,8 (7,0, 14,5)14,6 (7,0, 22,1)	10,2 (6,9, 16,7)8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r. Wydłużenie odstępu QT Największe wydłużenie odcinka QTc o > 60 milisekund (ms) zaobserwowano u 3% pacjentów leczonych dabrafenibem (w całej populacji podlegającej ocenie bezpieczeństwa stosowania, w jednym przypadku, stwierdzono wydłużenie > 500 ms). W badaniu III fazy MEK115306 u żadnego z pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem nie doszło do największego wydłużenia odcinka QTcB do > 500 ms; QTcB był wydłużony o ponad 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym u 1% (3/209) pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy MEK116513 u czterech pacjentów (1%) leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wydłużenie odcinka QTcB 3. stopnia (> 500 ms). U dwóch z tych pacjentów obserwowano wydłużenie odcinka QTcB 3. stopnia (> 500 ms), które jednocześnie było wydłużeniem > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewentualny wpływ dabrafenibu na wydłużenie odstępu QT oceniano w szczególnie temu poświęconym badaniu zmian w odstępie QT pod wpływem wielokrotnych dawek leku. Supraterapeutyczą dawkę 300 mg dabrafenibu podawano dwa razy na dobę 32 pacjentom, u których występował guz z mutacją BRAF V600. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu dabrafenibu lub jego metabolitów na odstęp QTc. Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki). W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dabrafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w czerniaku oraz nowotworu złośliwego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dabrafenib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny po przyjęciu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność dabrafenibu przyjmowanego doustnie wynosi 95% (90% CI: 81; 110%). Ekspozycja na dabrafenib (C max i AUC) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki po zastosowaniu pojedynczych dawek od 12 do 300 mg, jednak wzrost ten był mniejszy od proporcjonalnego do dawki po podawaniu leku według schematu dwóch dawek dziennie. Po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na lek, co prawdopodobnie wynikało z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Stosunek średnich skumulowanych wartości AUC w dniu 18./dniu 1. wynosi 0,73. Po podawaniu dawki 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna wartość C max , AUC (0-  ) oraz stężenie przed podaniem kolejnej dawki (C  ) wynosiły odpowiednio 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml i 26 ng/ml.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dabrafenibu z pokarmem zmniejszało biodostępność (wartości C max i AUC zmniejszyły się o odpowiednio 51% i 31%), a także opóźniało wchłanianie kapsułek dabrafenibu w porównaniu z sytuacją po przyjęciu leku na czczo. Dystrybucja Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym mikrodawek wynosi 46 l. Metabolizm Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 z do karboksydabrafenibu. Karboksydabrafenib może ulegać dekarboksylacji w procesie nieenzymatycznym, tworząc demetylodabrafenib. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i z moczem. Demetylodabrafenib może również powstawać w jelitach i być ponownie wchłaniany. Demetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania hydroksydabrafenibu w końcowej fazie eliminacji jest taki sam, jak w przypadku związku macierzystego i wynosi 10 godzin, natomiast okresy półtrwania karboksy- i demetylodabrafenibu są dłuższe (21–22 godziny). Średni stosunek AUC metabolitu do AUC związku macierzystego po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 0,9; 11 i 0,7 odpowiednio dla hydroksy- karboksy- i demetylodabrafenibu. Na podstawie ekspozycji, względnej mocy działania oraz właściwości farmakokinetycznych określono, że zarówno hydroksy-, jak i demetylodabrafenib mogą przyczyniać się do aktywności klinicznej dabrafenibu, podczas gdy aktywność karboksydabrafenibu jest prawdopodobnie nieistotna. Ocena potencjalnych interakcji lekowych w warunkach in vitro Dabrafenib jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (Pgp) oraz dla ludzkiego białka BCRP w warunkach in vitro .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Białka transportujące te mają jednak minimalny wpływ na biodostępność i eliminację dabrafenibu, a ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami Pgp lub BCRP jest niskie. Nie wykazano, aby dabrafenib lub jego 3 główne metabolity były inhibitorami Pgp w warunkach in vitro . Chociaż dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i demetylodabrafenib były inhibitorami ludzkiego nośnika anionów organicznych (OAT) 1 i OAT3 w warunkach in vitro i stwierdzono, że dabrafenib i jego demetylo-metabolit są inhibitorami nośnika kationów organicznych 2 (OCT2) w warunkach in vitro , ryzyko interakcji lekowych dla tych nośników jest minimalne biorąc pod uwagę ekspozycję kliniczną na dabrafenib i jego metabolity. Eliminacja Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po dożylnym podaniu mikrodawek wynosi 2,6 godziny.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnej dawki pojedynczej wynosi 8 godzin z powodu ograniczonej absorpcją eliminacji po podaniu doustnym (farmakokinetyka typu „flip-flop”). Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 12 l/godz. Po doustnym podaniu leku główną drogą eliminacji dabrafenibu jest metabolizm zachodzący przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2C8. Materiał związany z dabrafenibem jest wydalany głównie z kałem, przy czym 71% dawki doustnej odzyskano w kale; 23% dawki odzyskiwano w moczu, wyłącznie w postaci metabolitów. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazuje, że niewielkie zwiększenie stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) nie ma istotnego wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto łagodne zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności AspAT nie mają istotnego wpływu na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, należy zachować ostrożność podczas podawania tego leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki w populacji sugeruje, że łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym. Choć dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności nerek są ograniczone, dane te mogą wskazywać na niewystępowanie efektu istotnego klinicznie. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę dabrafenibu. Wiek powyżej 75 lat był istotnym czynnikiem predykcyjnym stężenia karboksy- i demetylodabrafenibu w osoczu związanego z ekspozycją na lek większą o 40% u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, w porównaniu z pacjentami w wieku < 75 lat. Masa ciała i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym; masa ciała miała również wpływ na objętość dystrybucji po podaniu doustnym, jak też na klirens dystrybucyjny. Tych różnic farmakokinetycznych nie uznano za istotne klinicznie. Rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu innych ras na farmakokinetykę dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę dabrafenibu u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego dabrafenibu. Dabrafenib nie wykazywał działań mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. W połączonych badaniach oceniających płodność samic oraz wczesny rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach, liczba ciałek żółtych w jajnikach była zredukowana u ciężarnych samic otrzymujących dawkę 300 mg/kg/dobę (ekspozycja około 3-krotnie większa od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC), lecz nie zaobserwowano wpływu na cykl estrogenowy, krycie ani na wskaźniki płodności. Po zastosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę zaobserwowano toksyczność rozwojową, w tym śmierć zarodków i wady przegrody międzykomorowej oraz różnice w kształcie grasicy, a po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥ 0,5 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano opóźnienie rozwoju kośćca i zmniejszenie masy ciała płodu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dabrafenibu na płodność samców. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych zaobserwowano jednak zmiany zwyrodnieniowe/zmniejszenie ilości tkanki w jądrach u szczurów i psów (ekspozycja ≥ 0,2 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). Zmiany w jądrach u szczurów i psów utrzymywały się po 4 tygodniach od odstawienia leku (patrz punkt 4.6). U psów zaobserwowano wpływ na układ krążenia, w tym zmiany zwyrodnieniowe lub martwicę tętnic wieńcowych i (lub) krwotoki, przerost lub krwawienie do zastawek przedsionkowo-komorowych w sercu, a także proliferację włóknisto-naczyniową w przedsionku (przy ekspozycji ≥ 2 razy niż ekspozycja kliniczna na podstawie AUC). U myszy zaobserwowano tętnicze i (lub) okołonaczyniowe ogniskowe stany zapalne różnych tkanek, a u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian zwyrodnieniowych tętnicy wątrobowej oraz spontaniczne zmiany zwyrodnieniowe w kardiomiocytach ze stanem zapalnym (samoistna kardiomiopatia) (przy ekspozycji ≥ 0,5 i 0,6 razy od ekspozycji klinicznej odpowiednio dla myszy i szczurów).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy zaobserwowano wpływ na wątrobę, w tym martwicę i zapalenie wątroby (przy ekspozycji ≥ 0,6 razy od ekspozycji klinicznej). U kilku psów po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥ 9 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano oskrzelowo- pęcherzykowe zapalenie płuc, które było związane ze spłyceniem i (lub) utrudnieniem oddychania. Po podaniu dabrafenibu psom i szczurom obserwowano odwracalne działania hematologiczne. W badaniach trwających do 13 tygodni zaobserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów i (lub) masy erytrocytów u psów i szczurów (przy ekspozycji, odpowiednio, ≥ 10 i 1,4 razy od ekspozycji klinicznej). W badaniach toksyczności u młodych szczurów zaobserwowano wpływ na wzrost (skrócenie kości długich), działania nefrotoksyczne (złogi cewkowe, zwiększona częstość torbieli korowych i bazofilia cewkowa, a także odwracalne podwyższenie poziomu mocznika i (lub) kreatyniny) oraz toksyczny wpływ na jądra (zmiany zwyrodnieniowe i poszerzenie kanalików) (po ekspozycji  0,2 raza od ekspozycji klinicznej u osób dorosłych na podstawie AUC) .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dabrafenib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro w teście wychwytu czerwieni neutralnej (NRU) przez fibroblasty mysie 3T3 oraz in vivo po podaniu dawek  100 mg/kg mc. (>44 razy od ekspozycji klinicznej na podstawie C max ) w badaniu działania fototoksycznego po doustnym podaniu leku nieowłosionym myszom. Skojarzenie z trametynibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu koloidalny Otoczka kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza (E464) Tusz: Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste, białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką i silikonowym żelem osuszającym. Każda butelka zawiera 28 albo 120 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Tafinlar 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Tafinlar 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Tafinlar 50 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, ciemnoczerwone kapsułki o długości około 18 mm, z nadrukowanym napisem „GS TEW” i „50 mg”. Tafinlar 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, ciemnoróżowe kapsułki o długości około 19 mm, z nadrukowanym napisem „GS LHF” i „75 mg”.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie dabrafenibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie nowotworowym. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Nie należy zatem stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dabrafenibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, wynosi 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg). Zalecana dawka trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem wynosi 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Terapia powinna być prowadzona do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu nie należy już jej przyjmować, jeżeli do czasu planowego przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin. W przypadku pominięcia dawki trametynibu, gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, dawkę trametynibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 12 godzin. Modyfikacja dawki Kapsułki dabrafenibu są dostępne w dwóch mocach (dawkach), 50 mg i 75 mg, co umożliwia skuteczne dostosowanie dawki dobowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka kolczystokomórkowego skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma , cuSCC) lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące redukcji dawki oraz modyfikacji dawkowania przedstawiono odpowiednio w Tabelach 1 i w 2.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka dabrafenibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem	Dawka trametynibu*Tylko, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem
Dawka początkowa	150 mg dwa razy na dobę	2 mg raz na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	100 mg dwa razy na dobę	1,5 mg raz na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	75 mg dwa razy na dobę	1 mg raz na dobę
3-cie zmniejszenie dawki	50 mg dwa razy na dobę	1 mg raz na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz dabrafenibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii trametynibem, patrz ChPL trametynibu, Dawkowanie i sposób podawania Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecane modyfikacje dawkowania dabrafenibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., a następnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1., anastępnie zredukować dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Nasilenie klinicznych zdarzeń niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych ( ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events CTC-AE) w wersji 4.0 Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka dabrafenibu nie powinna być większa niż 150 mg dwa razy na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie dabrafenibem i trametynibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4). Dabrafenib lub dabrafenib i trametynib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oraz bezwzględnego zmniejszenia LVEF o > 10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utratę widzenia na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będącymi w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, w związku z czym ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być zwiększona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Zgromadzono ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności dabrafenibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dabrafenibu u pacjentów rasy żółtej. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dabrafenibu u dzieci i młodzieży (osób w wieku < 18 lat). Dane kliniczne nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania niepożądane dabrafenibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Tafinlar przeznaczony jest do stosowania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu. Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 godzin między dawkami. Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dabrafenib należy przyjmować co najmniej godzinę przed, lub minimum 2 godziny po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania trametynibu prezentowanymi w ChPL trametynibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem trametynibem, patrz ChPL trametynibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego, nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących dabrafenib z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy dabrafenib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze. Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.8) opisywano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). W badaniach klinicznych III fazy MEK115306 i MEK116513 u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami cuSCC występował odpowiednio u 10% (22/211) pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii oraz u 18% (63/349) pacjentów otrzymujących wemurafenib w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W łącznej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z czerniakiem i zaawansowanym NDRP cuSCC występował u 2% (19/1076) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego wystąpienia cuSCC w badaniu MEK115306 wynosiła 223 dni (w zakresie od 56 do 510 dni) w grupie przyjmującej leczenie skojarzone oraz 60 dni (w zakresie od 9 do 653 dni) w grupie przyjmującej dabrafenib w monoterapii. W III fazie badania BRF115532 (COMBI-AD) w adjuwantowym leczeniu czerniaka, rak kolczystokomórkowy skóry rozwinął się u 1% (6/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, w porównaniu do 1% (5/432) u pacjentów przymujących placebo. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego wystąpienia cuSCC wyniosła 18 tygodni w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 33 tygodnie w grupie placebo.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia cuSCC. Monitorowanie należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Przypadki cuSCC należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie, a leczenie dabrafenibem, lub leczenie skojarzone dabrafenibu i trametynibu, należy kontynuować bez modyfikacji dawek. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali swojego lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Nowe pierwotne ognisko czerniaka U pacjentów przyjmujących dabrafenib obserwowano w badaniach klinicznych przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. W badaniach klinicznych z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami przypadki te występowały w okresie pierwszych 5 miesięcy leczenia dabrafenibem w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia zmian skórnych, analogicznie jak opisano w punkcie dotyczącym raka kolczystokomórkowego skóry. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami kinaz MAP, przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z inhibitorem MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, z przynajmniej wzrokową oceną błony śluzowej jamy ustnej i badaniem palpacyjnym węzłów chłonnych, a także wykonać tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obserwacja pacjentów w trakcie leczenia powinna być zgodna ze wskazaniami klinicznymi i może obejmować badanie głowy i szyi co trzy miesiące oraz tomografię komputerową (CT) klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy jest to klinicznie wskazane, zaleca się przeprowadzenie badania odbytu i narządów miednicy W razie wskazań klinicznych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi i badanie parametrów biochemicznych krwi. Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. Krwotok U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych opisywano objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki u pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapoznać się z ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Gorączka W badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). U 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dabrafenibu w monoterapii obserwowano ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała, rozpoznane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.8). Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia dabrafenibem w monoterapii.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. Częstość występowania oraz nasilenie gorączki zwiększają się w przypadku leczenia skojarzonego. W badaniu klinicznym MEK115306 u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami gorączkę opisywano u 57% (119/209) pacjentów (z czego u 7% pacjentów gorączka o 3. stopniu nasilenia), w porównaniu z 33% (69/211) pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii (z czego u 2% pacjentów gorączka o 3. stopniu nasilenia). W badaniu klinicznym II fazy, BRF113928 z udziałem pacjentów z zaawansowanym NDRP częstość występowania i nasilenie gorączki były nieznacznie zwiększone, gdy dabrafenib stosowano w skojarzeniu z trametynibem (48%, z czego u 3% gorączka o 3. stopniu nasilenia) w porównaniu z monoterapią dabrafenibem (39%, z czego u 2% gorączka o 3. stopniu nasilenia).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W III fazie badania BRF115532 w adjuwantowym leczeniu czerniaka częstość występowania i nasilenie gorączki były większe u grupy otrzymującej leczenie skojarzone dabrafenibu z trametynibem (67%; z czego u 6% gorączka o 3/4. stopniu nasilenia) w porównaniu z grupą placebo (15%; z czego u <1% gorączka o 3. stopniu nasilenia). W przypadku pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, u których wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych przypadków gorączki wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Należy przerwać leczenie (dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). Szczegółowe informacje znajdują się w ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niewydolność nerek Niewydolność nerek stwierdzono u < 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii oraz u ≤ 1% pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego. Obserwowano ziarniniakowe zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może zaistnieć potrzeba przerwania stosowania dabrafenibu. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.8) obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia trametynibem. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Jeśli dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. Wysypka W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u około 24% pacjentów (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki U < 1% pacjentów leczonych dabrafenibem, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, w badaniach klinicznych z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami oraz u 4% pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem w badaniu klinicznym z NDRP obserwowano zapalenie trzustki. Jedno z tych zdarzeń wystąpiło w pierwszym dniu podawania dabrafenibu u pacjenta z czerniakiem z przerzutami i pojawiło się powtórnie po wznowieniu podawania dabrafenibu w zmniejszonej dawce. W badaniu w leczeniu adjuwantowym, zapalenie trzustki stwierdzono u <1% (1/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, nie stwierdzono przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących placebo. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, pacjentów należy ściśle monitorować. Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu (patrz punkt 4.4). Sarkoidoza U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia dabrafenibem i trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas podawania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (przykłady przedstawiono w punkcie 4.5). Dlatego przy rozpoczynaniu leczenia dabrafenibem zasadnicze znaczenie ma przegląd stosowanych przez pacjenta leków. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz punkt 4.5), jeżeli nie jest możliwe monitorowanie skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i warfaryny oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie INR międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio ).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i digoksyny (substratu transportera) oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecane jest dodatkowe monitorowanie stężenia digoksyny.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem enzymów metabolizujących CYP2C8 i CYP3A4, natomiast aktywne metabolity, hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib, są substratami CYP3A4. W związku z tym, produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą w znacznym stopniu odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Podczas podawania dabrafenibu należy w miarę możliwości rozważyć stosowanie leków alternatywnych. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy też unikać stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Zastosowanie 400 mg ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) raz na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 71% i C max dabrafenibu o 33% w porównaniu do zastosowania 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę w monoterapii. Skojarzone podawanie spowodowało zwiększenie AUC hydroksy- i demetylodabrafeniubu (zwiększenie o odpowiednio 82 i 68%). Zaobserwowano zmniejszenie o 16% AUC karboksydabrafenibu. Zastosowanie 600 mg gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) dwa razy na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, ale nie zmieniło C max dabrafenibu w porównaniu do zastosowania 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę w monoterapii. Gemfibrozyl nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (≤ 13 %).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Zastosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie C max (27%) i AUC (34%) dabrafenibu podawanego w dawkach wielokrotnych. Nie odnotowano istotnych zmian w AUC hydroksydabrafenibu. AUC karboksydabrafenibu zwiększyło się o 73%, a AUC demetylodabrafenibu zmniejszyło się o 30%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dabrafenibu w wysokości 150 mg dwa razy na dobę i leku zwiększającego odczyn pH, rabeprazolu, w dawce 40 mg raz na dobę spowodowało 3% zwiększenie AUC i 12% zmniejszenie C max dabrafenibu. Te zmiany w AUC i C max dabrafenibu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie oczekuje się, by produkty lecznicze zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające) zmniejszały biodostępność dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę białek transportujących. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre produkty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności białek transportujących. Zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego tych produktów leczniczych. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji, obejmują CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe Pgp, jak również inne białka transportujące, np. MRP-2 mogą być również indukowane. W oparciu o badania kliniczne z rozuwastatyną nie spodziewa się indukcji OATP1B1/1B3 i BCRP.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji lekowych wartości C max i AUC midazolamu podanego doustnie (substrat CYP3A4) zmniejszyły się o odpowiednio 47% i 65% w przypadku jednoczesnego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. Zastosowanie 150 mg dabrafenibu dwa razy na dobę z warfaryną spowodowało zmniejszenie AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% w porównaniu do zastosowania warfaryny w monoterapii. Wartości C max S- i R- warfaryny zwiększyły się o 18% i 19%. Należy oczekiwać interakcji z wieloma produktami leczniczymi eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie monitorowania skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich produktów leczniczych lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Szacuje się, że opisane interakcje dotyczą wielu produktów leczniczych, choć ich znaczenie będzie różne. Grupy produktów leczniczych, których może to dotyczyć, obejmują między innymi:  Leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon)  Antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)  Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)  Leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, patrz punkt 4.4)  Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)  Leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)  Antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)  Glikozydy nasercowe (np. digoksyna, patrz punkt 4.4)  Kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon)  Leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir)  Hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.6)  Leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)  Leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)  Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenia wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, glukuronylotransferazy UDP (UGT) i białek transportujących (np. PgP lub MRP-2) może się zwiększać, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania (ang. „ mechanism based ”) inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Wpływ dabrafenibu na systemy transportu substancji W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu wynoszącymi 150 mg dwa razy na dobę 16 pacjentom, C max rozuwastatyny wzrosło 2,6 krotnie, natomiast AUC uległo jedynie minimalnej zmianie (7% wzrost). Istnieje małe prawdopodobieństwo, by zwiększenie C max rozuwastatyny miało znaczenie kliniczne. Skojarzenie z trametynibem Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek trametynibu 2 mg raz na dobę oraz dabrafenibu 150 mg dwa razy na dobę nie spowodowało klinicznie znaczących zmian C max i AUC trametynibu lub dabrafenibu; wzrost C max i AUC dabrafenibu wyniósł odpowiednio 16% i 23%.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Niewielkie zmniejszenie biodostępności trametynibu, odpowiadające zmniejszeniu AUC o 12%, oszacowano na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej w przypadku podawania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem, induktorem CYP3A4. W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem należy zapoznać się z wytycznymi dotyczącymi interakcji pomiędzy produktami leczniczymi, znajdującymi się w punktach 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu i trametynibu. Wpływ pokarmu na dabrafenib Pacjenci powinni przyjmować dabrafenib, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono jedynie z udziałem osób dorosłych.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu przyjmowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich układowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Patrz ChPL trametynibu (patrz punkt 4.6), gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dabrafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem na płodność u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano niekorzystny wpływ na narządy reprodukcyjne zarówno u samców, jak i u samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Patrz ChPL trametynibu (patrz punkt 4.6), gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabrafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dabrafenibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia i problemów z oczami, które mają wpływ na takie czynności.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w monoterapii jest oparte na zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa pochodzącej z pięciu badań klinicznych, BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220 i BRF112680, w których uczestniczyło 578 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych (częstość występowania ≥ 15%) po zastosowaniu dabrafenibu należy hiperkeratoza, bóle głowy, gorączka, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nudności, brodawczak, łysienie, wysypka i wymioty. Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę i trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, MEK115306 (VOMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów, nadciśnienie i wysypka.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dabrafenibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do dabrafenibu w monoterapii (Tabela 3) i dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (Tabela 4). Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od działań najczęstszych. Tabela 3 Działania niepożądane dabrafenibu w monoterapii

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Bardzo często	Brodawczak
Często	Rak kolczystokomórkowy skóry
Łojotokowe rogowacenie
Włókniak starczy (brodawka starcza)
Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Nowy pierwotny czerniak
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Często	Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Bóle głowy
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie błony naczyniowej oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności
Wymioty
Biegunka
Często	Zaparcia
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Hiperkeratoza
Łysienie
Wysypka
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa
Często	Suchość skóry
Świąd
Rogowacenie słoneczne
Zmiany skórne
Rumień
Nadwrażliwość na światło
Niezbyt często	Zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów
Bóle mięśni
Bóle kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Gorączka
Zmęczenie
Dreszcze
Osłabienie
Często	Objawy grypopodobne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabela 4 Działania niepożądane dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowac
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotny
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Obrzęk wokół oczu
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Odwarstwienie siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Bradykardia
Nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotoke
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchaf
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieg
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenieskóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból w kończynie
Skurcze mięśnih
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazykreatynowej we krwi

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

a Rak płaskonabłonkowy skóry (cu SCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowy b Brodawczak, brodawczak skóry c Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowania d W tym nadwrażliwość na leki e Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgon f Ból nadbrzusza i podbrzusza g Rumień, rumień uogólniony h Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa Opis wybranych działań niepożądanych Rak kolczystokomórkowy skóry W monoterapii dabrafenibem w badaniu MEK115306 przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym zaburzenia sklasyfikowane jako rogowiak kolczystokomórkowy lub podtyp mieszany rogowiaka kolczystokomórkowego) obserwowano u 10% pacjentów, a około 70% zdarzeń wystąpiło w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, przy czym mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła 8 tygodni.W całej populacji oceny bezpieczeństwa leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem rak kolczystokomórkowy skóry rozwinął się u 2% pacjentów, a zdarzenia te występowały później niż u pacjentów otrzymujących monoterapię dabrafenibem, przy medianie czasu do ich wystąpienia wynoszącej 18-31 tygodni.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymujący dabrafenib w monoterapii lub leczenie skojarzone z trametynibem, u których rozwinął się rak kolczystokomórkowy skóry, kontynuowało leczenie bez modyfikowania dawek. Nowe pierwotne ognisko czerniaka W badaniach klinicznych dabrafenibu, stosowanego w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem w leczeniu czerniaka, obserwowano przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. W tych przypadkach wykonywano leczenie przez wycięcie zmiany i nie wymagały one modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.4). Nowe pierwotne ogniska czerniaka nie były zgłaszane w badaniu II fazy z NDRP (BRF113928). Nowotwór złośliwy w lokalizacji innej niż skóra Aktywacja szlaku sygnałowego kinazy MAP w komórkach BRAF typu dzikiego, w tym z mutacją RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF może prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra zgłaszano u 1% (6/586) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymujących dabrafenib w monoterapii oraz u <1% (8/1076) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Podczas leczenia dabrafenibem, w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem, obserwowano przypadki nowotworów związanych z RAS. Pacjentów należy monitorować odpowiednio do wskazań klinicznych. Krwotok U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Patrz ChPL trametynibu. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) Zmniejszenie LVEF zaobserwowano u 6% (65/1076) pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Większość tych przypadków była bezobjawowa i odwracalna.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Do badań klinicznych dabrafenibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Gorączka W badaniach klinicznych dabrafenibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem obserwowano gorączkę; częstość występowania oraz nasilenie gorączki zwiększają się w przypadku leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, u ktorych wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych przypadków gorączki wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

