Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Busulfan

Busulfan – działania niepożądane i skutki uboczne

Busulfan to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu nowotworów krwi oraz w przygotowaniu do przeszczepów szpiku kostnego. Jego działanie wiąże się jednak z możliwością wystąpienia różnych działań niepożądanych, które mogą zależeć od formy podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Wśród tych działań mogą pojawić się zarówno objawy łagodne, jak i poważniejsze, które wymagają szczególnej uwagi i monitorowania.

Spis treści

REKLAMA

Busulfan – wprowadzenie do działań niepożądanych

Busulfan, znany także jako Busulfanum, jest lekiem stosowanym głównie w leczeniu nowotworów krwi oraz jako element przygotowania do przeszczepu komórek macierzystych szpiku kostnego. Jak każdy lek, może wywoływać działania niepożądane, choć ich rodzaj i nasilenie mogą się różnić w zależności od sposobu podania (tabletki doustne lub roztwory do infuzji), dawki, długości stosowania, a także wieku i stanu zdrowia pacjenta¹²³⁴⁵. Część działań niepożądanych jest przewidywalna i wynika z mechanizmu działania leku, zwłaszcza jeśli stosowany jest w dużych dawkach lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Działania niepożądane nie muszą wystąpić u każdego pacjenta, ale zaleca się, by każdy był świadomy możliwych zagrożeń i regularnie je monitorował podczas leczenia¹.

Profil działań niepożądanych busulfanu różni się w zależności od tego, czy lek jest podawany doustnie (tabletki), czy dożylnie (roztwory do infuzji), a także od stosowanej dawki i tego, czy jest podawany samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami, takimi jak cyklofosfamid, melfalan lub fludarabina³⁴. Dodatkowo, niektóre działania niepożądane mogą występować częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych².

Podczas leczenia zawsze należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania busulfanu w odniesieniu do możliwych działań niepożądanych. Niektóre z nich mogą być łagodne i przejściowe, inne wymagają natychmiastowej reakcji. Warto również pamiętać, że indywidualna reakcja na lek może być różna, dlatego wszelkie niepokojące objawy należy zgłaszać lekarzowi prowadzącemu¹.

Najczęstsze działania niepożądane busulfanu

Działania niepożądane busulfanu podzielone są według częstości ich występowania. W zależności od postaci leku, drogi podania oraz schematu leczenia, mogą się one różnić zarówno u dorosłych, jak i u dzieci⁴.

Bardzo często (≥1/10)

Obniżenie liczby krwinek białych, płytek i czerwonych – praktycznie u wszystkich pacjentów leczonych busulfanem dochodzi do zahamowania czynności szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Objawy te są przewidywalne i wymagają ścisłego monitorowania¹²³⁴⁵.
Gorączka i dreszcze – często towarzyszą obniżeniu odporności i mogą być związane z infekcjami⁶⁷.
Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz zapalenie jamy ustnej – zwłaszcza po dużych dawkach lub podczas stosowania busulfanu w schematach przygotowujących do przeszczepu⁸⁹¹⁰.
Osłabienie, zmęczenie, uczucie rozbicia¹¹.
Wysypka, świąd skóry, łysienie – zwykle ustępują po zakończeniu leczenia⁸¹².
Problemy z wątrobą: powiększenie wątroby, żółtaczka, wzrost poziomu bilirubiny, choroba żylno-okluzyjna wątroby (VOD/HVOD) – poważne powikłanie, zwłaszcza u dzieci¹³⁶⁷.
Brak apetytu, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, np. hipokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia¹⁴.
Bóle głowy, zawroty głowy¹⁴.

Często (≥1/100, <1/10)

Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego – zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu¹.
Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu⁸.
Łysienie (przy stosowaniu dużych dawek), przebarwienia skóry⁸.
Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (szczególnie przy połączeniu z cyklofosfamidem)¹³¹⁵.
Zaburzenia rytmu serca, tachykardia¹⁴¹².
Niewydolność oddechowa, krwotoki pęcherzykowe¹⁴.
Choroba żylno-okluzyjna wątroby (VOD/HVOD) – częściej u dzieci i młodzieży⁶⁷.

Ważne: Działania niepożądane busulfanu mogą się różnić w zależności od formy podania, dawki, schematu leczenia oraz indywidualnych cech pacjenta. U dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane (np. choroba żylno-okluzyjna wątroby) mogą występować częściej lub mieć inny przebieg niż u dorosłych. W przypadku wystąpienia nietypowych objawów, takich jak duszność, znaczna gorączka czy nagłe zmiany skórne, należy jak najszybciej poinformować lekarza prowadzącego⁶¹⁶¹⁷.

Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)

Majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie¹⁴¹⁰.
Drgawki, encefalopatia, krwotok mózgowy¹⁴¹⁰.
Krwawe wymioty, niedrożność przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku¹⁴.
Skurcze dodatkowe serca, bradykardia¹².
Zakrzepica tętnicy udowej, zespół nieszczelności naczyń włosowatych¹².
Hipoksja, śródmiąższowe choroby płuc¹².

Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000)

Niedokrwistość aplastyczna (nieodwracalna lub odwracalna, zwykle po długotrwałym stosowaniu)⁸.
Miastenia, zespół Sjögrena⁸.
Zmiany w soczewkach oka, zaćma, ścieńczenie rogówki⁸.
Popromienne uszkodzenia skóry u pacjentów poddanych radioterapii wkrótce po leczeniu busulfanem⁸.
Ginekomastia, dysplazja, porfiria nieostra⁸.

Częstość nieznana

Hipoplazja zębów, ścieńczenie rogówki¹³¹².
Przedwczesna menopauza, niewydolność jajników, hipogonadyzm¹².

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde działanie niepożądane, nawet jeśli wydaje się nieistotne lub nie jest opisane w ulotce, powinno być zgłoszone do odpowiednich instytucji. W Polsce można to zrobić za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub producenta leku. Zgłaszanie takich przypadków pozwala na ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa stosowania busulfanu i innych leków¹⁸¹⁹.

Tabela – działania niepożądane busulfanu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Układ krwiotwórczy	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, pancytopenia	Białaczka wtórna		Niedokrwistość aplastyczna
Układ odpornościowy	Reakcje alergiczne	Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD)
Układ nerwowy	Bóle głowy, zawroty głowy		Drgawki, encefalopatia, krwotok mózgowy	Miastenia
Oczy				Zaćma, ścieńczenie rogówki	Zaburzenia soczewek
Serce	Tachykardia	Zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, wysięk osierdziowy	Skurcze dodatkowe, bradykardia
Naczynia	Nadciśnienie, niedociśnienie, zakrzepica		Zakrzepica tętnicy udowej, zespół nieszczelności naczyń włosowatych
Układ oddechowy	Duszność, kaszel, czkawka	Hiperwentylacja, niewydolność oddechowa, krwotoki pęcherzykowe	Hipoksja, śródmiąższowe choroby płuc		Śródmiąższowe choroby płuc
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej	Krwawe wymioty, niedrożność, zapalenie przełyku	Krwotok z przewodu pokarmowego		Hipoplazja zębów
Wątroba i drogi żółciowe	Hepatomegalia, żółtaczka	Choroba żylno-okluzyjna (VOD/HVOD)
Skóra i tkanka podskórna	Wysypka, świąd, łysienie	Łuszczenie skóry, rumień, zaburzenia pigmentacji		Pokrzywka, rumień wielopostaciowy, porfiria nieostra
Mięśnie i stawy	Bóle mięśni, ból pleców, bóle stawów			Zespół Sjögrena
Nerki i drogi moczowe	Dyzuria, oliguria	Krwiomocz, umiarkowana niewydolność nerek			Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Układ rozrodczy				Przedwczesna menopauza, niewydolność jajników	Hipogonadyzm
Ogólne	Osłabienie, dreszcze, gorączka, ból, obrzęk			Dysplazja

¹¹⁴¹⁰¹²²⁰

Warto wiedzieć:

Niektóre działania niepożądane, takie jak zaburzenia krwi, są zamierzonym efektem leczenia i wymagają kontroli parametrów laboratoryjnych.
Objawy ze strony wątroby (żółtaczka, powiększenie wątroby, VOD) mogą być szczególnie groźne i wymagają szybkiej interwencji.
U dzieci i młodzieży niektóre działania, np. choroba żylno-okluzyjna wątroby, występują częściej niż u dorosłych, ale zazwyczaj mają łagodniejszy przebieg.
W przypadku stosowania busulfanu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi lub po radioterapii, ryzyko niektórych działań niepożądanych może być większe.

Busulfan – działania niepożądane wymagają czujności

Busulfan jest lekiem skutecznym, ale jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnych działań niepożądanych, które mogą być zarówno łagodne, jak i poważne. Wiele z nich jest przewidywalnych i wynika z mechanizmu działania leku, jednak niektóre mogą pojawić się niespodziewanie. Szczególną uwagę należy zwrócić na objawy takie jak długotrwała gorączka, zaburzenia oddychania, żółtaczka czy objawy neurologiczne. Regularne monitorowanie stanu zdrowia i szybkie zgłaszanie niepokojących objawów to klucz do bezpiecznego leczenia busulfanem¹²³⁴.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane busulfanu?

Do najczęstszych działań niepożądanych busulfanu należą obniżenie liczby krwinek, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, osłabienie oraz wysypka i łysienie.¹²

Czy działania niepożądane busulfanu różnią się w zależności od drogi podania?

Tak, profil działań niepożądanych busulfanu może się różnić w zależności od tego, czy lek jest podawany doustnie czy dożylnie, a także od stosowanej dawki i schematu leczenia.¹²

Czy busulfan może powodować poważne uszkodzenie wątroby?

Tak, busulfan może wywołać chorobę żylno-okluzyjną wątroby (VOD/HVOD), która jest poważnym powikłaniem, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.¹⁴⁷

Jak zgłaszać działania niepożądane busulfanu?

Działania niepożądane busulfanu należy zgłaszać do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych lub producenta leku, co umożliwia monitorowanie bezpieczeństwa terapii.¹⁹²⁰

REKLAMA

Busulfan w połączeniu z innymi lekami

Busulfan często stosowany jest w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak cyklofosfamid, melfalan czy fludarabina. Połączenie tych substancji może zwiększać ryzyko niektórych działań niepożądanych, np. krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego lub zwiększać podatność na zakażenia.²²²¹

Busulfan u dzieci i młodzieży

Niektóre działania niepożądane busulfanu, takie jak choroba żylno-okluzyjna wątroby, mogą występować częściej u dzieci i młodzieży, jednak w większości przypadków mają łagodniejszy przebieg niż u dorosłych. U dzieci częściej obserwuje się także gorączkę oraz zaburzenia parametrów wątrobowych.²³¹⁸

Objawy wymagające pilnej konsultacji

Silna duszność lub trudności z oddychaniem
Żółtaczka, ciemny mocz, ból w prawym boku brzucha
Trudne do opanowania krwawienia
Gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego, silne osłabienie
Objawy neurologiczne, takie jak drgawki lub nagłe zaburzenia świadomości

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Busulfan to substancja czynna o działaniu przeciwnowotworowym, stosowana głównie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych oraz w terapii niektórych chorób krwi. Dawkowanie busulfanu jest precyzyjnie dostosowywane do wieku, masy ciała, drogi podania i wskazania, a także wymaga ścisłego monitorowania ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych. Poznaj szczegóły schematów dawkowania dla dorosłych, dzieci oraz osób w szczególnych grupach ryzyka.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Busulfan to substancja czynna o silnym działaniu przeciwnowotworowym, stosowana głównie w leczeniu przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu namnażania się komórek nowotworowych, co pozwala skutecznie przygotować organizm do przeszczepu. Poznaj, jak busulfan działa na poziomie komórkowym, jak jest wchłaniany i wydalany przez organizm oraz jakie są wyniki badań przedklinicznych dotyczących tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Busulfan, chlorambucyl i melfalan to leki z grupy środków alkilujących, które odgrywają kluczową rolę w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego. Choć działają na podobnej zasadzie, różnią się wskazaniami do stosowania, schematami dawkowania oraz bezpieczeństwem u różnych grup pacjentów. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy są wybierane przez lekarzy i na co należy zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Busulfan to silny lek cytotoksyczny stosowany głównie przed przeszczepieniem komórek krwiotwórczych oraz w leczeniu niektórych nowotworów krwi. Ze względu na swoją moc i szeroki zakres działania, wymaga stosowania pod ścisłą kontrolą lekarza oraz zachowania szczególnych środków ostrożności u wielu grup pacjentów. Poznaj kluczowe aspekty bezpieczeństwa stosowania busulfanu, w tym ryzyka i zasady dotyczące różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Busulfan to silny lek cytotoksyczny stosowany przede wszystkim w leczeniu nowotworów krwi oraz jako przygotowanie do przeszczepienia komórek macierzystych. Jego stosowanie wymaga dużej ostrożności, a lista przeciwwskazań i sytuacji wymagających szczególnej uwagi jest rozbudowana. Poznaj, w jakich przypadkach busulfan nie powinien być stosowany, kiedy lekarz musi zachować szczególną ostrożność oraz jakie mogą być skutki uboczne związane z tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie busulfanu u dzieci jest możliwe wyłącznie w określonych sytuacjach klinicznych i wymaga szczególnej ostrożności. Różne postacie i drogi podania tej substancji, a także indywidualne cechy dziecka, mają wpływ na bezpieczeństwo terapii. Dowiedz się, w jakich przypadkach busulfan jest stosowany u najmłodszych pacjentów, jakie są zalecane dawki oraz na co należy zwrócić uwagę podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Busulfan to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu chorób nowotworowych, takich jak białaczki czy chłoniaki. W zależności od postaci leku – czy to w tabletkach, czy w postaci dożylnej infuzji – wpływ busulfanu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może się różnić. Sprawdź, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania busulfanu w tym kontekście, jakie są oficjalne zalecenia i na co powinien zwrócić uwagę pacjent podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie busulfanu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancja ta może niekorzystnie wpływać na rozwój dziecka. W niniejszym opisie wyjaśniamy, dlaczego busulfan jest przeciwwskazany w tych okresach, jakie są zalecenia dla kobiet w wieku rozrodczym oraz jakie skutki może mieć dla płodności.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Busulfan to silny lek cytotoksyczny wykorzystywany głównie przed przeszczepieniem komórek macierzystych oraz w leczeniu niektórych chorób nowotworowych krwi. Wskazania do stosowania busulfanu różnią się w zależności od postaci leku, wieku pacjenta oraz choroby, z którą się zmaga. Poznaj szczegóły zastosowania tej substancji czynnej u dorosłych i dzieci, w tym najważniejsze różnice między terapią tabletkami a podawaniem dożylnym.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Busulfan to silny lek stosowany w leczeniu chorób nowotworowych, jednak jego przedawkowanie może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Objawy przedawkowania dotyczą wielu układów organizmu i mogą zagrażać życiu. Poznaj najważniejsze informacje o objawach i postępowaniu w przypadku przedawkowania busulfanu – zarówno w postaci doustnej, jak i dożylnej.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myleran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 2 mg busulfanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana zawiera 92,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane, z wytłoczonym oznakowaniem „GX EF3” po jednej stronie i „M” po drugiej stronie.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego u pacjentów, u których skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu i cyklofosfamidu zostało uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Produkt leczniczy Myleran wskazany jest do leczenia paliatywnego przewlekłej fazy przewlekłej białaczki szpikowej. Produkt leczniczy Myleran skutecznie wywołuje długotrwałą remisję czerwienicy prawdziwej, szczególnie u pacjentów ze znaczną nadpłytkowością. Produkt leczniczy Myleran może być skuteczny w leczeniu niektórych przypadków nadpłytkowości samoistnej i mielofibrozy.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Myleran stosowany jest zwykle w leczeniu cyklicznym lub w leczeniu ciągłym. Dawkę należy dobierać indywidualnie, starannie kontrolując stan kliniczny i parametry morfologii krwi pacjenta. Jeżeli pacjent wymaga dobowej dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. Tabletek nie należy dzielić (patrz punkt 6.6). Dawkowanie Podczas ustalania szczegółowego schematu leczenia należy korzystać z odpowiedniej literatury fachowej. Kondycjonowanie przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego W trakcie stosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego zalecane jest monitorowanie stężenia produktu leczniczego. Dorośli U pacjentów dorosłych zaleca się stosowanie busulfanu w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
co 6 godzin, przez cztery dni, rozpoczynając siedem dni przed przeszczepieniem. Cyklofosfamid stosuje się zazwyczaj w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez dwa dni, rozpoczynając po upływie 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci i młodzież Zalecana dawka produktu leczniczego Myleran u dzieci i młodzieży to skumulowana dawka w zakresie od 480 do 600 mg/m2 pc. Konwencjonalny plan dawkowania w celu kondycjonowania przed przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego to 30 do 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni, rozpoczynając na siedem dni przed przeszczepem (patrz punkt 5.2). Dawkowanie cyklofosfamidu jest takie samo jak u dorosłych. Przewlekła białaczka szpikowa: Indukcja remisji u dorosłych Leczenie wdraża się zwykle natychmiast po rozpoznaniu. Stosuje się dawkę 0,06 mg/kg mc. na dobę, maksymalnie do 4 mg na dobę. Produkt leczniczy Myleran można podawać w pojedynczej dawce.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Reakcja na leczenie produktem leczniczym Myleran jest zróżnicowana indywidualnie. U nielicznych pacjentów może występować szczególna wrażliwość szpiku kostnego na działanie produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). W fazie indukcji remisji parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Zaleca się nanoszenie liczby krwinek na wykres w skali półlogarytmicznej. Dawkę produktu leczniczego Myleran należy zwiększyć dopiero wtedy, gdy po 3 tygodniach stosowania produktu leczniczego brak oczekiwanej reakcji na leczenie. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać, gdy liczba krwinek białych zmniejszy się do 15-25 x 109/L, co następuje zwykle po 12-20 tygodniach podawania produktu leczniczego. Należy pamiętać, że po przerwaniu stosowania produktu leczniczego liczba krwinek białych może nadal ulegać zmniejszeniu przez około 2 tygodnie.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Kontynuowanie leczenia po zmniejszeniu liczby krwinek białych do wartości 15-25 x 109/L lub płytek krwi poniżej 100 x 109/L wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia długotrwałej, a nawet nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Leczenie podtrzymujące u dorosłych Kontrolę białaczki można osiągnąć w długim terminie bez dalszego podawania busulfanu. Leczenie ponownie rozpoczyna się zwykle, gdy liczba krwinek białych zwiększa się do 50 x 109/L lub gdy ponownie pojawią się objawy choroby. Niektórzy lekarze klinicyści preferują stałe stosowanie leczenia podtrzymującego, co jest bardziej praktyczne, jeśli okresy remisji są krótkie. Celem leczenia podtrzymującego jest utrzymanie liczby krwinek białych w granicach 10 - 15 x 109/L. Parametry morfologii krwi należy kontrolować co najmniej raz na 4 tygodnie. Zwykle dawka podtrzymująca wynosi od 0,5 do 2 mg na dobę, ale w indywidualnych przypadkach wymagane dawki mogą być znacznie mniejsze.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent wymaga dawki mniejszej niż zawartość jednej tabletki, dawkę podtrzymującą można modyfikować poprzez wprowadzenie jednodniowych lub dłuższych przerw w podawaniu produktu leczniczego. UWAGA!: Należy stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Myleran, jeśli podaje się go jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi (patrz również punkty 4.5 i 4.8). Dzieci i młodzież Przewlekła białaczka szpikowa bardzo rzadko występuje u dzieci. Produkt leczniczy Myleran może być stosowany w leczeniu wariantu przewlekłej białaczki granulocytowej z obecnością chromosomu Philadelphia tzw. „Philadelphia-dodatni”, natomiast w przypadku pacjentów, u których występuje młodzieńczy, „Philadelphia-ujemny” wariant przewlekłej białaczki granulocytowej, reakcja na leczenie jest słaba. Czerwienica prawdziwa Zwykle podaje się od 4 do 6 mg na dobę przez 4 do 6 tygodni. Podczas leczenia należy starannie kontrolować parametry morfologii krwi, szczególnie liczbę płytek krwi.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Kolejne cykle terapii stosuje się po wystąpieniu nawrotu choroby. Można też prowadzić leczenie podtrzymujące stosując około połowy dawki podawanej w indukcji. W przypadkach, gdy czerwienica jest leczona pierwotnie przez krwioupusty, można stosować krótkie cykle leczenia produktem leczniczym Myleran wyłącznie w celu ograniczenia liczby płytek krwi. Mielofibroza Zwykle początkowa dawka wynosi od 2 do 4 mg na dobę. Ze względu na bardzo dużą wrażliwość szpiku kostnego w przypadku tego schorzenia, należy prowadzić bardzo staranną kontrolę parametrów morfologii krwi podczas leczenia. Nadpłytkowość samoistna Dawka wynosi zwykle od 2 do 4 mg na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 5 x 109/L lub, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 500 x 109/L. Pacjenci otyli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myleran nie należy stosować u pacjentów, u których uprzednio obserwowano oporność choroby na leczenie busulfanem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Myleran jest aktywnie działającym środkiem cytotoksycznym i powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu tego rodzaju leków. Immunizacja z użyciem żywych szczepionek może potencjalnie powodować infekcję u pacjentów w immunosupresji. Dlatego stosowanie żywych szczepionek u tych pacjentów nie jest zalecane. Leczenie produktem leczniczym Myleran należy przerwać w przypadku wystąpienia działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). Zwykle produktu leczniczego Myleran nie należy stosować jednocześnie z radioterapią lub wkrótce po radioterapii. Produkt leczniczy Myleran jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej. Jeśli wystąpi konieczność zastosowania znieczulenia ogólnego u pacjentów, u których podejrzewa się wystąpienie działania toksycznego na układ oddechowy, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na poziomie tak niskim, jak to możliwe dla zachowania bezpieczeństwa.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zabiegu należy prowadzić staranną kontrolę czynności oddechowych pacjenta. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia oraz (lub) hiperurykozuria. Zaburzenia te należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myleran. Podczas leczenia należy stosować odpowiednie środki, takie jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, aby zapobiec hiperurykemii i niebezpieczeństwu wystąpienia nefropatii moczanowej. Nie były prowadzone badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak w związku z tym, że busulfan jest wydalany w umiarkowanym zakresie w moczu, modyfikacja dawki nie jest zalecana w przypadku takich pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność. Produkt leczniczy Myleran nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Busulfan jest głównie metabolizowany przez wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania busulfanu u pacjentów z wcześniej stwierdzonymi zaburzeniami wątroby, w szczególności osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie dawek konwencjonalnych Pacjentów leczonych jednocześnie konwencjonalną dawką busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Podczas jednoczesnego stosowania tych substancji z busulfanem zaleca się cotygodniowe badania krwi (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Aby zapobiec wystąpieniu nadmiernej mielosupresji i wywołaniu nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego, należy starannie prowadzić kontrolę parametrów morfologii krwi przez cały okres leczenia produktem leczniczym Myleran (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie dużych dawek (w przypadku przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego) Pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran, należy profilaktycznie podać leki przeciwdrgawkowe - zaleca się raczej benzodiazepinę niż fenytoinę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu lub metronidazolu oraz dużych dawek busulfanu związane jest ze zwiększonym ryzykiem toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.5). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie metronidazolu i dużych dawek busulfanu. Decyzję dotyczącą jednoczesnego stosowania itrakonazolu i dużych dawek busulfanu lekarz prowadzący powinien podjąć w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Choroba zarostowa żył wątrobowych to jedno z poważniejszych powikłań mogących wystąpić w trakcie leczenia busulfanem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy poddawani byli uprzedniej radioterapii, otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii lub otrzymali uprzednio przeszczep komórek progenitorowych mogą być narażeni na zwiększone ryzyko tego powikłania (patrz punkt 4.8). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Patrz punkt 6.6. 5. Genotoksyczność Produkt leczniczy Myleran wykazał działanie genotoksyczne w badaniach nieklinicznych (patrz punkt 5.3). Mutagenność W komórkach pacjentów przyjmujących busulfan, obserwowano różne aberracje chromosomalne.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Rakotwórczość W oparciu o wyniki krótkotrwałych badań, IARC (Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem - WHO) zakwalifikowała produkt leczniczy Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy. Światowa Organizacja Zdrowia stwierdziła, że istnieje związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Myleran i wystąpieniem raka. Opisywano rozległą dysplazję nabłonka u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Myleran, a niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Myleran opisywano występowanie wielu nowotworów złośliwych. Zwiększa się liczba dowodów na to, że produkt leczniczy Myleran, tak jak inne związki alkilujące, jest białaczkotwórczy. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym produkt leczniczy Myleran podawano przez 2 lata jako środek uzupełniający chirurgiczne leczenie raka płuc, po długotrwałej obserwacji wykazano zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona. Chociaż ostra białaczka prawdopodobnie jest jednym z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, jednak długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększyć częstość jej występowania. Ze względu na potencjalnie rakotwórcze działanie produktu leczniczego Myleran (patrz punkt 5.3), należy go stosować z wielką rozwagą w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. U młodszych pacjentów oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran z powodu powyższych wskazań. Jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego, należy stosować jak najkrótsze cykle leczenia. Oogeneza i spermatogeneza Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy. Może to u obu płci wywoływać niepłodność.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem u mężczyzn należy ich poinformować o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia (patrz punkt 4.6, podpunkt „Wpływ na płodność” oraz punkt 4.8). Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepienie żywymi szczepionkami nie jest zalecane u pacjentów w immunosupresji (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży, leczonej schematem skojarzonym obejmującym busulfan i melfalan (schemat BuMel) odnotowano, że podawanie melfalanu wcześniej niż po upływie 24 godzin od podania doustnego ostatniej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie objawów toksyczności. Podawanie fenytoiny pacjentom, u których zastosowano duże dawki produktu leczniczego Myleran może powodować zmniejszenie tzw. efektu mieloablacyjnego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie itrakonazol i duże dawki busulfanu odnotowano zmniejszenie klirensu busulfanu o około 20%, z jednoczesnym zwiększeniem stężenia busulfanu w osoczu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
W skojarzeniu z metronidazolem (1200 mg, podawanym w dawce 400 mg trzy razy na dobę) stężenie busulfanu zwiększa się o około 80%. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. W związku z powyższym skojarzone stosowanie dużych dawek busulfanu oraz itrakonazolu lub metronidazolu jest związane ze zwiększeniem ryzyka toksyczności busulfanu (patrz punkt 4.4). Obserwowano zmniejszoną częstość występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (ang. HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego Myleran oraz cyklofosfamid, w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie powyżej 24 godzin od podania ostatniej dawki busulfanu. Paracetamol może zmniejszać stężenie glutationu we krwi i tkankach i w związku z tym może również zmniejszyć klirens busulfanu w przypadku jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Myleran przez któregokolwiek z partnerów. Gdy tylko jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Myleran w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy rozważyć potencjalne zagrożenie dla płodu wobec oczekiwanego efektu terapeutycznego u matki. Opisywano nieliczne przypadki wad wrodzonych, niekoniecznie związanych ze stosowaniem busulfanu. Podawanie produktu leczniczego w trzecim trymestrze ciąży może spowodować upośledzenie wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Jednakże istnieje wiele doniesień o przypadkach urodzeń zdrowych dzieci, których matki stosowały produkt leczniczy Myleran, nawet w pierwszym trymestrze ciąży.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono potencjalne działanie teratogenne, a ekspozycja na produkt leczniczy w drugiej połowie ciąży powodowała zaburzenia płodności u potomstwa. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy busulfan i jego metabolity są przenikają do mleka ludzkiego. Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Myleran. Płodność Produkt leczniczy Myleran może prowadzić do zahamowania czynności jajników i do braku miesiączki u kobiet oraz do zahamowania spermatogenezy u mężczyzn. Może to u obu płci powodować niepłodność. U kobiet busulfan może wywoływać ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym niemożność osiągnięcia dojrzałości płciowej po stosowaniu w dużych dawkach u młodych dziewczynek i dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym. Może też wywoływać niepłodność, azoospermię i zanik jąder u mężczyzn, otrzymujących busulfan (patrz punkty 4.8 i 5.3).
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu busulfanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie ma nowoczesnej dokumentacji klinicznej, mogącej służyć za podstawę określenia częstości występowania działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem busulfanu lub busulfanu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Białaczka wtórna do leczenia onkologicznego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zależne od dawki hamowanie czynności szpiku kostnego objawiające się leukopenią i, w szczególności, małopłytkowości?
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Rzadko: Niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Przy dużej dawce: napady drgawkowe (patrz punkty 4.4 i 4.5) Bardzo rzadko: Miastenia Zaburzenia oka Rzadko: Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki (zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego, poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach) Zaburzenia serca Często: Po zastosowaniu dużych dawek: tamponada serca u pacjentów z talasemi? Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: idiopatyczne zapalenie płuc Często: Śródmiąższowe zapalenie płuc po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej Rzadko: Przy dawkach konwencjonalnych: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, które można złagodzić stosując dawki podzielone.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Suchość w jamie ustnej Częstość nieznana: Hipoplazja zębów Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Po zastosowaniu dużych dawek: hiperbilirubinemia, żółtaczka, żylno-okluzyjna choroba wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5) i zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwica wątroby Rzadko: Żółtaczka i nieprawidłowa czynność wątroby, przy dawkach konwencjonalnych. Zwłóknienie dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Łysienie po zastosowaniu dużych dawek, przebarwienia skóry (patrz Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania) Rzadko: Łysienie podczas stosowania dawek konwencjonalnych, reakcje skórne takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: zespół Sjögrena Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Rzadko: U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Po zastosowaniu dużych dawek: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano duże dawki busulfanu; ciężka i utrzymująca się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania obserwowane po zastosowaniu dużych dawek busulfanu zarówno u młodych dziewczynek jak i dziewcząt w początkowej fazie dojrzewania.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Niepłodność, azoospermia i atrofia jąder u mężczyzn otrzymujących busulfan. Niezbyt często: Zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi u kobiet w okresie rozrodczym, u których stosowano standardowe dawki busulfanu. Bardzo rzadko: Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: Dysplazja * Opis wybranych działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko obserwowano niedokrwistość aplastyczną (czasami nieodwracalną), zwykle po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, jak również po leczeniu dużymi dawkami busulfanu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Toksyczność płucna, zarówno po zastosowaniu dużych dawek, jak i dawek konwencjonalnych, typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem z objawami nieprawidłowej czynności płuc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy (patrz punkt 4.5). Zastosowanie radioterapii może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc, spowodowane uprzednio przez busulfan. Wystąpienie objawów uszkodzenia płuc źle rokuje dla pacjenta, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w chwili rozpoznania. Dowody na skuteczność kortykosteroidów w takim przypadku są nikłe. Idiopatyczne zapalenie płuc jest nieinfekcyjnym, rozlanym zapaleniem płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania dużych dawek busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed allogenicznym czy autologicznym przeszczepem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Obserwowano również rozsiane krwotoki pęcherzykowe po płukaniu oskrzelików.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
W badaniu RTG klatki piersiowej i w skanach z tomografii komputerowej obserwowano rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, w badaniu bioptatów stwierdzano śródmiąższowe zmiany zapalne i rozsiane uszkodzenia pęcherzyków, czasami z włóknieniem. Śródmiąższowe zapalenie płuc może wystąpić po zastosowaniu dawek konwencjonalnych i prowadzić do włóknienia płuc. Zwykle związane jest to z długotrwałym, kilkuletnim stosowaniem produktu leczniczego Myleran. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro. Badanie histologiczne wykazuje atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich z dużymi, hiperchromatycznymi jądrami. Patologiczne zmiany w płucach mogą zostać powikłane nakładającymi się zakażeniami. Istnieją doniesienia o wystąpieniu kostnienia oraz zwapnienia dystroficznego w obrębie płuc.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Busulfan w zasadzie nie jest uważany za lek hepatotoksyczny w standardowych dawkach terapeutycznych. Jednakże w retrospektywnych badaniach wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, leczonych małymi dawkami produktu leczniczego Myleran przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienie występuje w szczególności u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach. Przebarwienie może również wystąpić jako element zespołu objawów klinicznych (patrz „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W bardzo rzadkich przypadkach odnotowano powrót czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”). Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu. U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Toksycznością ostrą, ograniczającą wielkość możliwej do zastosowania dawki produktu leczniczego Myleran, jest mielosupresja (patrz punkt 4.8). Głównym objawem przewlekłego przedawkowania jest zahamowanie czynności szpiku kostnego oraz pancytopenia. Postępowanie Nie istnieje znane antidotum. W leczeniu przedawkowania należy rozważyć dializoterapię, ponieważ istnieje jedno doniesienie o jej skuteczności w przypadku przedawkowania busulfanu. Należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające w okresie toksyczności hematologicznej. Ponieważ busulfan metabolizowany jest na drodze sprzęgania z glutationem, można rozważyć podawanie egzogennego glutationu.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, środki alkilujące, alkilosulfoniany; kod ATC L01AB01. Mechanizm działania Busulfan (dwumetanosulfonian 1,4-butanodiolu) jest lekiem cytotoksycznym - dwufunkcyjnym środkiem alkilującym. Uważa się, że wiązanie z DNA odgrywa rolę w mechanizmie działania leku. Wyizolowano również dwuguanylowe pochodne busulfanu, lecz nie wykazano w sposób jednoznaczny obecności wiązań krzyżowych pomiędzy nićmi DNA. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu wybiórczego wpływu busulfanu na granulopoezę. Pomimo, że nie powoduje wyleczenia, produkt leczniczy Myleran skutecznie zmniejsza całkowitą masę granulocytową, łagodząc objawy choroby i poprawiając stan kliniczny pacjenta. Wykazano, że wyniki leczenia produktem leczniczym Myleran są bardziej korzystne niż naświetlanie śledziony w odniesieniu do czasu przeżycia i stężenia hemoglobiny oraz równoważne w kontrolowaniu wielkości śledziony.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze i wynosi u dorosłych od 47% do 103% (średnio 80%). Pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) busulfanu wykazują liniową zależność od dawki. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2 mg AUC i Cmax busulfanu wynosiły odpowiednio 125±17 nanogramów•h/mL i 28±5 nanogramów/mL. Odstęp czasu pomiędzy podaniem busulfanu a wykryciem go w osoczu wynosił do 2 godzin. Stosowanie dużych dawek Produkt leczniczy oznaczano stosując chromatografię gazowo-cieczową z użyciem detektora z wychwytem elektronów lub wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC). U dorosłych po doustnym zastosowaniu dużych dawek busulfanu (1 mg/kg mc. co 6 godzin przez 4 dni) AUC i Cmax wykazywały znaczną zmienność i wynosiły odpowiednio 8260 nanogramów.h/mL (zakres 2484 do 21090) i 1047 nanogramów/mL (zakres 295 do 2558) podczas stosowania metody HPLC oraz 6135 nanogramów.h/mL (zakres 3978 do 12304) i 1980 nanogramów/mL (zakres 894 do 3800) podczas stosowania chromatografii gazowej.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Objętość dystrybucji busulfanu o dorosłych wynosi 0,64±0,12 L/kg. U pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykazano obecność produktu leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym w stężeniach zbliżonych do stężeń notowanych w osoczu. Średni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosi 1,3 : 1. Stosunek stężenia produktu leczniczego w ślinie do stężenia w osoczu wynosi 1,1 : 1. Odnotowano następujące, bardzo zróżnicowane wartości odwracalnego wiązania produktu leczniczego z białkami osocza: od statystycznie nieistotnych do około 55%. Stopień trwałego wiązania produktu leczniczego z krwinkami i białkami osocza wynosi odpowiednio 47% i 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem, w wątrobie, z udziałem S-transferazy glutationowej.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W moczu pacjentów leczonych dużymi dawkami busulfanu wykryto następujące metabolity produktu leczniczego: 3-hydroksysulfolan, 1-tlenek tetrahydrotiofenu oraz sulfolan. Eliminacja Końcowy okres półtrwania busulfanu wynosi od 2,3 do 2,8 godzin. Klirens busulfanu u dorosłych wynosi od 2,4 do 2,6 mL/min/kg mc. Końcowy okres półtrwania busulfanu zmniejsza się po dawkowaniu wielokrotnym, co wskazuje na możliwość nasilania własnego metabolizmu przez busulfan. W niewielkich ilościach (1-2%) busulfan w postaci niezmienionej jest wydalany w moczu. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Biodostępność busulfanu po podaniu doustnym wykazuje znaczne różnice osobnicze oraz wynosi w populacji dzieci i młodzieży od 22% do 120% (średnio 68%). Klirens osoczowy w populacji pediatrycznej jest od 2 do 4 razy większy niż u dorosłych otrzymujących dawkę 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawkowanie produktu leczniczego w populacji dzieci i młodzieży w oparciu o pole powierzchni ciała skutkowało uzyskaniem wartości AUC i Cmax podobnych do wartości uzyskanych u dorosłych. Pole powierzchni pod krzywą stężeń było o połowę mniejsze u dzieci w wieku poniżej 15 lat niż u dorosłych, a u dzieci w wieku poniżej 3 lat osiągało jedną czwartą wartości stwierdzanych u dorosłych. Objętość dystrybucji busulfanu w populacji pediatrycznej wynosi 1,15±0,52 L/kg. Po podaniu busulfanu w dawce 1 mg/ kg mc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek stężenia busulfanu w płynie mózgowo rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił 1,02 : 1. Natomiast po podaniu busulfanu w dawce 37,5 mg/m2 pc. co 6 godzin przez 4 dni stosunek ten wynosił 1,39 : 1. Pacjenci otyli Stwierdzono, że otyłość powoduje zwiększenie klirensu busulfanu. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o pole powierzchni ciała lub w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość, mutagenność W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na bakteriach (test Amesa na salmonellę), grzybach, Drosophila i hodowlach mysich komórek chłoniaka wykazano mutagenne działanie busulfanu. Badania cytogenetyczne in vivo na gryzoniach wykazały zwiększoną częstość występowania aberracji chromosomalnych po leczeniu busulfanem zarówno w komórkach somatycznych jak i rozrodczych. Ograniczone dane z badań nieklinicznych wskazują, że busulfan jest rakotwórczy u zwierząt (patrz punkt 4.4). Toksyczny wpływ na reprodukcję Istnieją dane z badań na zwierzętach, potwierdzające, iż busulfan powoduje wady płodu i działania niepożądane u potomstwa, w tym uszkodzenie układu mięśniowo-szkieletowego, małą masę i długość urodzeniową, zaburzenia rozwoju gonad oraz wpływa na płodność. Busulfan wpływa na spermatogenezę u zwierząt eksperymentalnych.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ograniczone badania na samicach wykazują znaczny i nieodwracalny wpływ na płodność, poprzez redukcję liczby oocytów.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza Skrobia żelowana Magnezu stearynian Skład otoczki Opadry White OY-S-7322: hypromeloza tytanu dwutlenek (E171) triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myleran jest dostarczany w butelce ze szkła oranżowego w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 25 lub 100 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran Jeśli otoczka tabletki nie jest uszkodzona, to dotykanie tabletek jest bezpieczne. Tabletek produktu leczniczego Myleran nie należy dzielić.
CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Podczas kontaktu z produktem leczniczym Myleran zaleca się postępowanie zgodne z obowiązującymi przepisami, dotyczącymi leków cytotoksycznych. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem klasycznego zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie u dorosłych Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu: - w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek. - a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie u dzieci i młodzieży (0-17 lat) Zalecane dawki produktu Busilvex:
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Rzeczywista masa ciała (kg) Busilvex – dawka w mg/kg
< 9 1,0
9 do < 16 1,2
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
16 do 23 1,1
> 23 do 34 0,95
> 34 0,8
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Następnie podaje się: - cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub - melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5). Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) > 30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby : Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8). W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex. Płodność Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u dorosłych Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a- GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Ponadto w literaturze można znaleźć doniesienia o zmianach w obrębie rogówki i soczewki u pacjentów leczonych doustnie busulfanem. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, u dorosłych i u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100, <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1 000, <1/100).