U 1% pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii w całej populacji oceny bezpieczeństwa ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała były rozpoznane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek. Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby. Patrz ChPL trametynibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Bóle stawów Bóle stawów obserwowano bardzo często w zbiorczej populacji leczonej dabrafenibem w monoterapii (25%) i dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, (25%), choć ich nasilenie było przeważnie 1. i 2. stopnia. Bóle stawów o 3. stopniu nasilenia obserwowano niezbyt często (< 1%), a przypadków o 4. stopniu nasilenia nie zaobserwowano. Hipofosfatemia Hipofosfatemia była często obserwowana w całej populacji oceny bezpieczeństwa stosującej dabrafenib w monoterapii (7%) oraz w leczeniu skojarzonym dabrafenibem z trametynibem.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że około połowa z tych zdarzeń w przypadku dabrafenibu w monoterapii (4%) oraz 1% w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem miała stopień nasilenia 3. Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania dabrafenibu pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkowa związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często; jednakże, nie oceniano dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Spośród wszystkich pacjentów ze zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej monoterapię dabrafenibem (n = 578) 22% było w wieku 65 lat lub starszych, a 6% było w wieku 75 lat lub starszych. W porównaniu z osobami młodszymi (< 65 lat), wśród osób w wieku ≥ 65 lat częściej występowały reakcje, które prowadziły do zmniejszenia dawki badanego leku (22% versus 12%) lub do przerwania leczenia (39% versus 27%). Ponadto, w grupie pacjentów w podeszłym wieku występowały działania niepożądane o większym nasileniu w porównaniu z grupą pacjentów młodszych (41% versus 22%). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy tymi pacjentami i osobami młodszymi. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której dabrafenib był podawany w skojarzeniu z trametynibem (n=1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat, 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dabrafenibu. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy serynowo-treoninowej B-Raf (BRAF), kod ATC: L01EC02 Mechanizm działania Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami kodonu 600 (Tabela 5). Tabela 5 Aktywność hamowania kinaz przez dabrafenib wobec kinaz RAF

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kinaza	Stężenie hamujące 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600, zarówno w warunkach in vitro , jak i w modelach zwierzęcych. U pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 podanie dabrafenibu powodowało zahamowanie fosforylowanego ERK w guzie w porównaniu z oceną wyjściową. Leczenie skojarzone z trametynibem Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, lub dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów wymagane jest potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600 w guzie zwalidowanym testem. W badaniach klinicznych fazy II i III ocena przesiewowa w celu kwalifikacji pacjenta do badania obejmowała wykonanie centralnego oznaczenia w kierunku mutacji BRAF V600 testem na obecność mutacji BRAF wykonanym w najnowszej dostępnej próbce guza. Guz pierwotny lub przerzutowy oceniano przy użyciu testu przeznaczonego tylko do zastosowań badawczych (ang. investigational use only assay , IUO).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Test IUO jest swoistym dla allelu testem wykonywanym metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przy użyciu DNA pochodzącego z utrwalonej formaliną zatopionej w parafinie (ang. formalin-fixed paraffin-embedded , FFPE) tkanki nowotworowej. Test został opracowany specjalnie do różnicowania pomiędzy mutacjami V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z czerniakiem, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, dla którego przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA ekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami  Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d) Analiza OS (data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.) Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.) Liczba pacjentów Dabrafenib + Trametynib (n=211) Dabrafenib + Placebo (n=212) Dabrafenib + Trametynib (n=211) Dabrafenib+ Placebo (n=212) Zgon (zdarzenie), n (%) 99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71) Szacunkowa wartość OS (miesiace)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (95%	25,1	18,7	25,8	18,7
CI)	(19,2; NR)	(15,2; 23,7)	(19,2; 38,2)	(15,2; 23,1)
Współczynnik	0,71	0,80
ryzyka (95% CI)	(0,55; 0,92)	(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011	NA
Szacunkowe przeżycie	Dabrafenib + Trametynib	Dabrafenib + Placebo
całkowite, % (95%	(n=211)	(n=212)
CI)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące) Pacjenci narażeni na ryzyko:

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib 211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo 212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka(95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001	NA
ORRb% (95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała e – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrąglenia f – Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori , a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowania NR = Nieosiągnięta NA = Nie dotyczy MEK116513 (COMBI-v) Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat). U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v) Analiza OS (data odcięcia danych: 13 marca 2015 r.) Analiza 5-letniego OS (data odcięcia danych: 08 października 2018 r.) Liczba pacjentów Dabrafenib + Trametynib (n=352) Wemurafenib (n=352) Dabrafenib + Trametynib (n=352) Wemurafenib (n=352) Zgon (zdarzenie), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70) Szacunkowa wartość OS (miesiące) Mediana (95% CI) Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI) 25,6 18,0 (22,6; NR) (15,6; 20,7) 0,66 (0,53; 0,81) 26,0 17,8 (22,1; 33,8) (15,6; 20,7) 0,70 (0,58; 0,84) Wartość p <0,001 NA

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkoweprzeżycie	Dabrafenib + Trametynib	Wemurafenib
całkowite, % (95%CI)	(n=352)	(n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacynkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące) Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib + Trametynib 352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 Wemurafenib352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0 Poprawa PFS, drugorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza) b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c – Czas trwania odpowiedzi d – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwała NR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie dabrafenibu z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15 % (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania. U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania. Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto  Monoterapia dabrafenibem Skuteczność dabrafenibu w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600 oceniano w 3 badaniach klinicznych (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] i BRF113710 [BREAK-2]), w tym także u pacjentów z mutacjami BRAF V600E i (lub) V600K. W badaniach klinicznych tych uczestniczyło w sumie 402 pacjentów z mutacją BRAF V600E oraz 49 pacjentów z mutacją BRAF V600K. Pacjenci z czerniakiem z mutacjami BRAF innymi niż V600E zostali wykluczeni z badania potwierdzającego, a w przypadku pacjentów z mutacją V600K w badaniu klinicznym jednoramiennym, skuteczność okazała się mniejsza niż w przypadku guzów z mutacją V600E. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF V600 innymi niż V600E i V600K. Nie badano skuteczności dabrafenibu u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem kinazy białkowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wcześniej nieleczeni (wyniki badania fazy III [BREAK-3]) Skuteczność i bezpieczeństwo dabrafenibu oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy III [BREAK 3], porównującym dabrafenib z dakarbazyną (DTIC) u uprzednio nieleczonych pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym, w stadium zaawansowania III) lub przerzutowym (w stadium zaawansowania IV) czerniakiem z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z czerniakiem z mutacjami BRAF innymi niż V600E zostali wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była ocena skuteczności dabrafenibu w porównaniu z DTIC pod względem PFS w ocenie badacza. Pacjentom otrzymującym DTIC można było zmienić leczenie na dabrafenib („cross over”) po niezależnym potwierdzeniu radiograficznym progresji choroby. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona pomiędzy grupami leczenia.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

60% pacjentów stanowili mężczyźni, a 99,6% było rasy kaukaskiej; mediana wieku wynosiła 52 lata, a 21% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, u 98,4% określono stan sprawności na 0 lub 1 w skali ECOG, a u 97% występowały przerzuty. We wstępnie ustalonej analizie danych zgromadzonych do dnia 19 grudnia 2011 roku zaobserwowano istotną poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był PFS (HR = 0,30; 95% CI: 0,18, 0,51; p < 0,0001). Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w analizie głównej oraz analizie post-hoc z dodatkową obserwacją 6-miesięczną są przedstawione w Tabeli 11. Dane dotyczące OS uzyskane z dodatkowej analizy post-hoc opartej na danych zgromadzonych do dnia 18 grudnia 2012 roku przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 11 Skuteczność u pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie BREAK-3, 25 czerwca 2012 r.)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane na dzień 19 grudnia 2011 r.	Dane na dzień 25 czerwca 2012 r.
	DabrafenibN=187	DTICN=63	DabrafenibN=187	DTICN=63
Czas przeżycia bez progresji choroby
Mediana, miesiące (95% CI)HR (95% CI)	5,1 (4,9; 6,9)	2,7 (1,5; 3,2)	6,9 (5,2; 9,0)	2,7 (1,5; 3,2)
0,30 (0,18; 0,51)P < 0,0001	0,37 (0,24; 0,58)P < 0,0001
Ogólna odpowiedźa
% (95% CI)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące (95%CI)	N=995,6 (4,8; NR)	N=12 NR (5,0; NR)	N=110 8,0 (6,6; 11,5)	N=15 7,6 (5,0; 9,7)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI: przedział ufności; DTIC: dakarbazyna; HR: współczynnik ryzyka; NR: nieosiągnięta a Zdefiniowana jako potwierdzona odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa. Do dnia 25 czerwca 2012 roku u 35 pacjentów (55,6%) spośród 63 zrandomizowanych do grupy z DTIC leczenie zmieniono na dabrafenib („cross over”), a progresja choroby lub zgon wystąpiły u 63% pacjentów zrandomizowanych do grupy z dabrafenibem oraz u 79% pacjentów zrandomizowanych do grupy z DTIC. Mediana PFS po zmianie leczenia wyniosła 4,4 miesiąca. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Data graniczna gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Współczynnik ryzyka (95% CI)
19 grudnia 2011 r.	DTIC	9 (14%)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
dabrafenib	21 (11%)
25 czerwca 2012 r.	DTIC	21 (33%)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
dabrafenib	55 (29%)
18 grudnia 2012 r.	DTIC	28 (44%)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
dabrafenib	78 (42%)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(a) Nie przerywano gromadzenia danych w chwili zmiany leczenia pacjentów. Dane dotyczące OS z dodatkowej analizy post-hoc opartej na danych zgromadzonych do 18 grudnia 2012 roku wykazały, że odsetek chorych żyjących po 12 miesiącach wynosi 63% w grupie z DTIC i 70% w grupie otrzymującej dabrafenib. Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (badanie BREAK-3) (18 grudnia 2012 r.)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z przerzutami do mózgu (wyniki badania fazy II [BREAK-MB]) Badanie BREAK-MB było wieloośrodkowym, otwartym, prowadzonym w dwóch grupach badaniem fazy II mającym na celu ocenę odpowiedzi w ośrodkowym układzie nerwowym po zastosowaniu dabrafenibu u pacjentów z potwierdzonym histologicznie (w stadium zaawansowania IV) czerniakiem z mutacją BRAF (V600E lub V600K) z przerzutami do mózgu. Pacjentów przydzielano do Kohorty A (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej miejscowego leczenia z powodu przerzutów do mózgu) lub do Kohorty B (pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej miejscowe leczenie z powodu przerzutów do mózgu). Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był całkowity odsetek odpowiedzi w ośrodkowym układzie nerwowym (wewnątrzczaszkowo, ang. overall intracranial response rate , OIRR) w populacji pacjentów z mutacją V600E w ocenie badaczy. Wyniki potwierdzonej OIRR oraz inne wyniki dotyczące skuteczności w ocenie badacza są przedstawione w Tabeli 13.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Dane dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutami do mózgu (badanie BREAK- MB)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
	BRAF V600E (podstawowa)	BRAF V600K
	Kohorta A N=74	Kohorta B N=65	Kohorta A N=15	Kohorta B N=18
Ogólny odsetek odpowiedzi w mózgu (wewnątrzczaszkowo), % (95% CI)a
	39% (28,0; 51,2) P < 0,001b	31% (19,9; 43,4) P < 0,001b	7% (0,2; 31,9)	22% (6,4; 47,6)
Czas trwania odpowiedzi w mózgu (wewnątrzczaszkowo), mediana, miesiące (95% CI)
	N=294,6 (2,8; NR)	N=20 6,5 (4,6; 6,5)	N=12,9 (NR; NR)	N=43,8 (NR; NR)
Ogólny odsetek odpowiedzi, % (95% CI)a
	38% (26,8; 49,9)	31% (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28% (9,7; 53,5)
Czas trwania odpowiedzi, mediana, miesiące (95% CI)
	N=285,1 (3,7; NR)	N=20 4,6 (4,6; 6,5)	Nie dotyczy	N=53,1 (2,8; NR)
Czasu przeżycia bez progresji, mediana, miesiące (95% CI)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
Mediana, miesiące	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI: przedział ufności; NR: nieosiągnięta; NA: nie dotyczy a Potwierdzona odpowiedź. b Celem tego badania było potwierdzenie bądź odrzucenie hipotezy zerowej OIRR ≤.10% (na podstawie wyników historycznych) na rzecz hipotezy alternatywnej OIRR ≥ 30% u pacjentów ze stwierdzoną mutacją BRAF V600E. Pacjenci, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia lub u których co najmniej jedno wcześniejsze leczenie systemowe okazało się nieskuteczne (wyniki badania fazy II [BREAK-2]) Badanie BRF113710 (BREAK-2) było wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie badaniem, do którego włączono 92 pacjentów z przerzutowym czerniakiem (w IV stadium zaawansowania) z potwierdzoną mutacją BRAF V600E lub V600K. Oceniony przez badacza, w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,5 miesiąca, odsetek potwierdzonych odpowiedzi u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E (n=76) wynosił 59% (95% CI: 48,2; 70,3), a mediana DoR wynosiła 5,2 miesiąca (95% CI: 3,9; niemożliwe do obliczenia).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600K (n=16) odsetek odpowiedzi wynosił 13% (95% CI: 0,0; 28,7), a mediana DoR wynosiła 5,3 miesiąca (95% CI: 3,7; 6,8). Choć ograniczona ze względu na niewielką liczbę pacjentów, mediana OS wydaje się być zgodna z danymi uzyskanymi od pacjentów z czerniakami z mutacją BRAF V600E. Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny. Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%). W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 14. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600. Tabela 14 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)Współczynnik ryzyka[1]	(44,5, NE)0,47	(12,7, 22,1)
(95% CI)wartość p[2]	(0,39, 0,58)1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a. [2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby – IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC – i typ mutacji BRAF V600 -V600E w por. z V600K) NE = niemożliwe do oszacowania Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: 0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 0,8 Odstetek pacjentów żyjących 0,7 i bez nawrotu 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Czas od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib+ Trametynib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 Na podstawie 153 zdarzeń (60 [14%] w grupie leczenia skojarzonego i 93 [22%] w grupie placebo) odpowiadających 26% uzyskanych danych z całkowitej docelowej liczby 597 zdarzeń OS, szacowany współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te nie osiągnęły predefiniowanej wartości granicznej dla stwierdzenia znamienności statystycznej w pierwszej analizie okresowej OS (HR=0,50; p=0,000019). Szacunki dotyczące przeżycia po 1 roku i 2 latach od randomizacji wyniosły odpowiednio 97% i 91% w grupie leczenia skojarzonego oraz 94% i 83% w grupie placebo. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorty włączano sekwencyjnie:  Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.  Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.  Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy kaukaskiej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu. W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Skuteczność w skojarzeniu z trametynibem była wyższa w pośrednio porównanej monoterapii z dabrafenibem w Kohorcie A. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1- go rzutun=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalszen=571
Potwierdzona	Przez Badacza	23 (63,9%)	38 (68,4%)
odpowiedź całkowita n (%) (95% CI)	Przez IRC	(46,2, 79,2)23 (63,9%)(46,2, 79,2)	(54,8, 80,1)36 (63,2%)(49,3, 75,6)
Mediana DoR	Przez Badacza	10,2 (8,3, 15,2)	9,8 (6,9, 18,3)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	15,2 (7,8, 23,5)	12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS Miesiące (95% CI)	Przez Badacza Przez IRC	10,8 (7,0, 14,5)14,6 (7,0, 22,1)	10,2 (6,9, 16,7)8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r. Wydłużenie odstępu QT Największe wydłużenie odcinka QTc o > 60 milisekund (ms) zaobserwowano u 3% pacjentów leczonych dabrafenibem (w całej populacji podlegającej ocenie bezpieczeństwa stosowania, w jednym przypadku, stwierdzono wydłużenie > 500 ms). W badaniu III fazy MEK115306 u żadnego z pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem nie doszło do największego wydłużenia odcinka QTcB do > 500 ms; QTcB był wydłużony o ponad 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym u 1% (3/209) pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy MEK116513 u czterech pacjentów (1%) leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano wydłużenie odcinka QTcB 3. stopnia (> 500 ms). U dwóch z tych pacjentów obserwowano wydłużenie odcinka QTcB 3. stopnia (> 500 ms), które jednocześnie było wydłużeniem > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewentualny wpływ dabrafenibu na wydłużenie odstępu QT oceniano w szczególnie temu poświęconym badaniu zmian w odstępie QT pod wpływem wielokrotnych dawek leku. Supraterapeutyczą dawkę 300 mg dabrafenibu podawano dwa razy na dobę 32 pacjentom, u których występował guz z mutacją BRAF V600. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu dabrafenibu lub jego metabolitów na odstęp QTc. Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki). W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań dabrafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w czerniaku oraz nowotworu złośliwego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dabrafenib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 godziny po przyjęciu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność dabrafenibu przyjmowanego doustnie wynosi 95% (90% CI: 81; 110%). Ekspozycja na dabrafenib (C max i AUC) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki po zastosowaniu pojedynczych dawek od 12 do 300 mg, jednak wzrost ten był mniejszy od proporcjonalnego do dawki po podawaniu leku według schematu dwóch dawek dziennie. Po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na lek, co prawdopodobnie wynikało z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Stosunek średnich skumulowanych wartości AUC w dniu 18./dniu 1. wynosi 0,73. Po podawaniu dawki 150 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna wartość C max , AUC (0-  ) oraz stężenie przed podaniem kolejnej dawki (C  ) wynosiły odpowiednio 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml i 26 ng/ml.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie dabrafenibu z pokarmem zmniejszało biodostępność (wartości C max i AUC zmniejszyły się o odpowiednio 51% i 31%), a także opóźniało wchłanianie kapsułek dabrafenibu w porównaniu z sytuacją po przyjęciu leku na czczo. Dystrybucja Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym mikrodawek wynosi 46 l. Metabolizm Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 z do karboksydabrafenibu. Karboksydabrafenib może ulegać dekarboksylacji w procesie nieenzymatycznym, tworząc demetylodabrafenib. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i z moczem. Demetylodabrafenib może również powstawać w jelitach i być ponownie wchłaniany. Demetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania hydroksydabrafenibu w końcowej fazie eliminacji jest taki sam, jak w przypadku związku macierzystego i wynosi 10 godzin, natomiast okresy półtrwania karboksy- i demetylodabrafenibu są dłuższe (21–22 godziny). Średni stosunek AUC metabolitu do AUC związku macierzystego po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 0,9; 11 i 0,7 odpowiednio dla hydroksy- karboksy- i demetylodabrafenibu. Na podstawie ekspozycji, względnej mocy działania oraz właściwości farmakokinetycznych określono, że zarówno hydroksy-, jak i demetylodabrafenib mogą przyczyniać się do aktywności klinicznej dabrafenibu, podczas gdy aktywność karboksydabrafenibu jest prawdopodobnie nieistotna. Ocena potencjalnych interakcji lekowych w warunkach in vitro Dabrafenib jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (Pgp) oraz dla ludzkiego białka BCRP w warunkach in vitro .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Białka transportujące te mają jednak minimalny wpływ na biodostępność i eliminację dabrafenibu, a ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami Pgp lub BCRP jest niskie. Nie wykazano, aby dabrafenib lub jego 3 główne metabolity były inhibitorami Pgp w warunkach in vitro . Chociaż dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i demetylodabrafenib były inhibitorami ludzkiego nośnika anionów organicznych (OAT) 1 i OAT3 w warunkach in vitro i stwierdzono, że dabrafenib i jego demetylo-metabolit są inhibitorami nośnika kationów organicznych 2 (OCT2) w warunkach in vitro , ryzyko interakcji lekowych dla tych nośników jest minimalne biorąc pod uwagę ekspozycję kliniczną na dabrafenib i jego metabolity. Eliminacja Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po dożylnym podaniu mikrodawek wynosi 2,6 godziny.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnej dawki pojedynczej wynosi 8 godzin z powodu ograniczonej absorpcją eliminacji po podaniu doustnym (farmakokinetyka typu „flip-flop”). Klirens osoczowy po podaniu dożylnym wynosi 12 l/godz. Po doustnym podaniu leku główną drogą eliminacji dabrafenibu jest metabolizm zachodzący przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2C8. Materiał związany z dabrafenibem jest wydalany głównie z kałem, przy czym 71% dawki doustnej odzyskano w kale; 23% dawki odzyskiwano w moczu, wyłącznie w postaci metabolitów. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazuje, że niewielkie zwiększenie stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) nie ma istotnego wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto łagodne zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności AspAT nie mają istotnego wpływu na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, należy zachować ostrożność podczas podawania tego leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki w populacji sugeruje, że łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym. Choć dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności nerek są ograniczone, dane te mogą wskazywać na niewystępowanie efektu istotnego klinicznie. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę dabrafenibu. Wiek powyżej 75 lat był istotnym czynnikiem predykcyjnym stężenia karboksy- i demetylodabrafenibu w osoczu związanego z ekspozycją na lek większą o 40% u pacjentów w wieku ≥ 75 lat, w porównaniu z pacjentami w wieku < 75 lat. Masa ciała i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym; masa ciała miała również wpływ na objętość dystrybucji po podaniu doustnym, jak też na klirens dystrybucyjny. Tych różnic farmakokinetycznych nie uznano za istotne klinicznie. Rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu innych ras na farmakokinetykę dabrafenibu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę dabrafenibu u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego dabrafenibu. Dabrafenib nie wykazywał działań mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowanych komórkach ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. W połączonych badaniach oceniających płodność samic oraz wczesny rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach, liczba ciałek żółtych w jajnikach była zredukowana u ciężarnych samic otrzymujących dawkę 300 mg/kg/dobę (ekspozycja około 3-krotnie większa od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC), lecz nie zaobserwowano wpływu na cykl estrogenowy, krycie ani na wskaźniki płodności. Po zastosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę zaobserwowano toksyczność rozwojową, w tym śmierć zarodków i wady przegrody międzykomorowej oraz różnice w kształcie grasicy, a po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥ 0,5 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano opóźnienie rozwoju kośćca i zmniejszenie masy ciała płodu.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dabrafenibu na płodność samców. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych zaobserwowano jednak zmiany zwyrodnieniowe/zmniejszenie ilości tkanki w jądrach u szczurów i psów (ekspozycja ≥ 0,2 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). Zmiany w jądrach u szczurów i psów utrzymywały się po 4 tygodniach od odstawienia leku (patrz punkt 4.6). U psów zaobserwowano wpływ na układ krążenia, w tym zmiany zwyrodnieniowe lub martwicę tętnic wieńcowych i (lub) krwotoki, przerost lub krwawienie do zastawek przedsionkowo-komorowych w sercu, a także proliferację włóknisto-naczyniową w przedsionku (przy ekspozycji ≥ 2 razy niż ekspozycja kliniczna na podstawie AUC). U myszy zaobserwowano tętnicze i (lub) okołonaczyniowe ogniskowe stany zapalne różnych tkanek, a u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian zwyrodnieniowych tętnicy wątrobowej oraz spontaniczne zmiany zwyrodnieniowe w kardiomiocytach ze stanem zapalnym (samoistna kardiomiopatia) (przy ekspozycji ≥ 0,5 i 0,6 razy od ekspozycji klinicznej odpowiednio dla myszy i szczurów).

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy zaobserwowano wpływ na wątrobę, w tym martwicę i zapalenie wątroby (przy ekspozycji ≥ 0,6 razy od ekspozycji klinicznej). U kilku psów po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥ 9 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano oskrzelowo- pęcherzykowe zapalenie płuc, które było związane ze spłyceniem i (lub) utrudnieniem oddychania. Po podaniu dabrafenibu psom i szczurom obserwowano odwracalne działania hematologiczne. W badaniach trwających do 13 tygodni zaobserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów i (lub) masy erytrocytów u psów i szczurów (przy ekspozycji, odpowiednio, ≥ 10 i 1,4 razy od ekspozycji klinicznej). W badaniach toksyczności u młodych szczurów zaobserwowano wpływ na wzrost (skrócenie kości długich), działania nefrotoksyczne (złogi cewkowe, zwiększona częstość torbieli korowych i bazofilia cewkowa, a także odwracalne podwyższenie poziomu mocznika i (lub) kreatyniny) oraz toksyczny wpływ na jądra (zmiany zwyrodnieniowe i poszerzenie kanalików) (po ekspozycji  0,2 raza od ekspozycji klinicznej u osób dorosłych na podstawie AUC) .