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Lęk Depresja Bezsenność Splątanie Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zawroty głowy Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia rytmu Skurcze dodatkowe

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych HepatomegaliaŻółtaczka Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Dyzuria Oliguria Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężeniakreatyniny
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
* choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Badania kliniczne u dorosłych Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5x10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Badania kliniczne u dzieci i młodzieży Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogennym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogennych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o metabolizmie i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Farmakokinetyka liniowa Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego pomiędzy 900 a 1500 µmol/minutę dla AUC. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/minutę) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/minutę). Szczególne grupy pacjentów Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Schemat dawkowania, opisany w punkcie 4.2, pozwolił na uzyskanie podobnego docelowego AUC niezależnie od wieku dziecka i porównywalnego z ekspozycją osocza dorosłych. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Zależności farmakokinetyka / farmakodynamika: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3 Okres ważności Fiolki : 2 lata Gotowy roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono: - w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C - w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium. Wielkość opakowania: 8 fiolek w pudełku.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu Busilvex Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie: - zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych - w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu Busilvex: Y (kg) x D (mg/kg) - = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań). Przygotowanie roztworu do infuzji  Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: - obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki - zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch godzin. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć. Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.
CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busulfan Fresenius Kabi, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Przezroczysty, bezbarwny, lepki roztwór.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Busulfan przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busulfan po podaniu fludarabiny (FB) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC). Busulfan z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie busulfanu powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busulfan jest podawany przed przeprowadzeniem zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi: - w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnej infuzji co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek, - a następnie podanie cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (0-17 lat) Zalecane dawki busulfanu:
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Rzeczywista masa ciała (kg) Busulfan – dawka w mg/kg
<9 1,0
9 do <16 1,2
16 do 23 1,1
>23 do 34 0,95
>34 0,8
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Następnie podaje się: - cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub - melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m 2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki busulfanu (patrz punkt 4.5). Busulfan podaje się w infuzji trwającej 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono busulfanem bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania busulfanu. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (<50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania: - Fludarabina jest podawana raz na dobę w godzinnej infuzji w dawce 30 mg/m² pc. przez 5 kolejnych dni lub w dawce 40 mg/m² pc. przez 4 kolejne dni. - Busulfan jest podawany raz na dobę w dawce 3,2 mg/kg mc. w 3-godzinnej infuzji bezpośrednio po podaniu fludarabiny, w trakcie 2 lub 3 kolejnych dni. Dzieci i młodzież (0–17 lat) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na podawanie schematu zawierającego FB pacjentom w podeszłym wieku. Jednak w publikacjach dotyczących schematów kondycjonujących obejmujących FB opisano ponad 500 pacjentów w wieku ≥55 lat. Uzyskano u nich wyniki oceny skuteczności podobne do obserwowanych u młodszych pacjentów. Nie stwierdzono konieczności modyfikacji dawkowania.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152). Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m 2 pc.) >30kg/m 2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie prowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Badania busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Busulfan przeznaczony jest do stosowania dożylnego. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy przed podaniem należy rozcieńczyć. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busulfan należy podawać w infuzji dożylnej przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Busulfanu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce busulfanu. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką busulfanu należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia busulfanem w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 10 9 /l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (<25 x 10 9 /l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży , bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła <0,5 x 10 9 /l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (<25 x 10 9 /l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego busulfan powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając busulfan pacjentom z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia busulfanem podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących busulfan (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach z zastosowaniem busulfanu wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia busulfanem należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek busulfanu pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan, a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność Busulfan może upośledzać płodność.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego mężczyznom leczonym busulfanem zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia busulfanem. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zgłaszano przepadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki zgonów, w wysokodawkowych schematach kondycjonowania, w których busulfan podawano w skojarzeniu z innym leczeniem kondycjonującym.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem lub metronidazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Istnieją również opublikowane doniesienia o zwiększonym stężeniu busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. Pacjenci, którzy są równocześnie leczeni busulfanem i itrakonazolem lub metronidazolem, powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia toksyczności busulfanu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy). Publikowane wyniki badań u dorosłych pacjentów sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia obydwoma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. Nie istnieje wspólny szlak metaboliczny busulfanu i fludarabiny. W opublikowanych badaniach nie opisywano interakcji lekowych między podawanym dożylnie busulfanem a fludarabiną u dorosłych leczonych wg schematu z FB.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano pacjentom w celu zapobiegania drgawkom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla busulfanu. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłej infuzji dożylnej) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z lekami przeciwwymiotnymi 5-HT 3 , jak ondansetron i granisetron.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i do 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Ciąża HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie busulfanu jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym Busulfan Fresenius Kabi. Płodność Busulfan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft- versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia W badaniach z zastosowaniem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach. Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Przeprowadzono ocenę profilu bezpieczeństwa busulfanu w skojarzeniu z FB na podstawie przeglądu działań niepożądanych zgłoszonych w ramach opublikowanych danych z badań klinicznych z zastosowaniem schematu RIC. W ramach tych badań łącznie 1574 pacjentów otrzymało FB według schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
reduced-intensity conditioning, RIC) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Supresja szpiku kostnego i immunosupresja były pożądanymi skutkami terapeutycznymi tego schematu kondycjonującego, w związku z czym nie uznawano ich za działania niepożądane. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Występowanie epizodów zakaźnych lub reaktywacji oportunistycznych czynników zakaźnych wynika przede wszystkim ze stanu odporności pacjenta poddawanego leczeniu wg schematu kondycjonującego. Wśród zakażeń, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: reaktywacja zakażenia cytomegalowirusem (CMV) [zakres: 30,7% – 80,0%], reaktywacja zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% – 61%], zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% – 38,9%] i zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% – 17,2%]. Zaburzenia żołądka i jelit Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a największa częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 11%.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Sugerowano, że schematy kondycjonujące uwzględniające fludarabinę wiążą się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń oportunistycznych po zabiegu przeszczepienia ze względu na działanie immunosupresyjne tego leku. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia może wiązać się z zakażeniem wirusowym/reaktywacją zakażenia wirusowego. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, w tym te na podłożu zakażenia wirusowego, obserwowano z częstością występowania od 16% do 18,1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobę żylno-okluzyjną obserwowano z częstością występowania od 3,9% do 15,4%. Oceniano również umieralność związaną z leczeniem/umieralność niezwiązaną z nawrotem choroby (ang. treatment-related mortality/non-relapse mortality, TRM/NRM) do dnia +100 po zabiegu przeszczepienia, na podstawie przeglądu opublikowanych danych z badań klinicznych.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Uznano, że są to zgony, które można przypisać wtórnym działaniom niepożądanym po HPCT i które nie mają związku z nawrotem/progresją podstawowych nowotworów złośliwych krwi. Najczęstszymi przyczynami zgłoszonych TRM/NRM były: zakażenia, GVHD, choroby płuc i niewydolność narządowa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane pochodzące z obserwacyjnego badania po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w tabelach z częstością określoną jako „częstość nieznana”. Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Działania niepożądane u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosaZapalenie gardła
Zaburzenia krwii układu chłonnego Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropenicznaNiedokrwistość Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja alergiczna
Zaburzenia endokrynologiczne Hipogonadyzm**
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHipofosfatemia Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne Lęk Depresja Bezsenność Splątanie Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zawroty głowy Drgawki Encefalopatia Krwotokmózgowy
Zaburzenia oka Zaćma Ścieńczenie rogówki Zaburzenia soczewek***

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia rytmu Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowy Zapalenieosierdzia Skurcze dodatkowe komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenienaczyń Zakrzepica tętnicy udowej Zespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy Hipoksja Śródmiąższowe choroby płuc**
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze Zaparcie Dyskomfortw okolicy odbytu Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku Krwotokz przewodu pokarmowego Hipoplazja zębów**
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hepatomegalia Żółtaczka Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka Świąd Łysienie Łuszczenie skóry Rumień Zaburzeniapigmentacji
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowe Ból pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Dyzuria Oliguria KrwiomoczUmiarkowana niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Przedwczesna menopauza Niewydolnośćjajników**

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie Dreszcze Gorączka Ból w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie aktywności GGT Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększeniestężenia kreatyniny Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwiZmniejszenie frakcji wyrzutowej

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
*choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży ** raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu dożylnego *** raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu stosowanego doustnie Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Częstość występowania każdego z działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli została zdefiniowana na podstawie największej częstości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych oceniających schemat RIC, w których jasno zidentyfikowano populację leczoną FB, niezależnie od schematu podawania busulfanu i punktów końcowych. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczym przypadku, zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową i według częstości występowania.

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często Często Częstość nieznana*
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenie wirusowe Reaktywacja zakażenia CMVReaktywacja zakażenia EBV Zakażenie bakteryjne Inwazyjne zakażenie grzybiczeZakażenie płuc Ropień mózgu Zapalenie tkanki podskórnej Posocznica
Zaburzenia krwi i układuchłonnego Gorączka neutropeniczna
Zaburzeniametaboliczne HipoalbuminemiaZaburzenia gospodarki Brak łaknienia

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

Układ narządów Bardzo często Często Częstość nieznana*
i odżywiania elektrolitowejHiperglikemia
Zaburzenia psychiczne PobudzenieStan splątania Omamy
Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zaburzenia układu nerwowego[niesklasyfikowane gdzie indziej] Krwotok mózgowy Encefalopatia
Zaburzenia serca Migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny Niewydolność oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit Nudności Wymioty BiegunkaZapalenie błony śluzowej jamy ustnej Krwotok z przewodu pokarmowego Hipoplazja zębów*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Choroba żylno-okluzyjna wątroby Żółtaczka Choroby wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego** Choroba nerek Skąpomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Zapalenie błon śluzowych Osłabienie Obrzęk Ból
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubinyZwiększenie aktywności fosfataz zasadowych Zwiększenie stężenia kreatyniny Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwiZwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie masy ciała

CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
* raportowano po wprowadzeniu leku do obrotu ** w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego na podłożu zakażenia wirusowego Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla busulfanu inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka busulfanu prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie busulfanu prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, alkilujące, sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Mechanizm działania Busulfan jest silnym produktem leczniczym cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego produktu leczniczego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem Dorośli Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej. Badaniem objęto pacjentów z ostrą białaczką po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. w infuzji co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali busulfan według schematu 16/16 dawek.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem busulfanu. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5x10 9 /l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC- BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogenicznym (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2. U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 10 9 /l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu piśmiennictwa obejmującego 7 opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami złośliwymi wywodzącymi się z linii szpikowej i limfoidalnej, u których stosowano busulfan w infuzji dożylnej podawanej raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę. Pacjenci otrzymywali schemat kondycjonujący polegający na podawaniu fludarabiny, po którym natychmiast następowało podanie pojedynczej dawki dobowej busulfanu 3,2 mg/kg mc. w ciągu 2 lub 3 kolejnych dni. Całkowita dawka busulfanu na jednego pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg mc. do 9,6 mg/kg mc. Podawanie go w skojarzeniu z FB umożliwiało skuteczną mieloablację zależną od intensywności schematu kondycjonującego warunkowaną zmianą liczby dni podawania infuzji busulfanu.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W większości badań opisywano szybkie i pełne przyjęcie przeszczepu u 80–100% pacjentów. W większości publikacji donoszono o pełnym chimeryzmie dawcy w dniu +30 u 90–100% pacjentów. Odległe wyniki kliniczne potwierdziły, że skuteczność utrzymywała się bez niespodziewanych skutków. Udostępniono dane z niedawno zakończonego prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy 2 obejmującego 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznanymi nowotworami złośliwymi krwi różnego rodzaju, których poddano allo-HCT z zastosowaniem schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności z użyciem FB (i busulfanu przez 3 dni). W tym badaniu przeszczep przyjął się u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: 10–23). Obliczony narastająco wskaźnik odnowy granulocytów obojętnochłonnych po 28 dniach wynosił 98,8% (95%CI: 85,7–99,9%). Przeszczep płytek przyjął się po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 9 dni (zakres: 1–16).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik dwuletniego OS wynosił 61,9% (95%CI: 51,1–72,7%). Po dwóch latach narastająca częstość występowania NRM wynosiła 11,3% (95%CI: 5,5–19,3%), a nawrotu lub progresji po allo-HCT: 43,8% (95%CI: 31,1–55,7%). Estymator Kaplana-Meiera DFS po 2 latach wynosił 49,9% (95%CI: 32,6–72,7).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka busulfanu była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o biotransformacji i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnej infuzji dożylnej produktu leczniczego po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci infuzji dożylnej jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia produktu leczniczego w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji V z wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie produktu leczniczego z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność produktu leczniczego. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie. Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Liniowość Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. W porównaniu ze schematem dawkowania cztery razy na dobę, schemat dawkowania raz na dobę charakteryzuje się większym stężeniem maksymalnym, brakiem kumulacji leku w ustroju i okresem eliminacji leku z organizmu (bez wykrywalnego stężenia krążącego busulfanu) między kolejnymi podaniami. Przegląd piśmiennictwa umożliwia porównanie serii badań FK wykonanych albo w ramach tego samego badania klinicznego, albo między badaniami klinicznymi. Wykazał brak zmian parametrów FK niezależnych od dawki bez względu na dawkowanie leku czy schemat podawania.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wydaje się, że zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w postaci pojedynczej infuzji (3,2 mg/kg mc.) lub w ramach 4 infuzji podzielonych (0,8 mg/kg mc.) zapewniała równoważną dobową ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą. W rezultacie kontrola AUC podawanego dożylnie busulfanu w okienkach terapeutycznych nie jest modyfikowana i wykazano podobne możliwości uzyskania parametrów docelowych po zastosowaniu obu schematów. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 µmol/L.minuta po każdym podaniu (co odpowiada dobowej ekspozycji między 3600 and 6000 µmol/L.minuta). Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanem w dawce 0,80 mg/kg mc. cztery razy na dobę, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/L.minuta) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podobny wskaźnik docelowy uzyskuje się w przypadku ekspozycji dobowej na poziomie 3600 - 6000 µmol/L.minuta po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg mc. raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji. Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Dzieci i młodzież Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,52-3,97 ml/min./kg mc. u dzieci od <6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,24-2,5 h. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki obejmującą dużą kohortę 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i rodzaju występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe), czyli reprezentatywnej dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych HPCT. W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci w zależności od powierzchni ciała lub wieku. Zalecane dawkowanie u dzieci określone w punkcie 4.2 umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥ 9 kg. Jakkolwiek większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała <9 kg, co prowadziło do uzyskiwania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u do 60% dzieci.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U 40% dzieci o masie ciała <9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym wartości AUC były równomiernie rozłożone albo poniżej, albo powyżej granic zakresu docelowego; tj. u 20% obserwowano wartości <900 i >1500 µmol/L.minuta po dawce 1 mg/kg mc. Z tego względu u dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie produktu leczniczego) w celu odpowiednich korekt dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych produktu leczniczego, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem stężenia bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i allogenicznych.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały ciężkie wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg mc. podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Ze względu na niezgodności, nie należy stosować busulfanu z jakimikolwiek urządzeniami do infuzji zawierającymi poliwęglan. 6.3 Okres ważności Fiolki 2 lata Gotowy roztwór Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono:  w okresie 8 godzin (w tym czas infuzji) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 25°C ± 2°C  w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór i w normalnych warunkach czas ten nie jest dłuższy niż wspomniany powyżej, jeśli przygotowanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przezroczystych, bezbarwnych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych gumowym korkiem pokrytym teflonem, z aluminiowym uszczelniem typu flip-off. Każda fiolka jest umieszczona w rękawie z folii termoplastycznej. Wielkości opakowań: 1 opakowanie zawierające 8 fiolek (8 pudełek tekturowych zawierających po 1 fiolce).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu busulfanu należy postępować ostrożnie:  zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych  w przypadku kontaktu koncentratu lub rozcieńczonego roztworu busulfanu ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą. Obliczanie ilości produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busulfan Fresenius Kabi należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi , tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:  Ilość roztworu produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi: Y (kg) x D (mg/kg) - = A ml produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka busulfanu (patrz punkt 4.2)  Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań).
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie roztworu do infuzji  Busulfan Fresenius Kabi musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania. Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą:  obliczoną objętość produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi pobrać z fiolki,  zawartość strzykawki wstrzyknąć do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Busulfan Fresenius Kabi musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi. Produktu leczniczego Busulfan Fresenius Kabi nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.  Roztwór po rozcieńczeniu dokładnie wymieszać przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Po rozcieńczeniu Busulfan Fresenius Kabi jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdej infuzji, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań. Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiej infuzji roztworu busulfanu i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu busulfanu powinna być podana w ciągu dwóch godzin lub trzech godzin, w zależności od schematu kondycjonującego. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do infuzji o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem infuzji busulfanu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć.
CHPL leku Busulfan Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Roztworu busulfanu nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie należy stosować busulfanu z jakimikolwiek urządzeniami do infuzji zawierającymi poliwęglan. Stosować wyłącznie roztwór przezroczysty, bez zmętnień. Busulfan jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busulfan Accord, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek stałych.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed klasycznym przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli takie skojarzenie jest uznane za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem fludarabiny (FB) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do schematu kondycjonowania o zredukowanej intensywności (RIC). Stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord z następczym podaniem cyklofosfamidu (BuCy4) lub melfalanu (BuMel) jest wskazane w leczeniu kondycjonującym przed standardowym przeszczepieniem komórek progenitorowych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busulfan Accord powinno się odbywać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Produkt leczniczy Busulfan Accord podaje się przed wykonaniem zabiegu przeszczepienia komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie Busulfan Accord w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania: 0,8 mg/kg mc. busulfanu w dwugodzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek; następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni; rozpoczęcie podawania po upływie co najmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu leczniczego Busulfan Accord (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (od 0 do 17 lat) Zalecana dawka produktu leczniczego Busulfan Accord wynosi: Rzeczywista masa ciała (kg) - Busulfan Accord - dawka w mg/kg < 9 - 1,0 9 do < 16 - 1,2 16 do 23 - 1,1 > 23 do 34 - 0,95 > 34 - 0,8 Następnie: cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m2 pc. (BuMel); rozpoczęcie podawania po upływie co najmniej 24 godzin od podania 16. dawki produktu leczniczego Busulfan Accord (patrz punkt 4.5). Busulfan Accord podaje się we wlewie trwającym 2 godziny, co 6 godzin przez 4 kolejne dni, łącznie 16 dawek, przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). Osoby w podeszłym wieku Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem leczniczym Busulfan Accord bez modyfikacji dawki.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania leku Busulfan Accord. U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Busulfan Accord w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Zalecana dawka i schemat podawania: Fludarabinę podaje się w pojedynczym, godzinnym wlewie w dawce 30 mg/m2 przez 5 kolejnych dni, lub 40 mg/m2 pc. przez 4 kolejne dni. Busulfan Accord podaje się w dawce 3,2 mg/kg mc. w pojedynczym, trzygodzinnym wlewie natychmiast po fludarabinie, przez 2 lub 3 kolejne dni. Dzieci i młodzież (od 0 do 17 lat) Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania FB u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Stosowanie schematu z FB nie było badane u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże, w publikacjach przedstawiono ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat otrzymujących schemat terapii kondycjonującej z FB, a wyniki dotyczące skuteczności były podobne do wyników u młodszych pacjentów. Modyfikacja dawki nie była konieczna. Pacjenci otyli Dorośli U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm - 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm - 152). Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała - IBW) Dzieci i młodzież Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych dzieci i młodzieży o wskaźniku masy ciała: masa (kg)/(m2 pc.) > 30 kg/m2 pc., do czasu uzyskania większej ilości danych na ten temat.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak ponieważ busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Busulfan Accord ani busulfanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Busulfan Accord należy rozcieńczyć przed podaniem. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busulfan Accord należy podawać we wlewie dożylnym przez wkłucie centralne.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 Produktu leczniczego Busulfan Accord nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, które zgłaszano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu. Zaleca się podawanie leków przeciwdrgawkowych 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu leczniczego Busulfan Accord. Podczas badań u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży, pacjenci otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny w profilaktyce drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu leczniczego Busulfan Accord należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnie z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie busulfanem w zalecanej dawce i schemacie prowadzi do głębokiej mielosupresji u wszystkich pacjentów. Może występować ciężka granulocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość lub dowolne połączenie tych zaburzeń. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię krwi, z oznaczeniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w profilaktyce i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów, całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po przeszczepie autologicznym i allogenicznym. U dzieci małopłytkowość (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dzieci o masie ciała < 9 kg, w indywidualnych przypadkach może być uzasadnione monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki niedokrwistości Fanconiego wykazują nadwrażliwość na czynniki sieciujące. Doświadczenia kliniczne w stosowaniu busulfanu w terapii kondycjonującej przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z niedokrwistością Fanconiego są ograniczone. Z tego powodu Busulfan Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając go pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w surowicy krwi w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba zarostowa żył wątrobowych jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busulfan Accord. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek progenitorowych, mogą być obarczeni zwiększonym ryzykiem tej choroby (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Accord podawano paracetamol, ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie stwierdzono występowania tamponady serca lub innych swoistych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących busulfan (patrz punkt 4.8). W badaniach z użyciem busulfanu wystąpił jeden zakończony zgonem przypadek zespołu ostrej niewydolności oddechowej z następczą niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, jednak etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować toksyczność płucną, która może sumować się z działaniem innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuc (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busulfan Accord należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu leczniczego Busulfan Accord pacjentom z drgawkami w wywiadzie.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczących profilaktyki drgawek podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu oceniano w badaniach II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (IARC) jako czynnik rakotwórczy dla ludzi. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznała związek przyczynowy między ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę leczonych busulfanem występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność Busulfan może upośledzać płodność.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busulfan Accord zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busulfan Accord. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często występują u pacjentek przed menopauzą. Leczenie busulfanem u dziewczynek przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie wskutek niewydolności jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) może również upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono swoistych badań klinicznych w celu oceny interakcji międzylekowych pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować zmniejszenie klirensu busulfanu. Istnieją również opublikowane doniesienia o zwiększonym stężeniu busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Opublikowane wyniki badań prowadzonych u osób dorosłych wskazują, że ketobemidon (środek przeciwbólowy) może powodować wzrost stężenia busulfanu w osoczu. Toteż podczas skojarzonego podawania obu tych związków należy zachować szczególną ostrożność.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Zgłaszano, że u dorosłych podczas leczenia z zastosowaniem schematu BuCy2 odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny. Nie ma wspólnego szlaku metabolicznego między busulfanem i fludarabiną. U dorosłych, opublikowane badania z użyciem schematu z FB nie wykazały wzajemnych interakcji pomiędzy dożylnie podawanym busulfanem i fludarabiną. U dzieci i młodzieży podczas stosowania schematu leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może prowadzić do zmniejszenia klirensu busulfanu podczas stosowania w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem dożylnie podawanego busulfan podawano pacjentom fenytoinę lub benzodiazepiny w celu profilaktyki drgawek u (patrz punkty 4.2 i 4.4). Równoczesne podawanie fenytoiny pacjentom otrzymującym doustnie duże dawki busulfanu powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, np. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu w profilaktyce drgawek podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu. Dane dotyczące busulfanu nie zawierają dowodów na efekt indukcji pod wpływem fenytoiny. Przeprowadzono badanie kliniczne II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
W tym badaniu, 24 dorosłych pacjentów otrzymywało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów leczonych fenytoiną. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic odnośnie klirensu podawanego dożylnie busulfanu pomiędzy leczeniem fenytoiną i klonazepamem, toteż niezależnie od rodzaju zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi wpływającymi na 5-HT3, takimi jak ondansetron i granisetron. Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża HPCT jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu leczniczego Busulfan Accord jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Odnotowano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony. Stwierdzono również, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może mieć związek z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy busulfan i DMA przenikają do mleka u ludzi.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia busulfanem. Płodność Busulfan i DMA mogą upośledzać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężkie działania toksyczne na układ krwionośny, wątrobę i układ oddechowy uznano za oczekiwane następstwa schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmują one zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego i immunosupresja stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenię u 96%, małopłytkowość u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno u pacjentów po przeszczepach autologicznych, jak i allogenicznych. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepów autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne) (n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast stopnia III-IV - 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) zgłaszano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu (w 3 przypadkach była przyczyną zgonu). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów zakażenia, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% pacjentów zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych 15% ciężkich działań niepożądanych (SAE) obejmowało reakcje hepatotoksyczne. VOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. VOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). VOD występowała u 8,2% (5/61) pacjentów po przeszczepach allogenicznych (zgon u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z powyższych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności należało do grupy pacjentów z rozpoznaną VOD.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia W badaniach z użyciem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następczą, zakończoną zgonem niewydolnością oddechową w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież Informacje o działaniach niepożądanych uzyskano z badania klinicznego u dzieci i młodzieży (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia kondycjonującego oraz procesu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego Dane dotyczące częstości występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) uzyskano u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD stopnia I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast stopnia III-IV - 3,6% (1/28).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Przewlekłą GVHD zgłaszano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia (udokumentowana i nieudokumentowana neutropenia z gorączką) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę odnotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia stwierdzono u 24% pacjentów. Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano odpowiednio w 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepów autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów, nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach. Busulfan w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Profil bezpieczeństwa stosowania busulfanu w połączeniu z fludarabiną (FB) zbadano na podstawie przeglądu działań niepożądanych w opublikowanych danych z badań klinicznych w schemacie RIC.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
W tych badaniach, łącznie 1574 pacjentów otrzymywało FB w leczeniu kondycjonującym o zmniejszonej intensywności (RIC) przed przeszczepieniem komórek progenitorowych układu krwiotwórczego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Występowanie zakażeń lub uaktywnienie oportunistycznych czynników zakaźnych odzwierciedla stan układu immunologicznego pacjenta otrzymującego leczenie kondycjonujące. Najczęstsze zakaźne działania niepożądane uaktywnienie wirusa cytomegali (CMV) [zakres: 30,7% - 80,0%] uaktywnienie wirusa Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% - 61%] zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% - 38,9%] zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% - 17,2%] Zaburzenia żołądka i jelit Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, natomiast największa częstość zapalenia jamy ustnej 11%.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Sugerowano, że schematy leczenia kondycjonującego zawierające fludarabinę były związane z większą częstością zakażeń oportunistycznych po przeszczepieniu ze względu na działanie immunosupresyjne fludarabiny. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie od przeszczepienia jest prawdopodobnie związane z zakażeniem wirusowym/uaktywnieniem zakażenia. Krwotoczne zapalenie pęcherza, w tym krwotoczne zapalenie pęcherza wywołane przez zakażenie wirusowe, zgłaszano w zakresie od 16% do 18,1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Chorobę zarostową żył wątrobowych (VOD) odnotowano w zakresie 3,9% - 15,4%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym działaniem toksycznym jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia, ale mogą również wystąpić zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla busulfanu inne niż przeszczepienie komórek progenitorowych układu krwiotwórczego (HPCT). W przypadku braku HPCT, zalecana dawka produktu Busulfan Accord prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach zgłaszano, że busulfan udaje się dializować, toteż zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. W związku z tym, że busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busulfan Accord prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi główne działania toksyczne obejmują hepatotoksyczność oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Zmiany w obrębie OUN poprzedzają wystąpienie innych, cięższych działań niepożądanych. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: alkilosulfoniany, kod ATC: L01AB01. Mechanizm działania Busulfan jest silnym środkiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karboniowych, które mogą powodować alkilację DNA, co uważane jest jako istotny mechanizm biologiczny działania cytotoksycznego tego środka. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Busulfan w połączeniu z cyklofosfamidem Dorośli Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem standardowego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3). Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, wśród których większość była w zaawansowanym stadium choroby.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badaniem objęto pacjentów z ostrą białaczką po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w czasie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) lub po nieudanej indukcji; z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; z pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobą Hodgkina lub chłoniakiem nieziarniczym, a także z zespołem mielodysplastycznym. Pacjenci otrzymywali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin, łącznie 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Podstawowymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymywali busulfan według schematu 16/16 dawek. Żaden pacjent nie został wykluczony z badania z powodu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem busulfanu. U wszystkich pacjentów wystąpiła głęboka supresja szpiku kostnego.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 109/l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepach autologicznych (OMC-BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów nastąpiło przyjęcie przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Wskaźniki ogólnej umieralności oraz umieralności bez nawrotów po ponad 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych. Dzieci i młodzież Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed standardowym allogenicznym i (lub) autogenicznym HPCT pochodzi z badania klinicznego F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) powyżej 0,5 x 109/l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepieniach autogenicznych. U wszystkich dzieci nastąpiło przyjęcie przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po przeszczepieniach allogenicznych obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu. Busulfan w połączeniu z fludarabiną (FB) Dorośli Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną (FB) przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu literatury siedmiu opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami szpikowymi i limfatycznymi, które opisywały stosowanie busulfanu we wlewie dożylnym raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali schemat leczenia kondycjonującego oparty na podawaniu fludarabiny z bezpośrednim, następczym podaniem pojedynczej dawki busulfanu wynoszącej 3,2 mg/kg przez 2 lub 3 kolejne dni. Całkowita dawka busulfanu u pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg. Skojarzone podawanie FB umożliwiało dostateczną ablację szpiku kostnego, modulowaną przez intensywność schematu leczenia kondycjonującego poprzez zmianę liczby dni wlewu busulfanu. Szybkie i pełne wszczepienie uzyskano u 80-100% pacjentów w większości badań. Większość publikacji podawała pełny chimeryzm w dniu + 30 u 90-100% pacjentów. Długoterminowe wyniki potwierdziły utrzymywanie się skuteczności bez nieoczekiwanych efektów. Dane pochodzące z niedawno zakończonego wieloośrodkowego, prospektywnego badania fazy II z udziałem 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano różne nowotwory układu krwiotwórczego i którzy przeszli allo-HCT z FB (3 dni podawania busulfanu) pokazały możliwość zmniejszenia intensywności schematu leczenia kondycjonującego.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu u wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjęcie przeszczepu nastąpiło średnio 15 (zakres: 10-23) dni po allo-HCT. Skumulowana częstość regeneracji neutrofili w dniu 28 wynosiła 98,8% (95% CI, 85,7-99,9%). Wszczepienie płytek występowało średnio 9 (zakres 1-16) dni po allo-HCT. Całkowity dwuletni współczynnik przeżycia (OS) wynosił 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%). Po 2 latach skumulowana częstość występowania NRM (śmiertelność bez nawrotów) wynosiła 11,3% (95% CI 5,5-19,3%), a wskaźnik nawrotu lub progresji z allo-HCT wynosił 43,8% (95% CI, 31,1-55,7%). Estymator Kaplana-Meiera dla DFS po 2 latach wynosił 49,9% (95% CI, 32,6-72,7).
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badano farmakokinetykę busulfanu. Przedstawione informacje dotyczące metabolizmu i wydalania opierają się na wynikach badań z doustnym podawaniem busulfanu. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2-godzinnym wlewie dożylnym, łącznie dla 16 dawek podanych w okresie 4 dni. Po podaniu we wlewie dożylnym biodostępność dawki busulfanu jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenie w osoczu u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetyki wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką międzyosobniczą (CV=21%) oraz wewnątrzosobniczą (CV=12%) zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan. Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji VZ waha się w granicach 0,62 - 0,85 l/kg.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie busulfanu z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie z glutationem (samoistne lub poprzez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znacząco na skuteczność lub toksyczność busulfanu. Wydalanie Całkowity klirens osoczowy wynosi 2,25 - 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 2,8 do 3,9 godzin. Około 30% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wyklucza się także roli długotrwałych metabolitów. Liniowość Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. wykazano proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. W porównaniu do schematów podawania cztery razy na dobę, podawanie raz na dobę charakteryzuje się wyższym wzrostem stężenia, brakiem kumulacji leku i okresu wypłukiwania (bez stężenia busulfanu w krwiobiegu) między kolejnymi podaniami. Przegląd literatury umożliwił porównanie serii badań farmakokinetyki wykonywanych zarówno w ramach tego samego badania oraz pomiędzy badaniami, a także wykazał niezmienione, niezależne od dawki parametry farmakokinetyczne, bez względu na dawkę lub schemat podawania. Wydaje się, że zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w pojedynczym wlewie (3,2 mg/kg) lub podzielona na 4 wlewy (0,8 mg/kg), zapewniała równoważną dzienną ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością między- i wewnątrzosobniczą.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W efekcie, kontrola AUC busulfanu podawanego dożylnie w zakresie okna terapeutycznego nie ulega modyfikacji, a docelowa efektywność obu schematów jest podobna. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Piśmiennictwo dotyczące busulfanu wskazuje na istnienie okna terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 μmol/l.min. na jedno podanie (co odpowiada dziennej ekspozycji pomiędzy 3600 a 6000 μmol/l.min.). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem busulfanu podawanego dożylnie w dawce 0,80 mg/kg, cztery razy na dobę, wartości AUCS u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 μmol/l.min.), a u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.). Podobne wskaźniki uzyskuje się podczas codziennej ekspozycji wynoszącej 3600 - 6000 μmol/l.min. po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg mc. raz na dobę.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na losy busulfanu w organizmie po podaniu dożylnym. Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na losy busulfanu w organizmie po podaniu dożylnym. Niemniej jednak ryzyko hepatotoksyczności może być zwiększone w tej populacji. Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Dzieci i młodzież Ustalono ciągłą zmienność klirensu w granicach 2,52-3,97 ml/min./kg u dzieci w wieku od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,24-2,5 godz. Między- i wewnątrzosobnicza zmienność dotycząca ekspozycji osoczowej była odpowiednio niższa niż 20% i 10%. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki w kohorcie 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe), czyli reprezentatywnej dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych HPCT.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci w zależności od powierzchni ciała lub wieku. Zalecane dawkowanie u dzieci określone w punkcie 4.2 umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała 9 kg. Jednakże większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała < 9 kg, co prowadziło do uzyskania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 μmol/l.min.) u do 60% dzieci. U 40% dzieci o masie ciała < 9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym, wartości AUC były równomiernie rozłożone poniżej lub powyżej granic zakresu docelowego, tj. u 20% obserwowano wartości < 900 i > 1500 μmol/l.min. po dawce 1 mg/kg.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu u dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie produktu leczniczego) w celu odpowiedniej korekty dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych produktu leczniczego, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Pomyślne przeszczepienie u wszystkich pacjentów podczas badań II fazy wskazuje na zasadność przyjętych wartości AUCs. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem. Zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano w przypadku związku między występowaniem zapalenia jamy ustnej i AUCS u pacjentów po przeszczepieniu autologicznym oraz między wzrostem stężenia bilirubiny i AUCS w łącznej analizie pacjentów po przeszczepieniu autologicznym i allogenicznym.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster oraz w hodowli jęczmienia. Busulfan indukował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako środek rakotwórczy u ludzi. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znaczące zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Busulfan wykazuje działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików. Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, zaburzenia przyrostu masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej wskutek braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne, w pierwszej kolejności zwiększenie w surowicy aktywności enzymów wskaźnikowych, a następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych zaburzeń rozwojowych.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały ciężkie wady serca i (lub) dużych naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, uogólniony obrzęk oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka podskórna 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do podawania produktu leczniczego Busulfan Accord. 6.3 Okres ważności Fiolki: 18 miesięcy. Rozcieńczony roztwór: Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu roztworem glukozy 5% lub roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) potwierdzono dla okresu: 4 godziny (łącznie z czasem infuzji) po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 20°C - 25°C, 15 godzin po rozcieńczeniu, podczas przechowywania w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C - 25°C (łącznie z czasem infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać roztworu po rozcieńczeniu. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego: patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w bezbarwnych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych gumowym korkiem pokrytym teflonem, z aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off barwy purpurowej. Wielkości opakowań: Opakowanie zawiera 1 fiolkę lub 8 fiolek po 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego Busulfan Accord: Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas przygotowania i stosowania roztworu busulfanu należy zachować ostrożność: zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych, w przypadku kontaktu koncentratu lub rozcieńczonego roztworu busulfanu ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą. Obliczanie ilości produktu leczniczego Busulfan Accord do rozcieńczenia oraz ilości rozcieńczalnika: Przed podaniem, produkt leczniczy Busulfan Accord należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%. Ilość rozcieńczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości produktu leczniczego Busulfan Accord, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przykładowo: Ilość produktu leczniczego Busulfan Accord i rozcieńczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg: Ilość produktu leczniczego Busulfan Accord: Y (kg) x D (mg/kg) = A ml produktu leczniczego Busulfan Accord do rozcieńczenia 6 (mg/ml) Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka busulfanu (patrz punkt 4.2) Ilość rozcieńczalnika: (A ml produktu leczniczego Busulfan Accord) x (10) = B ml rozcieńczalnika. W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml produktu leczniczego Busulfan Accord do (B) ml rozcieńczalnika (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% [9 mg/ml] lub roztwór glukozy do wstrzykiwań 5%). Przygotowanie roztworu do infuzji: Busulfan Accord musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu jałowego sprzętu.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Użycie niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: pobrać z fiolki obliczoną objętość produktu leczniczego Busulfan Accord; wstrzyknąć zawartość strzykawki do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozcieńczalnika. Busulfan Accord należy zawsze dodawać do rozcieńczalnika, a nie rozcieńczalnik do produktu leczniczego. Produktu leczniczego Busulfan Accord nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%. Roztwór po rozcieńczeniu należy starannie wymieszać przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy Busulfan Accord jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem. Instrukcja użycia: Przed i po każdej infuzji należy przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań 5%.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produktu leczniczego pozostającego w przewodach nie wolno wypłukiwać, ponieważ nie badano szybkiej infuzji busulfanu i nie zaleca się takiego postępowania. Cała przepisana dawka produktu leczniczego Busulfan Accord powinna być podana w ciągu dwóch lub trzech godzin, w zależności od schematu terapii kondycjonującej. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin przy użyciu strzykawki elektrycznej. W takim przypadku należy stosować zestawy infuzyjne o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tj. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem właściwej infuzji, a następnie przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 0,9% (9 mg/ml) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 5%. Produktu leczniczego Busulfan Accord nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie wolno stosować strzykawek poliwęglanowych do podawania produktu leczniczego Busulfan Accord. Wyłącznie do jednorazowego użycia.
CHPL leku Busulfan Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Stosować wyłącznie roztwór przezroczysty, bez zmętnień. Niezużyty produkt lub odpady pochodzące z niego powinny być usuwane zgodnie z lokalnymi przepisami dla leków cytotoksycznych.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Busulfan Zentiva, 6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml). Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Busulfan Zentiva przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Busulfan Zentiva po podaniu fludarabiny (FB) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC). Busulfan Zentiva z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu leczniczego Busulfan Zentiva powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Busulfan Zentiva jest podawany przed przeprowadzeniem zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Dawkowanie Busulfan Zentiva w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli: Zalecana dawka i schemat podawania produktu leczniczego Busulfan Zentiva: w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnej infuzji co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek, a następnie podanie cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu leczniczego Busulfan Zentiva wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (0-17 lat): Zalecane dawki produktu Busulfan Zentiva: Rzeczywista masa ciała (kg) Busulfan Zentiva – dawka w mg/kg mc. < 9 1,0 9 do < 16 1,2 16 do 23 1,1 > 23 do 34 0,95 > 34 0,8 Następnie podaje się: cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m² pc. (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busulfan Zentiva (patrz punkt 4.5). Busulfan Zentiva podaje się w infuzji trwającej 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT). Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjentów w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono busulfanem bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat, dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania busulfanu.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku, podobnie jak u pacjentów dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2). Busulfan Zentiva w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli: Zalecana dawka i schemat podawania: Fludarabina jest podawana raz na dobę w godzinnej infuzji w dawce 30 mg/m² pc. przez 5 kolejnych dni lub w dawce 40 mg/m² pc. przez 4 kolejne dni. Busulfan Zentiva jest podawany raz na dobę w dawce 3,2 mg/kg mc. w 3-godzinnej infuzji bezpośrednio po podaniu fludarabiny, w trakcie 2 lub 3 kolejnych dni. Dzieci i młodzież (0–17 lat): Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na podawanie schematu zawierającego FB pacjentom w podeszłym wieku. Jednak w publikacjach dotyczących schematów kondycjonujących obejmujących FB opisano ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Uzyskano u nich wyniki oceny skuteczności podobne do obserwowanych u młodszych pacjentów. Nie stwierdzono konieczności modyfikacji dawkowania. Pacjenci otyli: Dorośli: U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW). Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152) IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152) Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób: AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW) Dzieci i młodzież: Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m² pc.) > 30kg/m² pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie prowadzono badań u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów. Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby: Badania busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby. Szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego: Busulfan Zentiva przed podaniem należy rozcieńczyć. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busulfan Zentiva należy podawać w infuzji dożylnej przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie
Produktu Busulfan Zentiva nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy pacjent powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu. Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busulfan Zentiva. Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5). Przed pierwszą dawką produktu Busulfan Zentiva należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Następstwem leczenia produktem Busulfan Zentiva w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich pacjentów. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych i przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów. U dzieci i młodzieży, bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina < 8,0 g/dl) występowała u 100% pacjentów.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie terapeutycznego stężenia produktu leczniczego może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2). Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busulfan Zentiva powinien być stosowany z ostrożnością w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby: Stosowanie busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busulfan Zentiva pacjentom z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno- okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia busulfanem. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busulfan Zentiva podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z busulfanem. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busulfan Zentiva (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach z zastosowaniem busulfanu wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Busulfan Zentiva należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busulfan Zentiva pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia busulfanem odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Research on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan, a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne. Płodność: Busulfan może upośledzać płodność.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busulfan Zentiva zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busulfan Zentiva. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3). Zgłoszono przypadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki śmiertelne, w schematach leczenia dużymi dawkami, w których busulfan podawano w połączeniu z innym leczeniem kondycjonującym.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przy jednoczesnym stosowaniu busulfanu i deferazyroksu obserwowano wzrost ekspozycji na busulfan. Nie wyjaśniono w pełni mechanizmu odpowiadającego za tę interakcję. Zaleca się regularne monitorowanie stężeń busulfanu w osoczu oraz, w razie konieczności, skorygowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem. Nie przeprowadzono żadnego kierunkowego badania klinicznego w celu oceny interakcji między dożylnym podaniem busulfanu, a itrakonazolem lub metronidazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Dodatkowo opublikowano opisy przypadków zwiększonego stężenia busulfanu w osoczu po podaniu metronidazolu.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Pacjenci leczeni jednocześnie busulfanem i itrakonazolem lub metronidazolem powinni być dokładnie obserwowani w celu wykrycia objawów toksyczności busulfanu. Nie obserwowano żadnych interakcji, podczas stosowania busulfanu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy). Publikowane wyniki badań u dorosłych pacjentów sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować zwiększenie stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia obydwoma związkami należy zachować szczególną ostrożność. Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
Nie istnieje wspólny szlak metaboliczny busulfanu i fludarabiny. W opublikowanych badaniach nie opisywano interakcji lekowych między podawanym dożylnie busulfanem a fludarabiną u dorosłych leczonych wg schematu z FB. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4). Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano pacjentom w celu zapobiegania drgawkom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Jednoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje
diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla busulfanu. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg mc. na dobę w ciągłej infuzji dożylnej) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu. Nie obserwowano interakcji w przypadku w lekami przeciwwymiotnymi 5-HT3, jak ondansetron i granisetron.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busulfan Zentiva jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i do 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym Busulfan Zentiva. Płodność: Busulfan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli: Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem busulfanu. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft-versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: 15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: W badaniach z zastosowaniem busulfanu, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc. Dzieci i młodzież: Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Ciężkie reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia. Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższone stężenie aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów. Chorobę żylno- okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego. Nie jest znane antidotum dla busulfanu inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka busulfanu prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich. W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu. Należy pamiętać, że przedawkowanie busulfanu prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie
U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01. Mechanizm działania Busulfan jest silnym produktem leczniczym cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego produktu leczniczego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem Dorośli: Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej. Badaniem objęto pacjentów z ostrą białaczką po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny. Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. w co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie. W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali busulfan według schematu 16/16 dawek.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem busulfanu. U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC) powyżej 0,5x109/l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC-BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież: Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności busulfanu w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogenicznym (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0. U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2. U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 109/l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u pacjentów po przeszczepach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli: Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania busulfanu w skojarzeniu z fludarabiną przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu piśmiennictwa obejmującego 7 opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami złośliwymi wywodzącymi się z linii szpikowej i limfoidalnej, u których stosowano busulfan w infuzji dożylnej podawanej raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę. Pacjenci otrzymywali schemat kondycjonujący polegający na podawaniu fludarabiny, po którym natychmiast następowało podanie pojedynczej dawki dobowej busulfanu 3,2 mg/kg w ciągu 2 lub 3 kolejnych dni. Całkowita dawka busulfanu na jednego pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg do 9,6 mg/kg. Podawanie go w skojarzeniu z FB umożliwiało skuteczną mieloablację zależną od intensywności schematu kondycjonującego warunkowaną zmianą liczby dni podawania infuzji busulfanu.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W większości badań opisywano szybkie i pełne przyjęcie przeszczepu u 80–100% pacjentów. W większości publikacji donoszono o pełnym chimeryzmie dawcy w dniu +30 u 90–100% pacjentów. Odległe wyniki kliniczne potwierdziły, że skuteczność utrzymywała się bez niespodziewanych skutków. Udostępniono dane z niedawno zakończonego prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy 2 obejmującego 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznanymi nowotworami złośliwymi krwi różnego rodzaju, których poddano allo-HCT z zastosowaniem schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności z użyciem FB (i busulfanu przez 3 dni). W tym badaniu przeszczep przyjął się u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: 10–23). Obliczony narastająco wskaźnik odnowy granulocytów obojętnochłonnych po 28 dniach wynosił 98,8% (95%CI: 85,7–99,9%). Przeszczep płytek przyjął się po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 9 dni (zakres: 1–16).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik dwuletniego OS wynosił 61,9% (95%CI: 51,1–72,7%). Po dwóch latach narastająca częstość występowania NRM wynosiła 11,3% (95%CI: 5,5–19,3%), a nawrotu lub progresji po allo-HCT: 43,8% (95%CI: 31,1–55,7%). Estymator Kaplana-Meiera DFS po 2 latach wynosił 49,9% (95%CI: 32,6–72,7).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka busulfanu była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o biotransformacji i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie. Farmakokinetyka u dorosłych Wchłanianie Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnej infuzji dożylnej produktu leczniczego po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci infuzji dożylnej jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia produktu leczniczego w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%). Dystrybucja Końcowa objętość dystrybucji Vz wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego. Odwracalne wiązanie produktu leczniczego z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%. Metabolizm Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność produktu leczniczego. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny. Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie. Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów. Liniowość Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan. W porównaniu ze schematem dawkowania cztery razy na dobę, schemat dawkowania raz na dobę charakteryzuje się większym stężeniem maksymalnym, brakiem kumulacji leku w ustroju i okresem eliminacji leku z organizmu (bez wykrywalnego stężenia krążącego busulfanu) między kolejnymi podaniami. Przegląd piśmiennictwa umożliwia porównanie serii badań FK wykonanych albo w ramach tego samego badania klinicznego, albo między badaniami klinicznymi. Wykazał brak zmian parametrów FK niezależnych od dawki bez względu na dawkowanie leku czy schemat podawania.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wydaje się, że zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w postaci pojedynczej infuzji (3,2 mg/kg) lub w ramach 4 infuzji podzielonych (0,8 mg/kg) zapewniała równoważną dobową ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą. W rezultacie kontrola AUC podawanego dożylnie busulfanu w okienkach terapeutycznych nie jest modyfikowana i wykazano podobne możliwości uzyskania parametrów docelowych po zastosowaniu obu schematów. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 µmol/L.minuta po każdym podaniu (co odpowiada dobowej ekspozycji między 3600 and 6000 µmol/L.minuta). Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanem w dawce 0,80 mg/kg cztery razy na dobę, wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/L.minuta) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podobny wskaźnik docelowy uzyskuje się w przypadku ekspozycji dobowej na poziomie 3600 - 6000 µmol/L.minuta po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji. Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Dzieci i młodzież: Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h. Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki obejmującą dużą kohortę 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i rodzaju występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe), czyli reprezentatywnej dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych HPCT. W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci w zależności od powierzchni ciała lub wieku. Zalecane dawkowanie u dzieci określone w punkcie 4.2 umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥ 9 kg. Jakkolwiek większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała < 9 kg, co prowadziło do uzyskiwania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u do 60% dzieci.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U 40% dzieci o masie ciała < 9 kg ze stężeniem produktu leczniczego poza zakresem docelowym wartości AUC były równomiernie rozłożone albo poniżej, albo powyżej granic zakresu docelowego; tj. u 20% obserwowano wartości < 900 i > 1500 µmol/L.minuta po dawce 1 mg/kg. Z tego względu u dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie produktu leczniczego) w celu odpowiednich korekt dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych produktu leczniczego, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne: Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem stężenia bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan. Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika. Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików. Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce. DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wady rozwojowe obejmowały ciężkie wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy. Nie ma żadnych danych przedklinicznych o dodatkowym znaczeniu w stosunku do tych, które zostały już uwzględnione w innych punktach ChPL.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Dimetyloacetamid Makrogol 400 Kwas cytrynowy bezwodny 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Do przygotowania roztworu produktu Busulfan Zentiva nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych. 6.3. Okres ważności Fiolki: 18 miesięcy Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu potwierdzono: 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub 9 mg/ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań w temperaturze 20°C ± 5°C. 6 godzin po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w temperaturze 2°C-8°C, a następnie 3 godziny przechowywania w temperaturze 20° ± 5°C (w tym czas wlewu).
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba, że sposób rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania produktu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w fiolkach z bezbarwnego szkła (typ I) z korkiem z gumy chlorobutylowej z aluminiową uszczelką typu flip-off z polipropylenową nakładką w kolorze fioletowym. Fiolki mogą (lub nie) być pokryte rękawami z folii termokurczliwej, jak również posiadać (lub nie) plastikową osłonę w postaci krążka zabezpieczającego spód fiolki.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Ta plastikowa osłona nie styka się bezpośrednio z produktem leczniczym i ma na celu dodatkową ochronę podczas transportu. Poprawia to bezpieczeństwo podczas obchodzenia się z produktem leczniczym zarówno przez pracowników służby zdrowia, jak i personel farmaceutyczny. Busulfan jest dostępny w pojedynczych opakowaniach po 1 fiolce lub opakowaniach zbiorczych zawierających 8 fiolek. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Przygotowanie produktu leczniczego Busulfan Zentiva Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym. Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu busulfanu należy postępować ostrożnie: zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
w przypadku kontaktu koncentratu lub rozcieńczonego roztworu busulfanu ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą. Obliczanie ilości produktu leczniczego Busulfan Zentiva do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika Busulfan Zentiva należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań. Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości produktu leczniczego Busulfan Zentiva, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład: Ilość produktu leczniczego Busulfan Zentiva i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg: Ilość roztworu produktu leczniczego Busulfan Zentiva: Y (kg) x D (mg/kg) / 6 (mg/ml) = A ml produktu leczniczego Busulfan Zentiva do rozcieńczenia Y: masa ciała pacjenta w kg D: dawka produktu leczniczego Busulfan Zentiva (patrz punkt 4.2) Ilość rozpuszczalnika: (A ml produktu leczniczego Busulfan Zentiva) x (10) = B ml rozpuszczalnika W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml produktu leczniczego Busulfan Zentiva do (B) ml rozpuszczalnika [0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań].
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie roztworu do infuzji Busulfan Zentiva musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania. Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą: obliczoną objętość produktu leczniczego Busulfan Zentiva pobrać z fiolki. zawartość strzykawki wstrzyknąć do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Busulfan Zentiva musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do produktu leczniczego Busulfan Zentiva. Produktu leczniczego Busulfan Zentiva nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań. Roztwór po rozcieńczeniu dokładnie wymieszać przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu. Po rozcieńczeniu produktu Busulfan Zentiva jest klarownym, bezbarwnym roztworem.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Instrukcje dotyczące stosowania Przed i po każdej infuzji, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań. Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiej infuzji roztworu busulfanu i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania. Całkowita przepisana dawka roztworu busulfanu powinna być podana w ciągu dwóch godzin lub trzech godzin, w zależności od schematu kondycjonującego. Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do infuzji o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem infuzji busulfanu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć.
CHPL leku Busulfan Zentiva, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Roztworu produktu leczniczego Busulfan Zentiva nie wolno podawać jednocześnie z innym roztworem dożylnym. Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu produktu leczniczego Busulfan Zentiva. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór klarowny, bez zmętnień. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leukeran, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 67,65 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3” po jednej stronie i „L” po drugiej stronie.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób: choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej), niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin's lymphoma), przewlekłej białaczki limfatycznej, makroglobulinemii Waldenströma.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ. PRODUKT LECZNICZY LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYM I POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW. Dawkowanie Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa) Dorośli W paliatywnej terapii w zaawansowanym stadium choroby produkt leczniczy Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg mc. na dobę przez 4 do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go według licznych protokołów. Produkt leczniczy Leukeran jest również stosowany zamiast iperytów azotowych, z podobnym efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin's lymphoma) Dorośli W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg mc. na dobę, stosuje się przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone dawki dobowe, albo leczenie cykliczne. Produkt leczniczy Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie występują znaczące różnice w ogólnym wskaźniku odpowiedzi między monoterapią produktem leczniczym Leukeran a polichemioterapią. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci. Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Przewlekła białaczka limfatyczna Dorośli Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi obwodowej. Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę do czasu zmniejszenia liczby leukocytów we krwi obwodowej do 10000/mikrolitr. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg mc. na dobę. Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po przywróceniu czynności szpiku kostnego. Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic w odpowiedzi terapeutycznej lub częstości działań niepożądanych pomiędzy dwoma grupami leczenia. Makroglobulinemia Waldenströma Dorośli Leukeran jest jedną z dostępnych opcji leczenia tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do 12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8 mg na dobę. 4.3 SZCZEGÓLNE GRUPY PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Ponieważ chlorambucyl jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak brak jest wystarczających danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby podać odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono szczegółowych badań u osób starszych, jednakże wskazane jest monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie zaburzenia ich czynności należy zachować ostrożność. Pomimo że doświadczenie kliniczne nie wykazało różnicy w wykazywanej odpowiedzi zależnej od wieku, dawka leku powinna być ostrożnie zwiększana u osób starszych, zaczynając od najniższej dawki z zakresu dawkowania.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Leukeran podaje się doustnie i należy go przyjmować codziennie na pusty żołądek (co najmniej godzinę przed posiłkami lub trzy godziny po posiłkach).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi. U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie pacjentów. Pacjenci, którzy mogą potencjalnie przejść autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie powinni otrzymywać chlorambucylu długoterminowo. Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran Patrz punkt 6.6. Monitorowanie Ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
W dawkach leczniczych produkt Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego. Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi. Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna przekraczać 0,1 mg/kg mc. na dobę. Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby należy starannie monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności. Mutagenność i rakotwórczość Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów. Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz punkt 4.8). Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące. U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową. Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do oczekiwanych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nietolerancja cukrów Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów z zaburzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe organizmy (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że analogi nukleozydów purynowych (takie jak fludarabina, pentostatyna i kladrybina) zwiększały cytotoksyczność chlorambucylu ex vivo, jednak znaczenie kliniczne tego stwierdzenia jest nieznane. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego działania toksycznego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla płodu do spodziewanej korzyści dla matki. Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów. Karmienie piersi? Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran. Płodność Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie stosowania leku. U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające. Teratogenność Podobnie jak inne leki cytotoksyczne Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz jednoczesnego stosowanymi innych leków. Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często Ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po długotrwałym leczeniu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, pancytopenia, mielosupresja Często Niedokrwistość Bardzo rzadko Nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Nadwrażliwość, np.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub kolejnych dawek (patrz: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej) Zaburzenia układu nerwowego Często Drgawki u dzieci z zespołem nerczycowym Rzadko Ogniskowe i (lub) uogólnione drgawki u dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu Bardzo rzadko Zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne drgania mięśni i mioklonie niebędące napadami padaczkowymi; neuropatia obwodowa Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Śródmiąższowe włóknienie płuc; śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności i wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko Hepatotoksyczność; żółtaczka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często Wysypka Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Jałowe zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana Brak miesiączki, azoospermia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko Gorączka 1.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest odstawiony wystarczająco wcześnie. 2. Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie są szczególnie narażeni. 3. Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być odwracalne po odstawieniu chlorambucylu. 4. Opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu grand mal. Postępowanie Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, analogi iperytu azotowego, kod ATC: L01AA02. Mechanizm działania Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Oprócz zaburzenia replikacji DNA chlorambucyl indukuje apoptozę komórek poprzez akumulację cytosolowego p53 i następnie aktywację promotora apoptozy (Bax). Działanie farmakodynamiczne Działanie cytotoksyczne chlorambucylu jest spowodowane zarówno przez chlorambucyl, jak również jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (patrz punkt 5.2). Mechanizm oporności Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego i oporność na iperyty azotowe zgłaszano jako wtórną do: zmian transportowania tych substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej, zmian kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje i zmian apoptozy i zmienionej aktywności naprawczej DNA.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MRP 1 lub ABCC1), ale jego koniugaty glutationu są substratami MRP1 (ABCC1) i MRP2 (ABCC2).
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Chlorambucyl jest dobrze wchłaniany na drodze biernej dyfuzji z przewodu pokarmowego i możliwe jest jego zmierzenie w ciągu 15-30 minut od podania. Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym wynosi około 70% do 100% po podaniu dawek pojedynczych 10-200 mg. W badaniu z udziałem 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (492 ± 160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu. Zgodnie z szybkim, przewidywalnym wchłanianiem chlorambucylu zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki chlorambucylu w osoczu jest, jak wykazano względnie mała po dawkach doustnych od 15 do 70 mg (2-krotna zmienność wewnątrzosobnicza i 2-4-krotna zmienność międzyosobnicza w AUC). Wchłanianie chlorambucylu jest zmniejszone w przypadku przyjmowania po posiłku.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 10 pacjentów spożycie posiłków zwiększało medianę czasu do osiągnięcia Cmax o więcej niż 100%, zmniejszało szczytowe stężenie w osoczu o więcej niż 50% i zmniejszało średnie AUC (0-∞) o około 27% (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Objętość dystrybucji chlorambucylu wynosi około 0,14-0,24 L/kg. Chlorambucyl wiąże się kowalencyjnie z białkami osocza, głównie z albuminą (98%) i wiąże się kowalencyjnie z krwinkami czerwonymi. Metabolizm Chlorambucyl jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze monodichloroetylacji i β-oksydacji, tworząc iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM) jako główny metabolit, który posiada udział w czynności alkilującej u zwierząt. Chlorambucyl i PAAM ulegają rozkładowi in vivo tworząc pochodne monohydroksy i dihydroksy. Ponadto chlorambucyl reaguje z glutationem tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu około 0,2 mg/kg doustnego chlorambucylu PAAM wykryto w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach, a średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki (Cmax) wynoszące 306 ± 73 nanogramów/ml wystąpiło w ciągu 1 do 3 godzin. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji mieści się w zakresie od 1,3 do 1,5 godzin dla chlorambucylu i wynosi około 1,8 godzin dla PAAM. Stopień wydalania przez nerki niezmienionego chlorambucylu lub PAAM jest bardzo niski; mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalany w moczu w ciągu 24 godzin, a reszta dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność i rakotwórczość Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię jąder. Teratogenność Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie 4-20 mg/kg wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony brak palców, krótkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia. Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Farmakokinetyka w mózgu i osoczu Po podaniu doustnym chlorambucylu znakowanego 14C szczurom najwyższe stężenia radioaktywnego znaczonego materiału znaleziono w osoczu, w wątrobie i w nerkach. W tkance mózgowej szczurów oznaczono jedynie niewielkie stężenie po podaniu dożylnym chlorambucylu.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Mikrokrystaliczna celuloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas stearynowy Otoczka tabletki (Opadry Brown YS-1-16655A) o składzie Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Żelaza tlenek żółty Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze 2C - 8C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 szt. Pojemnik ze szkła oranżowego z zakrętką w tekturowym pudełku. 6.6 Specialne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.
CHPL leku Leukeran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne
Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia zewnętrznej warstwy powlekającej. Tabletek Leukeran nie należy dzielić. Postępowanie z niewykorzystaną częścią produktu leczniczego. Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Melphalan Zentiva, 50 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera melfalan chlorowodorku w ilości odpowiadającej 50 mg melfalanu. Jedna fiolka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji 1 mL zrekonstytuowanego roztworu zawiera 5 mg melfalanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 53,5 mg sodu, 0,4 g etanolu i 6,2 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek. Rozpuszczalnik: klarowny, bezbarwny roztwór, wolny od cząstek stałych. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,0 do 7,0.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Melfalan, podawany dożylnie w dawce standardowej, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i zaawansowanego raka jajnika. Melfalan, podawany dożylnie w dużej dawce, jest wskazany do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego i nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma) wieku dziecięcego - z przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych lub bez niego. Melfalan, podawany za pomocą izolowanej perfuzji dotętniczej, jest wskazany do stosowania w leczeniu zlokalizowanego czerniaka złośliwego kończyn i zlokalizowanego mięsaka tkanek miękkich kończyn. W wyżej wymienionych wskazaniach melfalan może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie melfalanem powinien nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego (patrz punkt 4.4), duże dawki melfalanu powinny być podawane tylko w ośrodkach specjalistycznych, posiadających odpowiedni sprzęt i doświadczonych klinicystów. Ponieważ melfalan jest mielosupresyjny, w czasie leczenia niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi, a w razie konieczności należy opóźnić lub zmodyfikować dawkowanie (patrz punkt 4.4). W trakcie podawania dożylnego należy chronić pacjenta przed zewnętrznym kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji (patrz punkt 4.4). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (zwłaszcza zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, a w szczególności u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka powodujące zakrzepicę. Decyzję o podjęciu środków zapobiegawczych w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokonaniu starannej oceny czynników ryzyka występujących u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie musi być przerwane oraz włączone standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań stwierdzonego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas — w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka — można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Dawkowanie Dorośli Podanie dożylne Informacje ogólne Melfalan przeznaczony jest wyłącznie do stosowania dożylnego i izolowanej perfuzji dotętniczej. Melfalanu w dawce powyżej 140 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) nie należy podawać bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. W przypadku podawania dożylnego zaleca się, aby melfalan wstrzykiwać powoli do roztworu podawanego metodą szybkiej infuzji przez port do wstrzykiwań oczyszczony wacikiem. Jeśli bezpośrednie wstrzyknięcie metodą szybkiej infuzji jest nieodpowiednie, melfalan można podać w postaci rozcieńczonej w worku infuzyjnym. Należy zachować ostrożność w celu uniknięcia możliwego wynaczynienia melfalanu, a w przypadkach, gdy obwodowy dostęp żylny jest niewystarczający, należy rozważyć założenie cewnika do żyły centralnej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Szpiczak mnogi Dawka standardowa Melfalan jest podawany z przerwami w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi, w dawkach od 8 mg/m2 powierzchni ciała do 30 mg/m2 powierzchni ciała, z 4 przerwami wynoszącymi od 2 do 6 tygodni. Różne schematy dotyczą także podawania prednizonu. Należy zapoznać się z literaturą w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących protokołów leczenia. Typowy schemat dożylnego dawkowania melfalanu w monoterapii, to 0,4 mg/kg masy ciała (16 mg/m2 pc.), podawanego w odpowiednich odstępach czasu (np. co 4 tygodnie) - pod warunkiem, że w okresie przerwy nastąpiła odnowa liczby krwinek krwi obwodowej. Duża dawka Dla schematów stosowania dużych dawek, z reguły stosuje się pojedyncze dawki dożylne w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (od około 2,5 do 6,0 mg/kg masy ciała), niemniej jednak przy podawaniu dawek większych niż 140 mg/m2 pc. konieczny jest rezerwowy przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku zaburzeń czynności nerek dawkę należy zmniejszyć o 50%. Ze względu na ciężką mielosupresję wywołaną dużymi dawkami melfalanu podawanego dożylnie, leczenie należy prowadzić wyłącznie w ośrodkach specjalistycznych posiadających odpowiedni sprzęt i wyłącznie przez doświadczonych klinicystów (patrz punkt 4.4). Zaawansowany gruczolakorak jajnika W monoterapii w stosowaniu dożylnym często stosuje się dawkę 1 mg/kg masy ciała (około 40 mg/m2 pc.) podawaną w odstępach co 4 tygodnie. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami cytotoksycznymi stosuje się dożylne dawki od 0,3 do 0,4 mg/kg masy ciała (od 12 do 16 mg/m2 pc.) w odstępach od 4 do 6 tygodni. Zaawansowany nerwiak zarodkowy Dawki w zakresie od 100 do 240 mg/m2 pc. (czasem równo podzielone na 3 kolejne dni) razem z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi lekami cytotoksycznymi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Czerniak złośliwy Hipertermiczną izolowaną perfuzję melfalanu stosuje się podając dawki większe niż 140 mg/m2 pc. jako leczenie uzupełniające podczas zabiegu chirurgicznego w leczeniu wczesnej postaci czerniaka złośliwego oraz jako leczenie paliatywne w leczeniu postaci zaawansowanej miejscowo. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać, korzystając z literatury naukowej. Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 0,8-1,5 mg/kg masy ciała. Mięsak tkanek miękkich Melfalan w hipertermicznej, izolowanej perfuzji stosowano w leczeniu wszystkich stadiów zaawansowania zlokalizowanego miejscowo mięsaka tkanek miękkich, zwykle w połączeniu z zabiegiem chirurgicznym. Szczegółowe dane na temat techniki perfuzji i stosowanej dawki należy pozyskać korzystając z literatury naukowej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zazwyczaj stosowane dawki w perfuzji kończyn górnych wynoszą 0,6-1,0 mg/kg masy ciała, a w perfuzji kończyn dolnych 1-1,4 mg/kg masy ciała. Melfalan podawano również z aktynomycyną D; należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat schematów dawkowania. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Melfalan w dawce standardowej jest wskazany do stosowania u dzieci wyłącznie w rzadkich przypadkach i nie określono wytycznych na temat dawkowania. Duże dawki melfalanu, w połączeniu z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych stosowano w leczeniu nerwiaka zarodkowego u dzieci i w takich przypadkach stosuje się zalecenia w oparciu o dawkowanie na podstawie powierzchni ciała. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Mimo że melfalan często stosuje się w dawce standardowej u pacjentów w podeszłym wieku, brak szczegółowych danych na temat podawania w tej podgrupie pacjentów. Doświadczenia w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę zapewnienie odpowiedniego stopnia sprawności funkcjonowania narządów. Ograniczone, dostępne dane nie potwierdzają zasadności specjalnych zaleceń dotyczących modyfikacji dawkowania u starszych pacjentów otrzymujących melfalan dożylnie i sugerują, że aktualna praktyka dotycząca modyfikacji dawkowania w oparciu o ogólny stan zdrowia starszego pacjenta i stopień mielosupresji występujący w trakcie terapii, powinna nadal obowiązywać. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens melfalanu jest zmienny i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być zmniejszony.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie dostępne dane farmakokinetyczne nie uzasadniają bezwzględnie zmniejszenia dawki w czasie podawania melfalanu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, jednak początkowo stosowanie zmniejszonej dawki, do czasu określenia tolerancji może być uzasadnione. W przypadku dożylnego stosowania melfalanu w dawce standardowej (8–40 mg/m2 pc.), zaleca się zmniejszenie dawki początkowej o 50% i ustalanie kolejnych dawek w zależności od stopnia supresji hematologicznej. W przypadku dużych dawek melfalanu podawanych dożylnie (od 100 do 240 mg/m2 pc.), konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzeń czynności nerek, stosowania ponownej infuzji krwiotwórczych komórek macierzystych oraz od potrzeb terapeutycznych. Zwykle wskazówką w podawaniu dużych dawek melfalanu, przy zaniechaniu rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 50 mL/min), jest zmniejszenie dawki o 50%.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się stosowania dużych dawek melfalanu bez rezerwowego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek. Duże dawki melfalanu, stosowane z rezerwowym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych, stosowano z powodzeniem nawet u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W celu uzyskania szczegółowych informacji należy korzystać z danych znajdujących się w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym. Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy również zapoznać się z akapitem na temat glikolu propylenowego, zawartym w punkcie 4.4. 5. Sposób podawania Wstrzyknięcie/infuzja Instrukcja dotycząca rekonstytucji i, jeśli dotyczy, rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po rekonstytucji produkt leczniczy powinien być klarownym roztworem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Roztwór melfalanu do wstrzykiwań może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek i wynaczynienie, dlatego nie należy go podawać we wlewie do żył obwodowych. Zaleca się powolne podawanie roztworu melfalanu poprzez wstrzyknięcie do portu szybko podawanego roztworu do infuzji lub przez cewnik założony do żyły centralnej. W celu uniknięcia wynaczynienia i miejscowego uszkodzenia tkanek, podczas podawania dużych dawek melfalanu, także w przypadku wykonania przeszczepu (autologiczny szpik kostny, allogeniczne lub krwiotwórcze komórki macierzyste), zaleca się podawanie przez cewnik założony do żyły centralnej i nie zaleca się podawania we wlewie do żył obwodowych (patrz punkt 4.4). W przypadku izolowanej perfuzji do tętniczej, należy zapoznać się z literaturą naukową w celu uzyskania szczegółowej metodologii.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan jest lekiem cytotoksycznym, zaliczanym do ogólnej klasy środków alkilujących. Melfalan powinien być podawany w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych, posiadających odpowiedni sprzęt umożliwiający regularne monitorowanie wyników badań klinicznych, biochemicznych i hematologicznych podczas oraz po podaniu. Ze względu na zagrożenia i wymagany poziom leczenia uzupełniającego to duże dawki melfalanu do wstrzykiwań powinny być podawane tylko przez doświadczonych klinicystów. Jak w przypadku każdej chemioterapii wysokodawkowej, należy podjąć specjalne środki ostrożności aby zapobiegać zespołowi lizy guza u pacjenta. Szczepienie pacjentów ze zmniejszoną odpornością szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje może wywołać u nich zakażenie. Dlatego szczepienia tymi szczepionkami nie są zalecane.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy chronić oczy, skórę i błony śluzowe pacjentów przed kontaktem z roztworem melfalanu do wstrzykiwań / do infuzji lub zrekonstytuowanym roztworem. Melfalan może powodować mielosupresję, w związku z czym niezbędne jest częste wykonywanie badań krwi w czasie leczenia, i dalsze jego stosowanie w razie potrzeby należy opóźniać lub zmodyfikować dawkę. W przypadku wynaczynienia melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki, w związku z czym nie należy go podawać w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej. U pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu należy uwzględnić profilaktyczne podanie leków przeciwzakaźnych i w razie potrzeby podawanie produktów krwiopodobnych. Przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu należy wziąć pod uwagę aktualny stopień sprawności oraz funkcjonowania narządów pacjenta. Melfalan należy stosować ostrożnie u pacjentów poddanych ostatnio radioterapii lub chemioterapii, gdyż może u nich wystąpić nasilony toksyczny wpływ na szpik kostny.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w czasie leczenia melfalanem oraz przez trzy miesiące od zakończenia leczenia w przypadku mężczyzn, i sześć miesięcy w przypadku kobiet, należy zastosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika zaleca się niehormonalne metody antykoncepcji. Monitorowanie Zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i małopłytkowością jest głównym działaniem niepożądanym. Czas wystąpienia maksymalnego zahamowania czynności szpiku jest zmienny i należy w sposób szczególnie dokładny monitorować morfologię krwi zarówno w trakcie leczenia, jak i po jego zakończeniu, aby uniknąć możliwego wystąpienia nadmiernej mielosupresji i nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Liczba krwinek może zmniejszać się jeszcze po zaprzestaniu leczenia, dlatego po wystąpieniu pierwszych objawów nadmiernego zmniejszenia się liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie należy okresowo przerwać.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Występowanie biegunki, wymiotów i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej jest objawem toksyczności wymagającym zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki melfalanu w połączeniu z autologicznym przeszczepieniem szpiku kostnego. Wydaje się, że uprzednie leczenie cyklofosfamidem zmniejsza stopień uszkodzenia żołądka i jelit, wywoływane dużymi dawkami melfalanu; szczegółowe informacje należy pozyskać z piśmiennictwa naukowego. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). Ryzyko wydaje się być większe w trakcie pierwszych 5 miesięcy leczenia, zwłaszcza u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka zakrzepicy (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia i zakrzepica w wywiadzie).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Takich pacjentów należy starannie monitorować i wdrożyć postępowanie w celu zminimalizowania modyfikowalnych czynników ryzyka. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i zalecenia dotyczące dawkowania oraz terapii przeciwzakrzepowej podano w punkcie 4.2. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjentów należy poinformować, aby w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi zgłosili się po pomoc medyczną. Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardowe leczenie przeciwzakrzepowe. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w wyniku zastosowania leczenia przeciwzakrzepowego oraz zakończeniu leczenia ewentualnych powikłań zdarzenia zakrzepowo-zatorowego, wówczas – w zależności od wyniku oceny stosunku korzyści i ryzyka – można wznowić podawanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, stosując dawkę początkową.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjenta należy kontynuować leczenie przeciwzakrzepowe podczas podawania melfalanu. Neutropenia i małopłytkowość Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych dotyczących układu krwiotwórczego, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości. Zaleca się, aby pacjenci i lekarze przeprowadzali obserwację w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w tym wybroczyn i krwawienia z nosa, zwłaszcza u pacjentów stosujących opisane schematy leczenia skojarzonego (punkt 4.8). Mutagenność Melfalan jest związkiem mutagennym dla zwierząt i u pacjentów otrzymujących ten lek obserwowano występowanie aberracji chromosomowych.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalan wykazywał również działanie rakotwórcze u zwierząt (punkt 5.3) i w związku z tym, należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia podobnego działania podczas planowania długoterminowego leczenia pacjenta. Supresja czynności jajników z wynikającym z niej zanikiem miesiączki występuje u znacznej liczby kobiet przed menopauzą. Niektóre badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę. Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować przemijającą lub trwałą niepłodność u mężczyzn. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (ang. Acute myeloid leukaemia, AML) i zespoły mielodysplastyczne (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) Istnieją dane wskazujące, że melfalan, podobnie jak inne leki alkilujące, może wywołać białaczkę u ludzi, szczególnie u pacjentów starszych po długim leczeniu skojarzonym i radioterapii.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Można znaleźć dane o wystąpieniu ostrej białaczki po leczeniu melfalanem pacjentów z amyloidozą, czerniakiem złośliwym, szpiczakiem mnogim, makroglobulinemią, zespołem zimnych aglutynin oraz rakiem jajnika. Porównawcze badanie grupy pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących leki alkilujące, z grupą, która ich nie otrzymywała, wykazało, że stosowanie leków alkilujących, w tym melfalanu, znamiennie zwiększa częstość występowania ostrej białaczki. Przed zastosowaniem melfalanu należy koniecznie rozważyć ryzyko wywołania białaczki w stosunku do potencjalnych korzyści z leczenia, zwłaszcza gdy rozważa się zastosowanie melfalanu jednocześnie z talidomidem lub z lenalidomidem i prednizonem, ponieważ wykazano, że takie leczenie skojarzone może zwiększać ryzyko wywoływania białaczki. W związku z tym przed zastosowaniem leczenia, w jego trakcie oraz po jego zakończeniu lekarze muszą każdorazowo badać pacjenta, z zastosowaniem typowych procedur, aby umożliwić wczesne wykrycie nowotworu i – jeśli to konieczne – rozpocząć stosowne leczenie.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Guzy lite Wykazano związek pomiędzy stosowaniem leków alkilujących a rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. W szczególności, stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem oraz, w mniejszym stopniu, z talidomidem i prednizonem było związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów w podeszłym wieku z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Przed podaniem melfalanu należy ocenić charakterystykę pacjenta (np. wiek, pochodzenie etniczne), pierwotne wskazania i metody leczenia (np. radioterapia, przeszczepienie) oraz środowiskowe czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu). Przed zastosowaniem melfalanu, należy rozważyć ryzyko w stosunku do potencjalnych korzyści terapeutycznych. Antykoncepcja Z uwagi na zwiększenie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentek, którym podaje się melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem, nie zaleca się stosowania doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustną złożoną antykoncepcję hormonalną, powinna ona zmienić metodę na inną skuteczną metodę antykoncepcji (tj. antykoncepcję doustną zawierającą jedynie progesteron taki jak dezogestrel, metody barierowe itp.). Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4–6 tygodni po odstawieniu doustnej złożonej antykoncepcji hormonalnej. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa leku podawanego dożylnie powinna być zmniejszona o 50%, a następne dawki należy ustalać na podstawie odpowiedzi hematologicznej. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku zahamowania czynności szpiku kostnego spowodowanego mocznicą. Przemijające istotne zwiększenie stężenia mocznika we krwi obserwowano na wczesnych etapach leczenia u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i uszkodzeniem nerek (patrz punkty 4.2 i 4.8). Etanol Produkt leczniczy zawiera 5% etanolu (alkoholu), tzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
0,4 g na fiolkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u kobiet ciężarnych, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy, jak po spożyciu alkoholu. W przypadku stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wymagane jest monitorowanie pacjenta. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dla dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może wywołać działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Sód Produkt leczniczy zawiera 53,5 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Siedem fiolek to najmniejsza liczba fiolek, dla której osiągany jest próg 17 mmol (391 mg) sodu.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje U pacjentów ze zmniejszoną odpornością nie jest zalecane szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4). Kwas nalidyksowy Kwas nalidyksowy stosowany razem z dużymi dożylnymi dawkami melfalanu u dzieci prowadził do zgonu z powodu krwotocznego zapalenia jelit. Melfalanu nie należy stosować w leczeniu skojarzonym z kwasem nalidyksowym. Busulfan W populacji dzieci i młodzieży, w której zastosowano leczenie skojarzone, obejmujące busulfan i melfalan odnotowano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać reakcje toksyczne. Cyklosporyna Opisywano zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu szpiku kostnego, którzy otrzymywali dożylnie melfalan, po którym następnie otrzymywali cyklosporynę w celu, aby zapobiec chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Interakcje
graft-versus-host disease, GVHD). Etanol: patrz akapit na temat etanolu, zawarty powyżej w punkcie 4.4.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, w trakcie przyjmowania melfalanu oraz mężczyźni przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia, a kobiety w wieku rozrodczym przez sześć miesięcy po zakończeniu leczenia, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku raka jajnika należy unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Nie ma lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u człowieka jest nieznane, jednak z powodu właściwości mutagennych i podobieństwa strukturalnego melfalanu do znanych związków teratogennych, można przypuszczać, że ma on wpływ na występowanie wad wrodzonych u potomstwa leczonych nim kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Melfalanu nie należy stosować w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że lekarz uzna to za absolutnie konieczne. W każdym przypadku potencjalne zagrożenia dla płodu należy rozważyć indywidualnie w stosunku do oczekiwanych korzyści dla matki. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne melfalan jest przeciwwskazany w trakcie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co skutkuje brakiem miesiączki u znacznej liczby pacjentek przed menopauzą. Badania na zwierzętach wykazały, że melfalan może wywierać niepożądany wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). Dlatego możliwe jest, że melfalan może powodować niekorzystny, przemijający lub trwały wpływ na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaleca się, aby mężczyźni leczeni melfalanem nie płodzili dzieci w trakcie trwania leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. A także przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zasięgnąć porady dotyczącej przechowania nasienia z powodu potencjalnego ryzyka nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia melfalanem.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma danych dotyczących wpływu leczenia melfalanem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie profilu farmakologicznego, nie należy spodziewać się takiego działania. Zaleca się, aby doradzając pacjentom leczonym na nowotwór złośliwy, wziąć pod uwagę ogólny stan ich zdrowia.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie ma najnowszej dokumentacji klinicznej dotyczącej tego produktu leczniczego, która mogłaby być wykorzystana do ustalenia częstości występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane różnią się, w zależności od wskazania do stosowania i otrzymanej dawki leku oraz stosowania leczenia skojarzonego. W celu klasyfikacji częstości występowania zastosowano następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) - Nieznana wtórna ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego - Bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące do leukopenii, małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości; Rzadko niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego - Rzadko nadwrażliwość (patrz „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Rzadko choroba śródmiąższowa płuc i zwłóknienie płuc (w tym przypadki prowadzące do zgonu).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit - Bardzo często stosowanie w dużych dawkach: nudności, wymioty i biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; Rzadko zapalenie błony śluzowej jamy ustnej w przypadku stosowania standardowych dawek Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych - Rzadko zaburzenia wątroby począwszy od nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby do objawów klinicznych, takich jak zapalenie wątroby i żółtaczka; choroba zarostowa żył po leczeniu dużymi dawkami Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej - Bardzo często łysienie w przypadku stosowania dużych dawek; Często łysienie w przypadku stosowania standardowych dawek; Rzadko wysypka grudkowo-plamiste i świąd (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Bardzo często zanik mięśni, zwłóknienie mięśni, ból mięśni, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi; Często zespół ciasnoty przedziałów międzypowięziowych; Nieznana martwica mięśni, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych - Często zwiększone stężenie mocznika we krwi; Niezbyt często ostre uszkodzenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi - Nieznana azoospermia i brak miesiączki (amenorrhoea) Zaburzenia naczyniowe - Nieznana zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Bardzo często subiektywne i przemijające odczuwanie gorąca i (lub) mrowienie; Często zapalenie błony śluzowej 1 U pacjentów w podeszłym wieku leczonych melfalanem w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem z powodu nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego obserwowano zwiększoną częstość występowania działań toksycznych na układ krwiotwórczy, a w szczególności neutropenii i małopłytkowości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
2 Reakcje nadwrażliwości na melfalan, takie jak pokrzywka, obrzęk, wysypki skórne i wstrząs anafilaktyczny były zgłaszane niezbyt często, szczególnie po podaniu dożylnym, na początku lub podczas trwania terapii. Rzadko notowano też przypadki zatrzymania akcji serca związane z tymi zdarzeniami. 3 Wyłącznie w przypadku infuzji melfalanu po podaniu izolowanej perfuzji do kończyny. 4 We wczesnych etapach leczenia melfalanem u pacjentów ze szpiczakiem z współwystępującym uszkodzeniem nerek stwierdzano znaczne i przemijające, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. 5 Klinicznie istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem melfalanu w terapii skojarzonej z talidomidem i prednizonem lub deksametazonem i w mniejszym stopniu ze skojarzonym stosowaniem melfalanu z lenalidomidem i prednizonem obejmują: zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty oraz biegunka są najczęściej występującymi objawami ostrego przedawkowania doustnego. Bezpośrednim skutkiem ostrego przedawkowania dożylnego są biegunka i wymioty. W następstwie przedawkowania może dojść również do uszkodzenia błony śluzowej żołądka i jelit, czasem zgłaszano biegunkę krwotoczną. Głównym skutkiem działania toksycznego jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Leczenie Należy zastosować leczenie ogólnie wzmacniające, w razie konieczności - z przetoczeniem krwi lub płytek krwi. Należy rozważyć hospitalizację, podawanie profilaktyki antybiotykowej oraz zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Nie istnieje swoiste antidotum. Należy ściśle monitorować morfologię krwi przez co najmniej cztery tygodnie od przedawkowania, aż do chwili powrotu do zdrowia.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe. Środki alkilujące. Analogi iperytów azotowych; kod ATC: L01AA03 Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym środkiem alkilującym o pewnych właściwościach immunosupresyjnych. Tworzenie karboniowych związków pośrednich z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację poprzez wiązanie kowalencyjne z cząsteczką guaniny w DNA w pozycji 7 azotu, co prowadzi do powstania wiązań krzyżowych pomiędzy dwoma łańcuchami DNA i zapobiega podziałom komórkowym.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne, zarówno pod względem czasu pojawienia się leku w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia osiągniętego w osoczu. W badaniach biodostępności bezwzględnej średnia biodostępność bezwzględna melfalanu mieściła się w zakresie od 56 do 85%. W celu uniknięcia zmiennemu wchłanianiu w czasie leczenia mieloablacyjnego, można stosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza gdzie obserwowano wiązanie w przedziale od 69% do 78%. Istnieją dowody na to, że liniowe wiązanie z białkami osocza osiągane jest zwykle w leczeniu dawką standardową, ale wiązanie to staje się zależne od stężenia, co obserwowano w przypadku leczenia dużymi dawkami. Głównym białkiem wiążącym jest albumina surowicy, odpowiadająca za około 55 do 60% wiązania, natomiast 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto badania dotyczące wiązania melfalanu z białkami osocza wykazały występowanie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwość alkilacji białek osocza. Po zastosowaniu dwuminutowej infuzji dawek w zakresie od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała) 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 29,1 ± 13,6 litra oraz 12,2 ± 6,5 litra. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym wynosiła odpowiednio 40,2 ± 18,3 litra oraz 18,2 ± 11,7 litra. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji kończyny dolnej z zastosowaniem dawki 1,75 mg/kg masy ciała u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, obserwowano średnią objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym i w przedziale środkowym, wynoszącą odpowiednio 2,87 ± 0,8 litra oraz 1,01 ± 0,28 litra.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg. W próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego, ocenianego przez różnych badaczy, nie stwierdzono leku w wykrywalnym stężeniu. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieci obserwowano niewielkie stężenia (~10% wartości stwierdzanych w osoczu). Metabolizm Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym wyznacznikiem okresu półtrwania leku u ludzi jest jego spontaniczna degradacja, a nie metabolizm enzymatyczny. W osoczu wykryto metabolity monohydroksymelfalan i dihydroksymelfalan, a ich maksymalne stężenie jest osiągane odpowiednio po 60 minutach i 105 minutach. Eliminacja U 13 pacjentów otrzymujących melfalan doustnie w dawce 0,6 mg/kg masy ciała, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosił 90±57 min, a w ciągu 24 godzin stwierdzano występowanie w moczu 11% podanej dawki leku.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U 8 pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę w bolusie, w zakresie od 0,5 do 0,6 mg/m2 masy ciała, złożony punkt końcowy obejmujący okres półtrwania w fazie początkowej i końcowej wynosił odpowiednio 7,7 ± 3,3 min oraz 108 ± 20,8 min. Po podaniu dwuminutowej infuzji dawek 10 pacjentom z rakiem jajnika lub szpiczakiem mnogim w zakresach od 5 do 23 mg/m2 powierzchni ciała (od około 0,1 do 0,6 mg/kg masy ciała), złożony początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,1 ± 6,6 min oraz 76,9 ± 40,7 min. Średni klirens wynosił 342,7 ±96,8 mL/min. U 15 dzieci i 11 dorosłych, którym podawano dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m2 powierzchni ciała) z forsowaną diurezą, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ± 3,6 min oraz 41,4 ± 16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki w zakresie od 70 do 200 mg/m2 powierzchni ciała w 2- do 20-minutowej infuzji, obserwowane średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący odpowiednio 8,8 ± 6,6 min oraz 73,1 ± 45,9 min.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni klirens wynosił 581,5 ± 182,9 mL/min. Po hipertermicznej (39°C) perfuzji do kończyny dolnej u 11 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, u których zastosowano dawkę 1,75 mg/kg masy ciała, odnotowano średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynoszący 3,6 ± 1,5 min oraz 46,5 ± 17,2 min. Ustalono, że średni klirens wynosił 55,0 ± 9,4 mL/min. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono zależności między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazuje działanie mutagenne u zwierząt. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach dotyczących rozrodczości u szczurów stosowano pojedyncze dootrzewnowe wstrzyknięcie melfalanu w dawce 0,48-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i stwierdzono działanie embrioletalne oraz teratogenne. Wady wrodzone obejmowały nieprawidłowości dotyczące mózgu (niedorozwój, deformacja, przepuklina oponowa, przepuklina mózgowa), oka (anoftalmia i małoocze), redukcję żuchwy i ogona oraz przepuklinę wątroby. Duże odsetki utraty płodu i nieprawidłowości dotyczące płodu obserwowano po ekspozycji na minimalną dawkę 0,48-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi i 0,81-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi odpowiednio w dniach 6 i 9, 13.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pojedyncza dawka 2,42-krotnie większa niż maksymalna zalecana dawka u ludzi w dniach 12–14 miała działanie embrioletalne (30%), ale nie stwierdzono nieprawidłowości dotyczących płodu (patrz punkt 4.6). Badania dotyczące płodności U myszy po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne stwierdzono wpływ na reprodukcję przypisywany działaniu cytotoksycznemu na określonych stadiach dojrzewania męskich komórek rozrodczych oraz stwierdzono występowanie dominujących letalnych mutacji i dziedzicznych translokacji w pomejotycznych komórkach rozrodczych, szczególnie w spermatydach na środowym i późnym stadium rozwoju. Samice po ekspozycji na melfalan w stopniu mającym znaczenie kliniczne umieszczono razem z nieleczonymi samcami na większość ich okresu reprodukcyjnego. Obserwowano wyraźne zmniejszenie liczby młodych w miocie w pierwszej przerwie po leczeniu, po czym następowało prawie całkowite wyzdrowienie. Następnie liczba młodych w miocie stopniowo malała.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wystąpiło to jednocześnie z redukcją odsetka produktywnych samic, co było związane z indukowanym zmniejszeniem liczby małych pęcherzyków (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Melfalan oceniano w kierunku genotoksyczności w kilku krótkoterminowych oznaczeniach, zarówno w warunkach in vitro, jak też in vivo. U myszy podanie dootrzewnowe melfalanu w dawkach 0,10–3,25-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi zwiększało częstość występowania dominujących mutacji letalnych, aberracji chromosomowych, wymiany chromatyd siostrzanych, mikrojąder i rozpadu nici DNA. Obserwowane mutacje wynikały zasadniczo z dużych delecji w komórkach po-spermatogonialnych, a inne rodzaje mechanizmów mutagennych dominowały w komórkach spermatogonialnych. Te dane z badań in vivo potwierdzają badania in vitro, które wskazują, że zastosowanie melfalanu (w stężeniu od 0,1 do 25 μM) na hodowlach komórek również skutkowało uszkodzeniem DNA.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponadto powodowało to aneuploidię i związane z komórkami płciowymi letalne mutacje recesywne u muszek z rodzaju Drosophila oraz mutacje u bakterii. Badanie było dodatnie u wszystkich szczepów w teście Amnes w stężeniach wynoszących co najmniej 200 mikrogramów na płytkę. Działanie mutagenne melfalanu zwiększało się 3-krotnie w obecności wątrobowych preparatów metabolizujących S9, co stanowi działanie nieoczekiwane, ponieważ nie uważa się, aby melfalan wymagał aktywacji wątroby do działania cytotoksycznego. Działanie rakotwórcze Melfalan jest bezpośrednio działającym lekiem alkilującym, który wywiera działanie rakotwórcze na drodze mechanizmów genotoksycznych, co zostało w wystarczającym stopniu wykazane w badaniach na zwierzętach. Wystąpienie zmian nowotworowych u szczurów zgłaszano po dootrzewnowym podaniu melfalanu w dawkach 0,15–1,61-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U myszy działanie rakotwórcze obserwowano w dawkach 0,02–1,39-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Powidon K12 Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Sodu cytrynian Glikol propylenowy Etanol 96% Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem i z rozpuszczalnikiem: 2 lata. Zrekonstytuowany roztwór: Po rekonstytucji produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy usunąć. Melfalan ma ograniczony okres ważności i wraz ze wzrostem temperatury jego proces rozkładu ulega szybkiemu przyspieszeniu. Zrekonstytuowany, a następnie rozcieńczony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji: Maksymalny czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny w temperaturze pokojowej (około 25°C).
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Fiolki mogą lecz nie muszą, być opatrzone etykietą termokurczliwą. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 50 mg melfalanu. Rozpuszczalnik: fiolka z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluorowanym polimerem, z aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z polipropylenową nakładką w kolorze pomarańczowym. Wielkości opakowania: 1 fiolka zawierająca 10 mL.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę z proszkiem i 1 fiolkę z rozpuszczalnikiem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Pracownicy powinni być poinstruowani w zakresie technik rekonstytucji produktu leczniczego. Kobiety w ciąży powinny być wyłączone z pracy z tym produktem leczniczym. W trakcie rekonstytucji preparatu personel powinien nosić odpowiednie ubranie ochronne obejmujące maskę na twarz, okulary ochronne i rękawice. Wszelkie materiały stosowane do podawania produktu lub czyszczenia, w tym rękawice, należy usunąć do pojemników na odpady na skażone materiały przeznaczone do spalenia w wysokiej temperaturze. Płynne resztki można usunąć za pomocą dużej ilości wody.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W razie przypadkowego kontaktu melfalanu z oczami należy natychmiast przemyć je roztworem soli fizjologicznej do przemywania oczu lub dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. W razie kontaktu ze skórą miejsca te należy natychmiast umyć dużą ilością zimnej wody z mydłem i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Rozlany roztwór należy natychmiast wytrzeć wilgotnym ręcznikiem papierowym, który należy następnie usunąć w bezpieczny sposób. Zanieczyszczone powierzchnie należy zmyć dużą ilością wody. Rekonstytucja Melfalan należy przygotowywać w temperaturze pokojowej (około 25°C) poprzez rekonstytucję proszku z dostarczonym rozpuszczalnikiem. Ważne jest, aby przed rozpoczęciem rekonstytucji zarówno proszek, jak i dostarczony rozpuszczalnik miały temperaturę pokojową (około 25°C). Należy jednorazowo i szybko dodać 10 mL rozpuszczalnika do fiolki zawierającej proszek za pomocą sterylnej igły i strzykawki.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu przekłucia korka fiolki, dokonując rekonstytucji, należy użyć igłę o rozmiarze 21 lub większą. W celu sprawnego i skutecznego wprowadzenia igły należy ją wkłuć prostopadle do korka, nie za szybko ani zbyt gwałtownie i bez obracania nią. Bezpośrednio po tym należy energicznie potrząsać fiolką (przez około 5 minut) do uzyskania klarownego roztworu, bez widocznych w nim cząstek stałych. W celu prawidłowego rozpuszczenia proszku ważne jest, aby szybko dodać rozpuszczalnik, a następnie natychmiast energicznie potrząsać fiolką. Wstrząsanie preparatem prowadzi do powstania znacznej ilości bardzo małych pęcherzyków powietrza. Pęcherzyki te mogą utrzymywać się przez 2 do 3 minut, ponieważ powstały roztwór jest dość lepki. Może to utrudniać ocenę przejrzystości roztworu. Każdą fiolkę należy zrekonstytuować oddzielnie w ten sam sposób. Powstały roztwór zawiera równoważność 5 mg melfalanu bezwodnego na 1 mL.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Nieprzestrzeganie wyżej wymienionych kroków może skutkować niecałkowitym rozcieńczeniem melfalanu. Roztwór melfalanu ma ograniczoną stabilność i należy go przygotować bezpośrednio przed użyciem. Zrekonstytuowanego roztworu nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ powoduje to wytrącanie się osadu. Mieszanina Należy przenieść 10 mL wyżej wspomnianego zrekonstytuowanego roztworu o stężeniu 5 mg/mL melfalanu bezwodnego do worka infuzyjnego zawierającego 100 mL 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Należy dokładnie wymieszać ten rozcieńczony roztwór, aby uzyskać nominalne stężenie 0,45 mg/mL melfalanu bezwodnego. W przypadku dalszego rozcieńczenia roztworu do infuzji, melfalan wykazuje zmniejszoną stabilność i wraz ze wzrostem temperatury proces rozkładu szybko ulega przyspieszeniu. W przypadku podawania melfalanu w infuzji w temperaturze pokojowej wynoszącej około 25°C, maksymalny czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien być dłuższy niż 1,5 godziny.
CHPL leku Melphalan Zentiva, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Melfalan nie wykazuje zgodności z roztworami do infuzji zawierającymi dekstrozę i zalecane jest stosowanie wyłącznie 9 mg/mL (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. W przypadku pojawienia się w zrekonstytuowanym lub rozcieńczonym roztworze jakiegokolwiek widocznego zmętnienia lub kryształków, preparat ten należy usunąć. Usuwanie Jakikolwiek niewykorzystany roztwór po 1,5 godziny należy usunąć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi i ich usuwania: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: - szpiczaka mnogiego; - chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); - ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; - nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; - raka jajnika; - gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: - kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; - kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: - złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; - niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie
Niezbyt często Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Niezbyt często Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzoczęsto Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzoczęsto Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca
Nieznana Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe Nieznana Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Łysienie po podaniu dużych dawek
Często Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko Świąd
Nieznana Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Nieznana Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku). Po rekonstytucji z użyciem 10 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 0,68 mmola (15,63 mg) sodu, 400 mg etanolu oraz 6,2 g glikolu propylenowego. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 200 mg melfalanu (w postaci melfalanu chlorowodorku).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Po rekonstytucji z użyciem 40 ml rozpuszczalnika stężenie końcowe uzyskanego roztworu wynosi 5 mg/ml. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka zawiera 2,72 mmola (62,52 mg) sodu, 1,6 g etanolu oraz 24,9 g glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Proszek: biały lub jasnożółty liofilizowany proszek albo zwarta masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, ciekły roztwór. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,0–7,0, a osmolalność — 75 mOsm/kg.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Duże dawki produktu PHELINUN, stosowanego w monoterapii albo w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi i (lub) napromienianiem całego ciała, są wskazane w leczeniu: - szpiczaka mnogiego; - chłoniaka złośliwego (chłoniaka ziarniczego i nieziarniczego); - ostrej białaczki limfoblastycznej i szpikowej; - nerwiaka zarodkowego wieku dziecięcego; - raka jajnika; - gruczolakoraka piersi. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania jako kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych u pacjentów dorosłych. Produkt PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi jest wskazany do stosowania w schemacie kondycjonowania przed allogenicznym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych w przypadku chorób hematologicznych u dzieci i młodzieży w charakterze: - kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC) w przypadku złośliwych chorób hematologicznych; - kondycjonowania RIC w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt PHELINUN musi być podawany pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapeutyków i kondycjonowania przed przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Co najmniej przez pierwszych 5 miesięcy leczenia należy stosować profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Decyzję o włączeniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po dokładnej ocenie podstawowego ryzyka u danego pacjenta (patrz punkty 4.4 i 4.8). W przypadku wystąpienia u pacjenta powikłań zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta lekami przeciwzakrzepowymi i uzyskaniu kontroli nad powikłaniami epizodu zakrzepowo-zatorowego można ponownie zastosować melfalan w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem i prednizonem lub deksametazonem w uprzednio podawanej dawce, zależnie od oceny stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia melfalanem należy kontynuować terapię przeciwzakrzepową. Dawkowanie Dorośli Szpiczak mnogi, chłoniak złośliwy (chłoniak ziarniczy i nieziarniczy), ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa (ALL i AML), rak jajnika i gruczolakorak piersi, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Złośliwe choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Ostra białaczka limfoblastyczna i szpikowa, leczenie dużymi dawkami Schemat dawkowania jest następujący: pojedyncza dawka 100–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (w przybliżeniu 2,5–5,0 mg/kg mc.). Dawkę można podzielić na równe części, podawane w 2 lub 3 kolejnych dniach. Po podaniu dawek większych niż 140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała konieczne jest autologiczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Nerwiak zarodkowy wieku dziecięcego Zalecana dawka w celu utrwalenia odpowiedzi na konwencjonalne leczenie to pojedyncza dawka 100– 240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała (niekiedy podzielona na równe części, podawane w 3 kolejnych dniach); leczenie jest stosowane wraz z wykonaniem autologicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt leczniczy we wlewie podaje się w monoterapii albo w skojarzeniu z radioterapią i (lub) innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Choroby hematologiczne przed wykonaniem allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych Zalecana dawka wynosi: - złośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia; - niezłośliwe choroby hematologiczne: 140 mg/m 2 w pojedynczym wlewie w ciągu jednego dnia albo 70 mg/m 2 raz na dobę przez dwa kolejne dni. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania produktu PHELINUN u osób w podeszłym wieku. Często jednak u osób w podeszłym wieku stosuje się u standardowe dawki melfalanu. Doświadczenie w stosowaniu dużych dawek melfalanu u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego przed zastosowaniem dużych dawek melfalanu w tej grupie pacjentów należy upewnić się, że ich sprawność i czynność narządów, na to pozwalają. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować dawkowanie (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Klirens melfalanu, choć jest parametrem zmiennym, w przypadku zaburzeń czynności nerek może być zmniejszony. Melfalan w dużych dawkach, wraz z rezerwowym przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych, z powodzeniem stosowano u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek. W przypadku dużych dawek dożylnych melfalanu (100–240 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) konieczność zmniejszenia dawki zależy od stopnia zaburzenia czynności nerek, stosowania ponownego wlewu z krwiotwórczymi komórkami macierzystymi oraz potrzeb terapeutycznych. Melfalanu we wstrzyknięciu w dawkach większych niż 140 mg/m 2 nie należy podawać bez wykonania rezerwowego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. Sposób podawania Produkt PHELINUN jest przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. W przypadku podawania produktu PHELINUN we wlewie do żył obwodowych istnieje ryzyko wynaczynienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować podanie przez cewnik centralny. W celu uniknięcia wynaczynienia w przypadku podawania dużych dawek produktu PHELINUN, także w przypadku wykonania przeszczepu, zaleca się podawanie po rozcieńczeniu przez cewnik centralny. Zaleca się powolne wstrzykiwanie koncentratu (5 mg/ml) produktu PHELINUN do portu szybko podawanego roztworu do infuzji. Jeśli powolne wstrzyknięcie koncentratu (5 mg/ml) do szybko podawanego roztworu do infuzji jest nieodpowiednie, to produkt PHELINUN można podawać wolno po dalszym rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym. Całkowity czas od przygotowania roztworu do zakończenia infuzji nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Po dalszym rozcieńczeniu roztworem do infuzji produkt PHELINUN ma zmniejszoną stabilność, a szybkość jego rozkładu znacznie się zwiększa wraz ze wzrostem temperatury.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Zaleca się podawanie wlewu w temperaturze poniżej 25°C. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Roztwory cytotoksyczne do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez wykwalifikowanego pracownika opieki zdrowotnej, mającego wiedzę na temat obchodzenia się ze środkami alkilującymi, w warunkach zapewniających ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia. Przygotowanie produktu PHELINUN do stosowania powinno odbywać się w wyznaczonym do tego obszarze. Pracownik opieki zdrowotnej musi dysponować odpowiednim sprzętem, w tym ubiorem z długim rękawem, ochroną twarzy, czepkiem ochronnym, okularami ochronnymi, sterylnymi jednorazowymi rękawiczkami, odpowiednią ochroną powierzchni roboczych oraz pojemnikami i workami na odpady. Uszkodzone pojemniki należy uznać za odpady zanieczyszczone i stosować wobec nich te same środki ostrożności. Z wydzielinami i wymiocinami należy postępować ostrożnie.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dawkowanie
Kobiety ciężarne powinny zostać ostrzeżone i unikać kontaktu z produktem PHELINUN. W razie przypadkowego kontaktu produktu PHELINUN ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć zanieczyszczony obszar wodą z mydłem. W razie przypadkowego kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi należy przepłukać je dużą ilością wody. Należy unikać wdychania produktu. Pozostałości produktu leczniczego, a także materiały używane do rekonstytucji i podawania należy usunąć zgodnie ze standardowymi procedurami dotyczącymi produktów cytotoksycznych, przestrzegając miejscowych wymagań w zakresie usuwania odpadów niebezpiecznych. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciąża (wyłącznie w odniesieniu do leczenia przed HSCT) i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Melfalan może powodować miejscowe uszkodzenie tkanki. W przypadku wystąpienia wynaczynienia nie należy podawać produktu w bezpośrednim wstrzyknięciu do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Ze względu na nasilone działanie toksyczne na szpik kostny produkt PHELINUN należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy niedawno zostali poddani radioterapii lub chemioterapii. Głównym powikłaniem mogącym wystąpić w trakcie leczenia melfalanem jest choroba zarostowa żył wątroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej radioterapię odpowiadającą co najmniej trzem cyklom chemioterapii albo przeszczep komórek progenitorowych, może występować zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.8). Monitorowanie Ponieważ melfalan jest silnym środkiem mielosupresyjnym, istotne jest dokładne monitorowanie parametrów krwi w celu uniknięcia nadmiernej supresji szpiku oraz ryzyka wystąpienia nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego lub nieodwracalnej niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia cytopenia może dalej się pogłębiać. W związku z tym w momencie pojawienia się pierwszych objawów nieprawidłowego, znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub ciężkiej trombocytopenii należy tymczasowo wstrzymać leczenie. Zaleca się zapewnienie pacjentom właściwego nawodnienia, stosowanie wymuszonej diurezy oraz profilaktyczne podawanie leków przeciwzakaźnych (przeciwko bakteriom, grzybom, wirusom). W razie konieczności należy rozważyć podanie produktów krwiopochodnych. Zaleca się monitorowanie ogólnego stanu i czynności nerek pacjentów przyjmujących duże dawki produktu PHELINUN. U pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki produktu PHELINUN w związku z autologicznym przeszczepem szpiku kostnego częstość występowania działań toksycznych, takich jak biegunka, wymioty i zapalenie jamy ustnej, stanowi czynnik ograniczający wielkość dawki.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zastosowanie cyklofosfamidu przed podaniem dużych dawek produktu PHELINUN zmniejsza stopień nasilenia uszkodzeń przewodu pokarmowego. Szczegółowe informacje można znaleźć w literaturze. Mutagenność Melfalan ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne Zgłaszano, że melfalan wywołuje białaczki (ostrą białaczkę i zespoły mielodysplastyczne). Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, zwłaszcza w skojarzeniu z talidomidem lub lenalidomidem i prednizonem, należy wyważyć ryzyko związane z możliwością wywołania białaczek i potencjalne korzyści z leczenia. Stwierdzono bowiem, że wymienione skojarzenia zwiększają ryzyko białaczek.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po jego zakończeniu lekarz powinien kontrolować stan pacjentów wykonując zwykłe badania w celu wczesnego wykrycia nowotworu i w razie potrzeby wdrożenia niezbędnego leczenia. Guzy lite Stosowanie środków alkilujących jest związane z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (ang. second primary malignancy, SPM). Szczególnie stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, jest związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia litego SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Powikłania zakrzepowo-zatorowe Stosowanie melfalanu w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem albo talidomidem lub deksametazonem jest związane ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należy rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową, zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonymi czynnikami ryzyka zakrzepicy (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, dlatego należy ich ściśle monitorować. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których może również wystąpić zahamowanie czynności szpiku kostnego spowodowane mocznicą, klirens melfalanu może być zmniejszony. W związku z tym może być konieczne zmniejszenie dawki, a takich pacjentów należy ściśle monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu, a następnie allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, ponieważ w tej grupie wiekowej dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i przeżycia całkowitego (OS) nie są oddzielnie raportowane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności melfalanu stosowanego w ramach schematu kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALL.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Melfalanu, jako kondycjonowania z następczym allo-HSCT, nie należy stosować u młodzieży w wieku powyżej 12 lat z AML ze względu na zwiększony odsetek zgonów związanych z przeszczepem (patrz punkt 5.1). Etanol PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 0,4 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 10 ml tego leku jest równoważna 10 ml piwa albo 4 ml wina. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 1,6 g alkoholu (etanolu) w każdej fiolce z rozpuszczalnikiem, co odpowiada stężeniu 42 mg/ml (0,42% obj.). Ilość alkoholu zawarta w 40 ml tego leku jest równoważna 40 ml piwa albo 17 ml wina. Dla porównania u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina albo 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi prawdopodobnie wyniesie 50 mg/100 ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi zawierającymi glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do gromadzenia się etanolu i wywoływać działania niepożądane, zwłaszcza u małych dzieci z małą zdolnością metaboliczną lub z niedojrzałością metaboliczną. Dorośli Dawka 200 mg/m 2 pc. tego leku, podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 40 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 6,67 mg/100 ml. Ilość alkoholu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Dzieci i młodzież Dawka 240 mg/m 2 pc. tego leku, podana dziecku w wieku 8 lat i o masie ciała 30 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 76,8 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 12,8 mg/100 ml. Dawka 240 mg/m 2 pc.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
tego leku, podana dziecku w wieku 12 lat i o masie ciała 40 kg, spowoduje narażenie na etanol wynoszące 110 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 18,3 mg/100 ml. Alkohol zawarty w tym produkcie będzie może mieć wpływ na dzieci i młodzież. Objawami mogą być: uczucie senności i zmiany zachowania. Może również wpływać na ich zdolność koncentracji i aktywność fizyczną. Należy to wziąć pod uwagę u dzieci i młodzieży oraz w grupach podwyższonego ryzyka, np. u pacjentów z chorobą wątroby lub padaczką. Glikol propylenowy PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 6,2 g glikolu propylenowego w 10 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 24,9 g glikolu propylenowego w 40 ml rozpuszczalnika, co odpowiada stężeniu 0,62 g/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Choć nie wykazano, by glikol propylenowy miał działanie toksyczne na rozrodczość lub wywoływał toksyczność rozwojową u zwierząt i ludzi, to może on przedostawać się do płodu, a jego obecność stwierdzano też w mleku. W związku z tym podawanie glikolu propylenowego pacjentkom w cięży lub karmiącym piersią należy rozważać indywidualnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy monitorować, ponieważ zgłaszano występowanie różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dużych dawek lub długotrwałego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolalność, kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek, kardiotoksyczność (arytmia, niedociśnienie), zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub niewydolność wielonarządowa. Działania niepożądane zwykle ustępowały po odstawieniu glikolu propylenowego, a w cięższych przypadkach — po hemodializie. Konieczne jest monitorowanie pacjentów. Sód PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 62,52 mg sodu w każdej fiolce, co odpowiada 3% maksymalnego dziennego spożycia zalecanego przez WHO, wynoszącego 2 g sodu dla osoby dorosłej.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kwas nalidyksowy Podanie dożylne dużych dawek produktu PHELINUN razem z kwasem nalidyksowym u dzieci spowodowało krwotoczne zapalenie jelit zakończone zgonem. Busulfan U dzieci i młodzieży, u których stosowano schemat skojarzenia busulfanu i melfalanu zgłaszano, że podanie melfalanu przed upływem 24 godzin od doustnego podania ostatniej dawki busulfanu może wywołać działania toksyczne. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego, u których wcześniej zastosowano kondycjonowanie dużymi, podawanymi dożylnie dawkami melfalanu i którzy następnie otrzymywali cyklosporynę w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, opisywano przypadki zaburzenia czynności nerek. Żywe szczepionki atenuowane Opisywano ryzyko choroby uogólnionej, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Interakcje
Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne (np. przeciw poliomyelitis).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący melfalan powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania melfalanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko u ludzi jest nieznane, ale ze względu na właściwości mutagenne oraz podobieństwo strukturalne melfalanu do znanych związków teratogennych możliwe jest wywoływanie przez melfalan wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, w trakcie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży, należy unikać stosowania melfalanu jako leku przeciwnowotworowego. W każdym przypadku należy ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia dla płodu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U kobiet w ciąży przeciwwskazany jest HSCT. Dlatego melfalan w tym wskazaniu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy melfalan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości mutagenne stosowanie melfalanu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Melfalan powoduje zahamowanie czynności jajników u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, co u znacznej liczby pacjentek powoduje brak miesiączki. Dane z badań na zwierzętach wskazują na to, że melfalan może mieć niekorzystne działanie na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest wywoływanie przez melfalan okresowej lub trwałej niepłodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się kriokonserwację nasienia.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Melfalan wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane melfalanu, jak nudności i wymioty, mogą wpływać na tę zdolność. Ten produkt leczniczy zawiera także alkohol, który może oddziaływać na dzieci i młodzież (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były toksyczność hematologiczna i dotycząca żołądka i jelit oraz zaburzenia układu odpornościowego, uznawane za przewidywane skutki mielosupresji. W przypadku allo-HSCT jako główne przyczyny zachorowalności i zgonów zgłaszano zakażenia oraz ostrą i przewlekłą chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Często zgłaszano również niewydolność szpiku kostnego, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, krwotok z przewodu pokarmowego, biegunkę, nudności, wymioty, brak miesiączki, zaburzenia czynności jajników i przedwczesną menopauzę. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane leku wymienione w tym punkcie określono na podstawie informacji dotyczących innych produktów zawierających melfalan, przeglądu opublikowanej literatury oraz europejskiej bazy danych Eudravigilance pod kątem stosowania melfalanu w ramach schematów leczenia skojarzonego w związku z allo-HSCT.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Z wyjątkiem zespołu Stevensa-Johnsona oraz zespołu toksycznej martwicy naskórka, które stwierdzono tylko u jednego pacjenta, w poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone co najmniej u dwóch pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie
Niezbyt często Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Niezbyt często Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzoczęsto Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego Bardzoczęsto Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca Rzadko Zatrzymanie akcji serca
Nieznana Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe Nieznana Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit Często Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzoczęsto Łysienie po podaniu dużych dawek
Często Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko Świąd
Nieznana Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane leku
Nieznana Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół nerczycowy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Brak miesiączki, niewydolność jajników, zaburzenia jajników, przedwczesna menopauza, azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zapalenie błon śluzowych, zespół niewydolności wielonarządowej, gorączka
Niezbyt często Uczucie gorąca, parestezja
Badania diagnostyczne Nieznana Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i GvHD, choć niezwiązane bezpośrednio z melfalanem, były główną przyczyną zachorowalności i zgonów, zwłaszcza w przypadku przeszczepu allogenicznego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez melfalan mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być stosowanie profilaktyki, np. podawanie leków przeciwzakaźnych. Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD jest bardzo częstym powikłaniem allo-HSCT. Ostra i (lub) przewlekła GvHD występuje maksymalnie u 60% pacjentów. Jej stopień nasilenia może być różny, od łagodnego do prowadzącego do zgonu w przypadku najcięższych postaci choroby. Wystąpieniu GvHD może zapobiec stosowanie po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań oddechowych niż osoby dorosłe. W szczególności u niemowląt w wieku poniżej 2 lat — w porównaniu z dziećmi i młodzieżą — częściej zgłaszano powikłania oddechowe zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit Na podstawie opisanych w literaturze raportów dotyczących bezpieczeństwa stosowania wydaje się, że dzieci i młodzież są bardziej podatne na wystąpienie powikłań ze strony przewodu pokarmowego niż osoby dorosłe. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedmiotowymi ostrego przedawkowania po podaniu dożylnym są objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty. Może też dojść do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Po przedawkowaniu po podaniu dożylnym zgłaszano także biegunkę, w niektórych przypadkach krwotoczną. Głównym działaniem toksycznym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Leczenie Nie ma swoistej odtrutki. Co najmniej przez 4 tygodnie od przedawkowania, do momentu pojawienia się przesłanek wskazujących na ustępowanie działań, należy ściśle monitorować obraz krwi. Należy stosować leczenie objawowe: przetoczenie krwi, antybiotykoterapię, w razie konieczności czynniki wzrostu komórek układu krwiotwórczego.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, leki przeciwnowotworowe, leki alkilujące, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA03. Mechanizm działania Melfalan jest dwufunkcyjnym związkiem alkilującym, zapobiegającym rozdzielaniu się i replikacji DNA. Powstawanie pośrednich związków karboniowych z każdej z dwóch grup bis-2-chloroetylowych umożliwia alkilację przez wiązanie kowalencyjne z azotem w pozycji 7 guaniny w DNA, sieciując dwa łańcuchy DNA, co zapobiega replikacji komórkowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi określono na podstawie przeglądu literatury. Ogółem w badaniach zgłoszono wyniki skuteczności dotyczące 3096 pacjentów, z których 607 pochodziło z badań, z których zgłoszono wyniki wyłącznie u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punktami końcowymi w tych badaniach były: przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), przeżycie bez choroby (ang. disease-free survival, DFS), przeżycie bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS) i współczynnik śmiertelności bez nawrotu choroby (ang. non-relapse mortality, NRM). Opublikowane wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność melfalanu zebrano poniżej, z podziałem na dorosłych oraz dzieci i młodzież. Dorośli Baron i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki w kohorcie 394 pacjentów z AML otrzymujących HSCT od rodzeństwa po zastosowaniu fludarabiny i busulfanu (n=218) albo fludarabiny i melfalanu (n=176). Dawka busulfanu wynosiła od 7,1 do 8,9 mg/kg mc. (doustnie) albo od 6,0 do 6,9 mg/kg mc. (dożylnie). Dawka melfalanu wynosiła od 130 do 150 mg/m 2 pc.. Obydwa schematy uznano za RIC.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 2 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu (FM) w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu (FB) u pacjentów z AML (FM 20%, FB 30%, p=0,007), co potwierdzono w analizie wielozmiennowej (HR 0,5, 95% CI 0,3–0,8, p=0,01). Kawamura i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym w Japonii, porównywano wyniki przeszczepu u pacjentów w wieku od 50 lat z AML, ALL lub MDS po zastosowaniu fludarabiny z melfalanem (140 mg/m 2 dożylnie; FM, n=423), fludarabiny z pośrednimi dawkami busulfanu (6,4 mg/kg mc. dożylnie; FB2, n=463) i fludarabiny z większymi dawkami busulfanu (12,8 mg/kg mc. dożylnie; FB4, n=721). Schematy FM i FB2 uznano za RIC, a schemat FB4 — za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu po 3 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu w porównaniu ze skojarzeniem fludarabiny i busulfanu w pośrednich dawkach (FB2) u pacjentów z AML, ALL lub MDS (FM 27,4%, FB2 37,2%, p=0,0027), potwierdzone w analizie wielozmiennowej (HR 0,56, 95% CI 0,42–0,74, p<0,001).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Eom i wsp., 2013 W tym badaniu kliniczno-kontrolnym, przeprowadzonym w Korei Południowej z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka z ALL po pierwszej albo drugiej remisji całkowitej, porównywano wyniki po zastosowaniu RIC (melfalan 140 mg/m 2 i fludarabina 150 mg/m 2 ; n=60) bądź MAC (TBI 13,2 Gy i cyklofosfamid 120 mg/kg mc.; n=120) w związku z allo-HSCT. Odsetek OS po 5 latach w przypadku skojarzenia fludarabiny i melfalanu wyniósł 54,5%. Nie występowała statystycznie istotna różnica w odsetku OS po 5 latach między fludarabiną i melfalanem a TBI i cyklofosfamidem u pacjentów wysokiego ryzyka z ALL — mimo że pacjenci w schemacie RIC byli starsi lub mieli więcej chorób współistniejących, a więc nie kwalifikowali się do kondycjonowania mieloablacyjnego. Dzieci i młodzież Złośliwe choroby hematologiczne W trzech badaniach retrospektywnych wykazano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi cytotoksycznymi produktami leczniczymi przed wykonaniem allo- HPCT u dzieci i młodzieży ze złośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym AML i MDS.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Lucchini i wsp., 2017 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Grupę Roboczą ds. ostrych białaczek przy Europejskiej Grupie ds. przeszczepu krwi i szpiku, porównywano wyniki u dzieci w wieku od >2 do <18 lat przechodzących pierwszy allo-HSCT od dopasowanego rodzeństwa albo niespokrewnionego dawcy w związku z AML w CR1 po zastosowaniu busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (140 mg/m 2 ; n=133), busulfanu i cyklofosfamidu (n=389) albo TBI i cyklofosfamidu (n=109). Wszystkie schematy uznano za MAC. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie odsetka nawrotów po 5 latach w przypadku skojarzenia busulfanu, cyklofosfamidu i melfalanu (BuCyMel) w porównaniu ze skojarzeniem TBI i cyklofosfamidu (TBICy) oraz skojarzeniem busulfanu i cyklofosfamidu (BuCy) (BuCyMel 14,7%, TBICy 30%, BuCy 31,5%, p<0,01), potwierdzony w analizie wielozmiennowej (OR 0,44, 95% CI 0,25– 0,80, p<0,01).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki OS i NRM po 5 latach w przypadku skojarzenia BuCyMel wynosiły 76,6% oraz 10,8%; w analizie wielozmiennowej nie występowały statystycznie istotne różnice między grupami w zakresie odsetków OS i NRM po 5 latach. Locatelli i wsp., 2015 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez grupę AIEOP, analizowano wyniki dotyczące 143 dzieci, w tym 39 pacjentów do 1. roku życia oraz 17 pacjentów w wieku 1–2 lat, u których wykonano allo-HSCT w celu konsolidacji remisji po uzyskaniu CR1 w przebiegu AML. Schematem kondycjonowania był busulfan, cyklofosfamid i melfalan (140 mg/m 2 ). W analizie podgrup dla różnych kategorii wiekowych (<1. roku życia, 1–2 lata, 2–10 lat, >10 lat) nie występowała statystycznie istotna różnica w przeżyciu bez choroby po 8 latach. Nie przedstawiono analizy związku między wiekiem a punktami końcowymi — OS i TRM. Strahm i wsp., 2011 W tym badaniu retrospektywnym, przeprowadzonym przez Europejską Grupę Roboczą ds.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MDS wieku dziecięcego, analizowano wyniki dotyczące 97 dzieci z MDS leczonych allo-HSCT po indukcji ze schematem BuCyMel (melfalan 140 mg/m 2 w pojedynczej dawce). Po 5 latach odsetek OS wynosił 63%, odsetek EFS — 59%, a odsetek nawrotów — 21%. W badaniu, które przeprowadzili Lucchini i wsp., 2017, nie uczestniczyły dzieci w wieku poniżej 2 lat, a w badaniu, które przeprowadzili Locatelli i wsp., 2015, nie podano oddzielnych wartości OS, danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani TRM dla tej grupy wiekowej. Ponadto w badaniu, które przeprowadzili Sauer i wsp., 2019, oceniającym schemat BuCyMel u dzieci z AML, TRM skorelowana z wiekiem wynosiła 9% u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 31% u dzieci starszych i młodzieży. W związku z tym nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat z AML, a melfalanu nie należy stosować u dzieci w wieku powyżej 12 lat z AML (patrz punkt 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niezłośliwe choroby hematologiczne W dziesięciu badaniach oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu PHELINUN w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi podawanymi przed allogenicznym HSCT łącznie 504 pacjentom, w tym dzieciom i młodzieży (zakres wieku: od 2 miesięcy do 18 lat) z niezłośliwymi chorobami hematologicznymi, w tym z: talasemią, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, limfohistiocytozą hemofagocytarną (HLH) oraz zespołem limfoproliferacyjnym sprzężonym z chromosomem X, złożonym niedoborem odporności i pospolitym zmiennym niedoborem odporności, ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID), zaburzeniami czynności szpiku niezwiązanymi z niedokrwistością Fanconiego oraz zaburzeniami metabolicznymi. W większości badań stosowano schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Największe badanie przeprowadzili Marsh i wsp., 2015.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Marsh i wsp., 2015 W tym retrospektywnym badaniu dotyczącym allo-HSCT w przypadku niezłośliwych chorób hematologicznych 210 dzieci otrzymało schemat RIC obejmujący alemtuzumab, fludarabinę i melfalan 140 mg/m 2 . Odsetek OS po roku wynosił 78%, a po 3 latach — 69%. Odsetek EFS po 3 latach wynosił 84% w przypadku pacjentów po przeszczepie od zgodnego pod względem HLA spokrewnionego dawcy w porównaniu z 64%, 57% i 14% w przypadku pacjentów po przeszczepie odpowiednio od dopasowanego niespokrewnionego dawcy, dawcy z niedopasowaniem 1 allelu albo dawcy z niedopasowaniem 2 alleli (p<0,001). 5% pacjentów wymagało ponownego przeszczepu ze względu na utratę przeszczepu.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie melfalanu po podaniu doustnym jest bardzo zmienne zarówno pod względem czasu do pojawienia się produktu leczniczego w osoczu, jak i pod względem maksymalnego stężenia w osoczu. W badaniach biodostępności melfalanu średnia biodostępność bezwzględna wynosiła 56–85%. W celu uniknięcia zmienności wchłaniania podczas leczenia mieloablacyjnego można zastosować podanie dożylne. Dystrybucja Melfalan jest dystrybuowany do większości tkanek organizmu. Wiąże się on w umiarkowanym stopniu z białkami osocza — stopień wiązania opisywano w zakresie 69–78%. Istnieją dowody na liniowość stopnia wiązania z białkiem w zakresie stężeń w osoczu uzyskiwanych w leczeniu standardowymi dawkami, ale stopień wiązania może zależeć od stężenia w przypadku stężeń obserwowanych podczas leczenia dużymi dawkami. Głównymi białkami osocza, odpowiadającymi za około 55–60% wiązania, są albuminy osocza, a 20% wiąże się z α1-kwaśną glikoproteiną.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto w badaniach wiązania melfalanu wykazano istnienie nieodwracalnego komponentu, któremu przypisuje się właściwości alkilacji białek osocza. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średnie objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym i kompartmencie centralnym wynosiły odpowiednio 40,2 ±18,3 l oraz 18,2 ±11,7 l. Melfalan w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew–mózg. Kilku badaczy pozyskało próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie produktu leczniczego było niemierzalne. W jednym badaniu dotyczącym stosowania dużych dawek u dzieciom zaobserwowano małe stężenia produktu w płynie mózgowo-rdzeniowym (około 10% stężenia w osoczu). Metabolizm Najistotniejszym szlakiem metabolicznym u ludzi jest chemiczna hydroliza melfalanu do monohydroksy- i dihydroksymelfalanu. Metabolity te są nieaktywne.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vivo i in vitro sugerują, że głównym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania produktu leczniczego u ludzi jest spontaniczny rozkład, a nie metabolizm z udziałem enzymów. Eliminacja U 15 dzieci i 11 dorosłych otrzymujących dożylnie duże dawki melfalanu (140 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała) i z wymuszoną diurezą średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 6,5 ±3,6 min oraz 41,4 ±16,5 min. U 28 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którym podawano dawki 70–200 mg/m 2 całkowitej powierzchni ciała w trwających 2–20 minut wlewach, średni początkowy i końcowy okres półtrwania wynosił odpowiednio 8,8 ±6,6 min oraz 73,1 ±45,9 min. Średni klirens wynosił 564,6 ±159,1 ml/min. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Klirens melfalanu może być zmniejszony w przypadku zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie wykazano związku między wiekiem a klirensem melfalanu ani końcowym okresem półtrwania melfalanu w fazie eliminacji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Melfalan wykazywał działanie mutagenne u Salmonella typhimurium . Powodował aberracje chromosomowe w badaniach in vitro (na komórkach ssaków) i in vivo (u gryzoni). Informacje kliniczne dotyczące toksyczności melfalanu podano w punktach 4.4 i 4.6. Rakotwórczość Zgłaszano, że melfalan, podobnie jak inne środki alkilujące, wywołuje białaczki. Zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki po zastosowaniu melfalanu w leczeniu takich chorób, jak: amyloidoza, złośliwy czerniak, szpiczak mnogi, makroglobulinemia, choroba zimnych aglutynin i rak jajnika. Rozważając zastosowanie melfalanu, należy wyważyć ryzyko i potencjalne korzyści z leczenia. Szkodliwy wpływ na rozrodczość i płodność W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość melfalan wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość po podaniu wielokrotnym melfalan wykazywał działanie toksyczne u matki i powodował wrodzone wady rozwojowe. Pojedyncza dawka melfalanu u samców myszy wywoływała działanie cytotoksyczne i aberracje chromosomowe w plemnikach. U samic myszy zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie. Po wyzdrowieniu liczba młodych w miocie również zmniejszała się wraz z upływem czasu, co było związane ze zmniejszoną liczbą pęcherzyków Graafa.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas solny (do dostosowania pH) Powidon Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań Glikol propylenowy Etanol Sodu cytrynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produkt PHELINUN jest niezgodny z roztworami do infuzji zawierającymi glukozę. Zaleca się stosowanie wyłącznie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności PHELINUN 50 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 3 lata PHELINUN 200 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Dlatego całkowity czas od rekonstytucji i rozcieńczenia do zakończenia wlewu nie powinien przekraczać 1,5 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji. Jeśli nie zostanie on niezwłocznie wykorzystany, za czas i warunki przechowywania po przygotowaniu i przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Roztworu po rekonstytucji nie należy przechowywać w lodówce, ponieważ spowoduje to wytrącenie osadu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem. Rozpuszczalnik Fiolka ze szkła typu I zamknięta korkiem pokrytym gumą chlorobutylową i zabezpieczona zdejmowanym aluminiowym kapslem.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: jedna fiolka zawierająca 50 mg lub 200 mg melfalanu oraz jedna fiolka zawierająca 10 ml lub 40 ml rozpuszczalnika. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu produktu PHELINUN Proszek należy poddać rekonstytucji natychmiast po otwarciu fiolki. Produkt PHELINUN należy przygotowywać w temperaturze poniżej 25°C, rozpuszczając liofilizowany proszek za pomocą 10 ml albo 40 ml rozpuszczalnika i natychmiast energicznie wstrząsając aż do uzyskania klarownego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu bez widocznych cząstek stałych. Jeśli koncentrat nie jest wprowadzany do szybko podawanego roztworu infuzyjnego przez port do wstrzykiwań, to roztwór po rekonstytucji należy przed podaniem dodatkowo rozcieńczyć odpowiednią objętością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia w zakresie 0,45–4,0 mg/ml.
CHPL leku PHELINUN, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Koncentrat i roztwór produktu PHELINUN mają ograniczoną stabilność i należy je przygotować bezpośrednio przed użyciem. Maksymalny czas między rekonstytucją i rozcieńczeniem roztworu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań a zakończeniem podawania wlewu wynosi 1,5 godziny. Przygotowanie produktu i usuwanie Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania leków przeciwnowotworowych oraz aktualnych zaleceń dotyczących cytotoksycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pepaxti 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z proszkiem zawiera 20 mg flufenamidu melfalanu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biały lub białawy, liofilizowany proszek.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej trzy linie leczenia, u których choroba jest oporna na co najmniej jeden inhibitor proteasomów, jeden lek immunomodulujący i jedno przeciwciało monoklonalne przeciwko CD38 i u których w trakcie ostatniego leczenia lub po jego zakończeniu wystąpiła progresja choroby. U pacjentów z wcześniejszym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych czas między przeszczepieniem a progresją powinien wynosić co najmniej 3 lata od momentu przeszczepienia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem leczniczym Pepaxti powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pepaxti wynosi 40 mg w 1. dniu każdego 28- dniowego cyklu leczenia. U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego (patrz punkt 5.1). Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych zalecana dawka deksametazonu wynosi 20 mg. Dodatkowe informacje dotyczące podawania deksametazonu znajdują się w punkcie 5.1 i w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pepaxti, jeśli liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 50 × 10 9 /l. Zalecane zmniejszenie dawki i modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie

Zmniejszenie dawki Dawka* w przypadkupacjentów o masie ciała powyżej 60 kg Dawka* w przypadku pacjentów o masieciała 60 kg lub mniejszej
40 mg 30 mg
Pierwsze 30 mg 20 mg
Drugie 20 mg 15 mg
Trzecie 15 mg Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów,którzy nie tolerują dawki 15 mg. -

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Produkt podaje się dożylnie w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Informacje dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych produktu leczniczego Pepaxti (zgodnie z klasyfikacją działań niepożądanych według CTCAE wer. 5.0)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane Stopień nasilenia Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4) Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8) Stopień 2
Stopnie 3 albo 4 jeden poziom niższej.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę płytek raz w tygodniu aż do uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Pepaxti i monitorować liczbę neutrofili raz w tygodniu aż do uzyskania liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l.  Wznowić leczenie produktem leczniczym Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Należy rozważyć wstrzymanie podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.  Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o jeden poziom niższej.  Wstrzymać podawania produktu leczniczego Pepaxti do momentu ustąpienia do co najmniej stopnia 1 lub poziomu wyjściowego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
 Należy rozważyć wznowienie stosowania produktu leczniczego Pepaxti w dawce o Zalecane jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Należy rozważyć zastosowanie jednoczesnego profilaktycznego leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi, aby zmniejszyć ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Leki przeciwwymiotne należy podawać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pepaxti i w jego trakcie, według uznania lekarza i zgodnie z lokalną praktyką (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów z szacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) powyżej 45 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR wynoszącym 30–45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka to 30 mg. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Pepaxti (patrz punkt 5.2). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pepaxti u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Pepaxti jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Produkt leczniczy Pepaxti należy podawać w trwającym 30 minut wlewie przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. cewnik centralny do wkłuć obwodowych (PICC) lub cewnik tunelizowany. W przypadku podawania obwodowego zaleca się zmianę żył do infuzji. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i zastosować centralny dostęp żylny.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dawkowanie
Przed podaniem produkt leczniczy Pepaxti musi zostać zrekonstytuowany i rozcieńczony przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Wlew rozcieńczonego roztworu należy rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji lub umieścić produkt w lodówce w ciągu 30 minut od rozpoczęcia wstępnej rekonstytucji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem — patrz punkt 6.6.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Flufenamid melfalanu może powodować miejscowe uszkodzenie tkanek. Jeśli dojdzie do wynaczynienia, nie należy go podawać w bezpośredniej infuzji do żyły obwodowej (patrz punkt 4.2). Małopłytkowość Produkt leczniczy Pepaxti może powodować małopłytkowość. W badaniach klinicznych często zgłaszano małopłytkowość (w tym spadek liczby płytek krwi; patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że małopłytkowość może zwiększać ryzyko poważnych krwawień, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia oraz powstawanie siniaków. Liczbę płytek krwi należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy podawać, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania liczby płytek krwi wynoszącej co najmniej 50 × 10 9 /l (bez niedawnych przetoczeń) i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia małopłytkowości za pomocą przetoczeń i (lub) innych metod leczenia. Neutropenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować neutropenię. W badaniach klinicznych często zgłaszano neutropenię (w tym spadek liczby neutrofili) (patrz punkt 4.8). Z uwagi na to, że neutropenia może zwiększać ryzyko zakażeń, należy zalecić pacjentom skontaktowanie się z lekarzem w razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych zakażeń. Liczbę neutrofili należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Nie należy podawać produktu leczniczego Pepaxti, jeśli bezwzględna liczba neutrofili wynosi mniej niż 1 × 10 9 /l. Należy wstrzymać leczenie do czasu uzyskania bezwzględnej liczby neutrofili wynoszącej co najmniej 1 × 10 9 /l i wznowić leczenie z zastosowaniem dawki o jeden poziom niższej. Dawkę i (lub) schemat dawkowania należy dostosować na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia (patrz punkt 4.2). Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia pacjentów z neutropenią hematopoetycznymi czynnikami wzrostu i (lub) profilaktyczne stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Niedokrwistość W badaniach klinicznych często zgłaszano niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Liczbę erytrocytów należy monitorować w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia pacjenci powinni być monitorowani częściej. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia niedokrwistości za pomocą przetoczeń i (lub) erytropoetyny. Zakażenia Produkt leczniczy Pepaxti może powodować zakażenia, w tym zakażenia stopnia ≥3, takie jak zapalenie płuc i zakażenie górnych dróg oddechowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów zakażenia. Należy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi rozważyć włączenie leczenia lekami przeciwdrobnoustrojowymi. Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego W trakcie stosowania produktu leczniczego Pepaxti bardzo często występują nudności i biegunka, a wymioty — często (patrz punkt 4.8). Przed podaniem flufenamidu melfalanu we wlewie i w trakcie jego podawania należy rozważyć stosowanie profilaktyki z użyciem leków przeciwwymiotnych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Incydenty zakrzepowo-zatorowe U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano występowanie żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów z potwierdzonymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym wcześniejszą zakrzepicą. Decyzję o zastosowaniu środków profilaktycznych należy podjąć po starannej ocenie podstawowych czynników ryzyka u danego pacjenta, w tym występowania małopłytkowości. U pacjentów wysokiego ryzyka można rozważyć profilaktykę przeciwzakrzepową. Mutagenność Melfalan, będący metabolitem flufenamidu melfalanu, ma działanie mutagenne u zwierząt, a u pacjentów leczonych melfalanem obserwowano aberracje chromosomowe. Rakotwórczość Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespoły mielodysplastyczne (MDS) U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali produkt leczniczy Pepaxti, występowały AML i MDS (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozważając zastosowanie flufenamidu melfalanu, należy ocenić ryzyko wystąpienia białaczki w świetle potencjalnych korzyści z leczenia. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia AML i MDS. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe (SPM) Stosowanie leków alkilujących jest związane z rozwojem SPM, a przypadki SPM zgłaszano także po zastosowaniu produktu leczniczego Pepaxti — patrz punkt 4.8. Stosowanie melfalanu, będącego metabolitem produktu leczniczego Pepaxti, w skojarzeniu z lenalidomidem i prednizonem, a w mniejszym stopniu w skojarzeniu z talidomidem i prednizonem, wiązano ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia litych SPM u pacjentów w podeszłym wieku z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim. Flufenamid melfalanu nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem lub talidomidem. Pacjentów należy uważnie monitorować przed leczeniem i w trakcie leczenia pod kątem wystąpienia SPM.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pepaxti u pacjentów, u których doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od wykonania ASCT (patrz punkt 4.1). Jest to oparte na wynikach badania OP-103 (OCEAN), randomizowanego badania fazy III z udziałem pacjentów z opornym na leczenie szpiczakiem mnogim po 2 do 4 liniach wcześniej stosowanego leczenia i opornych na lenalidomid oraz ostatni cykl leczenia. Analizy post-hoc wykazały, że u pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu/deksametazonem, u których doszło do progresji choroby po upływie 36 miesięcy po wykonaniu ASCT, czas przeżycia był krótszy w porównaniu z grupą porównawczą otrzymującą pomalidomid/deksametazon, przy medianie OS wynoszącej odpowiednio 15,7 miesiąca (95 % CI: 11,9, 20,5, N=101) w porównaniu z 28,7 miesiąca (95% CI: 20.2, 34.1; n=101).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez wcześniejszego ASCT lub z progresją po ponad 36 miesiącach od ASCT mediana OS wynosiła 23,6 miesiąca (95% CI: 18,9, 28,0; N=145) stosując flufenamid melfalanu/deksametazonem w porównaniu z 19,8 miesiąca (95 % CI: 12,6; 26,5; N=148) w grupie otrzymującej pomalidomid/deksametazon. Kondycjonowanie mieloablacyjne Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Pepaxti u ludzi w dawkach niezbędnych do mieloablacji. Produktu leczniczego Pepaxti nie należy stosować w ramach kondycjonowania przed przeszczepieniem komórek macierzystych. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek może występować znaczna supresja szpiku kostnego, należy ich ściśle monitorować. Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepionki żywe atenuowane W przypadku metabolitu (melfalanu) u pacjentów otrzymujących szczepionki żywe atenuowane opisywano ryzyko wystąpienia ciężkiej choroby, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością w związku z chorobą podstawową. Należy stosować szczepionkę inaktywowaną lub opartą na mRNA, jeśli takowe są dostępne.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji flufenamidu melfalanu. Na podstawie dostępnych danych z badań in vitro i danych klinicznych w przypadku flufenamidu melfalanu stwierdzono niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/ antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych mężczyźni i kobiety przyjmujący flufenamid melfalanu powinni stosować skuteczną i niezawodną antykoncepcję do upływu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania flufenamidu melfalanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące melfalanu, będącego metabolitem flufenamidu melfalanu, wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ze względu na właściwości genotoksyczne oraz podobieństwo strukturalne flufenamidu melfalanu do znanych teratogenów możliwe jest wywoływanie przez flufenamid melfalanu wrodzonych wad rozwojowych u potomstwa leczonych pacjentów. Nie należy stosować flufenamidu melfalanu w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo, czy flufenamid melfalanu lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na właściwości genotoksyczne flufenamid melfalanu jest przeciwwskazany do stosowania w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Oczekuje się, że — podobnie jak inne leki o właściwościach alkilujących — flufenamid melfalanu będzie hamować czynność jajników u kobiet w okresie przedmenopauzalnym, co spowoduje brak miesiączki u dużej liczby pacjentek. W badaniach na zwierzętach wykazano, że flufenamid melfalanu może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę (patrz punkt 5.3). W związku z tym możliwe jest, że flufenamid melfalanu może powodować przejściowe lub stałe zaburzenie płodności u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się krioprezerwację nasienia.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Pepaxti wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na taką zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane flufenamidu melfalanu, takie jak zawroty głowy i nudności.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pepaxti w skojarzeniu z deksametazonem oceniano u 491 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 147 pacjentów z chorobą oporną na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: małopłytkowość (83%), neutropenia (72%), niedokrwistość (66%), nudności (21%), biegunka (19%) i gorączka (19%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: zapalenie płuc (11%), małopłytkowość (5%) oraz zakażenie dróg oddechowych (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podsumowano działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy Pepaxti u 13 pacjentów w monoterapii i u 478 pacjentów w skojarzeniu z deksametazonem. Działania niepożądane opisano zgodnie z terminologią MedDRA.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 do <1/000); bardzo rzadko (<1/000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane są wymienione według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem leczniczym Pepaxti w badaniach klinicznych