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dabrafenib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro w teście wychwytu czerwieni neutralnej (NRU) przez fibroblasty mysie 3T3 oraz in vivo po podaniu dawek  100 mg/kg mc. (>44 razy od ekspozycji klinicznej na podstawie C max ) w badaniu działania fototoksycznego po doustnym podaniu leku nieowłosionym myszom. Skojarzenie z trametynibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Tafinlar, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Dwutlenek krzemu koloidalny Otoczka kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Hypromeloza (E464) Tusz: Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczyste, białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką i silikonowym żelem osuszającym. Każda butelka zawiera 28 albo 120 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Finlee 10 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 10 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera <0,00078 mg alkoholu benzylowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 6 mm w kolorze od białego do lekko żółtego, z wytłoczonym napisem „D” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Glejak o niskim stopniu złośliwości Produkt leczniczy Finlee w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (ang. low- grade glioma, LGG) z mutacją BRAF V600E, którzy wymagają terapii systemowej. Glejak o wysokim stopniu złośliwości Produkt leczniczy Finlee w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 1 roku i starszych z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high- grade glioma, HGG) z mutacją BRAF V600E, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej jeden cykl leczenia radioterapią i (lub) chemioterapią.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Finlee powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Finlee, u pacjentów należy potwierdzić obecność mutacji genu BRAF V600E ocenioną za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (IVD) z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeżeli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro ze znakiem CE nie jest dostępny, potwierdzenie mutacji genu BRAF V600E należy ocenić za pomocą alternatywnego, zwalidowanego testu. Produkt leczniczy Finlee jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Dawkowanie trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Produktu leczniczego Finlee nie można zastępować innymi postaciami dabrafenibu, ponieważ nie wykazano ich biorównoważności (patrz punkt 5.2). Dawkowanie Zalecaną dawkę produktu leczniczego Finlee stosowaną dwa razy na dobę ustala się na podstawie masy ciała (Tabela 1). Tabela 1 Schemat dawkowania w zależności od masy ciała

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecana dawka (mg dabrafenibu)przyjmowana dwa razy na dobę	Zalecana dawka(liczba tabletek 10 mg) przyjmowana dwa razy na dobę
8 do 9 kg	20 mg	2
10 do 13 kg	30 mg	3
14 do 17 kg	40 mg	4
18 do 21 kg	50 mg	5
22 do 25 kg	60 mg	6
26 do 29 kg	70 mg	7
30 do 33 kg	80 mg	8
34 do 37 kg	90 mg	9
38 do 41 kg	100 mg	10
42 do 45 kg	110 mg	11
46 do 50 kg	130 mg	13
≥51 kg	150 mg	15
*W razie konieczności masę ciała zaokrąglić do najbliższej wartości w kg. Nie ustalono zalecanej dawki dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 8 kg.Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego, punkty„Dawkowanie” i „Sposób podawania”, w których podano wskazówki dotyczące dawkowania trametynibu, gdy jest on stosowany w skojarzeniu z produktem leczniczym Finlee.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Leczenie produktem Finlee należy kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dane dotyczące pacjentów z glejakiem w wieku powyżej 18 lat są ograniczone, dlatego kontynuacja leczenia pacjentów dorosłych powinna opierać się na indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka u każdego pacjenta przeprowadzonej przez lekarza. Pominięcie lub opóźnienie podania dawki Jeśli dojdzie do pominięcia dawki produktu leczniczego Finlee, dawkę tę należy przyjąć tylko, jeśli do przyjęcia kolejnej wyznaczonej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu produktu leczniczego Finlee nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć o następnej wyznaczonej porze. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 2 i 3).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawkę, okresowo przerwać leczenie lub odstawić na stałe zarówno dabrafenib, jak i trametynib. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), odwarstwienia się nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak nowotwory złośliwe skóry (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Stopień (CTCAE)*	Zalecane modyfikacje dawkowania dabrafenibu
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.Wskazówki dotyczące poziomu dawki, patrz Tabela 3.
Stopień 4	Całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia.Wskazówki dotyczące poziomu dawki, patrz Tabela 3.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events CTCAE)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Zalecane poziomy zmniejszania dawek z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka (mg dabrafenibu) dwa razy na dobę	Zmniejszona dawka(liczba tabletek 10 mg) przyjmowana dwa razy na dobę
Pierwszy poziom zmniejszeniadawki	Drugi poziom zmniejszenia dawki	Trzeci poziom zmniejszenia dawki
8 do 9 kg	20 mg	1	N/A	N/A
10 to 13 kg	30 mg	2	1	N/A
14 do 17 kg	40 mg	3	2	1
18 do 21 kg	50 mg	3	2	1
22 do 25 kg	60 mg	4	3	2
26 do 29 kg	70 mg	5	4	2
30 do 33 kg	80 mg	5	4	3
34 do 37 kg	90 mg	6	5	3
38 do 41 kg	100 mg	7	5	3
42 do 45 kg	110 mg	7	6	4
46 to 50 kg	130 mg	9	7	4
≥51 kg	150 mg	10	8	5
N/A=nie dotyczyTrwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Finlee, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 10 mg dwa razy na dobę lub w przypadku maksymalnego 3-krotnego zmniejszenia dawki.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka dabrafenibu nie powinna być większa niż zalecana dawka podana w Tabeli 1. Modyfikacja dawki z powodu wybranych działań niepożądanych Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) zmniejszając dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy koniecznie rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory W przypadku bezwzględnego zmniejszenia LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.4). Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) W przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utrata wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (patrz punkt 4.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będących w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, w związku z czym ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być zwiększona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii skojarzonej dabrafenibem i trametynibem u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Badania prowadzone na młodych zwierzętach wykazały działania dabrafenibu, których nie obserwowano u dorosłych zwierząt (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące bezpieczeństwa dłuższego stosowania u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Finlee jest przeznaczony do doustnego podawania.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Finlee należy przyjmować bez posiłku, co najmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Mleko matki i (lub) mleko modyfikowane można podawać na żądanie, jeśli pacjent nie toleruje pozostawania na czczo. Zaleca się przyjmowanie dawek produktu leczniczego Finlee mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 godzin między dawkami. Dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką produktu leczniczego Finlee. Jeśli pacjent nie jest w stanie przełykać lub ma założony zgłębnik nosowo-żołądkowy in situ, zawiesina przygotowana z tabletki produktu leczniczego Finlee może być podana przez zgłębnik. Instrukcję dotyczącą przygotowania i podania zamieszczono w punkcie 6.6.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Finlee w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z trametynibem w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego, ponieważ istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności dabrafenibu stosowanego w monoterapii i trametynibu stosowanego w monoterapii w leczeniu glejaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem trametynibem, patrz ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600E Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego. Nie należy stosować dabrafenibu u pacjentów z glejakiem z genem BRAF typu dzikiego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe nowotwory złośliwe Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano przypadki nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy i nowe pierwotne ognisko czerniaka (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Podejrzane zmiany skórne należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie i nie wymagają one modyfikacji leczenia.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (kinaz MAP), przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym. Należy wykonać badania przesiewowe pacjentów w kierunku ukrytych współistniejących nowotworów złośliwych. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. Krwotok U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie krwotoku (patrz punkt 4.8). U pacjentów dorosłych przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki rozległe i krwotoki prowadzące do zgonu.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (<75 000/mm 3 ) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami. Zaburzenia widzenia U dzieci i młodzieży przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano reakcje okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie ciała rzęskowego tęczówki (patrz punkt 4.8), przy czym w niektórych przypadkach czas do wystąpienia tych reakcji wyniósł kilka miesięcy. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem opisywano objawy okulistyczne, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy rutynowo monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Gorączka W badaniach klinicznych z dabrafenibem u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała były definiowane jako gorączka której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u osób z wyjściowo prawidłową czynnością nerek. U dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem mediana czasu do pierwszego wystąpienia gorączki wyniosła 1,3 miesiąca.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem, którzy otrzymywali dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem i u których wystąpiła gorączka, około połowa pierwszych epizodów gorączki miała miejsce w pierwszym miesiącu leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe. Leczenie dabrafenibem i trametynibem należy przerwać, jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie LVEF zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wynosiła około jednego miesiąca. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wyniosła pomiędzy 2 a 5 miesięcy.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Szczegółowe informacje znajdują się w ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niewydolność nerek Niewydolność nerek stwierdzono u ≤1% dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowane przypadki u dorosłych pacjentów były zazwyczaj związane z gorączką oraz odwodnieniem i ustępowały po przerwaniu leczenia i wdrożeniu postępowania objawowego.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U dorosłych pacjentów obserwowano także ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny może być konieczne przerwanie leczenia, w zależności od sytuacji klinicznej. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zdarzenia niepożądane dotyczące wątroby W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem (patrz punkt 4.8) u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży obserwowano zdarzenia niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany ciśnienia krwi U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i niedociśnienia (patrz punkt 4.8). Ciśnienie krwi należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować je podczas leczenia i wyrównać ewentualne nadciśnienie stosując standardową terapię, jeśli jest to uzasadnione. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem u dorosłych pacjentów obserwowano przypadki zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Wysypka W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem obserwowano wysypkę u około 47% dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem u pacjentów dorosłych zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Zapalenie trzustki U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia leczenia, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia okrężnicy i zapalenia jelit (patrz punkt 4.8). U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zgonów. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z treścią ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Sarkoidoza U dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków nie przerywano leczenia dabrafenibem i trametynibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym /Płodność mężczyzn Przed rozpoczęciem leczenia kobietom w wieku rozrodczym należy zapewnić odpowiednie poradnictwo w zakresie skutecznych metod antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia trametynibem. Mężczyźni przyjmujący dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku wystąpienia zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne (patrz punkt 4.6). Limfohistiocytoza hemofagocytarna Doświadczenia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, że u dorosłych pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas podawania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu (patrz punkt 4.5). Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych (przykłady przedstawiono w punkcie 4.5). Dlatego przy rozpoczynaniu leczenia dabrafenibem zasadnicze znaczenie ma przegląd stosowanych przez pacjenta leków.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów (patrz punkt 4.5), jeżeli nie jest możliwa kontrola skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i warfaryny oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecana jest dodatkowa kontrola międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę. Podczas jednoczesnego stosowania dabrafenibu i digoksyny (substratu transportera) oraz po zakończeniu leczenia dabrafenibem należy zachować ostrożność i zalecana jest dodatkowa kontrola stężenia digoksyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Potas Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na maksymalną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera <0,00078 mg alkoholu benzylowego w każdej tabletce do sporządzania zawiesiny doustnej. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Pacjentów w wieku poniżej 3 lat należy kontrolować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. Należy poinformować pacjentki, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę o potencjalnych zagrożeniach dla płodu związanych z substancją pomocniczą alkoholem benzylowym, która z czasem może ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną. Należy zachować ostrożność stosując dabrafenib w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, ponieważ alkohol benzylowy może z czasem ulec kumulacji i spowodować kwasicę metaboliczną.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem enzymów metabolizujących CYP2C8 i CYP3A4, natomiast aktywne metabolity, hydroksydabrafenib i demetylodabrafenib, są substratami CYP3A4. W związku z tym, produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Podczas podawania dabrafenibu należy w miarę możliwości rozważyć stosowanie leków alternatywnych. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy też unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )). Zastosowanie 400 mg ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) raz na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 71% i C max dabrafenibu o 33% w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Skojarzone podawanie spowodowało zwiększenie AUC hydroksy- i demetylodabrafenibu (zwiększenie o odpowiednio 82% i 68%). Zaobserwowano zmniejszenie o 16% AUC karboksydabrafenibu. Zastosowanie 600 mg gemfibrozylu (inhibitor CYP2C8) dwa razy na dobę z 75 mg dabrafenibu dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie AUC dabrafenibu o 47%, ale nie zmieniło C max dabrafenibu w porównaniu do zastosowania samego dabrafenibu. Gemfibrozyl nie miał klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na metabolity dabrafenibu (≤13 %).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

Zastosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie C max (27%) i AUC (34%) dabrafenibu podawanego w dawkach wielokrotnych. Nie odnotowano istotnych zmian w AUC hydroksydabrafenibu. AUC karboksydabrafenibu zwiększyło się o 73%, a AUC demetylodabrafenibu zmniejszyło się o 30%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dabrafenibu w wysokości 150 mg dwa razy na dobę i leku zwiększającego odczyn pH, rabeprazolu, w dawce 40 mg raz na dobę spowodowało 3% zwiększenie AUC i 12% zmniejszenie C max dabrafenibu. Te zmiany w AUC i C max dabrafenibu uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie oczekuje się, by produkty lecznicze zmieniające pH górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające) zmniejszały biodostępność dabrafenibu.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę białek transportujących. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre produkty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności białek transportujących. Zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia działania klinicznego tych produktów leczniczych. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji to: CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe P-gp, jak również inne białka transportujące, np. MRP-2 mogą być również indukowane. W oparciu o badania kliniczne z rozuwastatyną nie należy spodziewać się indukcji OATP1B1/1B3 i BCRP.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. W badaniu klinicznym interakcji lekowych wartości C max i AUC midazolamu podanego doustnie (substrat CYP3A4) zmniejszyły się o odpowiednio 47% i 65% w przypadku jednoczesnego podawania dabrafenibu w dawkach wielokrotnych. Zastosowanie dabrafenibu z warfaryną spowodowało zmniejszenie AUC S- i R- warfaryny odpowiednio o 37% i 33% w porównaniu do zastosowania warfaryny w monoterapii. Wartości C max S- i R- warfaryny zwiększyły się o 18% i 19%. Należy oczekiwać interakcji z wieloma produktami leczniczymi eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie kontroli skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich produktów leczniczych lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Szacuje się, że opisane interakcje dotyczą wielu produktów leczniczych, choć ich znaczenie będzie różne. Grupy produktów leczniczych, których może to dotyczyć to, między innymi:  Leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon)  Antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina)  Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)  Leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna, patrz punkt 4.4)  Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy)  Leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol)  Antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)  Glikozydy nasercowe (np. digoksyna, patrz punkt 4.4)  Kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon)  Leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir)  Hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz punkt 4.6)  Leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem)  Leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)  Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna) Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenie wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP- glukuronylotransferazy (UGT) i białek transportujących (np. PgP lub MRP-2) może się zwiększać, a pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania (ang. „ mechanism based ”) inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Interakcje

W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Wpływ dabrafenibu na systemy transportu substancji W warunkach in vitro dabrafenib jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 i BCRP. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki rozuwastatyny (substrat OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu dorosłym pacjentom C max rozuwastatyny wzrosło 2,6 krotnie, natomiast AUC uległo jedynie minimalnej zmianie (7% wzrost). Istnieje małe prawdopodobieństwo, by zwiększenie C max rozuwastatyny miało znaczenie kliniczne. Należy także zapoznać się ze wskazówkami dotyczącymi interakcji trametynibu z produktami leczniczymi, wymienionymi w punkcie 4.4 i 4.5 ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia trametynibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną, np. metodę barierową (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Dodatkowe informacje dotyczące trametynibu, patrz także ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (punkt 4.6). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem na płodność u ludzi. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet, ponieważ u zwierząt obserwowano wpływ na narządy rozrodcze zarówno u samców, jak i u samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dodatkowe informacje, patrz ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dabrafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji oraz zdolności ruchowych lub poznawczych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dabrafenibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów dotyczących oczu, które mają wpływ na takie czynności.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością ≥20%) były: gorączka (65%), wysypka (47%), ból głowy (40%), wymioty (38%), uczucie zmęczenia (35%), suchość skóry (34%), biegunka (31%), krwotok (30%), nudności (26%), trądzikopodobne zapalenie skóry (26%), neutropenia (25%), ból brzucha (23%) i kaszel (22%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi (stopień 3/4) działaniami niepożądanymi były: neutropenia (15%), gorączka (9%), zwiększona aktywność aminotransferaz (6%) i zwiększenie masy ciała (5%). Dane dotyczące wpływu długotrwałego stosowania na wzrost i dojrzewanie kośćca u dzieci i młodzieży są obecnie ograniczone (patrz punkt 5.3). Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był w dużej mierze spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym uprzednio u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Wymienione niżej dodatkowe działania niepożądane były dotychczas zgłaszane wyłącznie u pacjentów dorosłych leczonych dabrafenibem w postaci kapsułek i trametynibem w postaci tabletek: rak płaskonabłonkowy skóry, łojotokowe rogowacenie, obrzęk limfatyczny, suchość w jamie ustnej, rogowacenie słoneczne, nadwrażliwość na światło, niewydolność nerek (często), czerniak, brodawka starcza, sarkoidoza, chorioretinopatia, zapalenie płuc, ostra niewydolność nerek, zapalenie nerek, niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, choroba śródmiąższowa płuc, rabdomioliza (niezbyt często), perforacja przewodu pokarmowego, limfohistiocytoza hemofagocytarna (rzadko), zapalenie mięśnia sercowego, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (częstość nieznana). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oceniano w puli danych zbiorczych do oceny bezpieczeństwa, pochodzących od 171 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z dwóch badań z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania czterech (2,3%) pacjentów było w wieku od 1 do <2 lat, 39 (22,8%) pacjentów było w wieku od 2 do <6 lat, 54 (31,6%) pacjentów było w wieku od 6 do <12 lat, a 74 (43,3%) pacjentów było w wieku od 12 do <18 lat. Średni czas trwania leczenia wyniósł 80 tygodni. Działania niepożądane obserwowane w połączonej populacji dzieci i młodzieży poddanej ocenie bezpieczeństwa (Tabela 4) zostały przedstawione niżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA zgodnie z następującą konwencją dotyczącą częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Tabela 4 Działania niepożądane zgłaszane w połączonej populacji dzieci i młodzieży poddanej ocenie bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem (n=171)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zanokcica
Często	Zakażenie układu moczowego, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie jamy nosowo- gardłowej*1
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Brodawczak skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Neutropenia*2, niedokrwistość, leukopenia*
Często	Małopłytkowość*
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często	Odwodnienie, zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy*3
Zaburzenia oka
Często	Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, zapalenie błony naczyniowej oka*4
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki, obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca
Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej, bradykardia*
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Krwotok*5
Często	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel*
Często	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból brzucha*, zaparcie, biegunka, nudności, wymioty
Często	Zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie okrężnicy*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Trądzikopodobne zapalenie skóry*6, suchość skóry*7, świąd, wysypka*8, rumień
Często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry*9, łysienie, erytrodyzestezja dłoniowo- podeszwowa, zapalenie mieszków włosowych, zmiana skórna, zapalenie tkankitłuszczowej, nadmierne rogowacenie
Niezbyt często	Pęknięcia skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów, ból w kończynie
Często	Ból mięśni*, skurcze mięśni*10
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka*, uczucie zmęczenia*11, zwiększenie masy ciała
Często	Zapalenie błony śluzowej, obrzęk twarzy*, dreszcze, obrzęk obwodowy, choroba grypopodobna

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz*12
Często	Hiponatremia, hipofosfatemia, hiperglikemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy,zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
*Oznacza termin zbiorczy obejmujący co najmniej dwa preferowane terminy MedDRA, które uznano za podobne klinicznie.1 zapalenie jamy nosowo-gardłowej obejmuje zapalenie gardła2 neutropenia obejmuje zmniejszenie liczby neutrofilów i gorączkę neutropeniczną3 zawroty głowy obejmują zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego4 zapalenie błony naczyniowej oka obejmuje zapalenie ciała rzęskowego tęczówki5 krwotok obejmuje krwawienie z nosa, krwiomocz, stłuczenie, krwiak, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z odbytu, krwotok z miejsca założenia cewnika, krwotok mózgowy, wybroczyny, krwiak nadtwardówkowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, wybroczyny punktowe, krwotok po zabiegach, krwawienie z odbytnicy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok maciczny6 trądzikopodobne zapalenie skóry obejmuje trądzik i trądzik krostkowy7 suchość skóry obejmuje nadmierne rogowacenie skóry i kserodermię8 wysypka obejmuje wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkową, wysypkę plamkową9 uogólnione złuszczające zapalenie skóry obejmuje złuszczanie skóry i złuszczające zapalenie skóry10 skurcze mięśni obejmują sztywność mięśniowo-szkieletową11 uczucie zmęczenia obejmuje złe samopoczucie i astenię12 zwiększenie aktywności aminotransferaz obejmuje zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie masy ciała Zwiększenie masy ciała było zgłaszane tylko w populacji dzieci i młodzieży. Działanie to było zgłaszane jako działanie niepożądane u 16% dzieci i młodzieży, w tym w 3. stopniu nasilenia u 4,7% pacjentów, a odsetek zakończenia leczenia wyniósł 0,6% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zgłoszonego zwiększenia masy ciała u dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem wyniosła 3,1 miesiąca. Zwiększenie masy ciała o ≥2 percentyle BMI (wskaźnik masy ciała) dla wieku względem wartości wyjściowych obserwowano u 29,8% pacjentów. Krwotok Epizody krwotoku obserwowano u 30% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1,2% pacjentów. Najczęstsze zdarzenie krwotoku (krwawienie z nosa) zgłoszono u 18% dzieci i młodzieży. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu krwotoku u dzieci i młodzieży wyniosła 2,4 miesiąca.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

U dorosłych pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki powodujące zgon. Ryzyko wystąpienia krwotoku może zwiększać się pod wpływem jednoczesnego stosowania leczenia przeciwpłytkowego lub przeciwzakrzepowego. W przypadku wystąpienia krwotoku pacjentów należy leczyć stosownie do wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/Zaburzenia czynności lewej komory serca Zmniejszenie LVEF zgłaszano u 5,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u <1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu zmniejszenia LVEF wyniosła około jednego miesiąca. Do badań klinicznych dabrafenibu nie włączano pacjentów z wartościami LVEF mniejszymi niż dolna granica normy przyjęta w ośrodku.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów, których stan może powodować zaburzenia czynności lewej komory serca (patrz punkt 4.2 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (punkt 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem obserwowano gorączkę (patrz punkt 4.4). Gorączkę zgłoszono u 65% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 8,8% pacjentów. Około połowa pierwszych przypadków gorączki u pacjentów dorosłych wystąpiła w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły co najmniej 3 epizody. U 1% pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii w całej populacji pacjentów dorosłych do oceny bezpieczeństwa ciężkie, niezwiązane z zakażeniem epizody zwiększenia temperatury ciała były rozpoznane jako gorączka, której towarzyszyły nasilone dreszcze, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i (lub) ostra niewydolność nerek pochodzenia przednerkowego u pacjentów z wyjściowo prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Tego typu ciężkie niezakaźne epizody gorączkowe występowały zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Pacjenci z ciężkimi niezakaźnymi epizodami gorączkowymi dobrze reagowali na przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki oraz leczenie objawowe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z dabrafenibem stosowanym w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby. W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowało bardzo często; było ono zgłaszane odpowiednio u 12,3% i 15,2% pacjentów (patrz punkt 4.4). Dodatkowe informacje, patrz ChPL trametynibu w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego. Zmiany ciśnienia krwi Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 2,3% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia 3. wystąpiły u 1,2% pacjentów.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu nadciśnienia u dzieci i młodzieży wyniosła 5,4 miesiąca. Niedociśnienie zgłoszono u 3,5% dzieci i młodzieży, przy czym zdarzenia stopnia ≥3. wystąpiły u 2,3% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu hipotonii u dzieci i młodzieży wyniosła 1,5 miesiąca. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4). Bóle stawów Bóle stawów zgłaszano bardzo często w całej populacji do oceny bezpieczeństwa składającej się z pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. W populacji dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa ból stawów zgłoszono u 12,3% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów miał on nasilenie stopnia 3. Ból stawów zgłoszono u 25% dorosłych pacjentów, choć ich nasilenie było przeważnie 1. i 2. stopnia. Bóle stawów o 3.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

stopniu nasilenia obserwowano niezbyt często (<1%). Hipofosfatemia Hipofosfatemię zgłaszano często w całej populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży do oceny bezpieczeństwa, otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem, odpowiednio u 4% i 5,8% pacjentów. Należy zauważyć, że zdarzenia w 3. stopniu nasilenia wystąpiły u 1% pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży hipofosfatemia występowała tylko w 1. i 2. stopniu nasilenia. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki zgłoszono u 1,2% dzieci i młodzieży, przy czym u <1% pacjentów miało ono 3. stopień nasilenia. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów wystąpił jeden epizod zapalenia trzustki w pierwszym dniu podawania dabrafenibu pacjentowi z uogólnionym czerniakiem i zdarzenie to nawróciło po ponownym włączeniu leczenia w zmniejszonej dawce. Bóle brzucha o niewyjaśnionej przyczynie powinny być szybko diagnozowane, z uwzględnieniem oznaczenia aktywności amylazy i lipazy w surowicy.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować wznawiając leczenie po epizodzie zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe skóry W całej populacji pacjentów dorosłych do oceny bezpieczeństwa, leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, rak płaskonabłonkowy skóry rozwinął się u 2% pacjentów, a mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wyniosła od 18 do 31 tygodni. Mediana czasu do rozpoznania pierwszego epizodu raka płaskonabłonkowego skóry wyniosła 223 dni (zakres od 56 do 510 dni). Wszyscy dorośli pacjenci, u których rozwinął się rak płaskonabłonkowy skóry kontynuowali leczenie bez modyfikowania dawek (patrz punkt 4.4). Nowotwór złośliwy w lokalizacji innej niż skóra Aktywacja szlaku sygnałowego kinazy MAP w komórkach BRAF typu dzikiego, w tym z mutacją RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF może prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe w lokalizacji innej niż skóra zgłaszano u <1% pacjentów ze zbiorczej populacji pacjentów dorosłych otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem. Podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem, obserwowano przypadki nowotworów związanych z RAS. Pacjentów należy kontrolować odpowiednio do wskazań klinicznych. Niewydolność nerek Niewydolność nerek wywołana przez azotemię przednerkową związaną z gorączką lub ziarniniakowe zapalenie nerek występowały niezbyt często u pacjentów dorosłych; jednakże, nie oceniano dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określanej jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN). U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano ostrych objawów przedawkowania u dzieci i młodzieży otrzymujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem w badaniach klinicznych. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednią kontrolę.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy serynowo-treoninowej B-Raf (BRAF), kod ATC: L01EC02 Mechanizm działania Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, którą stwierdzono u 19% dzieci i młodzieży z glejakiem o niskim stopniu złośliwości i u około 5% dzieci i młodzieży z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Leczenie skojarzone z trametynibem Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ang. extracellular signal-related kinase, ERK).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku ludzkich nowotworów szlak ten jest często aktywowany przez zmutowane formy BRAF, które aktywują białka MEK. Trametynib hamuje aktywację białek MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazy MEK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku. Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek rakowych z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach z mutacją BRAF V600. Działanie farmakodynamiczne Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600 (Tabela 5). Tabela 5 Aktywność hamowania kinaz przez dabrafenib wobec kinaz RAF