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Działania niepożądane Częstość ogółem Częstość występowaniastopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze wstrząs septyczny niezbyt często niezbyt często
posocznica1 często często
zapalenie płuc2 bardzo często często
Zakażenie dróg oddechowych3 bardzo często często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) zespoły mielodysplastyczne (MDS) niezbyt często niezbyt często
ostra białaczka szpikowa(AML) niezbyt często niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego gorączka neutropeniczna często często
małopłytkowość4 bardzo często bardzo często
neutropenia5 bardzo często bardzo często
niedokrwistość bardzo często bardzo często
leukopenia często często
limfopenia często często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania obniżone łaknienie często niezbyt często
hipokaliemia często często
hiperurykemia często niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często niezbyt często
zawroty głowy często niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe zakrzepica żył głębokich często niezbyt często
krwiak często -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zatorowość płucna niezbyt często niezbyt często
duszności bardzo często niezbyt często
duszność wysiłkowa często -
kaszel bardzo często niezbyt często
krwawienie z nosa często niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka bardzo często często
nudności bardzo często niezbyt często
wymioty często niezbyt często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Działania niepożądane Częstość ogółem Częstość występowaniastopnia 3/4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka bardzo często często
zmęczenie bardzo często często
astenia bardzo często często

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
1 Posocznica obejmuje zdarzenia: posocznica, posocznica wywołana przez Escherichia, posocznica bakteryjna i posocznica moczowa. 2. Zapalenie płuc obejmuje zdarzenia: zapalenie płuc, zapalenie płuc wywoływane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, grypowe zapalenie płuc i wirusowe zapalenie płuc. 3. Zakażenia dróg oddechowych obejmują zdarzenia: zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, wirusowe zapalenie oskrzeli i zakażenie dolnych dróg oddechowych. 4. Małopłytkowość obejmuje zdarzenia: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi. 5. Neutropenia obejmuje zdarzenia: neutropenia i spadek liczby neutrofili. Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość Małopłytkowość zgłaszano u 83% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a małopłytkowość stopnia 3/4 — u 74% pacjentów.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
U 33% pacjentów małopłytkowość stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się małopłytkowości stopnia 3 lub 4 wynosiła 43 dni od pierwszej dawki. Małopłytkowość stopnia 3/4 w odpowiednio 41%, 23% i 12% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. Krwawienie Krwawienia o dowolnym stopniu nasilenia zgłoszono u 21% pacjentów. Krwawienie stopnia 3 zgłoszono u 2%, a krwawienie stopnia 4 — u <1% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienie z nosa, które występowało u 6% pacjentów, i nieokreślone krwiaki, które wystąpiły u 2% pacjentów. U 14% pacjentów zgłoszono krwawienie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu małopłytkowości stopnia 3/4. Neutropenia Neutropenię zgłaszano u 72% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, a neutropenię stopnia 3/4 — u 66% pacjentów.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
U 38% pacjentów neutropenia stopnia 3/4 występowała podczas pierwszego cyklu leczenia. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia 3 lub 4 wynosiła 22 dni od pierwszej dawki. Neutropenia stopnia 3/4 w odpowiednio 26%, 9% i 4% przypadków prowadziła do opóźnienia podania dawki, zmniejszenia dawki i przerwania podawania produktu leczniczego Pepaxti. U 21% pacjentów zgłoszono zakażenie rozpoczynające się w cyklu odpowiadającym wystąpieniu neutropenii stopnia 3/4. Istotne klinicznie zakażenia (stopnia 3 lub wyższego) zgłaszano u 8% pacjentów, u których jednocześnie występowała neutropenia stopnia 3/4. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 4% pacjentów. Zakażenia U wszystkich pacjentów w populacji docelowej występuje ryzyko zakażeń ze względu na obniżoną odporność. Mielosupresja i immunosupresja wywoływane przez flufenamid melfalanu mogą ułatwiać rozwój zakażeń, które w przypadku ciężkich postaci mogą prowadzić do zgonu. Przydatne może być zastosowanie profilaktyki, jak np.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
podawanie leków przeciwdrobnoustrojowych (patrz punkt 4.2). Zakażenia dowolnego typu wystąpiły u 52% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Pepaxti. Najczęstszymi rodzajami zakażeń były: zapalenie płuc i inne zakażenia dróg oddechowych. Niedokrwistość Niedokrwistość zgłaszano u 66% pacjentów leczonych produktem leczniczym Pepaxti, niedokrwistość stopnia 3 — u 41% pacjentów, a stopnia 4 — u 1% pacjentów. Drugie pierwotne nowotwory złośliwe Stosowanie leków alkilujących wiązano z powstawaniem MDS, AML i innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych. Rozwój MDS i AML u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pepaxti w badaniach klinicznych był niezbyt częsty. Zgłaszano również niewielką liczbę innych drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, z których najczęstsze to rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania mogą wystąpić zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, oraz zdarzenia hematologiczne z powodu supresji szpiku kostnego. Pacjenta należy monitorować pod kątem wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, w tym przez wykonywane raz w tygodniu przez co najmniej 4 tygodnie badanie morfologii krwi obwodowej, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, np. przetoczenie krwi, leki przeciwdrobnoustrojowe lub hematopoetyczne czynniki wzrostu. Nie jest znana swoista odtrutka na flufenamid melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, pochodne iperytu azotowego, kod ATC: L01AA10 Mechanizm działania Flufenamid melfalanu jest lekiem alkilującym sprzężonym z peptydem. Lek składa się z dipeptydu i grupy alkilującej należącej do analogów iperytu azotowego. Lipofilowy koniugat peptydowy w postaci nienaruszonej ulega szybkiej dystrybucji na drodze biernego transportu komórkowego, gdzie wiąże się z esterazami i peptydazami, które katalizują jego rozkład z utworzeniem metabolitu — melfalanu. Podobnie jak w przypadku innych leków będących pochodnymi iperytu azotowego, w działaniu przeciwnowotworowym flufenamidu melfalanu uczestniczy sieciowanie DNA. W badaniach komórkowych flufenamid melfalanu hamował proliferację i wywołał apoptozę komórek nowotworowych układu krwiotwórczego. W przypadku komórek szpiczaka mnogiego z zaburzoną funkcją p53 lub jej brakiem wykazano utrzymanie działania cytotoksycznego.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku opornych i nieopornych linii komórkowych szpiczaka mnogiego flufenamid melfalanu wykazał synergiczną cytotoksyczność z deksametazonem. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W zatwierdzonej dawce flufenamid melfalanu nie wpływa w istotnym klinicznie stopniu na parametry zapisu EKG: odstęp PR, odstęp QRS lub odstęp QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flufenamidu melfalanu w skojarzeniu z deksametazonem oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego HORIZON w pojedynczej grupie 157 pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (RRMM). Flufenamid melfalanu 40 mg w dniu 1 i deksametazon 40 mg (20 mg u pacjentów ≥75. roku życia) w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu otrzymało łącznie 157 pacjentów. Leczenie pacjentów kontynuowano do czasu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 110 pacjentów występował szpiczak mnogi oporny na leczenie co najmniej jednym inhibitorem proteasomów, co najmniej jednym lekiem immunomodulującym i przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD38, tj. szpiczak oporny na leczenie lekami z trzech klas (TCR) — pacjenci ci wcześniej otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. Z badania wyłączono pacjentów z pierwotnym szpiczakiem opornym na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia flufenamidem melfalanu w populacji pacjentów TCR (n=110) wynosiła 3,0 miesiąca (zakres: 1,0–28,0 miesięcy). Spośród 110 pacjentów TCR >3. linii pacjentów w badaniu Horizon u 52 pacjentów nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, a u 58 pacjentów doszło do progresji choroby w ciągu 36 miesięcy od ASCT. Charakterystykę choroby i wyniki skuteczności u pacjentów TCR, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT, zebrano w tabelach 4 i 5.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium oceny skuteczności był całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany przez badaczy według kryteriów IMWG. Tabela 4. Charakterystyka choroby u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie HORIZON, (n=52)
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres) 7,4 (0,7 - 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres) 5 (3 - 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%)Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%) 70 (42 - 86)18 (35%)18 (35%)16 (31%)
Udokumentowana lekooporność, n (%) LenalidomidPomalidomid Bortezomib KarfilzomibDaratumumab 47 (90%)49 (94%)37 (71%)26 (50%)49 (94%)
Oporność na leczenie lekami alkilującymi Ekspozycja na melfalanOporność na leczenie melfalanem 32 (62%)30 (58%)11 (21%)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%) 19 (37%)
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%) 0/12/3 9 (17%)/34 (65%)8 (15%)/1 (2%)
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%) III IIIBrak danych / Dane nieznane 15 (29%)15 (29%)19 (37%)3 (6%)
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%) 21 (40%)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Parametr Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%) 22 (42%)
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a del(17p), t(4;14), t(14;16), nabycie (1q) oraz t(14;20) Tabela 5. Skuteczność u pacjentów w badaniu HORIZON ze szpiczakiem opornym na leczenie lekami z trzech klas, którzy otrzymali wcześniej co najmniej trzy linie leczenia i u których nie wykonano ASCT lub doszło do progresji choroby po upływie ponad 36 miesięcy od ASCT.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie HORIZON, n=52
Odpowiedź Oceniana przez badacza
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%) 28,8% (17,1%, 43,1%)
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR) 0
Odpowiedź całkowita (CR) 0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) 5 (9,6%)
Odpowiedź częściowa (PR) 10 (19,2%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące) 7,6 (3,0-12,3)
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące) 2,3 (1,0-10,5)