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kinaza	Stężenie hamujące 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dzieci i młodzież Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania leczenia skojarzonego dabrafenibem z trametynibem u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat, chorujących na glejaka z mutacją BRAF V600 oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym II fazy (EudraCT 2015-004015-20). Pacjenci z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (stopnia 1. i 2. według WHO 2016) wymagający pierwszej terapii systemowej zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem lub do grupy leczonej karboplatyną w skojarzeniu z winkrystyną, a pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (stopnia 3. lub 4. według WHO 2016) zostali włączeni do pojedynczej kohorty otrzymującej dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność lub brak mutacji BRAF stwierdzano prospektywnie na podstawie testu wykonywanego lokalnie lub badania łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) z analizą w czasie rzeczywistym wykonywanego przez laboratorium centralne, jeśli badanie z laboratorium lokalnego nie było dostępne. Ponadto, laboratorium centralne przeprowadziło retrospektywne badanie dostępnych próbek guza, aby potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E. Dawkowanie dabrafenibu i trametynibu w tym badaniu klinicznym było ustalane na podstawie wieku i masy ciała, przy czym dabrafenib był podawany doustnie w dawce 2,625 mg/kg mc. dwa razy na dobę pacjentom w wieku <12 lat oraz w dawce 2,25 mg/kg mc. dwa razy na dobę pacjentom w wieku 12 lat i starszym; trametynib był podawany doustnie w dawce 0,032 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom w wieku <6 lat oraz w dawce 0,025 mg/kg mc. raz na dobę pacjentom w wieku 6 lat i starszym. Limit dawki dla dabrafenibu wynosił 150 mg dwa razy na dobę, a dla trametynibu - 2 mg raz na dobę.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie karboplatyny i winkrystyny było ustalane na podstawie wieku i powierzchni ciała, z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio 175 mg/m 2 pc. i 1,5 mg/m 2 pc. w cotygodniowych infuzjach. Karboplatynę i winkrystynę podawano w jednej kuracji indukcyjnej trwającej 10 tygodni, po której następowało osiem 6-tygodniowych cykli w ramach leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu kohortach był całkowity odsetek odpowiedzi (ORR, suma potwierdzonych odpowiedzi całkowitych/CR i odpowiedzi częściowych/PR) potwierdzony w niezależnej ocenie w oparciu o kryteria RANO (2017) w kohorcie z glejakiem o niskim stopniu złośliwości oraz w oparciu o kryteria RANO (2010) w kohorcie z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci z obu kohort ukończyli przynajmniej 32 tygodnie leczenia. Glejak z mutacją BRAF o niskim stopniu złośliwości (stopnia 1. i 2.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wg WHO) W kohorcie pacjentów z glejakiem o niskim stopniu złośliwości 110 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem (n=73) lub karboplatynę w skojarzeniu z winkrystyną (n=37). Mediana wieku wyniosła 9,5 roku, przy czym 34 pacjentów (30,9%) było w wieku od 12 miesięcy do <6 lat, 36 pacjentów (32.7%) było w wieku od 6 do <12 lat, a 40 pacjentów (36,4%) było w wieku od 12 do <18 lat; 60% stanowiły dziewczęta. U większości pacjentów (80%) występował glejak stopnia 1. w chwili pierwszego rozpoznania. Najczęstszymi patologiami były: gwiaździak włosowatokomórkowy (30,9%), zwojakoglejak (27,3%) i glejak o niskim stopniu złośliwości, nieokreślony (ang. not otherwise specified, NOS) (18,2%). U 9 pacjentów (8,2%) występowały przerzuty. U 91 pacjentów (82,7%) zgłoszono wcześniejsze leczenie chirurgiczne; w tej grupie u 28 pacjentów (25,5%) zabiegiem wykonywanym podczas ostatniej operacji chirurgicznej było wycięcie.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowo zgłoszono u 36 pacjentów (32,7%). Wartość ORR w grupie leczonej dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wykazywała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z leczeniem skojarzonym karboplatyną z winkrystyną. Przeprowadzona następnie procedura hierarchicznego testowania także wykazała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu z chemioterapią (Tabela 6). W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej po tym, jak wszyscy pacjenci ukończyli przynajmniej 32 tygodnie leczenia lub wcześniej zakończyli leczenie, dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) były nadal niedojrzałe (zgłoszono jeden zgon w grupie leczonej karboplatyną w skojarzeniu z winkrystyną (C+V)). Tabela 6 Odpowiedź i przeżycie wolne od progresji choroby w badaniu rejestracyjnym G2201 (kohorta z glejakiem o niskim stopniu złośliwości, analiza pierwotna)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + trametynib (D+T)N=73	Karboplatyna + winkrystyna (C+V)N=37
Najlepsza odpowiedź całkowita
Odpowiedź całkowita (CR), n (%)	2 (2,7)	1 (2,7)
Odpowiedź częściowa (PR),n (%)	32 (43,8)	3 (8,1)
Stabilizacja choroby (SD), n (%)	30 (41,1)	15 (40,5)
Progresja choroby (PD), n (%)	8 (11,0)	12 (32,4)
Nieznana, n (%)	1 (1,4)	6 (16,2)1
Całkowity odsetek odpowiedzi
ORR (CR+PR), 95% CI	46,6% (34,8 - 58,6%)	10,8% (3,0 - 25,4%)
Iloraz szans2	7,19 (2,3 - 22,4), p<0,001
Różnica ryzyka	35,8% (20,6 – 51,0)
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)
PFS (miesiące), (95% CI)	20,1 (12,8 - NE)	7,4 (3,6 - 11,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI), wartość p	0,31 (0,17 - 0,55), p<0,001
NE=niemożliwe do oceny1 4 pacjentów przydzielonych losowo do grupy C+V zakończyło udział przed otrzymaniem leczenia.2 Iloraz szans (D+T w por. z C+V) i 95% CI otrzymano w wyniku regresji logistycznej, w której leczenie jest jedyną zmienną towarzyszącą, tj. jest to szansa wystąpienia odpowiedzi w grupie D+T w porównaniu z szansą wystąpienia odpowiedzi w grupie C+V. Iloraz szans >1 przemawia na korzyść D+T.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie wolne od progresji choroby w badaniu rejestracyjnym G2201 (kohorta z glejakiem o niskim stopniu złośliwości, analiza pierwotna) D+T (n/N = 30/73) C+V (n/N = 22/37) 100. Prawdopodobieństwo (%) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Czas (miesiące)

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

D+T	73	67	64	62	49	40	33	25	23	13	11	7	4	3	2	2	0
C+V	37	25	19	17	10	7	4	2	1	1	1	1	0	0	0	0	0

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak z mutacją BRAF o wysokim stopniu złośliwości BRAF (stopnia 3. i 4. wg WHO), występujący u dzieci i młodzieży Do kohorty w ramach badania z pojedyncza grupą pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości włączono 41 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, których leczono dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem; mediana czasu trwania leczenia wyniosła 72,7 tygodnia. Mediana wieku pacjentów wyniosła 13,0 lat, przy czym 5 pacjentów (12,2%) było w wieku od 12 miesięcy do <6 lat, 10 pacjentów (24,4%) było w wieku od 6 do <12 lat, a 26 pacjentów (63,4%) było w wieku od 12 do <18 lat; 56% stanowiły dziewczęta. W chwili pierwszego rozpoznania wyniki badań histologicznych dotyczących stopnia zaawansowania przedstawiały się następująco: stopień 4. u 20 pacjentów (48,8%), stopień 3. u 13 pacjentów (31,7%), stopień 2. u 4 pacjentów (9,8%), stopień 1. u 3 pacjentów (7,3%) i brak oceny stopnia zaawansowania u 1 pacjenta (2,4%).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi patologiami były: glejak wielopostaciowy (31,7%), anaplastyczny wielopostaciowy żółtakogwiaździak (14,6%), glejak o wysokim stopniu złośliwości, nieokreślony (9,8%) i wielopostaciowy żółtakogwiaździak (9,8%). U 40 pacjentów (97,6%) zgłoszono wcześniejsze leczenie chirurgiczne; w tej grupie u 24 pacjentów (58,5%) zabiegiem wykonywanym podczas ostatniej operacji chirurgicznej było wycięcie. Wcześniejsze stosowanie chemioterapii przeciwnowotworowej zgłoszono u 33 pacjentów (80,5%). Wcześniejsze stosowanie radioterapii zgłoszono u 37 pacjentów (90,2%). Podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowo podczas leczenia objętego badaniem zgłoszono u 21 pacjentów (51,2%). ORR w tej kohorcie wyniósł 56,1% (23/41), 95% CI (39,7%; 71,5%): CR wystąpiła u 12 pacjentów (29,3%), a PR wystąpiła u 11 pacjentów (26,8%).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie (DOR) wyniosła 22,2 miesiąca (95% CI: 7,6 – NE), przy czym u 15 pacjentów (65,2%) obserwacje zostały ucięte w chwili przeprowadzania analizy pierwotnej.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne dabrafenibu zostały określone głównie u pacjentów dorosłych stosujących postać stałą (kapsułka). Farmakokinetykę dabrafenibu po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu dawki ustalonej na podstawie masy ciała oceniano także u 243 dzieci i młodzieży. W analizie farmakokinetyki populacyjnej uwzględniono 61 pacjentów w wieku od 1 do <6 lat, 77 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat i 105 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. Klirens był porównywalny z klirensem obserwowanym u pacjentów dorosłych. Masa ciała została zidentyfikowana jako istotna współzmienna klirensu dabrafenibu. Wiek nie był istotną dodatkową zmienną towarzyszącą. Farmakokinetyczne parametry ekspozycji na dabrafenib po zastosowaniu zalecanej dawki ustalonej na podstawie masy ciała u dzieci i młodzieży mieściły się z zakresach wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Dabrafenib w postaci zawiesiny sporządzonej z tabletek był szybko wchłaniany, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wyniosła 1,5 godziny po podaniu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu dabrafenibu w postaci kapsułek wyniosła 94,5%. Oczekuje się, że biodostępność zawiesiny będzie o 20% mniejsza. Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów dorosłych otrzymujących lek w postaci kapsułek zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na lek po podaniu dawek wielokrotnych, co prawdopodobnie wynikało z indukowania przez lek własnego metabolizmu. Stosunek średnich skumulowanych wartości AUC w dniu 18./dniu 1. wynosi 0,73. Ekspozycja na dabrafenib (C max i AUC) zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki po zastosowaniu pojedynczych dawek od 12 mg do 300 mg, jednak wzrost ten był mniejszy od proporcjonalnego do dawki po podawaniu leku według schematu dwóch dawek na dobę.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W rejestracyjnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, średnia geometryczna (%CV) C max i AUC tau w stanie stacjonarnym wyniosła 1330 ng/ml (93,5%) i 4910 ng*h/ml (540%) w kohorcie z glejakiem o niskim stopniu złośliwości oraz 1520 ng/ml (65,9%) i 4300 ng*h/ml (44,7%) w kohorcie z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. Wpływ pokarmu Nie badano wpływu pokarmu na farmakokinetykę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Podanie dabrafenibu (w postaci kapsułek) z pokarmem zmniejszało biodostępność (C max i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 51% i 31%) i opóźniało wchłanianie dabrafenibu w porównaniu z podaniem na czczo w badaniu z udziałem dorosłych zdrowych ochotników. Dystrybucja Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym mikrodawek dorosłym wynosi 46 l.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4 z wytworzeniem hydroksydabrafenibu, który jest następnie utleniany przez enzym CYP3A4 do karboksydabrafenibu. Karboksydabrafenib może ulegać dekarboksylacji w procesie nieenzymatycznym, tworząc demetylodabrafenib. Karboksydabrafenib jest wydalany z żółcią i z moczem. Demetylodabrafenib może również powstawać w jelitach i być ponownie wchłaniany. Demetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4, tworząc metabolity oksydacyjne. Okres półtrwania hydroksydabrafenibu w końcowej fazie eliminacji jest taki sam, jak w przypadku związku macierzystego i wynosi 10 godzin, natomiast okresy półtrwania karboksy- i demetylodabrafenibu są dłuższe (21 do 22 godzin). U dzieci i młodzieży średni stosunek AUC metabolitu do AUC związku macierzystego (% CV) po podaniu dawek wielokrotnych w postaci kapsułek lub zawiesiny przygotowanej z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wyniósł 0,64 (28%), 15,6 (49%) i 0,69 (62%) odpowiednio dla hydroksy-, karboksy- i demetylodabrafenibu.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie ekspozycji, względnej mocy działania oraz właściwości farmakokinetycznych określono, że zarówno hydroksy-, jak i demetylodabrafenib mogą przyczyniać się do aktywności klinicznej dabrafenibu, podczas gdy aktywność karboksydabrafenibu jest prawdopodobnie nieistotna. Eliminacja Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej mikrodawki pacjentom dorosłym wyniósł 2,6 godziny. Okres półtrwania dabrafenibu w końcowej fazie eliminacji po podaniu doustnej dawki pojedynczej w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wyniósł 11,5 godziny (CV = 67,7%) w badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników. Pozorny klirens dla dabrafenibu u dzieci i młodzieży (mediana masy ciała: 38,7 kg) wyniósł 11,8 l/h (CV = 49%). Po doustnym podaniu leku główną drogą eliminacji dabrafenibu jest metabolizm zachodzący przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2C8.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Materiał związany z dabrafenibem był wydalany głównie z kałem, przy czym 71% dawki doustnej odzyskano w kale; 23% dawki odzyskiwano w moczu, wyłącznie w postaci metabolitów. Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ innych produktów leczniczych na dabrafenib Dabrafenib jest substratem dla ludzkiej glikoproteiny P (P-gp) oraz dla ludzkiego białka BCRP w warunkach in vitro . Te białka transportujące mają jednak minimalny wpływ na biodostępność po podaniu doustnym i eliminację dabrafenibu, a ryzyko klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami P-gp lub BCRP jest niskie. Nie wykazano, aby dabrafenib lub jego 3 główne metabolity były inhibitorami P-gp w warunkach in vitro . Wpływ dabrafenibu na inne produkty lecznicze Chociaż dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i demetylodabrafenib były inhibitorami ludzkiego nośnika anionów organicznych (OAT) 1 i OAT3 w warunkach in vitro i stwierdzono, że dabrafenib i jego demetylo-metabolit są inhibitorami nośnika kationów organicznych 2 (OCT2) w warunkach in vitro , ryzyko interakcji lekowych z tymi nośnikami jest minimalne biorąc pod uwagę ekspozycję kliniczną na dabrafenib i jego metabolity.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych wykazuje, że niewielkie zwiększenie stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) nie ma istotnego wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym. Ponadto łagodne zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności AspAT nie mają istotnego wpływu na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów, należy zachować ostrożność podczas podawania tego leku pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów dorosłych wskazuje, że łagodne zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na klirens dabrafenibu po podaniu doustnym. Choć dane dotyczące umiarkowanych zaburzeń czynności nerek są ograniczone, dane te mogą wskazywać na niewystępowanie działania istotnego klinicznie. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca pacjentów dorosłych wykazała brak istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu pomiędzy pacjentami rasy żółtej a pacjentami rasy kaukaskiej. Nie ma dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu innych ras na farmakokinetykę dabrafenibu. Płeć Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży stwierdzono, że szacunkowy klirens dabrafenibu był nieznacznie mniejszy u kobiet, ale różnicę tę uznano za nieistotną klinicznie.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego dabrafenibu. Dabrafenib nie wykazywał działań mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. W połączonych badaniach oceniających płodność samic oraz wczesny rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach, liczba ciałek żółtych w jajnikach była zredukowana u ciężarnych samic otrzymujących dawkę 300 mg/kg/dobę (ekspozycja około 3-krotnie większa od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC), lecz nie zaobserwowano wpływu na cykl estrogenowy, krycie ani na wskaźniki płodności. Po zastosowaniu dawki 300 mg/kg/dobę zaobserwowano toksyczność rozwojową, w tym śmierć zarodków i wady przegrody międzykomorowej oraz różnice w kształcie grasicy, a po zastosowaniu dawek ≥20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥0,5 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano opóźnienie rozwoju kośćca i zmniejszenie masy ciała płodu.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dabrafenibu na płodność samców. W badaniach z zastosowaniem dawek wielokrotnych zaobserwowano jednak zmiany zwyrodnieniowe/zmniejszenie ilości tkanki w jądrach u szczurów i psów (ekspozycja ≥0,2 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). Zmiany w jądrach u szczurów i psów utrzymywały się po 4 tygodniach od odstawienia leku (patrz punkt 4.6). U psów zaobserwowano wpływ na układ krążenia, w tym zmiany zwyrodnieniowe lub martwicę tętnic wieńcowych i (lub) krwotoki, przerost lub krwawienie do zastawek przedsionkowo-komorowych w sercu, a także proliferację włóknisto-naczyniową w przedsionku (przy ekspozycji ≥2 razy niż ekspozycja kliniczna u ludzi na podstawie AUC). U myszy zaobserwowano tętnicze i (lub) okołonaczyniowe ogniskowe stany zapalne różnych tkanek, a u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian zwyrodnieniowych tętnicy wątrobowej oraz spontaniczne zmiany zwyrodnieniowe w kardiomiocytach ze stanem zapalnym (samoistna kardiomiopatia) (przy ekspozycji ≥0,5 i 0,6 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi odpowiednio dla myszy i szczurów).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy zaobserwowano wpływ na wątrobę, w tym martwicę i zapalenie wątroby (przy ekspozycji ≥0,6 razy od ekspozycji klinicznej). U kilku psów po zastosowaniu dawek ≥20 mg/kg/dobę (ekspozycja ≥9 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) zaobserwowano oskrzelowo-pęcherzykowe zapalenie płuc, które było związane ze spłyceniem i (lub) utrudnieniem oddychania. Po podaniu dabrafenibu psom i szczurom obserwowano odwracalne działania hematologiczne. W badaniach trwających do 13 tygodni zaobserwowano zmniejszenie liczby retikulocytów i (lub) masy erytrocytów u psów i szczurów (przy ekspozycji, odpowiednio, ≥10 i 1,4 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi). W badaniach toksyczności u młodych szczurów zaobserwowano wpływ na wzrost (skrócenie kości długich), działania nefrotoksyczne (złogi cewkowe, zwiększona częstość torbieli korowych i bazofilia cewkowa, a także odwracalne zwiększenie stężenia mocznika i (lub) kreatyniny) oraz toksyczny wpływ na jądra (zmiany zwyrodnieniowe i poszerzenie kanalików) (po ekspozycji  0,2 raza od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC).

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dabrafenib wykazywał działanie fototoksyczne in vitro w teście wychwytu czerwieni neutralnej (ang. Neutral Red Uptake, NRU) przez fibroblasty mysie 3T3 oraz in vivo po podaniu dawek  100 mg/kg mc. (>44 razy od ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie C max ) w badaniu działania fototoksycznego po doustnym podaniu leku nieowłosionym myszom. Skojarzenie z trametynibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym dabrafenib i trametynib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krospowidon (E 1202) Hypromeloza (E 464) Acesulfam potasowy (E 950) Magnezu stearynian (E 470b) Sztuczny aromat jagodowy (maltodekstryna, glikol propylenowy [E 1520], sztuczne substancje smakowe, cytrynian trietylowy [E 1505], alkohol benzylowy [E 1519]) Krzemionka, koloidalna bezwodna (E 551) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej 2 lata. Zawiesina przygotowana z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej Zużyć w ciągu 30 minut od przygotowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nieprzezroczysta, biała butelka z polietylenu dużej gęstości (HDPE) z nakrętką z polipropylenu zabezpieczającą przed dziećmi i z absorbentem z żelu silikonowego. Każda butelka zawiera 210 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz pojemniki z absorbentem o masie 2 g. Należy pouczyć pacjentów, aby przechowywali pojemniki z absorbentem w butelce i nie połykali ich. Opakowanie zawierające:  1 butelkę (210 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i 2 miarki dozujące.  2 butelki (420 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) i 2 miarki dozujące. Każda miarka dozująca ma pojemność 30 ml z podziałką co 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie zawiesiny z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej  Przepisaną dawkę produktu leczniczego Finlee w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy umieścić w miarce dozującej zawierającej około 5 ml lub 10 ml niegazowanej wody pitnej.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dane farmaceutyczne

 Objętość niegazowanej wody pitnej zależy od przepisanej liczby tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. W przypadku dawki składającej się z 1 do 4 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy użyć około 5 ml wody; w przypadku dawki składającej się z 5 do 15 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy użyć około 10 ml wody.  Sporządzenie zawiesiny z tabletek może zająć 3 minuty (lub dłużej).  Zawartość należy delikatnie wymieszać rączką łyżeczki ze stali nierdzewnej, a następnie od razu podać.  Zawiesinę należy podać nie później niż po 30 minutach od przygotowania (po uzyskaniu zawiesiny z tabletek). Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, nie należy używać zawiesiny.  Po podaniu przygotowanej zawiesiny w miarce dozującej pozostaną resztki tabletki. Mogą one być słabo widoczne. Wlać około 5 ml niegazowanej wody pitnej do pustej miarki dozującej i zamieszać rączką łyżeczki ze stali nierdzewnej, aby powstała zawiesina z wszelkich pozostałości tabletki.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Całą zawartość miarki dozującej należy podać. Podawanie przy użyciu zgłębnika do karmienia lub strzykawki doustnej  Po przygotowaniu zawiesiny pobrać całą zawiesinę z miarki dozującej do strzykawki kompatybilnej ze zgłębnikiem do karmienia lub przeznaczonej do doustnego podawania leku.  Jeśli lek jest podawany przez zgłębnik do karmienia, przepłukać zgłębnik do karmienia niegazowaną wodą pitną przed podaniem, a następnie wstrzyknąć zawiesinę do zgłębnika do karmienia zgodnie z instrukcją producenta zgłębnika i przepłukać zgłębnik do karmienia niegazowaną wodą pitną po podaniu.  Jeśli lek jest podawany przez strzykawkę doustną, umieścić końcówkę strzykawki w jamie ustnej w taki sposób, by jej zakończenie dotykało jednego z policzków. Powoli opuszczać tłok do samego dołu, aby podać pełną dawkę leku. Pełna instrukcja użycia wraz z ilustracjami znajduje się na końcu ulotki dołączonej do opakowania pod tytułem „Instrukcja użycia”.

CHPL leku Finlee, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Miarka dozująca może być używana przez okres do 4 miesięcy od pierwszego użycia. Po 4 miesiącach miarkę dozującą można wyrzucić do domowego pojemnika na odpadki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braftovi 50 mg kapsułki twarde Braftovi 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg enkorafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Braftovi 50 mg kapsułki twarde Pomarańczowe, nieprzezroczyste wieczko i cielisty nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 50mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 22 mm. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Cieliste, nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 75mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 23 mm.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Rak jelita grubego (CRC) Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie, z rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Enkorafenibu nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego, z rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Czerniak i NDRP Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 450 mg (sześć kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (cztery kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki Czerniak i NDRP Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu (patrz Tabela 1, 3 i 4). Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) binimetynibu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka lub NDRP

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z binimetynibem
Dawka początkowa	Sześć kapsułek 75 mg (450 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225) mg raz na dobę
Kolejna modyfikacja	Wskazanie: czerniakIstnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę.Enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg (dwóch kapsułek 50 mg) raz na dobę.Wskazanie: NDRPEnkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 225 mg (trzy kapsułki 75 mg) raz na dobę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu [patrz punkt 4.2 ChPL binimetynibu], gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz Tabela 3 i 4), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. W przypadku wystąpienia toksyczności związanych z leczeniem podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED), zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu, w którym znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki binimetynibu. Rak jelita grubego Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia (patrz Tabela 2, 3 i 4).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawki cetuksymabu, patrz punkt 4.2 ChPL cetuksymabu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem
Dawka początkowa	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Dwie kapsułki (75 mg) 150 mg raz na dobę

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Czerniak, rak jelita grubego i NDRP Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano poniżej oraz w Tabeli 3 i 4. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry : Nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze: Należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
Reakcje skórne
◻ Stopień 2	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)
◻ Stopień 2	Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo.W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.,a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta.Należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
◻ Stopień 1-3	W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tygodni należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz wykonać kontrolne badania okulistyczne.
Wydłużenie odstępu QTc
◻ QTcF >500 ms i zmiana≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; patrz kontrola w punkcie 4.4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
	Należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms.Należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz.
◻ QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy całkowicie odstawić enkorafenib; patrz kontrola w punkcie 4.4.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
◻ Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) >3x –≤5x przekraczający górnągranicę normy (GGN)	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT>5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT>20 GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20GGN)	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Enkorafenib
stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	◻ Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

◻ Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. ◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 godzin. Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce wynoszącej 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enkorafenibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Braftovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 i pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E) lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E). Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia binimetynibem lub cetuksymabem można znaleźć w punkcie 4.4 ChPL binimetynibu lub ChPL cetuksymabu. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1). Niewydolność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD) Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

multi- gated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. Krwotok Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2) i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED (patrz punkt 4.8). Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki, patrz punkt 4.2. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi RPED lub RVO, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL binimetynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny, związane było ze stosowaniem enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, obecna wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej (patrz punkt 5.2). Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2). W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom umiarkowanych (diltiazem) i silnych (pozakonazol) inhibitorów CYP3A4 z pojedynczymi dawkami enkorafenibu spowodowało dwu- i trzykrotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i odpowiednio zwiększenie o 44,6% i 68,3% maksymalnego stężenia enkorafenibu (C max ). Oparte na modelu przewidywania wskazują, że wpływ pozakonazolu po wielokrotnych podaniach może być podobny pod względem AUC (3-krotne zwiększenie) i nieco większy w przypadku C max (zwiększenie 2,7-krotne). Oparte na modelu przewidywania dla ketokonazolu sugerują około 5-krotne zwiększenie AUC enkorafenibu i 3-4-krotne zwiększenie C max enkorafenibu po podaniu enkorafenibu odpowiednio w dawce 450 i 300 mg QD.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się podawania enkorafenibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (z powodu zwiększonej ekspozycji na enkorafenib i potencjalnego nasilenia działań toksycznych; więcej informacji, patrz punkt 5.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol i sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4. Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib. Podczas jednoczesnego stosowania enkorafenibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 W badaniach klinicznych nie oceniano jednoczesnego podawania enkorafenibu z silnymi induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib, co może doprowadzić do osłabienia skuteczności enkorafenibu. Przykładami silnych induktorów CYP3A4 są m.in.: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Należy rozważyć zastosowanie innych leków wykazujących umiarkowane działanie indukujące na CYP3A bądź nie wykazujących takiego działania. Wpływ enkorafenibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do utraty skuteczności tych leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy dostosować ich dawkę zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie leków będących substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję i z tego względu należy zachować ostrożność podając te leki. Wpływ enkorafenibu na binimetynib Mimo że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Substraty transporterów W warunkach in vivo, enkorafenib jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami OATP1B1, OATP1B3 lub BCRP (takimi jak rozuwastatyna atorwastatyna, metotreksat) może powodować zwiększenie stężenia (patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro, enkorafenib potencjalnie hamuje aktywność innych transporterów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OCT1 (takie jak bozentan) lub substraty P-gp (np. pozakonazol) może również być zwiększona. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zrezygnować z leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych enkorafenibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (450 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) określono w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (określanych dalej jako: „grupa Combo 450 ISP”). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem były: uczucie zmęczenia, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawowe. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (>25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetynibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Profil bezpieczeństwa enkorafenibu w monoterapii (300 mg doustnie raz na dobę) opracowano na podstawie danych 217 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako „połączona populacja poddana leczeniu enkorafenibem 300”).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) ( > 25%) zgłaszanymi podczas leczenia enkorafenibem 300 były: hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie), łysienie, zespół dłoniowo- podeszwowy, uczucie zmęczenia, wysypka, bóle stawów, suchość skóry, nudności, bóle mięśniowe, ból głowy, wymioty i świąd. Bezpieczeństwo enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w połączeniu z cetuksymabem (dawkowanym zgodnie z ChPL) oceniono u 216 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E na podstawie badania III fazy ARRAY-818-302. Najczęstsze działania niepożądane (>25%) zgłaszane w tej populacji to: zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, ból brzucha, bóle stawów/bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszenie apetytu, wysypka i wymioty. Odsetek pacjentów w badaniu leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem, u których przerwano leczenie z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wynosił 1,9%.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów wg słownika MedDRA i zostały pogrupowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepożądane

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Enkorafenib 300 mgw monoterapii (n=217)	Enkorafenib 450 mg w skojarzeniuz binimetynibem (n=372)	Enkorafenib 300 mg w skojarzeniuz cetuksymabem (n=216)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo często	Brodawczak skóry* Znamię melanocytowe		Znamię melanocytowe
Często	cuSCCaNowe pierwotne ognisko czerniaka*	cuSCCa Brodawczak skóry*	cuSCCa Brodawczak skóry*Nowe pierwotne ogniskoczerniaka*

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy	Rak podstawnokomórkowy*	Rak podstawnokomórkowy*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia		Zmniejszenie łaknienia
Częstośćnieznana		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy*Neuropatia obwodowa* Zaburzenia odczuwania smaku*	Neuropatia obwodowa* Zawroty głowy*Ból głowy*	Neuropatia obwodowa* Ból głowy*
Często	Niedowład mięśni twarzyc	Zaburzenia odczuwania smaku*	Zawroty głowy* Zaburzenia smaku
Niezbyt często		Niedowład mięśni twarzyc
Zaburzenia oka
Bardzo często		Pogorszenie widzenia* RPED*
Często		Zapalenie błony naczyniowej oka*
Niezbyt często	Zapalenie błonynaczyniowej oka*
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcznadkomorowyd	LVDh	Częstoskurcznadkomorowyd
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		KrwotokiNadciśnienie*	Krwotoki
Często		VTEj
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności Wymioty* Zaparcie	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*
Często		Zapalenie jelita grubegok
Niezbyt często	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	PPESHiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie* RumieńeNadmierna pigmentacjaskóry*	Hiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie*	Trądzikowe zapalenie skóry*Wysypka* Suchość skóry* Świąd*
Często	Trądzikowe zapalenie skóry*	Trądzikowe zapalenie skóry*	Nadmierna pigmentacja skóry

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

	Łuszczenie skóryf Nadwrażliwość na światło*	PPESRumień* Zapalenie tkanki podskórnej*Nadwrażliwość na światło*	PPESHiperkeratoza* Łysienie Rumieńe
Niezbyt często			Łuszczenie skóryf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawowe* Bóle mięśnioweg Bóle kończyn Bóle pleców	Bóle stawowe* Miopatia/Zaburzenia mięśnilBóle kończyn Bóle pleców*	Ból stawów / ból mięśniowo-szkieletowy* Miopatia / Zaburzenia mięśni*Bóle kończynBóle pleców
Często	Zapalenie stawów*
Niezbyt często		Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia* Gorączka*	Uczucie zmęczenia* Gorączka*Obrzęk obwodowym	Uczucie zmęczenia* Gorączka*
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) *	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)*Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz* Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności aminotransferaz*
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności amylazy		Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy i rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy e W tym rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy f W tym złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka g W tym bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej h W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa i W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz j W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej k W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu l W tym bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni m W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Podczas stosowania enkorafenibu w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301 – Część 2, kategoria częstości była mniejsza w porównaniu do łącznej populacji Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Złośliwe nowotwory skóry Rak płaskonabłonkowy skóry Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego, u 3,0% (11/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 1,0 do 22,8 miesiąca). W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 odnotowano przypadki cuSCC u 7,4% (16/217) pacjentów. W grupie pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy (CMEK162B2301), u których rozwinął się cuSCC, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 2,3 miesiąca (zakres od 0,3 do 12,0 miesięcy). Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem obserwowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego u 1,4% (3/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosił 0,5, 0,6 i 3,6 miesiąca dla tych 3 pacjentów. Nowe pierwotne ognisko czerniaka Czerniak W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 nowe pierwotne ognisko czerniaka stwierdzono u 4,1% (9/217) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 1. u 1,4% (3/217) pacjentów, stopnia 2. u 2,1% (4/217) pacjentów, stopnia 3. u 0,5% (1/217) pacjentów i stopnia 4. u 0,5% (1/217) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem nowe pierwotne ogniska czerniaka wystąpiły u 1,9% pacjentów (4/216) i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 2. u 0,9% (2/216) pacjentów, stopnia 3. u 0,9% (2/216) pacjentów. Zdarzenia dotyczące oka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zapalenie błony naczyniowej oka zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów i sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. u 0,5% (2/372) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 2,7% (10/372) pacjentów i stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były najczęściej odwracalne. Przypadki RPED występowały u 22,3% (83/372) pacjentów, większość z nich była stopnia 1.-2. i u 1,6% (6/372) odnotowano zdarzenie stopnia 3. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano u 12,5% (32/257) pacjentów przypadki RPED z 0,4% (1/257) zdarzeniem stopnia 4. Niewydolność lewej komory serca Przypadki LVD (niewydolność lewej komory) zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka i NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Krwotok Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13/372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do odstawienia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów. U jednego pacjenta wystąpił zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów zgłoszono krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w kontekście nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, przypadki zdarzeń krwotocznych obserwowano u 6,6% (17/257) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenia stopnia 3.-4. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego Zdarzenia krwotoczne obserwowano u 21,3% (46/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem; 1,4% (3/216) pacjentów miało zdarzenia stopnia 3-4, zgłoszono 1 przypadek zakończony zgonem. U 1,9% (4/216) pacjentów konieczne było przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,5%). Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwawienie z nosa u 6,9% (15/216) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,8% (6/216), krwotoki z odbytnicy u 2,8% (6/216) pacjentów i krwiomocz u 2,8% (6/259) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze krwi Przypadki nadciśnienia zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Przypadki VTE zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zapalenie trzustki Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, w większości przypadków bezobjawowe. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odnotowano - odpowiednio - u 4,0% (15/372) oraz 7,8% (29/372) pacjentów. U 0,8% (3/372) pacjentów zgłoszono wystąpienie zapalenia trzustki. U wszystkich 3 pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania dawkowania u 1/372 (0,3%) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zapalenie trzustki stopnia 3. ze zwiększoną aktywnością lipazy i amylazy zgłoszono u 1 pacjenta (0,5%) i doprowadziło do przerwania dawkowania. Reakcje skórne Wysypka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie wysypki zgłoszono u 43,3% (94/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 4,6% (10/217) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,5% (1/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 7,4% (16/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wysypka wystąpiła u 30,6% (66/216) pacjentów. Większość zdarzeń miało łagodne nasilenie, u 0,5% (1/216) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. Wysypka doprowadziła do przerwania dawkowania u 0,5% (1/216) pacjentów. Zespół dłoniowo-podeszwowy (PPES) Czerniak i NDRP PPES zgłoszono u 5,1% (19/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Wszystkie działania niepożądane PPES były stopnia 1. (2,7%) lub 2. (2,4%). U 1,1% (4/372) pacjentów przerwano dawkowanie lub zmodyfikowano dawkę. W ramieniu Combo 300 w Części 2 głównego badania, PPES odnotowano u 3,9% (10/257) pacjentów i sklaryfikowano jest jako stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie PPES zgłoszono u 51,6% (112/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 12,4% (27/217) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 26,7% (58/217) pacjentów i stopnia 3. u 12,4% (27/217) pacjentów. PPES był przyczyną zakończenia leczenia u 4,1% (9/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 23,0% (50/217) pacjentów. Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem PPES zgłoszono u 5,1% (11/216) pacjentów. Większość działań niepożądanych PPES miała stopień 1. u 3,7% (8/216) pacjentów. Zdarzenia stopnia 2. zgłoszono u 0,9% (2/216) pacjentów, a zdarzenia stopnia 3. u 0,5% (1/216) pacjentów. Nie było potrzeby przerywania dawkowania, modyfikacji dawki ani przerywania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry Czerniak i NDRP Przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem trądzikopodobne zapalenie skóry wystąpiło u 33,3% (72/216) pacjentów i było w większości stopnia 1. (25,5% (55/216) pacjentów) lub 2. (6,9% (15/216) pacjentów). Zmniejszenie dawki lub przerwanie dawkowania zgłoszono u 2,3% (5/216) pacjentów. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry było na ogół przemijające. Nadwrażliwość na światło Czerniak i NDRP Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300, wystąpienie nadwrażliwości na światło zgłoszono u 4,1% (9/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zdarzenia były stopnia 1.-2. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia, modyfikacji dawki ani przerwania dawkowania. Niedowład mięśni twarzy Czerniak i NDRP Niedowład mięśni twarzy wystąpił u 0,8% (3/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP, w tym stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zdarzenia były odwracalne i żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 niedowład mięśni twarzy stwierdzono u 7,4% (16/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 2,3% (5/217) pacjentów, stopnia 2. u 3,7% (8/217) pacjentów i stopnia 3. u 1,4% (3/217) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedowładu mięśni twarzy wyniosła 0,3 miesiąca (zakres 0,1 do 12,1 miesięcy).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Niedowład mięśni twarzy był zazwyczaj odwracalny i doprowadził do przerwania leczenia u 0,9% (2/217) pacjentów. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 3,7% (8/217) pacjentów, a leczenie objawowe obejmujące kortykosteroidy zgłoszono u 5,1% (11/217) pacjentów. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza Przypadki zwiększonego stężenia CK i rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zaburzenia czynności nerek Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zaobserwowano łagodne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w większości przypadków - stopnia 1. i niedający objawów) u 9,4% (35/372) pacjentów, a w stopniu 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

odnotowano u 1,9% (7/372) pacjentów. Niewydolność nerek na ogół była odwracalna po przerwaniu leczenia, nawodnieniu pacjenta i zastosowaniu innych terapii wspomagających. Rak jelita grubego Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi odnotowano u 2,8% (6/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem. Wszystkie zdarzenia były łagodne, z wyjątkiem jednego zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia niewydolności nerek miały stopnień 3. lub 4. I zgłoszono je jako ostre uszkodzenie nerek u 1,9% (4/216) pacjentów oraz niewydolność nerek u 0,5% (1/216) pacjentów. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Czerniak i NDRP Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych dotyczących wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.:  Zwiększenie aktywności GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zakres nieprawidłowości badań laboratoryjnych wątroby przedstawiał się następująco:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 13,2% (34/257) ogółem – 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.  Zwiększenie aktywności GGT: 14,0% (36/257) ogółem - 4,7% (12/257) stopnia 3.-4. Rak jelita grubego Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wynosiła 8,8% (19/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, u 3,8% (14/372) pacjentów była stopnia 3.-4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i były stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i były stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i były stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów i odnotowano wymioty stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, zgłaszano biegunkę stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem biegunkę obserwowano u 38,4% (83/216) pacjentów, stopnia 3. u 2,8% (6/216) pacjentów. Biegunka doprowadziła do przerwania leczenia u 0,5% (1/216) pacjentów oraz do przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 3,7% (8/216) pacjentów. Ból brzucha zgłaszano u 36,6% (79/216) pacjentów i był on stopnia 3. u 5,1% (11/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nudności wystąpiły u 38,0% (82/216) pacjentów, stopień 3. zaobserwowano u 0,5% (1/216) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 27,3% (59/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaparcia wystąpiły u 18,1% (39/216) pacjentów i miały stopień 1. lub 2. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a 3,2% (12/372) pacjentów wymagało przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, niedokrwistość obserwowano u 9,7% (25/257) pacjentów ze stopniem 3.-4. Odnotowanym u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B230 1 - Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, a u 0,4% (1/257) pacjentów był stopnia 3. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem ból głowy wystąpił u 20,4% (44/216) pacjentów i był stopnia 1. lub 2. Zmęczenie Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów z 1,6% (4/257) zdarzeń 3.-4. stopnia. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zmęczenie zgłaszano u 56,9% (123/216) pacjentów, w tym stopnia 3. u 7,9% (17/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Rak jelita grubego W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n=216) 134 pacjentów (62%) było w wieku <65 lat, 62 pacjentów (28,7%) miało 65-74 lata, a 20 pacjentów (9,3%) było w wieku ≥75 lat. Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat należały wymioty, ból kończyn i zawroty głowy. W populacji pacjentów z rakiem jelita grubego, z powodu bardzo małej liczby pacjentów leczonych w podgrupie wiekowej ≥75 lat, nie można było ocenić różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przyjmowania enkorafenibu w dawkach wynoszących od 600 mg do 800 mg raz na dobę, zaobserwowano zaburzenia czynności nerek (hiperkreatynemia stopnia 3.) u 3 na 14 pacjentów. Największą podaną dawkę, która była wynikiem błędu dawkowania, odnotowano u jednego pacjenta, który przez 1 dzień przyjmował enkorafenib w dawce 600 mg dwa razy na dobę (dawka całkowita 1200 mg). Działania niepożądane zgłoszone przez tego pacjenta były zdarzeniami stopnia 1. i obejmowały nudności, wymioty i niewyraźne widzenie. Wszystkie zdarzenia ustąpiły z czasem. Postępowanie Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. Ponieważ enkorafenib wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna jako metoda leczenia przedawkowania produktu leczniczego. Nie jest znane żadne antidotum na enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie enkorafenibem i monitorować czynność nerek oraz stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Należy włączyć leczenie objawowe i wspomagające stosownie do potrzeb.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EC03 Mechanizm działania Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. Obliczono, że połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) enkorafenibu przeciwko enzymom BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi - odpowiednio - 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okresu półtrwania dysocjacji enkorafenibu wynosił >30 godzin i zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). W szczególności enkorafenib hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D and K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Enkorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego (ang. wild).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z binimetynibem Enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK, patrz punkt 5.1 ChPL binimetynibu) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. W skojarzeniu z cetuksymabem Jeden z głównych mechanizmów oporności CRC z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały, że np. cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w oznaczeniu BRAF.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnej miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części nazywanego Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS w grupie Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang.duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% było rasy kaukaskiej, a u 72% pacjentów początkowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną początkową aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono wyjściowo zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów stosujących Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych Enco 300 i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

median relative dose intensity, RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 100% dla enkorafenibu i 99,6% dla binimetynibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1. badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów stosujących Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 6 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowej aktywności LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Badanie CMEK162B2301, Część 1: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
Data graniczna 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna ocena)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące	14,9	9,6	7,3
(95% CI)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41, 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52, 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Wartość p (stratyfikowany test	0,051
log-rank)b
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%)(95 % CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95% CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	16,6	14,9	12,3
(95% CI)	(12,2;20,4)	(11,1; NE)	(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące	14,9	9,6
(95% CL)	(11,0; 20,2)	(7,4; 14,8)
HRa (95% CI) (vs. Vem)	0,51 (0,39; 0,67)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p	<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0.52; 0.88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Nominalna wartość p	0,77 (0.59; 1.00)0,0498

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non- CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib. a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna danych: 19 maja 2016 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301, (data graniczna : 7 listopada 2017) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 7 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 7: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna : 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	33,6	23,5	16,9
	(24,4, 39,2)	(19,6, 33,6)	(14,0, 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81.0)	(67,6, 80,3)	(55,7; 69,6)
Przeżycie 24 miesiące	57,6%	49,1%	43,2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9, 50,2)
HR (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HR (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61,1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ-C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT- M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2.: Część 2. badania CMEK162B2301 zaprojektowano do oceny roli binimetynibu, gdy binimetynib był stosowany w skojarzeniu z enkorafenibem. PFS w grupie otrzymującej 300 mg enkorafenibu doustnie raz na dobę w skojarzeniu z 45 mg binimetynibu doustnie dwa razy na dobę ( Combo 300, n = 258) został porównany z PFS Enco 300, (n = 280, w tym 194 pacjentów z części 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 86 pacjentów z części 2.). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016 r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany PFS 12,9 miesięcy (95% CI: 10,1, 14,0) dla Combo 300 w porównaniu do 9,2 miesięcy (95% CI: 7,4, 11,0) w grupie Combo 300 w porównaniu z grupą Enco 300 (Część 1. i 2.) według niezależnej oceny centralnej (BIRC); podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) w grupie Enco 300 (Część 1. i 2.). Mediana DOR dla potwierdzonej odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesięcy [95% CI: 9,3, 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesięcy [95% CI: 8,9, 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodni wobec 31,5 tygodni.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E - badanie ARRAY-818-302 Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w randomizowanym, kontrolowanym lekiem aktywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E i stwierdzono jego progresję po 1 lub 2 wcześniejszych cyklach leczenia. Włączani pacjenci byli kwalifikowani do leczenia cetuksymabem zgodnie z lokalnie zatwierdzoną charakterystyką produktu leczniczego w odniesieniu do statusu mutacji genów z rodziny RAS. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów RAF, inhibitorów MEK lub inhibitorów EGFR było było niedozwolone. Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), wcześniejszego zastosowania irynotekanu i źródła cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 665 pacjentów randomizowano do grupy (1:1:1) otrzymującej enkorafenib doustnie w dawce 300 mg na dobę w skojarzeniu z cetuksymabem podawanym zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=220) lub enkorafenib doustnie w dawce 300 mg w skojarzeniu z binimetynibem doustnie w dawce 45 mg dwa razy dziennie i cetuksymabem podawany zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=224) lub grupy kontrolnej (irynotekan z cetuksymabem lub irynotekanem/5-fluorouracyl/kwas folinowy (FOLFIRI) z cetuksymabem, n=221). Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Punkty końcowe w zakresie skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i ), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), oceniane przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC), porównujące enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem z grupą kontrolną.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 8. poniżej. Mediana wieku pacjentów wyniosła 61 lat (zakres 26–91), 47% stanowili mężczyźni, a 83% z nich były to osoby rasy białej. U 51% pacjentów wyjściowy stan ogólnyw skali ECOG wynosił 0, a 51% otrzymywało wcześniej irynotekan. 46,8% pacjentów miało co najmniej 3 narządy z zajęciem guza na początku badania. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 3,2 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem i 1,4 miesiąca u pacjentów leczonych irynotekanem/cetuksymabem lub FOLFIRI/cetuksymabem (grupa kontrolna). U pacjentów leczonych połączeniem enkorafenibu w dawce 300 mg i cetuksymabu mediana intensywności względnej dawki (ang. median relative dose intensity, RDI) wynosiła 98% dla enkorafenibu i 93,5% dla cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie kontrolnej mediana RDI wynosiła 85,4% dla cetuksymabu, 75,7% dla irynotekanu, a w podgrupie pacjentów otrzymujących kwas folinowy i 5-FU mediana RDI wynosiła odpowiednio 75,2% i 75%. Enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wykazał istotną statystycznie poprawę OS, ORR i PFS w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki w zakresie skuteczności zestawiono w Tabeli 8. i na Rycinach 3. i 4. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Tabela 8: Badanie ARRAY-818-302: Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem	Irynotekan w skojarzeniu cetuksymabem lub FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem (grupa kontrolna)
Data graniczna 11 lutego 2019 r. (wstępna ocena)
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8, 6,6)
HR (95% CI)b,c (vs kontrola)	0,60 (0,41-0,88)
wartość pb,c
	0,0002
Mediana czasu obserwacji,	7,6	7,2
miesiące
(95% CI)	(6,4, 9,20)	(6,1, 8,1)
ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówe	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95% CI)f	(13,4, 29,0)	(0,2, 6,6)
wartość pb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%)	84 (74,3)	33 (30,8)
(95% CI)f	(65,3, 82,1)	(22,3, 40,5)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Mediana, miesiące (95% CI)	4,2 (3,7, 5,4)	1,5 (1,5, 1,7)
HR (95% CI)b,c	0,40 (0,30, 0,55)
wartość pb,d	< 0,0001
Zaktualizowana data graniczna: 15 sierpnia 2019 r.
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	9,3 (8,0, 11,3)	5,9 (5,1, 7,1)
HR (95% CI)b (vs kontrola)	0,61 (0,48, 0,77)
wartość pb,d,h
	< 0,0001
Mediana czasu obserwacji,	12,3	12,9
miesiące
(95% CI)	(11,1, 14,1)	(10,9, 14,6)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
ORR n (%)	43 (19,5)	4 (1,8)
(95% CI)f	(14,5, 25,4)	(0,5, 4,6)
wartość pb,d,g,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%)	167 (75,9)	69 (31,2)
(95% CI)f	(69,7, 81,4)	(25,2, 37,8)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	4,3	1,5
	(4,1, 5,5)	(1,5, 1,9)
HR (95% CI)b	0,44 (0,35, 0,55)
wartość pb,d,h	< 0,0001

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; HR = hazard względny; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; OS = przeżycie całkowite; PR = częściowa odpowiedź; SD = stabilizacja choroby, DCR: odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów z chorobą niemierzalną, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD) a Randomizowana faza 3, pełna analizowana grupa b Stratyfikowane (podczas randomizacji) według stanu sprawności w skali ECOG PS, źródła cetuksymabu, wcześniejszego zastosowania irynotekanu c Powtórnie oszacowany CI z użyciem wartości granicznych O’Brien-Fleming funkcji Lan-DeMets, zgodnych z zaobserwowanym udziałem oczekiwanej liczby zdarzeń w analizie wstępnej (interim) d Jednostronna e Wśród pierwszych 331 zrandomizowanych pacjentów f Metoda Cloppera-Pearsona g Test Cochrana Mantela-Haenszela h Nominalna wartość p Rycina 3: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 11 lutego 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 15 sierpnia 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600E - badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone. Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z użyciem metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF. Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę z binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review, IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 99,2% dla enkorafenibu i 95,4% dla binimetynibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR - wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib z binimetynibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania; Elektrofizjologia serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem przyjmującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). W analizie bezpieczeństwa fazy bezpieczeństwa 3 (ARRAY-818-302) we wskazaniu rak jelita grubego, częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF> 500 ms wynosiła 3,2% (7/216), a wydłużenie odstępu QTcF> 60 ms w porównaniu do wartości podczas leczenia wstępnego obserwowano u 8,8% (19/216) pacjentów w grupie leczonej enkorafenibem w skojarzeniu z cetuksymabem. (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jelita grubego i raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę enkorafenibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Wykazano, że farmakokinetyka enkorafenibu jest prawie liniowo zależna od dawki zarówno po podaniu dawki pojedynczej jak i dawek wielokrotnych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji wynoszący około 0,5 jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej (% CV) AUC wynosi od 12,3% do 68,9%. Wchłanianie Po podaniu doustnym enkorafenib jest szybko wchłaniany, przy medianie T max wynoszącej 1,5 do 2 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg, co najmniej 86% dawki enkorafenibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki enkorafenibu wynoszącej 100 mg wraz z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C max o 36%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w obecności leku zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) ekspozycja na enkorafenib pozostała niezmieniona. Dystrybucja Enkorafenib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu (86,1%) w warunkach in vitro. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg średni (SD) stosunek stężenia w krwi pełnej do stężenia w osoczu wyniósł 0,58 (0,02), a średnia (% CV) pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) enkorafenibu wyniosła 226 l (32,7%). Metabolizm Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg zaobserwowano, że metabolizm jest głównym szlakiem usuwania enkorafenibu (około 88% odzyskanej radioaktywności).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiodącą reakcją biotransformacji enkorafenibu była N-dealkilacja. Inne główne szlaki metaboliczne obejmowały hydroksylację, hydrolizę karbaminianu, pośrednią glukuronidację i tworzenie koniugatów z glukozą. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg radioaktywna dawka była wydalona w równym stopniu z kałem jak i z moczem (średnia 47,2%). 1,8% radioaktywności zostało wydalone z moczem w niezmienionej postaci enkorafenibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) enkorafenibu wynosił 27,9 l/h (9,15%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) enkorafenibu wyniosła 6,32 h (od 3,74 do 8,09 h). Interakcje z produktami leczniczymi Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem. Wpływ enzymów CYP na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany przez enzymy cytochromu CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziano, że w warunkach in vitro CYP3A4 jest głównym enzymem przyczyniającym się do całkowitego klirensu oksydacyjnego enkorafenibu w mikrosomach ludzkiej wątroby (~83,3%), po którym plasują się CYP2C19 i CYP2D6 (odpowiednio ~16,0% i 0,71%). Wpływ jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 na ekspozycję na enkorafenib nie był oceniany w dedykowanych temu badaniach. U pacjentów z czerniakiem wielokrotne podawanie enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z modafinilem (umiarkowany induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie o 24% wartości AUC w stanie stacjonarnym i o 20% C max w porównaniu z podawaniem samego enkorafenibu. Wpływ enkorafenibu na substraty CYP Badania in vitro wykazują, że enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Enkorafenib indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4 w ludzkich pierwotnych hepatocytach.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne podawanie pacjentom z czerniakiem enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z koktajlem substratów CYP w pojedynczych dawkach spowodowało: zmniejszenie o 82% AUC midazolamu 2 mg (substrat CYP3A4) i o 74% wartości C max , zmniejszenie o 17% AUC omeprazolu 20 mg (substrat CYP2C19) bez zmiany wartości C max oraz zwiększenie o 27% AUC kofeiny 50 mg (substrat CYP1A2) i o 13% wartości C max . Stosunek stężeń w moczu metabolitu losartanu E3174 do losartanu (substrat CYP2C9) zmniejszył się o 28%, a stosunek stężeń w moczu metabolitu dekstrometorfanu (dekstrorfan) do dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) pozostał niezmieniony. Uzyskane wyniki wskazują na silne działanie indukujące CYP3A4, umiarkowane hamowanie CYP1A2 oraz brak wpływu na farmakokinetykę substratów CYP2C19. Na podstawie danych z badania moczu nie można wysnuć finalnych wniosków na temat hamującego wpływu na CYP2C9 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pojedyncza dawka enkorafenibu (450 mg) z binimetynibem (45 mg) spowodowała zmniejszenie o ≤25% wartości AUC i C max bupropionu (substrat CYP2B6) podanego w dawce 75 mg. Powtarzane dawki enkorafenibu (450 mg raz na dobę) i binimetynibu (45 mg dwa razy na dobę) zmniejszyły o ≤26% wartości AUC i C max bupropionu oraz zwiększyły o 49% AUC jego czynnego metabolitu, hydroksybupropionu, co wskazuje na niewielką indukcję. W przypadku jednoczesnego podawania leku z substratami UGT1A1, które są metabolizowane w jelicie, należy spodziewać się wystąpienia słabych lub umiarkowanie nasilonych interakcji. Mimo że binimetynib jest substratem UGT1A1, nie ulega on przemianom metabolicznym w jelicie i dzięki temu nie należy spodziewać się żadnych interakcji typu lek-lek z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania binimetynibu z enkorafenibem. Wpływ transporterów na enkorafenib Zaobserwowano, że enkorafenib jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp). Zahamowanie aktywności P-gp najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia enkorafenibu, gdyż enkorafenib wykazuje wysoką przepuszczalność właściwą. Udział kilku rodzin transporterów wychwytu wątrobowego (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i OATPB1) w procesie dystrybucji badano w warunkach in vitro przy użyciu stosownych inhibitorów transporterów. Dane sugerują, że transportery wychwytu wątrobowego nie uczestniczą w procesie dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. Wpływ enkorafenibu na transportery Zwiększone 2,7 krotne stężenie C max i 1,6 krotne stężenie AUC rozuwastatyny (substratu OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) po podaniu wielokrotnym enkorafenibu w dawce 450 mg na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę wskazuje na średnią zdolność hamującą transporterów OATP1B1, OATP1B3 i (lub) BCRP ).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro enkorafenib hamował aktywność transportera wychwytu wątrobowego OCT1, ale niewielkie jest prawdopodobieństwo, aby był on skutecznym inhibitorem w warunkach praktyki klinicznej. Na podstawie badań in vitro stwierdzono możliwość hamowania przez enkorafenib transporterów wychwytu nerkowego OCT2, OAT1 i OAT3 w stężeniach planowanych w praktyce klinicznej. Dodatkowo enkorafenib może hamować P-gp w jelitach w stężeniach występujących w praktyce klinicznej. Szczególne grupy pacjentów Wiek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek jest istotną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji enkorafenibu, która jednak charakteryzuje się wysoką zmiennością. Biorąc pod uwagę niewielki zakres tych zmian i ich wysoką zmienność, przypuszczalnie nie będą one istotne klinicznie i z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć nie jest istotną współzmienną wpływającą na klirens lub objętość dystrybucji enkorafenibu. W efekcie nie oczekuje się wystąpienia istotnych zmian w ekspozycji na enkorafenib w zależności od płci. Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na klirens i objętość dystrybucji enkorafenibu. Jednak ze względu na niewielki zakres zmian klirensu i wysoką zmienność przewidywanej objętości dystrybucji w modelu, przypuszczalnie masa ciała nie będzie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na enkorafenib. Rasa Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce enkorafenibu między pacjentami rasy azjatyckiej i pacjentami innymi ras. Nie są dostępne wystarczające dane umożliwiające ocenę potencjalnych różnic w zakresie ekspozycji na enkorafenib w przypadku inncyh ras lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego wykazują o 25% większą całkowitą ekspozycję na enkorafenib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa- Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Przekłada się to na zwiększenie o 55% ekspozycji na enkorafenib w postaci niezwiązanej. Farmakokinetyka enkorafenibu nie była oceniana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Ze względu na to, że enkorafenib jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę, na podstawie modelowania PBPK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zwiększenie ekspozycji na enkorafenib może być większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Enkorafenib jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę enkorafenibu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano żadnej wyraźnej tendencji w zakresie CL/F enkorafenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi (eGFR wynoszący od 60 do 90 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR wynoszący od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ). Niewielki spadek CL/F (≤5%) przewidziano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, który przypuszczalnie nie będzie istotny klinicznie. Nie badano farmakokinetyki enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach zaobserwowano występowanie objawów klinicznych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie masy najądrzy i prostaty oraz zmiany mikroskopowe w jądrach, najądrzach, żołądku i skórze. Po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji stwierdzono częściową odwracalność tych zmian. Nie udało się ustalić dawki NOAEL w tym 4-tygodniowym badaniu. Dawka NOAEL ustalona w13-tygodniowym badaniu była ponad 10-krotnie większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na małpach odnotowano pojedyncze/sporadyczne przypadki wymiotów i biegunki, jak również zmian ocznych, przy ekspozycjach nieco większych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi,. Zmiany oczne były częściowo odwracalne i obejmowały rozwarstwienie lub odwarstwienie siatkówki pomiędzy zewnętrzną warstwą pręcików i czopków a nabłonkiem barwnikowym siatkówki w dołku środkowym siatkówki.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta obserwacja była podobna do zaburzenia opisanego u ludzi jako centralna chorioretinopatia surowiczopodobna lub centralna retinopatia surowicza. Enkorafenib nie wykazywał właściwości genotoksycznych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na szczurach, leczenie enkorafenibem w dawce 6 mg/kg mc./dobę (poziom dawki ponad 5-krotnie większy niż ekspozycja u ludzi w dawce terapeutycznej) spowodowało zmniejszenie masy jąder i najądrzy wraz ze zwyrodnieniem kanalików nasiennych i oligospermią. W 13-tygodniowym badaniu zaobserwowano częściową odwracalność zmian na najwyższym poziomie dawki (60 mg/kg mc./dobę). Przeprowadzone na szczurach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie w rozwoju kośćca.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone na królikach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i przejściowe zmiany w rozwoju kośćca. U niektórych płodów zaobserwowano rozszerzenie łuku aorty. Enkorafenib wykazywał właściwości fototoksyczne w przeprowadzonym w warunkach in vitro teście wychwytu czerwieni obojętnej 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake Test). Enkorafenib nie był czynnikiem uczulającym w badaniu potencjalnego działania uczulającego przeprowadzonym na myszach w warunkach in vivo. Łącznie dane te wskazują, że podawanie pacjentom enkorafenibu w dawkach terapeutycznych wiąże się z ryzykiem potencjalnego działania fototoksycznego i minimalnym ryzykiem działania uczulającego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kopowidon (E1208) Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kwas bursztynowy (E363) Krospowidon (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka kapsułki Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 28x1 lub 112x1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 42x1 lub 168x1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braftovi 50 mg kapsułki twarde Braftovi 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg enkorafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Braftovi 50 mg kapsułki twarde Pomarańczowe, nieprzezroczyste wieczko i cielisty nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 50mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 22 mm. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Cieliste, nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 75mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 23 mm.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Rak jelita grubego (CRC) Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie, z rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Enkorafenibu nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego, z rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Czerniak i NDRP Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 450 mg (sześć kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (cztery kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki Czerniak i NDRP Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu (patrz Tabela 1, 3 i 4). Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) binimetynibu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka lub NDRP

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z binimetynibem
Dawka początkowa	Sześć kapsułek 75 mg (450 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225) mg raz na dobę
Kolejna modyfikacja	Wskazanie: czerniakIstnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę.Enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg (dwóch kapsułek 50 mg) raz na dobę.Wskazanie: NDRPEnkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 225 mg (trzy kapsułki 75 mg) raz na dobę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu [patrz punkt 4.2 ChPL binimetynibu], gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz Tabela 3 i 4), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. W przypadku wystąpienia toksyczności związanych z leczeniem podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED), zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu, w którym znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki binimetynibu. Rak jelita grubego Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia (patrz Tabela 2, 3 i 4).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawki cetuksymabu, patrz punkt 4.2 ChPL cetuksymabu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem
Dawka początkowa	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Dwie kapsułki (75 mg) 150 mg raz na dobę

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Czerniak, rak jelita grubego i NDRP Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano poniżej oraz w Tabeli 3 i 4. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry : Nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze: Należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
Reakcje skórne
◻ Stopień 2	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)
◻ Stopień 2	Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo.W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.,a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta.Należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
◻ Stopień 1-3	W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tygodni należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz wykonać kontrolne badania okulistyczne.
Wydłużenie odstępu QTc
◻ QTcF >500 ms i zmiana≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; patrz kontrola w punkcie 4.4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
	Należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms.Należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz.
◻ QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy całkowicie odstawić enkorafenib; patrz kontrola w punkcie 4.4.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
◻ Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) >3x –≤5x przekraczający górnągranicę normy (GGN)	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT>5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT>20 GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20GGN)	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Enkorafenib
stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	◻ Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

◻ Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. ◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 godzin. Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce wynoszącej 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enkorafenibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Braftovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 i pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E) lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E). Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia binimetynibem lub cetuksymabem można znaleźć w punkcie 4.4 ChPL binimetynibu lub ChPL cetuksymabu. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1). Niewydolność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD) Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

multi- gated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. Krwotok Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2) i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED (patrz punkt 4.8). Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki, patrz punkt 4.2. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi RPED lub RVO, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL binimetynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny, związane było ze stosowaniem enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, obecna wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej (patrz punkt 5.2). Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2). W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom umiarkowanych (diltiazem) i silnych (pozakonazol) inhibitorów CYP3A4 z pojedynczymi dawkami enkorafenibu spowodowało dwu- i trzykrotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i odpowiednio zwiększenie o 44,6% i 68,3% maksymalnego stężenia enkorafenibu (C max ). Oparte na modelu przewidywania wskazują, że wpływ pozakonazolu po wielokrotnych podaniach może być podobny pod względem AUC (3-krotne zwiększenie) i nieco większy w przypadku C max (zwiększenie 2,7-krotne). Oparte na modelu przewidywania dla ketokonazolu sugerują około 5-krotne zwiększenie AUC enkorafenibu i 3-4-krotne zwiększenie C max enkorafenibu po podaniu enkorafenibu odpowiednio w dawce 450 i 300 mg QD.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się podawania enkorafenibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (z powodu zwiększonej ekspozycji na enkorafenib i potencjalnego nasilenia działań toksycznych; więcej informacji, patrz punkt 5.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol i sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4. Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib. Podczas jednoczesnego stosowania enkorafenibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 W badaniach klinicznych nie oceniano jednoczesnego podawania enkorafenibu z silnymi induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib, co może doprowadzić do osłabienia skuteczności enkorafenibu. Przykładami silnych induktorów CYP3A4 są m.in.: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Należy rozważyć zastosowanie innych leków wykazujących umiarkowane działanie indukujące na CYP3A bądź nie wykazujących takiego działania. Wpływ enkorafenibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do utraty skuteczności tych leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy dostosować ich dawkę zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie leków będących substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję i z tego względu należy zachować ostrożność podając te leki. Wpływ enkorafenibu na binimetynib Mimo że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Substraty transporterów W warunkach in vivo, enkorafenib jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami OATP1B1, OATP1B3 lub BCRP (takimi jak rozuwastatyna atorwastatyna, metotreksat) może powodować zwiększenie stężenia (patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro, enkorafenib potencjalnie hamuje aktywność innych transporterów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OCT1 (takie jak bozentan) lub substraty P-gp (np. pozakonazol) może również być zwiększona. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zrezygnować z leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych enkorafenibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (450 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) określono w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (określanych dalej jako: „grupa Combo 450 ISP”). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem były: uczucie zmęczenia, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawowe. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (>25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetynibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Profil bezpieczeństwa enkorafenibu w monoterapii (300 mg doustnie raz na dobę) opracowano na podstawie danych 217 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako „połączona populacja poddana leczeniu enkorafenibem 300”).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) ( > 25%) zgłaszanymi podczas leczenia enkorafenibem 300 były: hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie), łysienie, zespół dłoniowo- podeszwowy, uczucie zmęczenia, wysypka, bóle stawów, suchość skóry, nudności, bóle mięśniowe, ból głowy, wymioty i świąd. Bezpieczeństwo enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w połączeniu z cetuksymabem (dawkowanym zgodnie z ChPL) oceniono u 216 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E na podstawie badania III fazy ARRAY-818-302. Najczęstsze działania niepożądane (>25%) zgłaszane w tej populacji to: zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, ból brzucha, bóle stawów/bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszenie apetytu, wysypka i wymioty. Odsetek pacjentów w badaniu leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem, u których przerwano leczenie z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wynosił 1,9%.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów wg słownika MedDRA i zostały pogrupowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepożądane

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Enkorafenib 300 mgw monoterapii (n=217)	Enkorafenib 450 mg w skojarzeniuz binimetynibem (n=372)	Enkorafenib 300 mg w skojarzeniuz cetuksymabem (n=216)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo często	Brodawczak skóry* Znamię melanocytowe		Znamię melanocytowe
Często	cuSCCaNowe pierwotne ognisko czerniaka*	cuSCCa Brodawczak skóry*	cuSCCa Brodawczak skóry*Nowe pierwotne ogniskoczerniaka*

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy	Rak podstawnokomórkowy*	Rak podstawnokomórkowy*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia		Zmniejszenie łaknienia
Częstośćnieznana		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy*Neuropatia obwodowa* Zaburzenia odczuwania smaku*	Neuropatia obwodowa* Zawroty głowy*Ból głowy*	Neuropatia obwodowa* Ból głowy*
Często	Niedowład mięśni twarzyc	Zaburzenia odczuwania smaku*	Zawroty głowy* Zaburzenia smaku
Niezbyt często		Niedowład mięśni twarzyc
Zaburzenia oka
Bardzo często		Pogorszenie widzenia* RPED*
Często		Zapalenie błony naczyniowej oka*
Niezbyt często	Zapalenie błonynaczyniowej oka*
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcznadkomorowyd	LVDh	Częstoskurcznadkomorowyd
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		KrwotokiNadciśnienie*	Krwotoki
Często		VTEj
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności Wymioty* Zaparcie	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*
Często		Zapalenie jelita grubegok
Niezbyt często	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	PPESHiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie* RumieńeNadmierna pigmentacjaskóry*	Hiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie*	Trądzikowe zapalenie skóry*Wysypka* Suchość skóry* Świąd*
Często	Trądzikowe zapalenie skóry*	Trądzikowe zapalenie skóry*	Nadmierna pigmentacja skóry

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

	Łuszczenie skóryf Nadwrażliwość na światło*	PPESRumień* Zapalenie tkanki podskórnej*Nadwrażliwość na światło*	PPESHiperkeratoza* Łysienie Rumieńe
Niezbyt często			Łuszczenie skóryf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawowe* Bóle mięśnioweg Bóle kończyn Bóle pleców	Bóle stawowe* Miopatia/Zaburzenia mięśnilBóle kończyn Bóle pleców*	Ból stawów / ból mięśniowo-szkieletowy* Miopatia / Zaburzenia mięśni*Bóle kończynBóle pleców
Często	Zapalenie stawów*
Niezbyt często		Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia* Gorączka*	Uczucie zmęczenia* Gorączka*Obrzęk obwodowym	Uczucie zmęczenia* Gorączka*
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) *	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)*Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz* Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności aminotransferaz*
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności amylazy		Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy i rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy e W tym rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy f W tym złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka g W tym bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej h W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa i W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz j W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej k W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu l W tym bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni m W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Podczas stosowania enkorafenibu w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301 – Część 2, kategoria częstości była mniejsza w porównaniu do łącznej populacji Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Złośliwe nowotwory skóry Rak płaskonabłonkowy skóry Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego, u 3,0% (11/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 1,0 do 22,8 miesiąca). W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 odnotowano przypadki cuSCC u 7,4% (16/217) pacjentów. W grupie pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy (CMEK162B2301), u których rozwinął się cuSCC, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 2,3 miesiąca (zakres od 0,3 do 12,0 miesięcy). Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem obserwowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego u 1,4% (3/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosił 0,5, 0,6 i 3,6 miesiąca dla tych 3 pacjentów. Nowe pierwotne ognisko czerniaka Czerniak W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 nowe pierwotne ognisko czerniaka stwierdzono u 4,1% (9/217) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 1. u 1,4% (3/217) pacjentów, stopnia 2. u 2,1% (4/217) pacjentów, stopnia 3. u 0,5% (1/217) pacjentów i stopnia 4. u 0,5% (1/217) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem nowe pierwotne ogniska czerniaka wystąpiły u 1,9% pacjentów (4/216) i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 2. u 0,9% (2/216) pacjentów, stopnia 3. u 0,9% (2/216) pacjentów. Zdarzenia dotyczące oka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zapalenie błony naczyniowej oka zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów i sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. u 0,5% (2/372) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 2,7% (10/372) pacjentów i stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były najczęściej odwracalne. Przypadki RPED występowały u 22,3% (83/372) pacjentów, większość z nich była stopnia 1.-2. i u 1,6% (6/372) odnotowano zdarzenie stopnia 3. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano u 12,5% (32/257) pacjentów przypadki RPED z 0,4% (1/257) zdarzeniem stopnia 4. Niewydolność lewej komory serca Przypadki LVD (niewydolność lewej komory) zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka i NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Krwotok Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13/372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do odstawienia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów. U jednego pacjenta wystąpił zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów zgłoszono krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w kontekście nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, przypadki zdarzeń krwotocznych obserwowano u 6,6% (17/257) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenia stopnia 3.-4. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego Zdarzenia krwotoczne obserwowano u 21,3% (46/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem; 1,4% (3/216) pacjentów miało zdarzenia stopnia 3-4, zgłoszono 1 przypadek zakończony zgonem. U 1,9% (4/216) pacjentów konieczne było przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,5%). Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwawienie z nosa u 6,9% (15/216) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,8% (6/216), krwotoki z odbytnicy u 2,8% (6/216) pacjentów i krwiomocz u 2,8% (6/259) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze krwi Przypadki nadciśnienia zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Przypadki VTE zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zapalenie trzustki Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, w większości przypadków bezobjawowe. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odnotowano - odpowiednio - u 4,0% (15/372) oraz 7,8% (29/372) pacjentów. U 0,8% (3/372) pacjentów zgłoszono wystąpienie zapalenia trzustki. U wszystkich 3 pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania dawkowania u 1/372 (0,3%) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zapalenie trzustki stopnia 3. ze zwiększoną aktywnością lipazy i amylazy zgłoszono u 1 pacjenta (0,5%) i doprowadziło do przerwania dawkowania. Reakcje skórne Wysypka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie wysypki zgłoszono u 43,3% (94/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 4,6% (10/217) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,5% (1/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 7,4% (16/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wysypka wystąpiła u 30,6% (66/216) pacjentów. Większość zdarzeń miało łagodne nasilenie, u 0,5% (1/216) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. Wysypka doprowadziła do przerwania dawkowania u 0,5% (1/216) pacjentów. Zespół dłoniowo-podeszwowy (PPES) Czerniak i NDRP PPES zgłoszono u 5,1% (19/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Wszystkie działania niepożądane PPES były stopnia 1. (2,7%) lub 2. (2,4%). U 1,1% (4/372) pacjentów przerwano dawkowanie lub zmodyfikowano dawkę. W ramieniu Combo 300 w Części 2 głównego badania, PPES odnotowano u 3,9% (10/257) pacjentów i sklaryfikowano jest jako stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie PPES zgłoszono u 51,6% (112/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 12,4% (27/217) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 26,7% (58/217) pacjentów i stopnia 3. u 12,4% (27/217) pacjentów. PPES był przyczyną zakończenia leczenia u 4,1% (9/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 23,0% (50/217) pacjentów. Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem PPES zgłoszono u 5,1% (11/216) pacjentów. Większość działań niepożądanych PPES miała stopień 1. u 3,7% (8/216) pacjentów. Zdarzenia stopnia 2. zgłoszono u 0,9% (2/216) pacjentów, a zdarzenia stopnia 3. u 0,5% (1/216) pacjentów. Nie było potrzeby przerywania dawkowania, modyfikacji dawki ani przerywania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry Czerniak i NDRP Przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem trądzikopodobne zapalenie skóry wystąpiło u 33,3% (72/216) pacjentów i było w większości stopnia 1. (25,5% (55/216) pacjentów) lub 2. (6,9% (15/216) pacjentów). Zmniejszenie dawki lub przerwanie dawkowania zgłoszono u 2,3% (5/216) pacjentów. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry było na ogół przemijające. Nadwrażliwość na światło Czerniak i NDRP Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300, wystąpienie nadwrażliwości na światło zgłoszono u 4,1% (9/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zdarzenia były stopnia 1.-2. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia, modyfikacji dawki ani przerwania dawkowania. Niedowład mięśni twarzy Czerniak i NDRP Niedowład mięśni twarzy wystąpił u 0,8% (3/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP, w tym stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zdarzenia były odwracalne i żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 niedowład mięśni twarzy stwierdzono u 7,4% (16/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 2,3% (5/217) pacjentów, stopnia 2. u 3,7% (8/217) pacjentów i stopnia 3. u 1,4% (3/217) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedowładu mięśni twarzy wyniosła 0,3 miesiąca (zakres 0,1 do 12,1 miesięcy).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Niedowład mięśni twarzy był zazwyczaj odwracalny i doprowadził do przerwania leczenia u 0,9% (2/217) pacjentów. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 3,7% (8/217) pacjentów, a leczenie objawowe obejmujące kortykosteroidy zgłoszono u 5,1% (11/217) pacjentów. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza Przypadki zwiększonego stężenia CK i rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zaburzenia czynności nerek Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zaobserwowano łagodne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w większości przypadków - stopnia 1. i niedający objawów) u 9,4% (35/372) pacjentów, a w stopniu 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

odnotowano u 1,9% (7/372) pacjentów. Niewydolność nerek na ogół była odwracalna po przerwaniu leczenia, nawodnieniu pacjenta i zastosowaniu innych terapii wspomagających. Rak jelita grubego Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi odnotowano u 2,8% (6/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem. Wszystkie zdarzenia były łagodne, z wyjątkiem jednego zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia niewydolności nerek miały stopnień 3. lub 4. I zgłoszono je jako ostre uszkodzenie nerek u 1,9% (4/216) pacjentów oraz niewydolność nerek u 0,5% (1/216) pacjentów. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Czerniak i NDRP Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych dotyczących wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.:  Zwiększenie aktywności GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zakres nieprawidłowości badań laboratoryjnych wątroby przedstawiał się następująco:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 13,2% (34/257) ogółem – 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.  Zwiększenie aktywności GGT: 14,0% (36/257) ogółem - 4,7% (12/257) stopnia 3.-4. Rak jelita grubego Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wynosiła 8,8% (19/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, u 3,8% (14/372) pacjentów była stopnia 3.-4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i były stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i były stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i były stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów i odnotowano wymioty stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, zgłaszano biegunkę stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem biegunkę obserwowano u 38,4% (83/216) pacjentów, stopnia 3. u 2,8% (6/216) pacjentów. Biegunka doprowadziła do przerwania leczenia u 0,5% (1/216) pacjentów oraz do przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 3,7% (8/216) pacjentów. Ból brzucha zgłaszano u 36,6% (79/216) pacjentów i był on stopnia 3. u 5,1% (11/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nudności wystąpiły u 38,0% (82/216) pacjentów, stopień 3. zaobserwowano u 0,5% (1/216) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 27,3% (59/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaparcia wystąpiły u 18,1% (39/216) pacjentów i miały stopień 1. lub 2. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a 3,2% (12/372) pacjentów wymagało przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, niedokrwistość obserwowano u 9,7% (25/257) pacjentów ze stopniem 3.-4. Odnotowanym u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B230 1 - Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, a u 0,4% (1/257) pacjentów był stopnia 3. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem ból głowy wystąpił u 20,4% (44/216) pacjentów i był stopnia 1. lub 2. Zmęczenie Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 - Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów z 1,6% (4/257) zdarzeń 3.-4. stopnia. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zmęczenie zgłaszano u 56,9% (123/216) pacjentów, w tym stopnia 3. u 7,9% (17/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Rak jelita grubego W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n=216) 134 pacjentów (62%) było w wieku <65 lat, 62 pacjentów (28,7%) miało 65-74 lata, a 20 pacjentów (9,3%) było w wieku ≥75 lat. Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat należały wymioty, ból kończyn i zawroty głowy. W populacji pacjentów z rakiem jelita grubego, z powodu bardzo małej liczby pacjentów leczonych w podgrupie wiekowej ≥75 lat, nie można było ocenić różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przyjmowania enkorafenibu w dawkach wynoszących od 600 mg do 800 mg raz na dobę, zaobserwowano zaburzenia czynności nerek (hiperkreatynemia stopnia 3.) u 3 na 14 pacjentów. Największą podaną dawkę, która była wynikiem błędu dawkowania, odnotowano u jednego pacjenta, który przez 1 dzień przyjmował enkorafenib w dawce 600 mg dwa razy na dobę (dawka całkowita 1200 mg). Działania niepożądane zgłoszone przez tego pacjenta były zdarzeniami stopnia 1. i obejmowały nudności, wymioty i niewyraźne widzenie. Wszystkie zdarzenia ustąpiły z czasem. Postępowanie Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. Ponieważ enkorafenib wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna jako metoda leczenia przedawkowania produktu leczniczego. Nie jest znane żadne antidotum na enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie enkorafenibem i monitorować czynność nerek oraz stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Należy włączyć leczenie objawowe i wspomagające stosownie do potrzeb.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EC03 Mechanizm działania Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. Obliczono, że połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) enkorafenibu przeciwko enzymom BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi - odpowiednio - 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okresu półtrwania dysocjacji enkorafenibu wynosił >30 godzin i zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). W szczególności enkorafenib hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D and K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Enkorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego (ang. wild).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z binimetynibem Enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK, patrz punkt 5.1 ChPL binimetynibu) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. W skojarzeniu z cetuksymabem Jeden z głównych mechanizmów oporności CRC z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały, że np. cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w oznaczeniu BRAF.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnej miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części nazywanego Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS w grupie Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang.duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% było rasy kaukaskiej, a u 72% pacjentów początkowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną początkową aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono wyjściowo zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów stosujących Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych Enco 300 i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

median relative dose intensity, RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 100% dla enkorafenibu i 99,6% dla binimetynibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1. badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów stosujących Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 6 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowej aktywności LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Badanie CMEK162B2301, Część 1: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
Data graniczna 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna ocena)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące	14,9	9,6	7,3
(95% CI)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41, 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52, 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Wartość p (stratyfikowany test	0,051
log-rank)b
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%)(95 % CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95% CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	16,6	14,9	12,3
(95% CI)	(12,2;20,4)	(11,1; NE)	(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące	14,9	9,6
(95% CL)	(11,0; 20,2)	(7,4; 14,8)
HRa (95% CI) (vs. Vem)	0,51 (0,39; 0,67)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p	<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0.52; 0.88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Nominalna wartość p	0,77 (0.59; 1.00)0,0498

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non- CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib. a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna danych: 19 maja 2016 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301, (data graniczna : 7 listopada 2017) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 7 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 7: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna : 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	33,6	23,5	16,9
	(24,4, 39,2)	(19,6, 33,6)	(14,0, 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81.0)	(67,6, 80,3)	(55,7; 69,6)
Przeżycie 24 miesiące	57,6%	49,1%	43,2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9, 50,2)
HR (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HR (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61,1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ-C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT- M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2.: Część 2. badania CMEK162B2301 zaprojektowano do oceny roli binimetynibu, gdy binimetynib był stosowany w skojarzeniu z enkorafenibem. PFS w grupie otrzymującej 300 mg enkorafenibu doustnie raz na dobę w skojarzeniu z 45 mg binimetynibu doustnie dwa razy na dobę ( Combo 300, n = 258) został porównany z PFS Enco 300, (n = 280, w tym 194 pacjentów z części 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 86 pacjentów z części 2.). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016 r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany PFS 12,9 miesięcy (95% CI: 10,1, 14,0) dla Combo 300 w porównaniu do 9,2 miesięcy (95% CI: 7,4, 11,0) w grupie Combo 300 w porównaniu z grupą Enco 300 (Część 1. i 2.) według niezależnej oceny centralnej (BIRC); podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) w grupie Enco 300 (Część 1. i 2.). Mediana DOR dla potwierdzonej odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesięcy [95% CI: 9,3, 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesięcy [95% CI: 8,9, 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodni wobec 31,5 tygodni.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E - badanie ARRAY-818-302 Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w randomizowanym, kontrolowanym lekiem aktywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E i stwierdzono jego progresję po 1 lub 2 wcześniejszych cyklach leczenia. Włączani pacjenci byli kwalifikowani do leczenia cetuksymabem zgodnie z lokalnie zatwierdzoną charakterystyką produktu leczniczego w odniesieniu do statusu mutacji genów z rodziny RAS. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów RAF, inhibitorów MEK lub inhibitorów EGFR było było niedozwolone. Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), wcześniejszego zastosowania irynotekanu i źródła cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 665 pacjentów randomizowano do grupy (1:1:1) otrzymującej enkorafenib doustnie w dawce 300 mg na dobę w skojarzeniu z cetuksymabem podawanym zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=220) lub enkorafenib doustnie w dawce 300 mg w skojarzeniu z binimetynibem doustnie w dawce 45 mg dwa razy dziennie i cetuksymabem podawany zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=224) lub grupy kontrolnej (irynotekan z cetuksymabem lub irynotekanem/5-fluorouracyl/kwas folinowy (FOLFIRI) z cetuksymabem, n=221). Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Punkty końcowe w zakresie skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i ), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), oceniane przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC), porównujące enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem z grupą kontrolną.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 8. poniżej. Mediana wieku pacjentów wyniosła 61 lat (zakres 26–91), 47% stanowili mężczyźni, a 83% z nich były to osoby rasy białej. U 51% pacjentów wyjściowy stan ogólnyw skali ECOG wynosił 0, a 51% otrzymywało wcześniej irynotekan. 46,8% pacjentów miało co najmniej 3 narządy z zajęciem guza na początku badania. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 3,2 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem i 1,4 miesiąca u pacjentów leczonych irynotekanem/cetuksymabem lub FOLFIRI/cetuksymabem (grupa kontrolna). U pacjentów leczonych połączeniem enkorafenibu w dawce 300 mg i cetuksymabu mediana intensywności względnej dawki (ang. median relative dose intensity, RDI) wynosiła 98% dla enkorafenibu i 93,5% dla cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie kontrolnej mediana RDI wynosiła 85,4% dla cetuksymabu, 75,7% dla irynotekanu, a w podgrupie pacjentów otrzymujących kwas folinowy i 5-FU mediana RDI wynosiła odpowiednio 75,2% i 75%. Enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wykazał istotną statystycznie poprawę OS, ORR i PFS w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki w zakresie skuteczności zestawiono w Tabeli 8. i na Rycinach 3. i 4. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Tabela 8: Badanie ARRAY-818-302: Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem	Irynotekan w skojarzeniu cetuksymabem lub FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem (grupa kontrolna)
Data graniczna 11 lutego 2019 r. (wstępna ocena)
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8, 6,6)
HR (95% CI)b,c (vs kontrola)	0,60 (0,41-0,88)
wartość pb,c
	0,0002
Mediana czasu obserwacji,	7,6	7,2
miesiące
(95% CI)	(6,4, 9,20)	(6,1, 8,1)
ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówe	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95% CI)f	(13,4, 29,0)	(0,2, 6,6)
wartość pb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%)	84 (74,3)	33 (30,8)
(95% CI)f	(65,3, 82,1)	(22,3, 40,5)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Mediana, miesiące (95% CI)	4,2 (3,7, 5,4)	1,5 (1,5, 1,7)
HR (95% CI)b,c	0,40 (0,30, 0,55)
wartość pb,d	< 0,0001
Zaktualizowana data graniczna: 15 sierpnia 2019 r.
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	9,3 (8,0, 11,3)	5,9 (5,1, 7,1)
HR (95% CI)b (vs kontrola)	0,61 (0,48, 0,77)
wartość pb,d,h
	< 0,0001
Mediana czasu obserwacji,	12,3	12,9
miesiące
(95% CI)	(11,1, 14,1)	(10,9, 14,6)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
ORR n (%)	43 (19,5)	4 (1,8)
(95% CI)f	(14,5, 25,4)	(0,5, 4,6)
wartość pb,d,g,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%)	167 (75,9)	69 (31,2)
(95% CI)f	(69,7, 81,4)	(25,2, 37,8)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	4,3	1,5
	(4,1, 5,5)	(1,5, 1,9)
HR (95% CI)b	0,44 (0,35, 0,55)
wartość pb,d,h	< 0,0001

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; HR = hazard względny; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; OS = przeżycie całkowite; PR = częściowa odpowiedź; SD = stabilizacja choroby, DCR: odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów z chorobą niemierzalną, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD) a Randomizowana faza 3, pełna analizowana grupa b Stratyfikowane (podczas randomizacji) według stanu sprawności w skali ECOG PS, źródła cetuksymabu, wcześniejszego zastosowania irynotekanu c Powtórnie oszacowany CI z użyciem wartości granicznych O’Brien-Fleming funkcji Lan-DeMets, zgodnych z zaobserwowanym udziałem oczekiwanej liczby zdarzeń w analizie wstępnej (interim) d Jednostronna e Wśród pierwszych 331 zrandomizowanych pacjentów f Metoda Cloppera-Pearsona g Test Cochrana Mantela-Haenszela h Nominalna wartość p Rycina 3: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 11 lutego 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 15 sierpnia 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600E - badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone. Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z użyciem metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF. Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę z binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review, IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 99,2% dla enkorafenibu i 95,4% dla binimetynibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy - całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR - wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib z binimetynibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania; Elektrofizjologia serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem przyjmującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). W analizie bezpieczeństwa fazy bezpieczeństwa 3 (ARRAY-818-302) we wskazaniu rak jelita grubego, częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF> 500 ms wynosiła 3,2% (7/216), a wydłużenie odstępu QTcF> 60 ms w porównaniu do wartości podczas leczenia wstępnego obserwowano u 8,8% (19/216) pacjentów w grupie leczonej enkorafenibem w skojarzeniu z cetuksymabem. (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jelita grubego i raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę enkorafenibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Wykazano, że farmakokinetyka enkorafenibu jest prawie liniowo zależna od dawki zarówno po podaniu dawki pojedynczej jak i dawek wielokrotnych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji wynoszący około 0,5 jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej (% CV) AUC wynosi od 12,3% do 68,9%. Wchłanianie Po podaniu doustnym enkorafenib jest szybko wchłaniany, przy medianie T max wynoszącej 1,5 do 2 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg, co najmniej 86% dawki enkorafenibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki enkorafenibu wynoszącej 100 mg wraz z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C max o 36%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w obecności leku zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) ekspozycja na enkorafenib pozostała niezmieniona. Dystrybucja Enkorafenib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu (86,1%) w warunkach in vitro. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg średni (SD) stosunek stężenia w krwi pełnej do stężenia w osoczu wyniósł 0,58 (0,02), a średnia (% CV) pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) enkorafenibu wyniosła 226 l (32,7%). Metabolizm Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg zaobserwowano, że metabolizm jest głównym szlakiem usuwania enkorafenibu (około 88% odzyskanej radioaktywności).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiodącą reakcją biotransformacji enkorafenibu była N-dealkilacja. Inne główne szlaki metaboliczne obejmowały hydroksylację, hydrolizę karbaminianu, pośrednią glukuronidację i tworzenie koniugatów z glukozą. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg radioaktywna dawka była wydalona w równym stopniu z kałem jak i z moczem (średnia 47,2%). 1,8% radioaktywności zostało wydalone z moczem w niezmienionej postaci enkorafenibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) enkorafenibu wynosił 27,9 l/h (9,15%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) enkorafenibu wyniosła 6,32 h (od 3,74 do 8,09 h). Interakcje z produktami leczniczymi Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem. Wpływ enzymów CYP na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany przez enzymy cytochromu CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziano, że w warunkach in vitro CYP3A4 jest głównym enzymem przyczyniającym się do całkowitego klirensu oksydacyjnego enkorafenibu w mikrosomach ludzkiej wątroby (~83,3%), po którym plasują się CYP2C19 i CYP2D6 (odpowiednio ~16,0% i 0,71%). Wpływ jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 na ekspozycję na enkorafenib nie był oceniany w dedykowanych temu badaniach. U pacjentów z czerniakiem wielokrotne podawanie enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z modafinilem (umiarkowany induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie o 24% wartości AUC w stanie stacjonarnym i o 20% C max w porównaniu z podawaniem samego enkorafenibu. Wpływ enkorafenibu na substraty CYP Badania in vitro wykazują, że enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Enkorafenib indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4 w ludzkich pierwotnych hepatocytach.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne podawanie pacjentom z czerniakiem enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z koktajlem substratów CYP w pojedynczych dawkach spowodowało: zmniejszenie o 82% AUC midazolamu 2 mg (substrat CYP3A4) i o 74% wartości C max , zmniejszenie o 17% AUC omeprazolu 20 mg (substrat CYP2C19) bez zmiany wartości C max oraz zwiększenie o 27% AUC kofeiny 50 mg (substrat CYP1A2) i o 13% wartości C max . Stosunek stężeń w moczu metabolitu losartanu E3174 do losartanu (substrat CYP2C9) zmniejszył się o 28%, a stosunek stężeń w moczu metabolitu dekstrometorfanu (dekstrorfan) do dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) pozostał niezmieniony. Uzyskane wyniki wskazują na silne działanie indukujące CYP3A4, umiarkowane hamowanie CYP1A2 oraz brak wpływu na farmakokinetykę substratów CYP2C19. Na podstawie danych z badania moczu nie można wysnuć finalnych wniosków na temat hamującego wpływu na CYP2C9 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pojedyncza dawka enkorafenibu (450 mg) z binimetynibem (45 mg) spowodowała zmniejszenie o ≤25% wartości AUC i C max bupropionu (substrat CYP2B6) podanego w dawce 75 mg. Powtarzane dawki enkorafenibu (450 mg raz na dobę) i binimetynibu (45 mg dwa razy na dobę) zmniejszyły o ≤26% wartości AUC i C max bupropionu oraz zwiększyły o 49% AUC jego czynnego metabolitu, hydroksybupropionu, co wskazuje na niewielką indukcję. W przypadku jednoczesnego podawania leku z substratami UGT1A1, które są metabolizowane w jelicie, należy spodziewać się wystąpienia słabych lub umiarkowanie nasilonych interakcji. Mimo że binimetynib jest substratem UGT1A1, nie ulega on przemianom metabolicznym w jelicie i dzięki temu nie należy spodziewać się żadnych interakcji typu lek-lek z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania binimetynibu z enkorafenibem. Wpływ transporterów na enkorafenib Zaobserwowano, że enkorafenib jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp). Zahamowanie aktywności P-gp najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia enkorafenibu, gdyż enkorafenib wykazuje wysoką przepuszczalność właściwą. Udział kilku rodzin transporterów wychwytu wątrobowego (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i OATPB1) w procesie dystrybucji badano w warunkach in vitro przy użyciu stosownych inhibitorów transporterów. Dane sugerują, że transportery wychwytu wątrobowego nie uczestniczą w procesie dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. Wpływ enkorafenibu na transportery Zwiększone 2,7 krotne stężenie C max i 1,6 krotne stężenie AUC rozuwastatyny (substratu OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) po podaniu wielokrotnym enkorafenibu w dawce 450 mg na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę wskazuje na średnią zdolność hamującą transporterów OATP1B1, OATP1B3 i (lub) BCRP ).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro enkorafenib hamował aktywność transportera wychwytu wątrobowego OCT1, ale niewielkie jest prawdopodobieństwo, aby był on skutecznym inhibitorem w warunkach praktyki klinicznej. Na podstawie badań in vitro stwierdzono możliwość hamowania przez enkorafenib transporterów wychwytu nerkowego OCT2, OAT1 i OAT3 w stężeniach planowanych w praktyce klinicznej. Dodatkowo enkorafenib może hamować P-gp w jelitach w stężeniach występujących w praktyce klinicznej. Szczególne grupy pacjentów Wiek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek jest istotną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji enkorafenibu, która jednak charakteryzuje się wysoką zmiennością. Biorąc pod uwagę niewielki zakres tych zmian i ich wysoką zmienność, przypuszczalnie nie będą one istotne klinicznie i z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć nie jest istotną współzmienną wpływającą na klirens lub objętość dystrybucji enkorafenibu. W efekcie nie oczekuje się wystąpienia istotnych zmian w ekspozycji na enkorafenib w zależności od płci. Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na klirens i objętość dystrybucji enkorafenibu. Jednak ze względu na niewielki zakres zmian klirensu i wysoką zmienność przewidywanej objętości dystrybucji w modelu, przypuszczalnie masa ciała nie będzie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na enkorafenib. Rasa Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce enkorafenibu między pacjentami rasy azjatyckiej i pacjentami innymi ras. Nie są dostępne wystarczające dane umożliwiające ocenę potencjalnych różnic w zakresie ekspozycji na enkorafenib w przypadku inncyh ras lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego wykazują o 25% większą całkowitą ekspozycję na enkorafenib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa- Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Przekłada się to na zwiększenie o 55% ekspozycji na enkorafenib w postaci niezwiązanej. Farmakokinetyka enkorafenibu nie była oceniana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Ze względu na to, że enkorafenib jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę, na podstawie modelowania PBPK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zwiększenie ekspozycji na enkorafenib może być większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Enkorafenib jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę enkorafenibu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano żadnej wyraźnej tendencji w zakresie CL/F enkorafenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi (eGFR wynoszący od 60 do 90 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR wynoszący od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ). Niewielki spadek CL/F (≤5%) przewidziano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, który przypuszczalnie nie będzie istotny klinicznie. Nie badano farmakokinetyki enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach zaobserwowano występowanie objawów klinicznych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie masy najądrzy i prostaty oraz zmiany mikroskopowe w jądrach, najądrzach, żołądku i skórze. Po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji stwierdzono częściową odwracalność tych zmian. Nie udało się ustalić dawki NOAEL w tym 4-tygodniowym badaniu. Dawka NOAEL ustalona w13-tygodniowym badaniu była ponad 10-krotnie większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na małpach odnotowano pojedyncze/sporadyczne przypadki wymiotów i biegunki, jak również zmian ocznych, przy ekspozycjach nieco większych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi,. Zmiany oczne były częściowo odwracalne i obejmowały rozwarstwienie lub odwarstwienie siatkówki pomiędzy zewnętrzną warstwą pręcików i czopków a nabłonkiem barwnikowym siatkówki w dołku środkowym siatkówki.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta obserwacja była podobna do zaburzenia opisanego u ludzi jako centralna chorioretinopatia surowiczopodobna lub centralna retinopatia surowicza. Enkorafenib nie wykazywał właściwości genotoksycznych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na szczurach, leczenie enkorafenibem w dawce 6 mg/kg mc./dobę (poziom dawki ponad 5-krotnie większy niż ekspozycja u ludzi w dawce terapeutycznej) spowodowało zmniejszenie masy jąder i najądrzy wraz ze zwyrodnieniem kanalików nasiennych i oligospermią. W 13-tygodniowym badaniu zaobserwowano częściową odwracalność zmian na najwyższym poziomie dawki (60 mg/kg mc./dobę). Przeprowadzone na szczurach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie w rozwoju kośćca.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone na królikach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i przejściowe zmiany w rozwoju kośćca. U niektórych płodów zaobserwowano rozszerzenie łuku aorty. Enkorafenib wykazywał właściwości fototoksyczne w przeprowadzonym w warunkach in vitro teście wychwytu czerwieni obojętnej 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake Test). Enkorafenib nie był czynnikiem uczulającym w badaniu potencjalnego działania uczulającego przeprowadzonym na myszach w warunkach in vivo. Łącznie dane te wskazują, że podawanie pacjentom enkorafenibu w dawkach terapeutycznych wiąże się z ryzykiem potencjalnego działania fototoksycznego i minimalnym ryzykiem działania uczulającego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kopowidon (E1208) Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kwas bursztynowy (E363) Krospowidon (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka kapsułki Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 28x1 lub 112x1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 42x1 lub 168x1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cotellic 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg kobimetynibu w postaci hemifumaranu kobimetynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 36 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 6,6 mm z oznaczeniem „COB” wytłoczonym na jednej stronie.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cotellic jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem powinno być wdrażane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza, mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia, należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka (patrz punkt 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Cotellic to 60 mg (3 tabletki po 20 mg) raz na dobę. Cotellic jest przyjmowany w cyklach 28-dniowych. Każda dawka składa się z trzech tabletek po 20 mg (60 mg) i powinna być przyjmowana raz na dobę przez 21 kolejnych dni (Dni 1 do 21 - okres leczenia), po których następuje siedmiodniowa przerwa (Dni 22 do 28 - przerwa w leczeniu). Każdy kolejny cykl leczenia produktem Cotellic powinien rozpocząć się po zakończeniu siedmiodniowej przerwy w leczeniu. Informacje na temat dawkowania wemurafenibu znajdują się w jego ChPL.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Leczenie produktem Cotellic powinno być prowadzone do czasu, w którym pacjent przestanie odnosić korzyść z leczenia lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz tabela 1 poniżej). Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 12 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki, aby zachować schemat podawania produktu raz na dobę. Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu produktu Cotellic, pacjent nie powinien przyjmować tego dnia dodatkowej dawki; następnego dnia, należy kontynuować leczenie zgodnie z zaleceniami. Dostosowanie dawkowania – zalecenia ogólne Decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obydwu leków powinna być podjęta na podstawie oceny bezpieczeństwa lub tolerancji u indywidualnego pacjenta, przeprowadzonej przez lekarza przepisującego lek. Modyfikacja dawki produktu Cotellic jest niezależna od modyfikacji dawki wemurafenibu. Dawki pominiętej z powodu objawów toksyczności nie należy uzupełniać.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zmniejszonej dawki nie należy w późniejszym czasie zwiększać. Poniżej w tabeli 1 przedstawiono ogólne wskazania dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Cotellic. Tabela 1 Zalecane zmiany dawki produktu Cotellic

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecana dawka produktu Cotellic
Stopień 1. lub stopień 2. (tolerowane)	Brak redukcji dawki. Kontynuacja stosowania produktu Cotellic w dawce 60 mg raz na dobę (3 tabletki)
Stopień 2. (nietolerowane) lub stopień3./4.
Pierwsze wystąpienie	Przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1., wznowić leczenie w dawce 40 mg raz na dobę (2 tabletki)
Drugie wystąpienie	Przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤ 1., wznowić leczenie w dawce 20 mg raz na dobę (1 tabletka)
Trzecie wystąpienie	Rozważyć zaprzestanie stosowania produktu

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

*Stopnie nasilenia klinicznych zdarzeń niepożądanych według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych, wersja 4.0 (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku krwotoku Zdarzenia stopnia 4. lub krwotok mózgowy: Leczenie produktem Cotellic należy przerwać. Leczenie produktem Cotellic należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia krwotoku przypisywanego stosowaniu produktu Cotellic. Zdarzenia stopnia 3.: Leczenie produktem Cotellic należy przerwać podczas oceny, aby uniknąć wszelkiego potencjalnego wkładu w zdarzenie. Brak danych dotyczących skuteczności działania polegającego na modyfikacji dawkowania produktu Cotellic w przypadku wystąpienia krwotoku. Rozważając wznowienie leczenia produktem Cotellic należy ocenić sytuację kliniczną. Po przerwaniu leczenia produktem Cotellic można kontynuować podawanie wemurafenibu, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku zaburzenia czynności lewej komory Należy rozważyć zakończenie terapii produktem Cotellic, jeśli objawy ze strony serca w ocenie lekarza mają związek z przyjmowaniem produktu Cotellic i nie ustępują po czasowej przerwie w leczeniu. Tabela 2 Zalecane zmiany dawkowania produktu Cotellic u pacjentów z objawami zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction , LVEF), w porównaniu ze stanem wyjściowym

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pacjent	Wartość LVEF	Zalecana modyfikacja dawki produktuCotellic	Wartość LVEF po przerwie w leczeniu	Zalecana dawka dobowa produktu Cotellic
Bez objawów	≥ 50%(lub 40-49% i bezwzględny spadek o < 10% w porównaniu ze stanemwyjściowym)	Dawkowanie bez zmian	Nie dotyczy	Nie dotyczy
< 40%(lub 40-49% i bezwzględny spadek o ≥ 10% w porównaniu ze stanem wyjściowym)	Przerwać leczeniena 2 tygodnie	bezwzględny spadek o < 10% w porównaniu ze stanem wyjściowym	Pierwsze wystąpienie:40 mg
Drugie wystąpienie:20 mg
Trzecie wystąpienie:zakończenie leczenia
< 40%(lub bezwzględny spadek o ≥ 10% w porównaniu ze stanemwyjściowym)	Zakończenie leczenia
Z objawami	Nie dotyczy	Przerwać leczeniena 4 tygodnie	Brak objawów i bezwzględny spadek o < 10% w porównaniu ze stanemwyjściowym	Pierwsze wystąpienie:40 mg
Drugie wystąpienie:20 mg
Trzecie wystąpienie:zakończenie leczenia
Brak objawów i< 40%(lub bezwzględny spadek o ≥ 10% w porównaniu ze stanemwyjściowym)	Zakończenie leczenia
Objawy(niezależnie od wartości LVEF)	Zakończenie leczenia

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, w przypadku modyfikacji leczenia produktem Cotellic, leczenie wemurafenibem może być kontynuowane. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku rabdomiolizy i zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) Rabdomioliza lub objawowe zwiększenie aktywności CPK: Leczenie produktem Cotellic należy przerwać. Jeśli nasilenie rabdomiolizy lub objawowego zwiększenia aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu w ciągu 4 tygodni, należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Cotellic. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się o co najmniej jeden stopień w ciągu 4 tygodni, można wznowić podawanie produktu leczniczego Cotellic w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Należy uważnie obserwować pacjentów. Po zmodyfikowaniu leczenia produktem Cotellic można kontynuować podawanie wemurafenibu. Bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK: Stopień 4.: Leczenie produktem leczniczym Cotellic należy przerwać.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli zwiększenie aktywności CPK nie ulegnie zmniejszeniu do stopnia  3. w ciągu 4 tygodni po przerwaniu podawania leku, należy definitywnie zakończyć leczenie produktem leczniczym Cotellic. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  3. w ciągu 4 tygodni, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Cotellic w dawce zmniejszonej o 20 mg, jeśli istnieją wskazania kliniczne a pacjentów należy uważnie obserwować. Po zmodyfikowaniu leczenia produktem Cotellic można kontynuować podawanie wemurafenibu. Stopień ≤3.: Po wykluczeniu rabdomiolizy, nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego Cotellic. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Cotellic przyjmowanego z wemurafenibem Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby W przypadku nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 1. i 2., leczenie produktem Cotellic i wemurafenibem powinno być kontynuowane w przepisanej dawce.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Stopień 3.: Należy kontynuować leczenie produktem Cotellic w przepisanej dawce. Dawka wemurafenibu może być zmniejszona, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy zapoznać się z ChPL wemurafenibu. Stopień 4.: Należy przerwać leczenie produktem Cotellic i wemurafenibem. W przypadku poprawy nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby do stopnia ≤1. w czasie 4 tygodni, należy wznowić leczenie produktem Cotellic w dawce zmniejszonej o 20 mg oraz leczenie wemurafenibem w dawce zgodnej ze wskazaniami klinicznymi, według jego ChPL. Należy zakończyć leczenie produktem Cotellic i wemurafenibem, jeżeli w ciągu 4 tygodni nie nastąpi poprawa nieprawidłowych wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby do stopnia ≤1. lub, jeśli nastąpi nawrót toksyczności o nasileniu stopnia 4. po wstępnej poprawie. Nadwrażliwość na światło W przypadku nadwrażliwości na światło stopnia ≤ 2. (tolerowanej), należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nadwrażliwość na światło stopnia 2. (nietolerowana) lub stopnia ≥3.: należy przerwać leczenie produktem Cotellic i wemurafenibem do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia ≤1. Leczenie może zostać wznowione bez zmiany dawkowania produktu Cotellic. Dawka wemurafenibu powinna być zmniejszona zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; dodatkowe informacje znajdują się w ChPL wemurafenibu. Wysypka Wysypka może wystąpić na skutek leczenia zarówno produktem Cotellic, jak i wemurafenibem. Można okresowo przerwać przyjmowanie produktu Cotellic i (lub) wemurafenibu i (lub) zredukować dawkę, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dodatkowo: W przypadku wysypki stopnia ≤ 2. (tolerowanej), należy zastosować leczenie podtrzymujące. Można kontynuować stosowanie produktu Cotellic bez modyfikowania dawki. Wysypka trądzikopodobna stopnia 2. (nietolerowana) lub stopnia ≥ 3.: Należy zastosować się do ogólnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki produktu Cotellic w Tabeli 1.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli istnieją wskazania kliniczne, w przypadku modyfikacji leczenia produktem Cotellic, leczenie wemurafenibem może być kontynuowane. Wysypka nietrądzikopodobna lub grudkowo-plamista stopnia 2. (nietolerowana) lub stopnia ≥3.: Jeśli istnieją wskazania kliniczne przyjmowanie produktu Cotellic może być kontynuowane bez zmian. Można okresowo przerwać, przyjmowanie wemurafenibu i (lub) zredukować dawkę; dodatkowe informacje znajdują się w ChPL wemurafenibu. Wydłużenie odstępu QT Jeżeli odstęp QTc wynosi powyżej 500 ms, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi modyfikacji dawki wemurafenibu, zawartymi w jego ChPL (punkt 4.2). Nie jest konieczna modyfikacja dawki produktu Cotellic, przyjmowanego w skojarzeniu z wemurafenibem. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej parametrów farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2), u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, nie jest zalecana modyfikacja dawki leku. Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Cotellic u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są nieliczne, zatem nie można wykluczyć wpływu tych zaburzeń na parametry farmakokinetyczne. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Cotellic przez pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki leku. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć zwiększone stężenia niezwiązanego kobimetynibu, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów przyjmujących produkt Cotellic mogą wystąpić nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Cotellic u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jakiegokolwiek stopnia (patrz punkt 4.4). Pacjenci rasy innej niż kaukaska Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności produktu Cotellic u pacjentów rasy innej niż kaukaska. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cotellic u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Cotellic należy podawać doustnie. Tabletki powinny być połykane w całości i popijane wodą. Można je przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed zastosowaniem produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem, należy u pacjenta potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach czerniaka. Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów, u których stwierdzono progresję podczas uprzedniego leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów, u których stwierdzono progresję w czasie uprzedniego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego będzie mniejsza w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1). Wobec tego należy najpierw rozważyć inne opcje leczenia przed zastosowaniem leczenia skojarzonego u pacjentów leczonych uprzednio inhibitorem BRAF. Nie ustalono sekwencji leczenia po progresji w czasie leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Ograniczone dane pokazują, że bezpieczeństwo stosowania produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem, u pacjentów chorych na przerzutowego czerniaka z mutacją V600 genu BRAF i z przerzutami do mózgu, jest zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Cotellic stosowanego w skojarzeniu z wemurafenibem. Skuteczność leczenia skojarzonego produktem leczniczym Cotellic i wemurafenibem u tych pacjentów nie została ustalona. Brak danych dotyczących aktywności produktu leczniczego Cotellic w ośrodkowym układzie nerwowym (patrz punkty 5.1 i 5.2). Krwotok Mogą wystąpić zdarzenia krwotoczne, w tym duże zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia krwotoku, takimi jak przerzuty do mózgu i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia (w tym leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe).

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w razie wystąpienia krwotoku patrz punkt 4.2. Retinopatia surowicza Retinopatię surowiczą (nagromadzenie płynu w warstwach siatkówki) obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami MEK, w tym produktem Cotellic (patrz punkt 4.8). W większości przypadków zgłaszane zdarzenia obejmowały chorioretinopatię i odwarstwienie siatkówki. Mediana czasu do wystąpienia retinopatii surowiczej wynosiła 1 miesiąc (zakres 0-9 miesięcy). Po przerwaniu leczenia lub redukcji dawki większość zdarzeń obserwowanych w badaniach klinicznych ustępowało lub ulegało poprawie do stopnia 1. bez objawów. W czasie każdej wizyty należy oceniać, czy nie występują u pacjentów nowe objawy dotyczące wzroku lub pogorszenie zaburzeń widzenia. W przypadku wystąpienia nowych objawów lub nasilenia dotychczasowych zaburzeń widzenia, zalecane jest badanie okulistyczne.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozpoznana zostanie retinopatia surowicza, należy przerwać leczenie produktem Cotellic do uzyskania złagodzenia objawów związanych ze wzrokiem do stopnia ≤1. Retinopatię surowiczą można opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów przyjmujących Cotellic odnotowano zmniejszenie LVEF w porównaniu do stanu wyjściowego (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń wynosiła 4 miesiące (1- 13 miesięcy). Należy dokonać pomiaru LVEF przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, następnie po pierwszym miesiącu leczenia i przynajmniej co 3 miesiące, lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia. Zmniejszenie LVEF względem wartości wyjściowej może być opanowane poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci wznawiający leczenie po redukcji dawki produktu Cotellic, powinni mieć wykonany pomiar LVEF po około 2 tygodniach, 4 tygodniach, 10 tygodniach i 16 tygodniach, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z wartością wyjściową LVEF, poniżej wartości dolnej granicy normy (ang. lower limit of normal , LLN) przyjętej w ośrodku lub poniżej 50%, nie brali udziału w badaniach. Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby mogą wystąpić w przypadku stosowania produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem i w przypadku stosowania wemurafenibu w monoterapii (należy zapoznać się z jego ChPL). Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, w szczególności zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i fosfatazy zasadowej (ALP), obserwowano u pacjentów leczonych produktem Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz raz w miesiącu podczas leczenia lub częściej, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2). Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 3., należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia wemurafenibem lub zmniejszenie dawki. Nieprawidłowości dotyczące wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby stopnia 4., należy opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zakończenie stosowania zarówno produktu Cotellic, jak i wemurafenibu (patrz punkt 4.2). Rabdomioliza i zwiększenie aktywności CPK U pacjentów otrzymujących produkt Cotellic zgłaszano występowanie rabdomiolizy (patrz punkt 4.8). Po rozpoznaniu rabdomiolizy należy przerwać leczenie produktem Cotellic oraz monitorować wartość CPK i inne objawy, aż do ich ustąpienia.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia rabdomiolizy może zajść konieczność zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności CPK stopnia 3. i 4., w tym bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK powyżej wartości początkowych występowało również u pacjentów otrzymujących produkt Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do pierwszego zwiększenia aktywności CPK stopnia 3. lub 4. wyniosła 16 dni (zakres: 11 dni do 10 miesięcy); mediana czasu do całkowitego ustąpienia zdarzenia wyniosła 16 dni (zakres: 2 dni do 15 miesięcy). Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CPK i stężenie kreatyniny w surowicy, aby ustalić wartości początkowe, a następnie monitorować je co miesiąc podczas leczenia lub, w zależności od wskazań klinicznych. Jeśli aktywność CPK w surowicy wzrośnie, należy ocenić, czy u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy rabdomiolizy lub inne przyczyny zwiększenia CPK.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia objawów lub zwiększenia aktywności CPK może zajść konieczność przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2). Biegunka U pacjentów przyjmujących Cotellic zgłaszano ciężkie przypadki biegunki stopnia ≥3. W przypadku wystąpienia biegunki, należy stosować środki przeciwbiegunkowe i leczenie podtrzymujące. Jeżeli wystąpi biegunka stopnia ≥3., pomimo leczenia podtrzymującego, należy przerwać stosowanie produktu Cotellic i wemurafenibu, do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤1. Po ponownym wystąpieniu biegunki stopnia ≥3., należy zredukować dawkę produktu Cotellic i wemurafenibu (patrz punkt 4.2). Interakcje typu lek-lek: inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A w czasie stosowania produktu Cotellic. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A jednocześnie z produktem Cotellic.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, bezpieczeństwo pacjentów powinno być szczególnie monitorowane. W zależności od wskazań klinicznych może być konieczna modyfikacji dawki (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Wydłużenie odstępu QT Jeżeli w czasie leczenia odstęp QTc wydłuży się powyżej 500 ms, należy zapoznać się z informacjami zawartymi w ChPL wemurafenibu w punkcie 4.2 i 4.4. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, a zatem jest zasadniczo pozbawiony sodu.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na kobimetynib Inhibitory CYP3A Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A; u zdrowych osób AUC dla kobimetynibu zwiększyło się około siedmiokrotnie w obecności silnego inhibitora CYP3A (itrakonazolu). Stopień interakcji może być potencjalnie mniejszy u pacjentów. Silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.4) Należy unikać podawania silnych inhibitorów CYP3A w czasie stosowania kobimetynibu. Do silnych inhibitorów CYP3A należą, między innymi: rytonawir, kobicystat, telaprewir, lopinawir, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, nefazodon oraz sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A i kobimetynibu, bezpieczeństwo pacjentów powinno być uważnie monitorowane.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

W przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A przez krótki czas (7 dni lub krócej), należy rozważyć przerwanie leczenia kobimetynibem podczas przyjmowania inhibitora. Umiarkowane inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.4) Należy zachować ostrożność w przypadku podawania kobimetynibu jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Do umiarkowanych inhibitorów CYP3A należą, między innymi: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, mikonazol, diltiazem, werapamil, delawirdyna, amprenawir, fosamprenawir, imatynib. W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A z kobimetynibem, należy uważnie monitorować bezpieczeństwo pacjentów. Słabe inhibitory CYP3A Kobimetynib może być podawany ze słabymi inhibitorami CYP3A bez dostosowywania dawki. Induktory CYP3A Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania kobimetynibu z silnym induktorem CYP3A, ale prawdopodobnie powoduje to zmniejszenie ekspozycji na kobimetynib.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania kobimetynibu i umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A (np. karbamazepiny, ryfampicyny, fenytoiny i dziurawca zwyczajnego). Należy rozważyć zastosowanie substancji alternatywnych o minimalnej indukcji lub bez indukcji CYP3A. Jako że stężenie kobimetynibu przyjmowanego jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A może ulec znaczącemu zmniejszeniu, skuteczność produktu dla pacjenta może być mniejsza. Inhibitory glikoproteiny P Kobimetynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna i werapamil, może potencjalnie zwiększyć stężenie kobimetynibu w osoczu. Wpływ kobimetynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A i CYP2D6 Badanie kliniczne interakcji typu lek-lek (ang.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

drug-drug interaction , DDI) u pacjentów z rakiem wykazało, że stężenie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) i dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) w osoczu nie zmieniło się pod wpływem kobimetynibu. Substraty CYP1A2 Dane z badań in vitro wykazały, że kobimetynib może być induktorem CYP1A2, a zatem może zmniejszać ekspozycję na substraty tego enzymu, np. teofilinę. Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji typu lek-lek oceniających kliniczne znaczenie tych wniosków. Substraty BCRP Badania in vitro wykazały, że kobimetynib jest umiarkowanym inhibitorem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP). Nie przeprowadzono badań klinicznych DDI oceniających te wyniki, dlatego nie można wykluczyć istotnego klinicznie hamowania BCRP w jelitach. Inne leki przeciwnowotworowe Wemurafenib Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnej interakcji typu lek-lek między kobimetynibem a wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem i dlatego nie jest zalecane dostosowywanie dawki produktu.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Wpływ kobimetynibu na systemy transportu leku W badaniach in vitro wykazano, że kobimetynib nie jest substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3 i OCT1, lecz jest słabym inhibitorem tych transporterów. Znaczenie kliniczne tych wniosków nie zostało dotychczas zbadane. Dzieci i młodzież Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa lub inne metody mechaniczne (barierowe) (z substancją plemnikobójczą, jeżeli są dostępne),w czasie leczenia produktem Cotellic oraz przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Cotellic przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obumieranie zarodków i wady rozwojowe dużych naczyń krwionośnych i czaszki u płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Cotellic nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne oraz pod warunkiem dokładnego rozważenia korzyści dla matki i ryzyka dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kobimetynib przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Cotellic, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kobimetynibu na płodność u ludzi. Nie prowadzono badań płodności u zwierząt, ale obserwowano niepożądane działanie na narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wniosków jest nieznane.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cotellic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano zaburzenia widzenia u niektórych pacjentów leczonych kobimetynibem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpią u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane mogące wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem oceniono u 247 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu GO28141. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niepożądanego stopnia ≥ 3. wynosiła 0,6 miesięcy w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib i 0,8 miesięcy w grupie pacjentów przyjmujących placebo i wemurafenib. Bezpieczeństwo stosowania produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem oceniono również u 129 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF V600 w badaniu NO25395. Profil bezpieczeństwa w badaniu NO25395 był zgodny z profilem zaobserwowanym w badaniu GO28141. W badaniu GO28141 do najczęstszych działań niepożądanych ( >20%) obserwowanych częściej w grupie otrzymującej Cotellic i wemurafenib należały: biegunka, wysypka, nudności, gorączka, nadwrażliwość na światło, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfokinazy kreatynowej we krwi, wymioty.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych ( >20%), obserwowanych częściej w grupie otrzymującej placebo i wemurafenib, należały: ból stawów, łysienie i hiperkeratoza. Zmęczenie raportowano z podobną częstością w obu grupach. Wyczerpujące informacje na temat działań niepożądanych związanych z terapią wemurafenibem znajduje się w jego ChPL. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane (ADR) określono na podstawie wyników wieloośrodkowego, randomizowanego badania fazy III (GO28141) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, oceniającego bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem, w porównaniu z wemurafenibem stosowanym w monoterapii u wcześniej nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym (stopień IIIc) lub przerzutowym czerniakiem (stopień IV) wykazującym mutację V600 genu BRAF.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość działań niepożądanych oparto na analizie bezpieczeństwa terapii u pacjentów leczonych kobimetynibem oraz wemurafenibem z medianą obserwacji 11,2 miesiąca (data odcięcia danych: 19 września 2014 roku). Działania niepożądane produktu obserwowane u pacjentów z czerniakiem wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją MedDRA, według układów i narządów oraz częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych przyjęto następujące przedziały: Bardzo częste ≥ 1/10 Częste ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt częste ≥ 1/1000 do < 1/100 Rzadkie ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Bardzo rzadkie < 1/10 000 W tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane, co do których uważa się, że są związane ze stosowaniem produktu Cotellic. W każdej kategorii częstości, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia, a do oceny toksyczności w badaniu GO28141 zastosowano kryteria NCI-CTCAE wersja 4.0 (ang.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

common toxicity criteria ). Tabela 3 Działania niepożądane (ADR) związane z produktem występujące u pacjentów leczonych produktem Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem w badaniu GO28141 ^

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak podstawnokomórkowy, rak

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo częste	Częste	Niezbyt często
		kolczystokomórkowy skóry**, rogowiak kolczystokomórkowy**
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		odwodnienie, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperglikemia
Zaburzenia oka	retinopatia surowiczaa, nieostre widzenie	zaburzenia widzenia
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie, krwotok*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka ijelit	biegunka, nudności,wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadwrażliwość na światłob, wysypka, wysypka plamisto- grudkowa, trądzikowe zapalenie skóry, hiperkeratoza**, świąd c, suchość skóry c
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej			Rabdomioliza***
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze,obrzęki obwodowec
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT), zwiększenie aktywności ALP we krwi	zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

^ Data odcięcia danych: 19 września 2014 * Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi krwotoku w punkcie „Opis wybranych zdarzeń niepożądanych”. ** Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi raka kolczystokomórkowego skóry , rogowiaka kolczystokomórkowego i hiperkeratozy w punkcie „Opis wybranych zdarzeń niepożądanych”. *** Patrz akapit Rabdomioliza w punkcie „Opis wybranych zdarzeń niepożądanych”. a Obejmuje przypadki chorioretinopatii i odwarstwienia siatkówki wskazujące na retinopatię surowiczą (patrz punkt 4.4) b Obejmuje przypadki reakcji nadwrażliwości na światło, oparzenia słoneczne, posłoneczne zapalenie skóry, elastozę posłoneczną c ADR obserwowane w badaniu z monoterapią kobimetynibem (ML29733; badanie prowadzone w Stanach Zjednoczonych). Jednak te ADR były również zgłaszane w badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym kobimetynibem z wemurafenibem, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Krwotok Przypadki krwawień były zgłaszane częściej w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (zdarzenia wszystkich rodzajów i stopni: 13% w porównaniu do 7%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia wyniosła 6,1 miesięcy w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib. W większości były to zdarzenia stopnia 1. lub 2. i inne niż ciężkie. Większość zdarzeń ustąpiła bez wprowadzania zmian w dawkowaniu produktu leczniczego Cotellic. Poważne zdarzenia krwotoczne (obejmujące krwawienie śródczaszkowe i krwawienie z przewodu pokarmowego) zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać pod wpływem jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia krwotoku należy zastosować leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2 i 4.4) Rabdomioliza Rabdomiolizę zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wystąpienie przedmiotowych lub podmiotowych objawów rabdomiolizy uzasadnia przeprowadzenie odpowiedniej oceny klinicznej i wdrożenie leczenia, a także modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Cotellic lub zakończenia terapii tym produktem, w zależności od ciężkości działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 i 4.4). Nadwrażliwość na światło Częstość występowania nadwrażliwości na światło była większa w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (47% w porównaniu do 35%). W większości przypadków były to zdarzenia stopnia 1. lub 2., natomiast zdarzenia stopnia ≥3. wystąpiły u 4% pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib i u 0% pacjentów przyjmujących placebo i wemurafenib.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji odnoszących się do czasu wystąpienia zdarzeń stopnia ≥3. Nadwrażliwość na światło stopnia ≥3. w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib leczono podstawowymi produktami leczniczymi stosowanymi miejscowo oraz stosując przerwy w podawaniu kobimetynibu i wemurafenibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących Cotellic w monoterapii nie zaobserwowano oznak nadwrażliwości na światło. Rak kolczystokomórkowy skóry, rogowiak kolczystokomórkowy i hiperkeratoza Częstość występowania raka kolczystokomórkowego skóry była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 3% w porównaniu do 13%). Częstość występowania rogowiaka kolczystokomórkowego była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 2% w porównaniu do 9%).

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania hiperkeratozy była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących Cotellic i wemurafenib niż w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib (wszystkie stopnie: 11% w porównaniu do 30%). Retinopatia surowicza U pacjentów leczonych produktem Cotellic obserwowano przypadki występowania retinopatii surowiczej (patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów zgłaszających nowe lub nasilające się zaburzenia widzenia, zalecane jest badanie okulistyczne. Retinopatię surowiczą można opanować poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz Tabela 1 w punkcie 4.2). Zaburzenia czynności lewej komory U pacjentów przyjmujących Cotellic odnotowano zmniejszenie LVEF w porównaniu do stanu wyjściowego (patrz punkt 4.4). Należy dokonać pomiaru LVEF przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia wartości wyjściowych, następnie po pierwszym miesiącu leczenia i przynajmniej co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, aż do zakończenia leczenia.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie LVEF względem wartości wyjściowej może być opanowane poprzez wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.2). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby U pacjentów leczonych produktem Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem obserwowano nieprawidłowe wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby, w szczególności aktywności AlAT, AspAT i ALP (patrz punkt 4.4). Należy monitorować wyniki testów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego oraz raz w miesiącu w czasie leczenia lub częściej, jeśli istnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi W badaniu GO28141 (patrz punkt 4.2 i 4.4) częściej raportowano bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK w grupie pacjentów leczonych produktem Cotellic i wemurafenibem, w porównaniu z grupą otrzymującą wemurafenib i placebo.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

W każdej z grup badania obserwowano jeden przypadek rabdomiolizy z równoczesnym zwiększeniem aktywności CPK we krwi. W tabeli 4 przedstawiono częstość występowania nieprawidłowości każdego stopnia i stopnia 3.-4. wartości parametrów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby i zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej. Tabela 4 Wyniki testów laboratoryjnych oceniających czynność wątroby i innych, w badaniu fazy III GO28141

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zmiany w wynikachbadań laboratoryjnych	kobimetynib i wemurafenib (n = 247)(%)	placebo i wemurafenib (n = 246)(%)
	wszystkie stopnie	stopień 3.-4.	wszystkie stopnie	stopień 3.-4.
Test czynnościowy wątroby
zwiększona aktywnośćALP	69	7	55	3
zwiększona aktywnośćAlAT	67	11	54	5
zwiększona aktywnośćAspAT	71	7	43	2
zwiększona aktywnośćGGT	62	20	59	17
zwiększone stężeniebilirubiny we krwi	33	2	43	1
Inne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych
zwiększona aktywnośćCPK we krwi	70	12	14	<1

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku W badaniu fazy III z zastosowaniem produktu Cotellic w skojarzeniu z wemurafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem (n=247) uczestniczyło 183 pacjentów (74%) w wieku <65 lat, 44 pacjentów (18%) w wieku 65-74 lata, 16 pacjentów (6%) w wieku 75-84 lata i 4 pacjentów (2%) ≥85 lat. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (ang. adverse events , AE) był podobny w grupie pacjentów < 65 lat i ≥65 lat. U pacjentów w wieku ≥65 lat częściej obserwowano ciężkie zdarzenia niepożądane (ang. serious adverse events , SAE) i AE prowadzące do zakończenia terapii kobimetynibem, niż w grupie młodszych pacjentów (<65lat). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Cotellic u dzieci i młodzieży nie zostało w pełni ustalone.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Cotellic oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu mającym na celu ustalenie optymalnej dawki, prowadzonym z udziałem 55 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat, u których występowały guzy lite. Profil bezpieczeństwa produktu Cotellic u tych pacjentów był spójny z profilem bezpieczeństwa produktu Cotellic w populacji osób dorosłych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dotychczas nie przeprowadzono badania farmakokinetyki. Na podstawie wyników analizy populacyjnej parametrów farmakokinetycznych nie zaleca się zmiany dawkowania w przypadku pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są nieliczne dane dotyczące stosowania produktu Cotellic u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Cotellic przez pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby nie jest zalecane dostosowanie dawki leku (patrz punkt 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. W razie podejrzenia przedawkowania produktu należy wstrzymać podawanie kobimetynibu i rozpocząć leczenie podtrzymujące. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania kobimetynibu.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EE02 Mechanizm działania Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym, podawanym doustnie inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP (ang. mitogen-activated protein kinase , MAPK) poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2 (ang. mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase , MEK), co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2 (ang. extracellular signal- regulated kinase , ERK). Tym samym, kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2. W modelach przedklinicznych wykazano, że kobimetynib w skojarzeniu z wemurafenibem w wyniku jednoczesnego działania skierowanego przeciwko zmutowanym białkom BRAFV600 i białkom MEK w komórkach czerniaka, hamuje reaktywację szlaku MAPK poprzez MEK1/2.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powoduje to silniejsze hamowanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i mniejsze namnażanie komórek guza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i brak danych dotyczących skuteczności leczenia skojarzonego produktem Cotellic i wemurafenibem u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Brak danych dotyczących pacjentów z czerniakiem o umiejscowieniu innym niż skóra. Badanie GO28141 (coBRIM) Badanie GO28141 jest wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną przyjmującą placebo, oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność produktu Cotellic stosowanego w skojarzeniu z wemurafenibem, w porównaniu z wemurafenibem stosowanym razem z placebo, u uprzednio nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym (stopień IIIc) lub przerzutowym czerniakiem (stopień IV) wykazującym mutację BRAF V600.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GO28141 uczestniczyli wyłącznie pacjenci charakteryzujący się stanem sprawności 0 lub 1 według ECOG. Pacjenci w stanie sprawności od 2 według ECOG byli wyłączeni z badania. Po potwierdzeniu mutacji BRAF V600 przy użyciu testu cobas® 4800 BRAF V600 mutation test, 495 uprzednio nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym czerniakiem zrandomizowano i przydzielono do:  grupy przyjmującej placebo raz na dobę w Dniach 1-21 każdego 28-dniowego cyklu leczenia i 960 mg wemurafenibu dwa razy na dobę w Dniach 1-28, albo  grupy przyjmującej Cotellic w dawce 60 mg raz na dobę w Dniach 1-21 każdego 28- dniowego cyklu leczenia i 960 mg wemurafenibu dwa razy na dobę w Dniach 1-28 Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival , PFS) oceniony przez badacza (ang. investigator , INV). Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały całkowity czas przeżycia (ang.

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival , OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DoR) w ocenie badacza i PFS, ocenione przez niezależną komisję (ang. independent review facility , IRF). Kluczowe parametry wyjściowe były następujące: 58% pacjentów stanowili mężczyźni, mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres od 23 do 88 lat), u 60% pacjentów występował czerniak z przerzutami w stadium M1c, odsetek pacjentów ze zwiększoną aktywnością LDH wynosił 46,3% w grupie przyjmującej kobimetynib i wemurafenib i 43,0% w grupie przyjmującej placebo i wemurafenib. W badaniu GO28141 uczestniczyło 89 pacjentów (18,1%) w wieku 65-74 lata, 38 pacjentów (7,7%) w wieku 75-84 lata i 5 pacjentów (1,0%) w wieku co najmniej 85 lat. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności znajduje się w Tabeli 5. Tabela 5 Wyniki dotyczące skuteczności z badania GO28141 (coBRIM)

CHPL leku Cotellic, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cotellic + wemurafenib N=247	Placebo + wemurafenib N=248
Pierwszorzędowy punkt końcowya, f
Czas do progresji (PFS)
Mediana (miesiące)(95 % CI)	12,3(9,5; 13,4)	7.2(5,6; 7,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,58 (0,46; 0,72)
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowea, f
Przeżycie całkowite (OS)g
Mediana (miesiące)(95 % CI)	22,3(20,3, NE)	17,4(15,0, 19,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b	0,70 (95% CI: 0,55, 0,90)(p-wartość = 0,0050e)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR)	172 (69,6%)	124 (50,0%)
(95% CI) dla ORRc	(63,5%; 75,3%)	(43,6%; 56,4%)
Różnica ORR%(95% CI)d	19,6 (11,0, 28,3)
Najlepsza całkowita odpowiedź
Odpowiedź całkowita	39 (15,8%)	26 (10,5)
Odpowiedź częściowa	133 (53,8%)	98 (39,5%)
Stabilizacja choroby	44 (17,8%)	92 (37,1)
Czas trwania odpowiedzi (DoR)