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Obejmuje sCR + CR + VGPR + PR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pepaxti we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg maksymalne stężenie flufenamidu melfalanu w osoczu, wynoszące średnio 159 ng/ml (CV% 39), osiągano w trakcie 30-minutowego wlewu. Maksymalne stężenie aktywnego metabolitu — melfalanu — w osoczu osiągano po 4–15 minutach od zakończenia wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg. Po podaniu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średnie (CV%) C max wynosiło 432 ng/ml (30%), a AUC 0-INF wynosiło 873 ng/ml·godz. (28%) dla metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki. Średnia (CV%) C max wynosiła 419 ng/ml (33%), a AUC 0-INF wynosiła 815 ng/ml·godz. (29%) dla metabolitu — melfalanu — w stanie stacjonarnym. Porównanie parametrów PK metabolitu melfalanu wykazało, że 90% CI dla skorygowanego stosunku średniej geometrycznej dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej mieściło się w zakresie 0,8 i 1,25 dla C max , AUC (0-t) i AUC (0-∞) , co potwierdza biorównoważność dla obwodowej i centralnej infuzji dożylnej flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
AUC w przypadku flufenamidu melfalanu i jego metabolitu — melfalanu — wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek 25–130 mg. Dystrybucja W warunkach in vivo zanikanie flufenamidu melfalanu w osoczu jest szybkie i przypisuje się je dystrybucji do tkanek obwodowych. Średnia (CV%) objętość dystrybucji wynosiła 35 l (71%) w przypadku flufenamidu melfalanu, a średnia pozorna objętość dystrybucji metabolitu — melfalanu — po podaniu pojedynczej dawki flufenamidu melfalanu wynosiła 76 l (32%). Metabolizm Flufenamid melfalanu jest metabolizowany w tkankach do metabolitów — flufenamidu deetylowanego melfalanu i melfalanu. W osoczu nie występuje wyraźny metabolizm flufenamidu melfalanu do melfalanu. Melfalan jest metabolizowany przede wszystkim przez spontaniczną hydrolizę do monohydroksymelfalanu i dihydroksymelfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti 40 mg średni (CV%) okres półtrwania flufenamidu melfalanu w fazie eliminacji wynosi 2,1 minuty (34%). Średni (CV%) okres półtrwania metabolitu — melfalanu — w fazie eliminacji wynosi 70 minut (21%). Średni (CV%) klirens flufenamidu melfalanu i metabolitu — melfalanu — wynosi odpowiednio 692 l/godz. (49%) i 23 l/godz. (23%), przy zalecanej dawce 40 mg produktu leczniczego Pepaxti. Szacuje się, że wydalanie flufenamidu melfalanu w postaci niezmienionej przez nerki i wątrobę jest nieistotne, ponieważ całkowity klirens flufenamidu melfalanu w osoczu znacznie przekracza wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) nerek i natężenie przepływu krwi w wątrobie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Na podstawie analizy PK populacyjnej nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu — ze względu na wiek lub płeć.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — jest częściowo usuwany przez nerki. U pacjentów leczonych flufenamidem melfalanu w badaniu OP-103 58 czynność nerek była prawidłowa, u 103 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek, a u 117 pacjentów — umiarkowane zaburzenia czynności nerek. Na podstawie analizy PK populacyjnej wartość AUC melfalanu była średnio o 6% wyższa w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek, o 18% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z eGFR 45–60 ml/min/1,73 m 2 , i o 32% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, z eGFR 30–45 ml/min/1,73 m 2 , w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niższym eGFR obserwowano większy wpływ produktu leczniczego Pepaxti na liczbę płytek krwi. U pacjentów z eGFR wynoszącym 30-45 ml/min/1,73 m 2 zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane na temat pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AST > GGN lub bilirubina całkowita 1–1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) nie obserwowano różnic w farmakokinetyce metabolitu — melfalanu. Wpływ umiarkowanych albo ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 × GGN i dowolne stężenie AST) na farmakokinetykę nie jest znany. Masa ciała Większą ekspozycję na metabolit — melfalan — obserwowano u pacjentów o niższej masie ciała. Przy masie ciała wynoszącej 60 kg wartość C max była średnio o 36% wyższa, a wartość AUC — średnio o 31% wyższa w porównaniu z pacjentami o masie ciała wynoszącej 95 kg. U pacjentów o niższej masie ciała obserwowano większą częstość występowania małopłytkowości i neutropenii.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów o masie ciała do 60 kg zalecana dawka produktu leczniczego Pepaxti to 30 mg.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość i mutagenność Produkt leczniczy Pepaxti jest genotoksyczny. W mechanistycznych badaniach in vitro wykazano, że flufenamid melfalanu powodował nieodwracalne uszkodzenie DNA. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości ani mutagenności flufenamidu melfalanu. Toksyczność reprodukcyjna W badaniach toksyczności dawki powtarzanej flufenamid melfalanu podawano szczurom dożylnie w dawce 20, 40 albo 55 mg/m 2 , a psom — w dawce 0,45 albo 0,90 mg/kg (9 lub 18 mg/m 2 ) co 21 dni jako 2 albo 3 dawki. Zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i zmniejszenie liczby komórek płciowych u obu gatunków, a u psów zaobserwowano oligospermię z powodu zaburzeń najądrzy. Działania niepożądane na męskie narządy rozrodcze obserwowano u psów przy ekspozycji poniżej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 40 mg. Nie oceniano odwracalności działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej flufenamidu melfalanu.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metabolit flufenamidu melfalanu — melfalan — wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycji na pojedynczą dawkę. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej ekspozycja na melfalan powodowała wystąpienie działań toksycznych u matki i indukowała powstawanie wad wrodzonych. W badaniu na myszach zaobserwowano zmniejszenie liczby młodych w miocie.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu. Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, przed podaniem można go przechowywać w lodówce (2–8°C) przez maksymalnie 6 godzin. Nie zamrażać. W przypadku przechowywania w lodówce należy na maksymalnie 30 minut przed podaniem pozostawić rozcieńczony roztwór do osiągnięcia temperatury pokojowej (20–25°C). Rozcieńczony roztwór do infuzji można przechowywać w temperaturze pokojowej przez maksymalnie 1,5 godziny (w tym przez czas wlewu). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 50 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym kapslem, z plastikowym zdejmowanym wieczkiem, zawierająca 20 mg proszku. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Pepaxti powinien zostać przygotowany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego z zastosowaniem techniki aseptycznej w celu zapewnienia jałowości przygotowanego roztworu. Dodatkowe rozpuszczalniki wymagane do przygotowania 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań / do infuzji (temperatura pokojowa). Worek o pojemności 250 ml z zimnym (2–8°C) roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (schładzać w lodówce przez co najmniej 4 godziny). Tabela 6. Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Opis objętości Dawka produktu leczniczego Pepaxti
40 mg(2 fiolki) 30 mg(1,5 fiolki) 20 mg(1 fiolka) 15 mg(0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego 80 ml 60 ml 40 ml 30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu 250 ml 230 ml 210 ml 200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu 0,16 mg/ml 0,13 mg/ml 0,10 mg/ml 0,08 mg/ml

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Kroki przygotowania

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej30 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml. W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Przed rozpoczęciem przygotowywania produktu leczniczego należy zapoznać się z pełną instrukcją. Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Kroki rekonstytucji i rozcieńczania
Krok 1.Zgodnie z tabelą 6 „Objętości rozcieńczenia na dawkę produktu leczniczego Pepaxti” określić liczbę fiolek niezbędnych do przygotowania dawki. Umieścić fiolkę (fiolki) w temperaturze pokojowej na co najmniej 30 minut.
Krok 2.Energicznie potrząsnąć lub worteksować fiolkę (fiolki), aby rozbić kek liofilizowanego proszku i uzyskać luźny proszek.
Kroki od 3 do 5 należy wykonać w ciągu 30 minut.
Krok 3.Upewnić się, że 5% roztwór glukozy do infuzji znajduje się w temperaturze pokojowej (20–25°C). Energicznie potrząsać fiolką (fiolkami) do momentu, aż roztwór stanie się przejrzysty.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Pozostawić fiolkę (fiolki), aby umożliwić usunięcie pęcherzyków powietrza i potwierdzić uzyskanie przejrzystego roztworu.
Krok 4.Pobrać 80 ml schłodzonego (2–8°C) roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań z worka o pojemności 250 ml. Usunąć pobrane 80 ml roztworu.
Krok 5.Usunąć niewykorzystaną część produktu pozostałą w fiolce (fiolkach).Delikatnie odwrócić worek, aby wymieszać roztwór. Nie wstrząsać. Sprawdzić, czy roztwór produktu jest przejrzysty i bezbarwny do jasnożółtego. Nie stosować produktu, jeśli obserwuje się odbarwienie roztworu lub występowanie cząstek stałych.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej 30mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
Pobrać 80 ml Pobrać 60 ml Pobrać 40 ml Pobrać 30 ml
zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego zrekonstytuowanego
roztworu z fiolek roztworu z fiolek roztworu z fiolki roztworu z fiolki
produktu leczniczego produktu leczniczego produktu leczniczego produktu leczniczego
Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do Pepaxti i przenieść do
roztworu do roztworu do roztworu do roztworu do
wstrzykiwań wstrzykiwań wstrzykiwań wstrzykiwań
dożylnych (IV) dożylnych (IV) dożylnych (IV) dożylnych (IV)
zawierającego chlorek zawierającego chlorek zawierającego chlorek zawierającego chlorek
sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%), sodu 9 mg/ml (0,9%),
aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe aby uzyskać końcowe
stężenie 0,16 mg/ml. stężenie 0,13 mg/ml. stężenie 0,10 mg/ml. stężenie 0,08 mg/ml.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania Produkt leczniczy Pepaxti ulega rozkładowi w roztworze, zwłaszcza w temperaturze pokojowej, i nie należy przekraczać terminów przechowywania rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Do natychmiastowego podania
Wlew rozcieńczonego roztworu musi się rozpocząć w ciągu 60 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (krok 3).
Do opóźnionego podania
Jeżeli rozcieńczony roztwór nie zostanie użyty do natychmiastowego podania, należy go umieścić w lodówce (2–8°C) w ciągu 30 minut od rozpoczęcia rekonstytucji (etap 3) i przechowywać przez maksymalnie 6 godzin.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Podanie Przed podaniem produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i odbarwienia. Nie stosować produktu, jeśli jest wyraźnie mętny, z widocznymi cząstkami, odbarwiony lub zawiera ciała obce.

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne

Kroki podawania
Krok 6.Produkt leczniczy Pepaxti podać w 30-minutowym wlewie dożylnym przez obwodowy dostęp żylny lub cewnik centralny, jak np. PICC lub cewnik tunelizowany. Jeśli worek infuzyjny był przechowywany w lodówce, należy pozostawić go do uzyskania temperatury pokojowej (20–25°C). Rozpocząć wlew w ciągu 30 minut od wyjęcia rozcieńczonego roztworu z lodówki.
Krok 7.Po zakończeniu wlewu produktu leczniczego Pepaxti należy przepłukać cewnik roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Pepaxti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Usuwanie Produkt leczniczy Pepaxti jest cytotoksycznym produktem leczniczym przeznaczonym do jednorazowego użycia. Pracownicy opieki zdrowotnej lub personel medyczny muszą przestrzegać procedur bezpiecznego przygotowania i usuwania analogów iperytu azotowego oraz aktualnych zaleceń dotyczących leków cytotoksycznych. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rzeczywista masa ciała (kg)	Busilvex – dawka w mg/kg
< 9	1,0
9 do < 16	1,2

Układ narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa Zapalenie gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropeniczna NiedokrwistośćPancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja alergiczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia HipokaliemiaHipomagnezemia Hipofosfatemia	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Lęk Depresja Bezsenność	Splątanie	Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy		Drgawki Encefalopatia Krwotok mózgowy
Zaburzenia serca	Tachykardia	Zaburzenia rytmu	Skurcze dodatkowe

		Migotanie przedsionków Kardiomegalia Wysięk osierdziowyZapalenie osierdzia	komorowe Bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica Rozszerzenie naczyń		Zakrzepica tętnicy udowejZespół nieszczelności naczyń włosowatych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Krwawienie z nosa KaszelCzkawka	Hiperwentylacja Niewydolność oddechowa Krwotoki pęcherzykowe Astma NiedodmaWysięk opłucnowy	Hipoksja
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej BiegunkaBól brzucha Nudności Wymioty Niestrawność Wodobrzusze ZaparcieDyskomfort w okolicy odbytu	Krwawe wymioty Niedrożność Zapalenie przełyku	Krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	HepatomegaliaŻółtaczka	Chorobażylno-okluzyjna wątroby *
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Świąd Łysienie	Łuszczenie skóry RumieńZaburzenia pigmentacji
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Bóle mięśnioweBól pleców Bóle stawowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Dyzuria Oliguria	Krwiomocz Umiarkowananiewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie Dreszcze GorączkaBól w klatce piersiowej ObrzękObrzęk uogólniony BólBól lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia Zapalenie błon śluzowych
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenieaktywności GGT	Zwiększenie stężenia mocznikaObniżenie frakcji wyrzutowej

Rzeczywista masa ciała (kg)	Busulfan – dawka w mg/kg
<9	1,0
9 do <16	1,2
16 do 23	1,1
>23 do 34	0,95
>34	0,8

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosaZapalenie gardła
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropenia Trombocytopenia Gorączka neutropenicznaNiedokrwistość Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja alergiczna
Zaburzenia endokrynologiczne				Hipogonadyzm**
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Brak łaknienia Hiperglikemia Hipokalcemia Hipokaliemia HipomagnezemiaHipofosfatemia	Hiponatremia
Zaburzenia psychiczne	Lęk Depresja Bezsenność	Splątanie	Majaczenie Nerwowość OmamyPobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy Zawroty głowy		Drgawki Encefalopatia Krwotokmózgowy
Zaburzenia oka				Zaćma Ścieńczenie rogówki Zaburzenia soczewek***

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działania niepożądane leku
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie
Niezbyt często	Wstrząs septyczny
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzoczęsto	Mielosupresja prowadząca do neutropenii, trombocytopenii i niedokrwistości
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa
Rzadko	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzoczęsto	Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, przewlekła choroba przeszczep przeciw gospodarzowi
Rzadko	Nadwrażliwość (pokrzywka, obrzęk, wysypki skórnei wstrząs anafilaktyczny)
Nieznana	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Krwotok wewnątrzczaszkowy
Zaburzenia serca	Rzadko	Zatrzymanie akcji serca
Nieznana	Niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	Nieznana	Krwotok, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Choroba śródmiąższowa płuc, włóknienie płuc, zespół idiopatycznego zapalenia płuc, krwotok płucny, niewydolność oddechowa, zespół ostrejniewydolności oddechowej, zapalenie płuc
Nieznana	Nadciśnienie płucne
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hepatotoksyczność, choroba zarostowa żył wątroby
Rzadko	Nieprawidłowa czynność wątroby stwierdzona wbadaniach, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Łysienie po podaniu dużych dawek
Często	Łysienie po podaniu konwencjonalnych dawek
Niezbyt często	Wysypka grudkowo-plamista, łysienie
Rzadko	Świąd
Nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona, zespół toksycznej martwicy naskórka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek

Zmniejszenie dawki	Dawka* w przypadkupacjentów o masie ciała powyżej 60 kg	Dawka* w przypadku pacjentów o masieciała 60 kg lub mniejszej
	40 mg	30 mg
Pierwsze	30 mg	20 mg
Drugie	20 mg	15 mg
Trzecie	15 mg	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów, którzy nie tolerują dawki 15 mg.
Kolejne	Należy na stałe odstawić produkt leczniczy Pepaxti u pacjentów,którzy nie tolerują dawki 15 mg.	-

Działanie niepożądane	Stopień nasilenia	Modyfikacja dawki
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.4)	Liczba płytek krwi poniżej 50 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1 × 109/l w dniu planowego podania produktu leczniczego Pepaxti
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym (patrz punkt 4.8)	Stopień 2
Stopnie 3 albo 4	jeden poziom niższej.

Klasyfikacjaukładów i narządów	Działania niepożądane	Częstość ogółem	Częstość występowaniastopnia 3/4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	wstrząs septyczny	niezbyt często	niezbyt często
posocznica1	często	często
zapalenie płuc2	bardzo często	często
Zakażenie dróg oddechowych3	bardzo często	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)	zespoły mielodysplastyczne (MDS)	niezbyt często	niezbyt często
ostra białaczka szpikowa(AML)	niezbyt często	niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna	często	często
małopłytkowość4	bardzo często	bardzo często
neutropenia5	bardzo często	bardzo często
niedokrwistość	bardzo często	bardzo często
leukopenia	często	często
limfopenia	często	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obniżone łaknienie	często	niezbyt często
hipokaliemia	często	często
hiperurykemia	często	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	często	niezbyt często
zawroty głowy	często	niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	zakrzepica żył głębokich	często	niezbyt często
krwiak	często	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zatorowość płucna	niezbyt często	niezbyt często
duszności	bardzo często	niezbyt często
duszność wysiłkowa	często	-
kaszel	bardzo często	niezbyt często
krwawienie z nosa	często	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często	często
nudności	bardzo często	niezbyt często
wymioty	często	niezbyt często

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Mediana lat od rozpoznania do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (zakres)	7,4 (0,7 - 24,6)
Wcześniejsze schematy leczenia, mediana (zakres)	5 (3 - 10)
Wiek, mediana (zakres) Pacjenci w wieku <65 lat, n (%)Pacjenci w wieku 65–74 lat, n (%) Pacjenci w wieku ≥75 lat, n (%)	70 (42 - 86)18 (35%)18 (35%)16 (31%)
Udokumentowana lekooporność, n (%) LenalidomidPomalidomid Bortezomib KarfilzomibDaratumumab	47 (90%)49 (94%)37 (71%)26 (50%)49 (94%)
Oporność na leczenie lekami alkilującymi Ekspozycja na melfalanOporność na leczenie melfalanem	32 (62%)30 (58%)11 (21%)
Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych, n (%)	19 (37%)
ECOG w punkcie wyjściowym, n (%) 0/12/3	9 (17%)/34 (65%)8 (15%)/1 (2%)
Stadium wg ISS w punkcie wyjściowym, n (%) III IIIBrak danych / Dane nieznane	15 (29%)15 (29%)19 (37%)3 (6%)
Wyniki cytogenetyczne wskazujące na wysokie ryzykoa, n (%)	21 (40%)

Parametr	Badanie HORIZON, (n=52)
Choroba pozaszpikowa (EMD), n (%)	22 (42%)

	Badanie HORIZON, n=52
Odpowiedź	Oceniana przez badacza
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR)a, 95% CI (%)	28,8% (17,1%, 43,1%)
Rygorystyczna remisja całkowita (sCR)	0
Odpowiedź całkowita (CR)	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	5 (9,6%)
Odpowiedź częściowa (PR)	10 (19,2%)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Mediana, 95% CI (miesiące)	7,6 (3,0-12,3)
Czas do uzyskania odpowiedzi, mediana przedziału (miesiące)	2,3 (1,0-10,5)

Opis objętości	Dawka produktu leczniczego Pepaxti
40 mg(2 fiolki)	30 mg(1,5 fiolki)	20 mg(1 fiolka)	15 mg(0,75 fiolki)
Objętość rekonstytuowanego roztworu produktu leczniczego Pepaxti potrzebna do otrzymania produktu końcowego	80 ml	60 ml	40 ml	30 ml
Końcowa całkowita objętość w worku infuzyjnym po rozcieńczeniu	250 ml	230 ml	210 ml	200 ml
Stężenie produktu leczniczego Pepaxti po rozcieńczeniu	0,16 mg/ml	0,13 mg/ml	0,10 mg/ml	0,08 mg/ml

W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej40 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej30 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej20 mg	W przypadku dawki produktu leczniczego Pepaxti wynoszącej15 mg
W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość każdej z 2 fiolek za pomocą40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.	W sposób aseptyczny zrekonstytuować zawartość 1 fiolki za pomocą 40 ml 5% roztworu glukozy do infuzji w celu uzyskania końcowego stężenia 0,5 mg/ml.

Busulfan – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Busulfan – wprowadzenie do działań niepożądanych

Najczęstsze działania niepożądane busulfanu

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100, <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)

Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela – działania niepożądane busulfanu według układów narządowych i częstości

Busulfan – działania niepożądane wymagają czujności

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane busulfanu?

Czy działania niepożądane busulfanu różnią się w zależności od drogi podania?

Czy busulfan może powodować poważne uszkodzenie wątroby?

Jak zgłaszać działania niepożądane busulfanu?

Busulfan w połączeniu z innymi lekami

Busulfan u dzieci i młodzieży

Objawy wymagające pilnej konsultacji

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgInterakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/mlInterakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Interakcje

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Myleran, tabletki powlekane, 2 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Busilvex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne