| Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCzas od randomizacji (miesiące) —————— Axi-Cel - SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka A xi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0. SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 • Axi-Cel ] Rycina 2. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Podgrupa | aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%) | SOCTZdarzenie/N (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneHR (95 % CI) Ogółem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Wiek < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465) Status ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561) Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS Nawrotowy pierwotnie oporny 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium Chłoniak o podwójnej ekspresji 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ choroby wg centralnego laboratorium DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL z lub bez aranżacji MYC oraz BCL2 i/lub BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Lepszy aksykabtagen cyloleucel CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneLepszy SOCT CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne0,01 0,1 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne0,2 0?5 1 2 5. CI, przedział ufności; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej Typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni. Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePacjenci ze stabilną chorobą (SD) (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePodsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 7. W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie ) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL. Tabela 7: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(N = 122) | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali≥3 linie leczenia (N = 75*) | | Wiek (lata) | | | | Mediana (min., maks.) | 60 (34, 79) | 60 (34, 79) | | ≥ 65 | 30% | 31% | | Płeć męska | 60% | 63% | | Rasa | | | | Biała | 93% | 93% | | Azjatycka | 2% | 4% | | Czarna | 2% | 1% | | Status ECOG | | | | ECOG 0 | 63% | 59% | | ECOG 1 | 37% | 41% | | Duża łączna masa guza zgodnie zkryteriami GELF | 52% | 57% | | Mediana liczby uprzednich terapii(min., maks.) | 3 (1, 10) | 4 (3, 10) | | Pacjenci z chorobą oporną na ≥ 2uprzednie linie leczenia | 30% | 24% | | Pacjenci z chorobą III/IV stopniazaawansowania | 86% | 86% | | Pacjenci po wcześniejszymprzeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych | 25% | 29% | | Wcześniejsze leczenie inhibitoremPI3K | 26% | 40% | | Czas do nawrotu od pierwszegozastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy | 54% | 51% |
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne* Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny. Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneDrugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji. Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneMediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneAnaliza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)N = 75* | | ORRa, (%) | 91% | | [95% CI] | (82, 96) | | CR, (%) | 77% | | PR, (%) | 13% | | Czas trwania odpowiedzib, mediana w miesiącach | 38,6 | | [95% CI] | (24,7; NE) | | (zakres) | (0,0; 38,6) | | Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n) | 42 | | Odsetek utrzymującej się remisjib % [95 % CI] | | | 12 miesięcy | 79,5 (67,2; 87,6) | | 18 miesięcy | 75,5 (62,5; 84,6) | | 24 miesiące | 67,6 (52,7; 78,7) |
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCI, przedział ufności; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; CR, odpowiedź całkowita; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu. * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Rycina 3. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| OCENZUROWANO | | | ∆ FL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Mediana [95% Cl] | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE] | | Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCzas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty CAR-T zostaną z czasem usunięte. Kinetyka komórkowa W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty anty-CD19 CAR-T anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i C max produktu Yescarta. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneDla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneDla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC 0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneMediana AUC 0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl. Mediana AUC 0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni. Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok. Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie może przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Yescarta trzeba przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki ludzkiej krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Yescarta musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneidentity , ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno wyjmować worka z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany. Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek z produktem Yescarta z metalowej kasety. Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka. Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek z produktem nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). Rozmrażanie Umieścić worek do infuzji w drugim worku. Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneDelikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut. Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia. Podawanie Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego. Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku z produktem Yescarta. W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny. Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml). Cała zawartość worka z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej, Delikatnie masować worek podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego. Po infuzji całej zawartości worka, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneŚrodki podejmowane w razie przypadkowego narażenia W razie przypadkowego kontaktu należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Yescarta muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz odpady, które miały kontakt z produktem Yescarta (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kymriah 1,2 x 10 6 – 6 x 10 8 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Kymriah jest immunologiczną terapią komórkową zawierającą tisagenlecleucel, autologiczne limfocyty T, zmodyfikowane genetycznie w warunkach ex vivo przy użyciu wektora lentiwirusowego kodującego chimeryczny receptor antygenowy anty-CD19 (ang. chimeric antigen receptor, CAR). 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy worek infuzyjny z produktem Kymriah wykonany z kopolimeru etylenu i octanu winylu zawiera dyspersję komórek tisagenlecleucelu o zależnym od serii stężeniu autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie w taki sposób, aby wykazywały one ekspresję chimerycznego receptora antygenowego skierowanego przeciwko CD19 (żywe limfocyty T posiadające receptor CAR) (patrz punkt 4.2). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaStężenie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR zależy od wskazania i masy ciała pacjenta (w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej [ALL] z komórek B). Skład komórkowy i ostateczna liczba komórek różnią się pomiędzy seriami przeznaczonymi dla poszczególnych pacjentów. Oprócz limfocytów T, w produkcie mogą być również obecne komórki NK. Informacja o liczbie żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR/ml i całkowitej liczbie komórek zawartej w danym produkcie jest podana w dokumentacji przygotowanej dla danej serii dołączonej do produktu Kymriah. 1-3 worki infuzyjne zawierające łącznie 1,2 x 10 6 do 6 x 10 8 żywotnych limfocytów T posiadających receptor CAR. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 2,43 mg sodu na ml oraz od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Dyspersja w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kymriah jest wskazany w leczeniu: Dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku do 25 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B, oporną na leczenie, która znajduje się w fazie nawrotu po transplantacji lub w fazie drugiego bądź kolejnego nawrotu. Dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), po dwóch lub większej liczbie linii leczenia systemowego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Kymriah musi być podawany w wykwalifikowanym ośrodku. Terapię należy rozpoczynać pod nadzorem fachowego personelu medycznego doświadczonego w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego oraz przeszkolonego w podawaniu i postępowaniu z pacjentami leczonymi produktem Kymriah. Przed infuzją należy upewnić się, że ośrodek dysponuje sprzętem niezbędnym do leczenia nagłych przypadków i minimum czterema dawkami tocilizumabu do zastosowania w przypadku wystąpienia zespołu uwalniania cytokin. Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do użytku autologicznego (patrz punkt 4.4). Wytworzenie i przekazanie produktu leczniczego Kymriah zazwyczaj trwa około 3-4 tygodni. Dawkowanie Dawkowanie u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B: - Pacjenci o masie ciała 50 kg i mniejszej: 0,2 do 5 x 10 6 żywych CAR-dodatnich limfocytów T/kg masy ciała. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dawkowanie- Pacjenci o masie ciała powyżej 50 kg: 0,1 do 2,5 x 10 8 żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Dawkowanie u dorosłych pacjentów z DLBCL - 0,6 do 6 x 10 8 żywych CAR-dodatnich limfocytów T (nie w oparciu o masę ciała). Kondycjonowanie przed leczeniem (chemioterapia limfodeplecyjna) Przed infuzją produktu leczniczego Kymriah zaleca się podanie chemioterapii limfodeplecyjnej, chyba, że liczba białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) w czasie jednego tygodnia poprzedzającego infuzję wynosi ≤1 000 krwinek/μl. Zaleca się, by infuzję produktu Kymriah wykonywać po 2 do 14 dni od ukończenia chemioterapii limfodeplecyjnej. Przed rozpoczęciem schematu leczenia limfodeplecyjnego należy koniecznie potwierdzić dostępność produktu Kymriah. Jeśli pomiędzy ukończeniem chemioterapii limfodeplecyjnej a infuzją upłyną ponad 4 tygodnie, a liczba WBC wynosi >1 000 krwinek/μl, wówczas należy ponowić chemioterapię limfodeplecyjną u pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieALL z komórek B Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: - Fludarabina (30 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 4 dni) i cyklofosfamid (500 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). Jeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: - Cytarabina (500 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni) i etopozyd (150 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki cytarabiny). DLBCL Zalecany schemat chemioterapii limfodeplecyjnej to: - Fludarabina (25 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 3 dni) i cyklofosfamid (250 mg/m 2 pc. dożylnie przez 3 dni począwszy od pierwszej dawki fludarabiny). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieJeśli u pacjenta podczas uprzedniego stosowania cyklofosfamidu wystąpiło krwotoczne zapalenie pęcherza w 4. stopniu nasilenia lub pacjent wykazywał stan oporności na chemioterapię schematem zawierającym cyklofosfamid podawanym na krótko przed chemioterapią limfodeplecyjną, należy zastosować następujący schemat: - Bendamustyna (90 mg/m 2 pc. dożylnie na dobę przez 2 dni). Chemioterapię limfodeplecyjną można pominąć, jeśli liczba białych krwinek (WBC) u pacjenta wynosi ≤1 000 komórek/µl w czasie 1 tygodnia poprzedzającego infuzję produktu Kymriah. Premedykacja Aby zminimalizować potencjalne ostre reakcje na infuzje zaleca się zastosowanie u pacjentów premedykacji paracetamolem i difenhydraminą lub innym lekiem przeciwhistaminowym H1 w czasie około 30 do 60 minut przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Nie należy na żadnym etapie stosować kortykosteroidów, z wyjątkiem stanów nagłego zagrożenia życia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieOcena kliniczna przed infuzją Leczenie produktem Kymriah należy opóźnić w niektórych grupach pacjentów podlegających ryzyku (patrz punkt 4.4). Monitorowanie pacjenta po infuzji - Pacjentów należy monitorować codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji, pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego zespołu uwalniania cytokin, zdarzeń neurologicznych i innych działań toksycznych. Lekarze powinni rozważyć hospitalizowanie pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub po wystąpieniu pierwszych przedmiotowych lub podmiotowych objawów zespołu uwalniania cytokin i (lub) zdarzeń neurologicznych. - Po pierwszych 10 dniach po infuzji pacjent powinien być monitorowany według uznania lekarza. - Należy pouczyć pacjentów, by pozostawali w bliskiej odległości wykwalifikowanego ośrodka klinicznego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież ALL z komórek B: Nie przeprowadzono formalnych badań u dzieci w wieku poniżej 3 lat. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieDLBCL : Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kymriah u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku ALL z komórek B : Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah w tej populacji pacjentów nie zostały ustalone. DLBCL : Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci seropozytywni z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) Brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu leczniczego Kymriah dla pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność czynnego zakażenia wirusem HBV, HCV lub HIV. Dlatego materiał pobrany podczas leukaferezy pochodzący od tych pacjentów nie będzie przyjmowany do wytworzenia produktu Kymriah. Sposób podawania Produkt leczniczy Kymriah jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieŚrodki ostrożności, jakie należy zachować przed rozpoczęciem postępowania z produktem leczniczym i jego podawaniem Ten produkt leczniczy zawiera genetycznie zmodyfikowane ludzkie komórki krwi. Z tego względu, osoby z fachowego personelu medycznego postępujące z produktem Kymriah powinny zachowywać odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawiczki i okulary ochronne), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie do infuzji Przed infuzją produktu leczniczego Kymriah należy koniecznie potwierdzić, że tożsamość pacjenta zgadza się z podstawowymi unikatowymi danymi pacjenta widniejącymi na worku (workach) infuzyjnym. Czas rozmrażania produktu Kymriah i podania infuzji powinien być skoordynowany. Szczegółowe informacje o oględzinach i rozmrażaniu zawartości worka do infuzji, patrz punkt 6.6. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowanieNależy wcześniej potwierdzić godzinę rozpoczęcia infuzji uwzględniając rozmrażanie produktu Kymriah tak, aby lek był już dostępny, gdy pacjent będzie gotowy do otrzymania infuzji. Po rozmrożeniu produktu leczniczego Kymriah i osiągnięciu przez niego temperatury pokojowej (20ºC -25ºC) należy podać go w infuzji w ciągu 30 minut, aby zachować maksymalną żywotność produktu. W czas ten wliczają się również wszelkie przerwy w infuzji. Podawanie Produkt leczniczy Kymriah należy podawać w infuzji dożylnej przez rurkę do podawania dożylnego niezawierającą lateksu, bez filtra usuwającego leukocyty, z szybkością około 10 do 20 ml na minutę, przepływem grawitacyjnym. Należy podać w infuzji całą zawartość worka (worków). Do przepłukania cewnika przed infuzją i po infuzji należy używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek DawkowaniePo podaniu pełnej objętości produktu leczniczego Kymriah worek infuzyjny należy przepłukać 10-30 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań, o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming (podłączenie drugiego zestawu, otwarcie zacisku i grawitacyjne opróżnienie pierwszego zestawu z całej zawartości), aby upewnić się, że jak największa liczba komórek została podana w infuzji pacjentowi. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy uwzględnić przeciwwskazania do podania chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Powody opóźnienia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Kymriah, infuzję należy wstrzymać do ustąpienia każdego z następujących stanów: - Nieustępujące ciężkie działania niepożądane (zwłaszcza działania dotyczące płuc, serca lub hipotensja) na wcześniejsze chemioterapie. - Czynne, nieopanowane zakażenie. - Czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). - Istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub chłoniakiem po chemioterapii limfodeplecyjnej. Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Kymriah nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek do transplantacji. Czynna białaczka lub chłoniak w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) Istnieje ograniczone doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów z czynną białaczką w OUN i czynnym chłoniakiem w OUN. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościZ tego względu stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie został ustalony w tych populacjach. Zespół uwalniania cytokin Po infuzji produktu Kymriah często obserwowano zespół uwalniania cytokin, w tym zdarzenia prowadzące do zgonu lub zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). W niemal wszystkich przypadkach rozwój zespołu uwalniania cytokin nastąpił w okresie od 1 do 10 dni (mediana początku zdarzenia: 3 dni) po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Mediana czasu do ustąpienia zespołu uwalniania cytokin wyniosła 7 dni. Objawami zespołu uwalniania cytokin mogą być: wysoka gorączka, dreszcze, ból mięśni, ból stawów, nudności, wymioty, biegunka, obfite pocenie się, wysypka, brak łaknienia, uczucie zmęczenia, ból głowy, hipotensja, encefalopatia, duszność, przyspieszony oddech oraz niedotlenienie narządów i tkanek. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościObserwowano dodatkowe działania niepożądane dotyczące układów narządów wewnętrznych, w tym przemijającą niewydolność serca i arytmię, niewydolność nerek, zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz zwiększone stężenie bilirubiny. W niektórych przypadkach w kontekście zespołu uwalniania cytokin zgłaszano zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) z niskim stężeniem fibrynogenu, zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) oraz zespół hemofagocytarny/zespół aktywacji makrofaga (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Należy bardzo dokładnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów tych zdarzeń, z uwzględnieniem gorączki. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościCzynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B to: duża liczba komórek nowotworowych (tumour burden) przed podaniem leku, niekontrolowana lub wzrastająca liczba komórek nowotworowych (tumour burden) po chemioterapii limfodeplecyjnej, czynne zakażenie i wczesne wystąpienie gorączki lub zespół uwalniania cytokin po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Czynniki ryzyka ciężkiego zespołu uwalniania cytokin u dorosłych pacjentów z DLBCL nie są znane. We wszystkich wskazaniach należy zapewnić pacjentom odpowiednią profilaktykę i leczenie zakażeń oraz upewnić się, że doszło do pełnego ustąpienia istniejących zakażeń. Zakażenia mogą również wystąpić podczas zespołu uwalniania cytokin i mogą one zwiększać ryzyko zgonu. Postępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah Postępowanie z zespołem uwalniania cytokin zależy wyłącznie od objawów klinicznych i opiera się na algorytmie postępowania w zespole uwalniania cytokin przedstawionym w Tabeli 1. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościTerapię opartą na lekach anty-IL-6, takich jak tocilizumab podaje się w zespole uwalniania cytokin o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim występującym w związku z produktem leczniczym Kymriah; minimum cztery dawki tocilizumabu powinny znajdować się w ośrodku oraz być dostępne do podania przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Kortykosteroidy mogą być podawane w nagłych, zagrażających życiu przypadkach. Tisagenlecleucel nadal rozprzestrzenia sie i utrzymuje się po podaniu tocilizumabu i kortykosteroidów. Postępowanie z pacjentami, u których występują medycznie istotne zaburzenia czynności serca powinno opierać się na standardach leczenia w intensywnej opiece medycznej i należy rozważyć wykonanie takich badań, jak echokardiografia. W leczeniu zespołu uwalniania cytokin związanego ze stosowaniem produktu Kymriah nie zaleca się podawania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor, TNF). Tabela 1 Algorytm postępowania w zespole uwalniania cytokin CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności| Nasilenie zespołu uwalniania cytokin | Postępowanie | | Zespół objawów prodromalnych: Niewielka gorączka, uczucie zmęczenia, jadłowstręt | Osobista obserwacja; wykluczenie zakażenia; podanie antybiotyków zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, jeśli wystąpi neutropenia; stosowanieleczenia objawowego. | | Zespół uwalniania cytokin wymagający łagodnej interwencji – jeden lub więcej z następujących objawów: | Podanie leków przeciwgorączkowych, tlenu, płynów dożylnych i (lub) leków wazopresyjnych w małych dawkach, w razie konieczności. | | Zespół uwalniania cytokin wymagający umiarkowanej lub agresywnej interwencji - jeden lub więcejz następujących objawów:i (lub) konieczność sztucznej wentylacji | W razie konieczności ponownie podać tocilizumab zachowując minimalny odstęp 8 godzin w przypadku braku poprawy klinicznej.W przypadku braku odpowiedzi na drugą dawkę tocilizumabu należy rozważyć podanie trzeciej dawki tocilizumabu lub zastosować alternatywne środki postępowania w zespole uwalniania cytokin.Należy ograniczyć się do maksymalnie 4 dawek tocilizumabu łącznie.w przypadku pogorszenia w dowolnym momencie należy podawać metyloprednizolon w początkowej dawce 2 mg/kg mc., a następnie w dawce 2 mg/kg mc. na dobę do czasu, gdy leki wazopresyjnei wysokoprzepływowa tlenoterapia nie będą już potrzebne. Następnie dawkę metyloprednizolonunależy stopniowo zmniejszać. |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności Wysoka gorączka Niedotlenienie narządów i tkanek Łagodna hipotensja Niestabilność hemodynamiczna pomimo dożylnego podania płynów i podtrzymującego leczenia wazopresyjnego Nasilenie niewydolności oddechowej, w tym nacieki płucne, zwiększenie zapotrzebowania na tlen, w tym wysokoprzepływową tlenoterapię Szybkie pogarszanie się stanu klinicznego Podać leki wazopresyjne w dużej dawce lub dawkach powtarzanych, tlenoterapia, sztuczna wentylacja i (lub) inne środki podtrzymujące w razie konieczności. Podać tocilizumab. - Pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg: 12 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 godziny - Pacjenci o masie ciała ≥30 kg: 8 mg/kg mc. dożylnie w ciągu 1 godziny (maksymalna dawka 800 mg) W przypadku braku poprawy klinicznej w ciągu 12 do 18 godzin od pierwszej dawki tocilizumabu lub Neurologiczne działania niepożądane Podczas stosowania produktu leczniczego Kymriah często występują zdarzenia neurologiczne, szczególnie encefalopatia, stany splątania lub stan majaczeniowy i mogą one być ciężkie lub zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościInne objawy to: napady drgawkowe, afazja i zaburzenia mowy. Większość zdarzeń neurologicznych występowała w ciągu 8 tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah i były one przemijające. Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i w DLBCL. Mediana czasu do ustąpienia zdarzeń wyniosła 7 dni w ALL z komórek B i 12 dni w DLBCL. Zdarzenia neurologiczne mogą wystąpić jednocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po ustąpieniu zespołu uwalniania cytokin lub przy braku zespołu uwalniania cytokin. Należy monitorować pacjentów pod kątem zdarzeń neurologicznych. W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy wykonać badania diagnostyczne i wdrożyć odpowiednie postępowanie w zależności od stwierdzonej patofizjologii oraz zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami leczenia. Zakażenia i gorączka neutropeniczna Pacjenci z czynnym, nieopanowanym zakażeniem nie powinni rozpoczynać leczenia produktem Kymriah do czasu ustąpienia zakażenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPrzed wykonaniem infuzji produktu leczniczego Kymriah profilaktyka infekcji powinna być zgodna ze standardowymi wytycznymi, w zależności od stopnia uprzedniej immunosupresji. Po infuzji produktu Kymriah u pacjentów często występowały poważne zakażenia, w tym zakażenia zagrażające życiu i zakażenia prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia oraz wdrożyć odpowiednie leczenie. Stosownie do sytuacji należy profilaktycznie podać antybiotyki i wykonać badania przed leczeniem i podczas leczenia produktem Kymriah. Wiadomo, że zakażenia komplikują przebieg i leczenie współistniejącego zespołu uwalniania cytokin. Po infuzji produktu leczniczego Kymriah często obserwowano także gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może współwystępować z zespołem uwalniania cytokin. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościW przypadku gorączki neutropenicznej należy dokonać oceny zakażenia i wdrożyć odpowiednie leczenie przez podanie antybiotyków o szerokim spektrum działania, płynów i innego leczenia podtrzymującego, w zależności od wskazań medycznych. U pacjentów, którzy po leczeniu produktem Kymriah uzyskają całkowitą remisję, małe stężenie immunoglobulin będące wynikiem leczenia może zwiększyć ryzyko zakażeń. Należy reagować na przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych dotyczących danego postępowania. Długotrwałe cytopenie U pacjentów przez kilka tygodni po infuzji produktu leczniczego Kymriah mogą utrzymywać się cytopenie, które należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U większości pacjentów, u których cytopenie występowały w 28. dniu po leczeniu produktem Kymriah, ich nasilenie zmniejszyło się do stopnia 2. lub mniejszego w ciągu trzech miesięcy po leczeniu. Długotrwała neutropenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościCzynniki wzrostu szpiku, szczególnie czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) mają potencjał do nasilania objawów zespołu uwalniania cytokin i ich stosowanie nie jest zalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji produktu Kymriah lub do czasu ustąpienia zespołu uwalniania cytokin. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Kymriah mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe lub może wystąpić nawrót choroby nowotworowej. Pacjenci powinni być do końca życia monitorowani pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W przypadku wystąpienia wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z wytwórcą leku, aby uzyskać instrukcje dotyczące pobrania od pacjenta próbek do badań. Hipogammaglobulinemia U pacjentów z całkowitą remisją po infuzji produktu Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia i agammaglobulinemia. Należy kontrolować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościU pacjentów z małym stężeniem immunoglobulin, należy zastosować środki wyprzedzające, takie jak środki ostrożności dotyczące zakażeń, profilaktyka antybiotykowa i leczenie substytucyjne immunoglobulinami, w zależności od wieku pacjenta i standardowych wytycznych postępowania. Żywe szczepionki Bezpieczeństwo immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie lub po leczeniu produktem Kymriah nie było badane. Nie zaleca się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi przez co najmniej 6 tygodni poprzedzających rozpoczęcie chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem Kymriah i do czasu regeneracji immunologicznej po leczeniu produktem Kymriah (patrz punkt 4.5). Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Sporadycznie obserwowano TLS, którego nasilenie może być ciężkie. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościAby zminimalizować ryzyko TLS pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą liczbą komórek nowotworowych powinni otrzymać allopurynol lub alternatywną profilaktykę przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS i wdrożyć odpowiednie leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Jednocześnie występująca choroba Pacjenci z czynnym zaburzeniem OUN w wywiadzie lub nieodpowiednią czynnością nerek, wątroby lub serca w wywiadzie byli wykluczeni z badań klinicznych. Ci pacjenci są prawdopodobnie bardziej podatni na następstwa opisanych niżej działań niepożądanych i wymagają szczególnej uwagi. Wcześniejsze przeszczepienie szpiku kostnego Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Kymriah w ciągu 4 miesięcy od przyjęcia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia GVHD przez produkt leczniczy Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościLeukaferezę w celu wytworzenia produktu leczniczego Kymriah należy wykonać co najmniej 12 tygodni po allogenicznym SCT. Reaktywacja HBV U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może nastąpić reaktywacja HBV, w niektórych przypadkach powodująca piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Obecnie brak jest doświadczenia z wytwarzaniem produktu Kymriah z materiału pobranego od pacjentów z dodatnim wynikiem badań na obecność HBV, HCV i HIV. Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu konieczne jest wykonanie badań przesiewowych w kierunku HBV, HCV i HIV, zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Wcześniejsze leczenie lekami anty-CD19 Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Kymriah u pacjentów wcześniej narażonych na terapię skierowaną przeciwko CD19 jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Kymriah, jeśli u pacjenta doszło do nawrotu białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty- CD19. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościWpływ na wyniki badań serologicznych Ze względu na ograniczony, krótki czas trwania identycznej informacji genetycznej pomiędzy wektorem lentiwirusowym użytym do wytworzenia produktu leczniczego Kymriah a HIV, niektóre testy oparte na wykrywaniu kwasów nukleinowych (ang. nucleic acid tests, NAT) HIV dostępne w obrocie mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki. Zawartość sodu i potasu Ten produkt leczniczy zawiera od 24,3 do 121,5 mg sodu na dawkę, co odpowiada od 1 do 6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Zawartość dekstranu 40 i dimetylosulfotlenku (DMSO) Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg dekstranu 40 i 82,5 mg dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml. Wiadomo, że każda z tych substancji pomocniczych może spowodować reakcję anafilaktyczną po podaniu pozajelitowym. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPacjenci bez wcześniejszej ekspozycji na dekstran i DMSO powinni być bardzo dokładnie obserwowani w pierwszych minutach infuzji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z tisagenlecleucelem. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że hamują działanie limfocytów T nie było formalnie badane. Podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z obecnością receptora CAR. Jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że stymulują czynność limfocytów T nie było badane, a wpływ tych leków jest nieznany. Żywe szczepionki Bezpieczeństwo immunizacji szczepionkami zawierającymi żywe wirusy podczas lub po leczeniu produktem Kymriah nie było badane. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni poprzedzających początek chemioterapii limfodeplecyjnej, podczas leczenia produktem Kymriah i do czasu regeneracji układu immunologicznego po leczeniu produktem Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kymriah należy sprawdzić, czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Należy zapoznać się z informacją o produktach stosowanych podczas chemioterapii limfodeplecyjnej w celu uzyskania informacji o potrzebie stosowania skutecznej antykoncepcji przez pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną. Brak jest wystarczających danych o ekspozycji, aby sformułować zalecenie dotyczące czasu trwania antykoncepcji po leczeniu produktem Kymriah. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Kymriah u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z produktem Kymriah pozwalających ocenić, czy może on spowodować uszkodzenie płodu po podaniu kobiecie w ciąży (patrz punkt 5.3). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie wiadomo, czy produkt Kymriah może być przeniesiony do organizmu płodu przez łożysko i czy może mieć toksyczne działanie na płód, w tym powodować limfocytopenię komórek B. Nie zaleca się stosowania produktu Kymriah w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Przed zajściem w ciążę po terapii produktem leczniczym Kymriah należy omówić te kwestie z lekarzem prowadzącym. U kobiet w ciąży, które otrzymały produkt leczniczy Kymriah może wystąpić hipogammaglobulinemia. Wskazana jest ocena stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych produktem Kymriah. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy komórki produktu Kymriah przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy poinformować kobiety karmiące piersią o potencjalnym ryzyku dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPo podaniu produktu leczniczego Kymriah karmienie piersią należy omówić z lekarzem prowadzącym. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Kymriah na płodność. Wpływ produktu leczniczego Kymriah na płodność kobiet i mężczyzn nie był oceniany w badaniach na zwierzętach. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kymriah wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub napadów drgawkowych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kymriah występuje ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości lub koordynacji w okresie 8 tygodni po infuzji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ALL z komórek B Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (77%), zakażenia (65%), hipogammaglobulinemia (47%), gorączka (40%) i zmniejszone łaknienie (39%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 88% pacjentów. Najczęstszym niehematologicznym działaniem niepożądanym stopnia 3. i 4. był zespół uwalniania cytokin (47%). Najczęstszymi zaburzeniami wyników hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. było zmniejszenie liczby krwinek białych (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (95%), zmniejszenie liczby limfocytów (95%), zmniejszenie liczby płytek krwi (77%) i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (53%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (83% pacjentów) w porównaniu z okresem po upływie 8 tygodni of infuzji (46% pacjentów). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneDLBCL Działania niepożądane opisane w tym punkcie były rozpoznawane u 111 pacjentów, którym produkt Kymriah podano w infuzji podczas jednego, wieloośrodkowego, międzynarodowego badania o zasięgu globalnym, tj. trwającego rejestracyjnego badania klinicznego CCTL019C2201. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: zespół uwalniania cytokin (58%), zakażenia (54%), gorączka (35%), biegunka (32%), nudności (29%), hipotensja (26%) i uczucie zmęczenia (26%). Działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 89% pacjentów. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. i 4. były: zakażenia (32%) i zespół uwalniania cytokin (22%). Najczęstszymi (>25%) odchyleniami w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych stopnia 3. i 4. była zmniejszona liczba limfocytów (95%), zmniejszona liczba granulocytów obojętnochłonnych (81%), zmniejszona liczba białych krwinek (77%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (59%) i zmniejszona liczba płytek krwi (55%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneDziałania niepożądane stopnia 3. i 4. były częściej obserwowane w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji (85%) w porównaniu z czasem po upływie 8 tygodni od infuzji (49%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych leku Działania niepożądane opisane w tym punkcie zostały stwierdzone u 75 i 111 pacjentów w trwających wieloośrodkowych rejestracyjnych badaniach klinicznych (CCTL019B2202 i CCTL019C2201). Działania niepożądane występujące w tych badaniach klinicznych (Tabela 2) zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych, przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneW każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się stopnia ciężkości. Tabela 2 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane| Działanie niepożądane (klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA) | Badania B2202 (N=75) + C2201 (N=111) | | Bardzo często (≥1/10) | Często (≥1/100 do <1/10) | | Zakażenia i zarażeniapasożytniczea) | Zakażenia – patogen nieokreślony Zakażenia wirusoweZakażenia bakteryjne Zakażenia grzybicze | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | Gorączka neutropeniczna LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość Małopłytkowość | Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego KoagulopatiaHistiocytoza hemofagocytarna Pancytopenia | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Zespół uwalniania cytokinHipogammaglobulinemiab) | Choroba przeszczep przeciwkogospodarzowi | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Zmniejszone łaknienie Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipokalcemia Hipomagnezemia Hipoalbuminemia HiperurykemiaHiperglikemia | Hiperwolemia Hipermagnezemia Hiponatremia Hiperfosfatemia Zespół rozpadu guza | | Zaburzenia psychiczne | Stan majaczeniowyc) LękZaburzenia snud) | |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądane| Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowye) Encefalopatiaf) Zawroty głowy | DrżenieNeuropatia obwodowag) Zaburzenia mowyh) Napady drgawkowei) Krwotok mózgowy** NerwobólNiedokrwienny zawał mózgu | | Zaburzenia serca | Tachykardiaj) | Niewydolność sercak) Arytmial)Zatrzymanie serca | | Zaburzenianaczyniowe | HipotensjaNadciśnienie | Zespół przesiąkania włośniczekNagłe zaczerwienienie skóry | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Kaszelm)Niedotlenienie narządów i tkanek Dusznośćn)Obrzęk płuc Wysięk opłucnowySzybkie oddychanie | Krwawienie z nosa Naciek w płucach | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchao) | Suchość w jamie ustnej Krwotok z jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej Wzdęcie brzucha WodobrzuszeBrzuszny zespół kompartmentowy | | Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych | | Hiperbilirubinemia | | Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej | Wysypkap) | Świąd Rumień Nocne poty WybroczynyNadmierne pocenie się | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej | Ból pleców Ból mięśni Ból stawów | | | Zaburzenia nereki dróg moczowych | Ostre uszkodzenie nerekq) | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | GorączkaUczucie zmęczenia Obrzękr)Bóls) Dreszcze | AsteniaChoroba grypopodobna Zespół niewydolności wielonarządowej | | Badania diagnostyczne | Zmniejszenie stężenia hemoglobiny * Zmniejszenie liczby limfocytów * Zmniejszenie liczby białych krwinek * Zmniejszenie liczby neutrofilów * Zmniejszenie liczby płytek krwi * Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia bilirubiny Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZmniejszenie masy ciała | Wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowegoZmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwiZwiększenie stężenia ferrytyny we krwiZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiPodwyższone miano D-dimerów fibrynyWydłużenie czasu protrombinowego |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądanea) Przedstawione zakażenia i zarażenia pasożytnicze odpowiadają kategorii tzw. high-level group terms. b) Hipogammaglobulinemia obejmuje zmniejszone stężenie immunoglobulin, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny A we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny G we krwi, zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi, pospolity zmienny niedobór odporności oraz hipogammaglobulinemię. c) Stan majaczeniowy obejmuje pobudzenie, majaczenie, omamy, omamy wzrokowe, drażliwość i niepokój ruchowy. d) Zaburzenia snu obejmują zaburzenia snu, bezsenność i koszmary nocne. e) Ból głowy obejmuje ból głowy i migrenę. f) Encefalopatia obejmuje obniżony poziom świadomości, zmiany stanu psychicznego, automatyzm, zaburzenia poznawcze, stany splątania, zaburzenia uwagi, encefalopatię, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, senność, letarg, zaburzenia pamięci, encefalopatię metaboliczną i zaburzenia myślenia. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneg) Neuropatia obwodowa obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, przeczulicę i niedoczulicę. h) Zaburzenia mowy obejmują zaburzenia mowy, dyzartrię i afazję. i) Napady drgawkowe obejmują napady drgawkowe, uogólnione drgawki toniczno-kloniczne i stan padaczkowy. j) Tachykardia obejmuje tachykardię zatokową i tachykardię. k) Niewydolność serca obejmuje niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory, zastoinową niewydolność serca i zaburzenia czynności prawej komory. l) Arytmia obejmuje migotanie przedsionków i częstoskurcz nadkomorowy. m) Kaszel obejmuje kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych. n) Duszność obejmuje duszność, duszność wysiłkową, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechową. o) Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból w górnej części brzucha i dyskomfort w jamie brzusznej. p) Wysypka obejmuje wysypkę, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneq) Ostre uszkodzenie nerek obejmuje ostre uszkodzenie nerek, bezmocz, azotemię, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek, zaburzenia czynności kanalików nerkowych i martwicę kanalików nerkowych. r) Obrzęk obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy i obrzęk twarzy. s) Ból obejmuje ból i ból kończyny. * Częstość w oparciu o wartości laboratoryjne. Pacjentów uwzględniono tylko w najwyższym stopniu nasilenia po pomiarze wyjściowym. ** Ze zgłoszonymi następstwami w postaci wtórnego obrzęku mózgu. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W trwających badaniach klinicznych z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (N=75) zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 77% pacjentów (u 47% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneW ciągu 30 dni od infuzji produktu leczniczego Kymriah miały miejsce dwa zgony: jeden pacjent zmarł z powodu zespołu uwalniania cytokin i postępującej białaczki, a u drugiego pacjenta z ustępującym zespołem uwalniania cytokin z brzusznym zespołem kompartmentowym, koagulopatią i niewydolnością nerek zgon wystąpił w wyniku krwotoku śródczaszkowego. W trwającym badaniu klinicznym z DLBCL (N=111), zespół uwalniania cytokin był zgłaszany u 58% pacjentów (u 22% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). Nasilenie zespołu uwalniania cytokin było oceniane w skali Penn w następujący sposób: stopień 1: reakcje łagodne, np. reakcje wymagające leczenia podtrzymującego; stopień 2: reakcje umiarkowane, np. reakcje wymagające terapii podawanych dożylnie; stopień 3: reakcje ciężkie, np. reakcje wymagające leków wazopresyjnych w małych dawkach lub suplementacji tlenem; stopień 4: reakcje zagrażające życiu, np. reakcje wymagające dużych dawek leków wazopresyjnych lub intubacji; stopień 5: zgon. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądanePostępowanie kliniczne w zespole uwalniania cytokin, patrz punkt 4.4 i Tabela 1. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Ciężką gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.) obserwowano u 36% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u 15% pacjentów z DLBCL. Postępowanie z gorączką neutropeniczną przed infuzją i po infuzji produktu leczniczego Kymriah, patrz punkt 4.4. U pacjentów z ALL z komórek B ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 44% pacjentów po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 65% (zakażenia nieokreślone 49%, wirusowe 32%, bakteryjne 24% i grzybicze 15%) (patrz punkt 4.4). U 43% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z DLBCL ciężkie zakażenia (stopnia 3. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądanei wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon wystąpiły u 32% pacjentów. Całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 54% (zakażenia nieokreślone 44%, bakteryjne 10%, grzybicze 10% i wirusowe 8%) (patrz punkt 4.4). U 34% pacjentów wystąpiły zakażenia dowolnego rodzaju w ciągu 8 tygodni. Długotrwałe cytopenie Cytopenie są bardzo częste podczas leczenia produktem Kymriah. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B cytopenie o 3. i 4. stopniu nasilenia nieustępujące do dnia 28. były zgłaszane na podstawie wyników badań laboratoryjnych i obejmowały leukopenię (55%), neutropenię (53%), limfopenię (43%), małopłytkowość (41%) i niedokrwistość (12%). U dorosłych pacjentów z DLBCL cytopenie stopnia 3. i 4. nieustępujące do dnia 28. były zgłaszane na podstawie wyników badań laboratoryjnych i obejmowały małopłytkowość (41%), limfopenię (28%), neutropenię (24%), leukopenię (21%) i niedokrwistość (14%). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneNeurologiczne działania niepożądane Większość zdarzeń neurologicznych wystąpiła w ciągu 8 tygodni po infuzji i były one przemijające. U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 40% pacjentów (u 13% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. U pacjentów z DLBCL objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 21% pacjentów (u 12% pacjentów miały 3. lub 4. stopień nasilenia) w ciągu 8 tygodni od infuzji produktu leczniczego Kymriah. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemię zgłaszano u 47% pacjentów leczonych produktem Kymriah z powodu r/r ALL oraz u 14% pacjentów z r/r DLBCL. Hipogammaglobulinemia może wystąpić u kobiet w ciąży, które otrzymywały produkt leczniczy Kymriah. U noworodków matek leczonych produktem Kymriah należy oznaczyć stężenie immunoglobulin. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneImmunogenność W badaniach klinicznych humoralną immunogenność tisagenlecleucelu mierzono oznaczając przeciwciała przeciwko mysim receptorom CAR19 (anty-mCAR19) w surowicy przed podaniem i po podaniu. Większość pacjentów uzyskała pozytywny wynik badania na obecność przeciwciał anty-mCAR19 przed podaniem dawki leku u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL (B2202 i B2205J, 84,6%) oraz u dorosłych pacjentów z DLBCL (C2201, 91,4%). Przeciwciała anty-mCAR19 wywołane leczeniem wykazano u 34,6% dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL oraz u 5% dorosłych pacjentów z DLBCL. Wcześniejsze występowanie przeciwciał i występowanie przeciwciał wywołanych leczeniem nie było związane z wpływem na odpowiedź kliniczną ani nie miało wpływu na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Nie ma dowodów na to, że wcześniejsza obecność przeciwciał anty-mCAR19 lub występowanie przeciwciał anty-mCAR19 wywołanych leczeniem wpływa na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność produktu Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Działania niepożądaneOdpowiedzi świadczące o występowaniu immunogenności związanej z limfocytami T nie były obserwowane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B oraz u dorosłych pacjentów z r/r DLBCL. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie dotyczy. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: jeszcze nie przydzielony Mechanizm działania Tisagenlecleucel to autologiczna, immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa, polegająca na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta za pomocą transgenu kodującego chimeryczny receptor antygenowy (CAR), w celu zidentyfikowania i wyeliminowania komórek z ekspresją CD19. CAR składa się z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu, który rozpoznaje CD19 i łączy się z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi z 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Element CD3 zeta ma krytyczne znaczenie dla rozpoczynania aktywacji limfocytów T i aktywności przeciwnowotworowej, natomiast 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się tisagenlecleucelu. Po związaniu z komórkami wykazującymi ekspresję CD19, CAR transmituje sygnał sprzyjający rozprzestrzenianiu limfocytów T i utrzymywaniu się tisagenlecleucelu. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą lub oporną na leczenie (r/r) ALL z komórek B były oceniane w jednym rejestracyjnym (B2202) i dwóch uzupełniających (B2205J i B2101J) otwartych badaniach z jedną grupą badawczą (łącznie 160 pacjentów w wieku do 25 lat). Od wszystkich pacjentów pobrano produkty leukaferezy, które były przechowywane w bardzo niskiej temperaturze przed włączaniem lub podczas włączania do badania. Badanie rejestracyjne (B2202) to wieloośrodkowe badanie II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzone u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek B. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneSpośród 92 pacjentów włączonych do badania 75 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah; u 7 pacjentów (8%) wytworzenie produktu Kymriah nie było możliwe; powody zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah obejmowały zgon (n=7; 8%) lub zdarzenia niepożądane (n=3;3%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu leczniczego Kymriah w badaniu klinicznym. Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 3. Łącznie 72 z 75 pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu leczniczego Kymriah, po włączeniu do badania i przed infuzją pojedynczej dawki produktu Kymriah otrzymało także chemioterapię limfodeplecyjną (kondycjonowanie chemioterapią limfodeplecyjną, patrz punkt 4.2). Tabela 3 Badanie B2202: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne | Pacjenci włączeni do badaniaN=92 n (%) | Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=75n (%) | | Wiek (lata) | | | | Średnia (odchylenie standardowe) | 12,0 (5,43) | 12,0 (5,28) | | Mediana (minimum – maksimum) | 11,0 (3 – 27) | 11,0 (3 – 23) | | Kategoria wiekowa (lata) - n (%) | | | | <10 lat | 39 (42,4) | 31 (41,3) | | ≥10 lat i <18 lat | 37 (40,2) | 31 (41,3) | | ≥18 lat | 16 (17,4) | 13 (17,3) | | Płeć - n (%) | | | | Mężczyźni | 52 (56,5) | 43 (57,3) | | Kobiety | 40 (43,5) | 32 (42,7) | | Stan choroby (%) | | | | Pierwotna, oporna na leczenie1 | 8 (8,7) | 6 (8,0) | | Nawrót choroby2 | 84 (91,3) | 69 (92,0) | | Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych - n (%) | | | | 0 | 37 (40,2) | 29 (38,7) | | 1 | 48 (52,2) | 40 (53,3) | | 2 | 7 (7,6) | 6 (8,0) | | 1Pierwotna, oporna na leczenie: Nigdy nie występowała morfologiczna remisja całkowita (CR) przed badaniem;2Nawrót choroby: Występował przynajmniej jeden nawrót przed badaniem |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność ustalano na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli całkowitego wskaźnika remisji (ang. overall remission rate, ORR) w ciągu 3 miesięcy po infuzji, określanego przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee, IRC), na podstawie czasu trwania remisji (ang. duration of remission, DOR) oraz odsetka pacjentów, którzy osiągnęli remisję całkowitą (ang. complete remission, CR) lub remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete blood count recovery, CRi) z minimalną chorobą resztkową (ang. minimal residual disease, MRD) wynoszącą <0,01% w cytometrii przepływowej (MRD-ujemni). ORR obejmował CR i CRi. Wyniki tego badania w zakresie skuteczności, patrz Tabela 4. ORR był spójny we wszystkich podgrupach. U siedmiu pacjentów, którzy osiągnęli CR/CRi po infuzji produktu leczniczego Kymriah wykonano następnie transplantację podczas remisji. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Kymriah był podawany w ośrodku zakwalifikowanym do leczenia produktem Kymriah podczas hospitalizacji lub w trybie ambulatoryjnym. Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQoL) oceniano za pomocą kwestionariuszy PedsQL™ i EQ-5D wypełnianych przez pacjentów w wieku 8 lat i starszych (n=58). Wśród pacjentów z odpowiedzią (n=48) średnia (SD) zmiana w całkowitym wyniku PedsQL względem wartości początkowych wyniosła 13,5 (13,5) w miesiącu 3., 16,9 (17,6) w miesiącu 6. i 27,2 (21,7) w miesiącu 12., a średnia (SD) zmiana w wyniku EQ-5D VAS względem wartości początkowych wyniosła 16,5 (17,5) w miesiącu 3., 15,9 (20,1) w miesiącu 6. i 24,7 (18,6) w miesiącu 12. wskazując na klinicznie znaczącą całkowitą poprawę w HRQoL po infuzji produktu leczniczego Kymriah. Szczególne populacje pacjentów Nie obserwowano różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePacjenci z czynną białaczką w OUN Spośród czterech pacjentów z czynną białaczką w OUN (tj. OUN-3) włączonych do badania B2101J, u trzech wystąpił zespół uwalniania cytokin (stopnia 2-4) i przejściowe zaburzenia neurologiczne (stopnia 1-3), które ustąpiły w ciągu 1-3 miesięcy od infuzji. Jeden pacjent zmarł z powodu progresji choroby, a pozostałych trzech pacjentów osiągnęło CR lub CRi i nadal żyje po 1,5-2 latach od infuzji. Tabela 4 Badanie B2202: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek B CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Pierwszorzędowy punkt końcowy | Pacjenci włączeni N=92 | Pacjenci, którzy otrzymali infuzjęN=75 | | Całkowity wskaźnik remisji (ORR)1,2, n (%)95% CI | 61 (66,3)(55,7; 75,8)p<0,0001 | 61 (81,3)(70,7; 89.4)p<0,0001 | | CR3, n (%) | 45 (48,9) | 45 (60,0) | | CRi4, n (%) | 16 (17,4) | 16 (21,3) | | Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy | N=92 | N=75 | | CR lub CRi, szpik kostny MRD-ujemny5,6, n (%)95% CI | 61 (66,3)(55,7; 75,8) p<0,0001 | 61 (81,3)(70,7; 89,4) p<0.0001 | | Czas trwania remisji (DOR)7 | N=61 | N=61 | | % prawdopodobieństwo braku zdarzeń po6 miesiącach | 79,5 | 79,5 | | Mediana (miesiące) (95% CI) | Nie osiągnięto (8,6; NE9) | Nie osiągnięto (8,6; NE) | | Inny drugorzędowy punkt końcowy | N=92 | N=75 | | Przeżycie całkowite (OS)8 | | | | % prawdopodobieństwo przeżycia po6 miesiącach | 77,4 | 90,3 | | % prawdopodobieństwo przeżycia po 12 miesiącach | 70,3 | 76,4 | | Mediana (miesiące) (95% CI) | 19,4 (14,8; NE) | 19,1 (15,2; NE) | | 1 Wymaga, aby stan remisji utrzymywał się przez co najmniej 28 dni przy braku dowodów klinicznych na nawrót choroby.2 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: ORR ≤20% w por. z Ha: ORR>20%3 CR (remisję całkowitą) definiowano jako <5% blastów w szpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na chorobę pozaszpikową i pełna regeneracja morfologii krwi obwodowej (płytki krwi >100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych [ANC] >1 000/μl) przy braku transfuzji krwi.4 CRi (remisję całkowitą z niepełną regeneracją hematologiczną) definiowano jako <5% blastów wszpiku kostnym, blasty krążące we krwi powinny wynosić <1%, brak dowodów na występowanie choroby pozaszpikowej oraz brak pełnej regeneracji morfologii krwi obwodowej, przy obecności lub braku transfuzji krwi.5 Określenie „MRD (minimalna choroba resztkowa)-ujemny” było definiowane jako MRD w badaniu cytometrii przepływowej <0,01%.6 Nominalna, jednostronna, dokładna wartość p na podstawie H0: Wskaźnik remisji MRD-ujemnej≤15% w por. z Ha: >15%.7 DOR definiowano jako czas od początku CR lub CRi do nawrotu lub zgonu z powodu wskazania podstawowego, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej (N=61).8 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku oraz czas od daty włączenia do badania do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania.9 Niemożliwe do oszacowania |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneChłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia produktem Kymriah u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie (r/r) rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali ≥2 linie chemioterapii, w tym rytuksymab i antracyklinę lub u których doszło do nawrotu po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), oceniano w otwartym, rejestracyjnym badaniu z jedną grupą badawczą. Pacjenci z chłoniakiem z dużych komórek B z licznymi komórkami T i (lub) histiocytami (ang. T-cell rich/histiocyte-rich large B-cell lymphoma, THRBCL), pierwotnym skórnym chłoniakiem z dużych komórek B, chłoniakiem pierwotnym śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL), EBV-dodatnim DLBCL wieku podeszłego, transformacją Richtera i chłoniakiem Burkitta nie byli włączani do badania C2201. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneBadanie rejestracyjne (C2201) to wieloośrodkowe badanie II fazy z jedną grupą badawczą, prowadzone z udziałem dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie DLBCL. Spośród 165 pacjentów włączonych do badania, 111 otrzymało infuzję produktu leczniczego Kymriah (4 infuzje były w trakcie wykonywania w chwili przeprowadzania analizy); dla 12 pacjentów (7%) produkt leczniczy Kymriah nie mógł być wytworzony. Około 30% pacjentów zakończyło udział w badaniu przed podaniem produktu Kymriah. Jedną z przyczyn zakończenia udziału w badaniu przed infuzją produktu leczniczego Kymriah był zgon (n=16; 10%), decyzję lekarza/progresję choroby podstawowej (n=16; 10%), decyzję pacjenta (n=3; 2%) lub zdarzenia niepożądane (n=2; 1%) w okresie oczekiwania na wytworzenie produktu Kymriah w badaniu klinicznym. Najważniejsze dane wyjściowe dotyczące pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którym podano infuzję są przedstawione w Tabeli 5. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneOd wszystkich pacjentów pobrano materiał początkowy leukaferezy, a następnie przechowywano go w bardzo niskiej temperaturze przed rozpoczęciem badania lub w trakcie jego trwania. Większość pacjentów (101/111, 91%) otrzymała terapię pomostową w celu stabilizacji choroby. Rodzaj i czas trwania terapii pomostowej pozostawiono do uznania lekarza. 103/111 pacjentów (93%) otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną przed infuzją produktu leczniczego Kymriah. Produkt leczniczy Kymriah podawano w postaci dożylnej infuzji pojedynczej dawki leku (0,6-6,0 x 10 8 żywotnych limfocytów T z obecnością receptora CAR), w wykwalifikowanym ośrodku prowadzącym leczenie produktem Kymriah, podczas hospitalizacji lub w warunkach ambulatoryjnych. Tabela 5 Badanie C2201: Dane wyjściowe w populacji pacjentów włączonych do badania i pacjentów, którzy otrzymali infuzję leku CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne | Pacjenci włączeni do badaniaN=165 n (%) | Pacjenci, którzy otrzymali infuzję leku N=111n (%) | | Wiek (lata) | | | | Średnia (odchylenie standardowe) | 56 (12,9) | 54 (13,0) | | Mediana (minimum – maksimum) | 59 (22 - 76) | 56 (22 - 76) | | Kategoria wiekowa (lata) - n (%) | | | | <65 lat | 118 (71,5) | 86 (77,5) | | ≥65 lat | 47 (28,5) | 25 (22,5) | | Płeć - n (%) | | | | Mężczyźni | 103 (62,4) | 68 (61,3) | | Kobiety | 62 (37,6) | 43 (38,7) | | Wcześniejsze przeszczepieniehematopoetycznych komórek macierzystych (SCT) - n (%) | | | | Nie | 93 (56,4) | 57 (51,4) | | Tak | 72 (43,6) | 54 (48,6) | | Choroba w stadium III/IV w chwili przystąpienia do badania - n (%) | | | | Nie | 36 (21,8) | 27 (24,3) | | Tak | 129 (78,2) | 84 (75,7) | | Liczba wcześniejszych rzutów terapii przeciwnowotworowej – n (%) | | | | 1 | 6 (3,6) | 5 (4,5) | | 2 | 72 (43,6) | 49 (44,1) | | 3 | 51 (30,9) | 34 (30,6) | | ≥4 | 36 (21,8) | 23 (20,7) | | Stan choroby (%) | | | | Oporność na ostatni rzut leczenia | 96 (58,2) | 61 (55,0) | | Nawrót do ostatniego rzutu leczenia | 69 (41,8) | 50 (45,0) |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność produktu leczniczego Kymriah oceniano za pomocą pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszego wskaźnika odpowiedzi całkowitej (ORR), który obejmuje odpowiedź całkowitą (CR) i odpowiedź częściową (ang. partial response, PR) określaną przez Niezależny Komitet Oceniający (IRC), a także za pomocą drugorzędowych punktów końcowych, w tym czasu trwania odpowiedzi (Tabela 6). ORR był spójny we wszystkich podgrupach. Tabela 6 Badanie C2201: Wyniki dotyczące skuteczności u dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL), którzy otrzymali dwie lub więcej linii leczenia systemowego CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne | Pacjenci włączeni do badania | Pacjenci, którzy otrzymali infuzję | | Pierwszorzędowy punkt końcowy | N=165 | EAS5N=936 | | Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR)(CR+PR)1, n (%) 95% CI | 56 (33,9)(26,8; 41,7) | 48 (51,6)(41,0; 62,1) | | CR, n (%) | 40 (24,2) | 37 (39,8) | | PR, n (%) | 16 (9,7) | 11 (11,8) | | Odpowiedź po 3 miesiącach | N=165 | N=93 | | ORR (%) | 39 (23,6) | 35 (37,6) | | CR (%) | 33 (20,0) | 30 (32,3) | | Odpowiedź po 6 miesiącach | N=165 | N=92 | | ORR (%) | 34 (20,6) | 30 (32,6) | | CR (%) | 30 (18,2) | 27 (29,3) | | Czas trwania odpowiedzi (DOR)2 | N=56 | N=48 | | Mediana (miesiące) (95% CI) | Nie osiągnięto (10,0; NE4) | Nie osiągnięto (10,0; NE4) | | % prawdopodobieństwo braku nawrotu po6 miesiącach | 66,7 | 68,2 | | % prawdopodobieństwo braku nawrotu po12 miesiącach | 63,7 | 65,1 | | Inne drugorzędowe punkty końcowe | N=165 | FAS7 N=111 | | Przeżycie całkowite (OS)3 | | | | % prawdopodobieństwo przeżycia po6 miesiącach | 56,2 | 62,1 | | % prawdopodobieństwo braku nawrotu po12 miesiącach | 40,2 | 49,0 | | Mediana (miesiące) (95% CI) | 8,2 (5,8; 11,7) | 11,7 (6,6; NE) | | 1 ORR to odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią całkowitą (BOR) obejmującą CR lub PR na podstawie kryteriów odpowiedzi z Lugano (Cheson 2014); pacjentom, którzy nie otrzymali infuzji przypisano BOR=nieznana (tj. pacjenci bez odpowiedzi)2 DOR definiowano jako czas od osiągnięcia CR lub PR, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi jako pierwsze, do nawrotu lub zgonu z powodu DLBCL.3 OS definiowano jako czas od daty infuzji produktu Kymriah do daty zgonu z dowolnej przyczyny w grupie FAS (N=111) oraz czas od daty włączenia do daty zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów włączonych do badania (N=165).4 Niemożliwe do oszacowania.5 Grupa objęta analizą skuteczności (EAS) obejmowała pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Kymriah przynajmniej 3 miesiące przed datą zakończenia zbierania danych.6 Pierwszorzędowy punkt końcowy był analizowany w grupie obejmującej wszystkich pacjentów, dla których produkt Kymriah został wytworzony w zakładzie produkcyjnym firmy Novartis w Stanach Zjednoczonych.7 Pełna analizowana grupa (FAS) obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali infuzję produktu Kymriah. |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneSzczególne populacje pacjentów Brak jest wystarczających danych pozwalających stwierdzić, czy istnieją jakiekolwiek różnice w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania pomiędzy podgrupami pacjentów w różnym wieku, chociaż korzyści kliniczne i doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania u starszych pacjentów z DLBCL w wieku powyżej 65 lat (23% populacji badania) były porównywalne, jak w całej populacji badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kymriah w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących stanach: a) leczenie chłoniaka limfoblastycznego z komórek B i b) leczenie nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po infuzji produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B i nawracającym/opornym na leczenie DLBCL zazwyczaj początkowo następowało szybkie rozprzestrzenianie się produktu leczniczego Kymriah, a następnie wolniejszy spadek stężenia opisany funkcją dwuwykładniczą. Kinetyka komórkowa u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B Podsumowanie parametrów kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL z komórek B przedstawiono w Tabeli 7 poniżej. Maksymalna ekspansja (C max ) była około 2-krotnie większa u pacjentów z CR/CRi (n=79) w porównaniu z pacjentami bez odpowiedzi (NR) (n=10), co stwierdzano na podstawie pomiarów metodą qPCR. Tabela 7 Parametry kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającą/oporną na leczenie ALL z komórek B (badania B2202 i B2205J) CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne| Parametr | Statystyczne zestawienie zbiorcze | Pacjenci z odpowiedzią (CR/CRi)N=80 | Pacjenci bezodpowiedzi (NR) N=11 | | Cmax (kopii/μg) | Średnia geometryczna(CV%), n | 32 700 (163,4), 79 | 19 500 (123,7), 10 | | Tmax‡ (dni) | Mediana [min;max], n | 9,83 [0,0111;27,8], 79 | 20,0 [0,0278;62,7], 10 | | AUC0-28d(kopii/μg*dobę) | Średnia geometryczna(CV%), n | 300 000 (193,4), 78 | 210 000 (111,7), 8 | | T½ (dni) | Średnia geometryczna(CV%), n | 21,7 (196,8), 65 | 2,70 (154,4), 3 | | Tlast | Mediana [min;max], n | 170 [17,8; 617], 80 | 28,8 [13,9; 376], 11 | | ‡Łącznie u 5 pacjentów czas Tmax był krótki (<1 dnia), kolejny najkrótszy Tmax to 5,7 dni. Krótki Tmax może nie być reprezentatywny dla rzeczywistej ekspansji maksymalnej, a raczej dla ilości transgenuobecnej w cewniku, z którego pobrano próbkę. |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneKinetyka komórkowa u dorosłych pacjentów z DLBCL Podsumowanie parametrów kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u pacjentów z DLBCL przedstawiono w Tabeli 8 poniżej. Tabela 8 Parametry kinetyki komórkowej tisagenlecleucelu u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie DLBCL w zależności od odpowiedzi klinicznej po 3 miesiącach. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne| Parametr | Statystyczne zestawienie zbiorcze | Pacjenci z odpowiedzią (CR i PR) N=35 | Pacjenci bez odpowiedzi (SD/PD/Status nieznany)N=58 | | Cmax (kopii/μg) | Średnia geometryczna(CV%), n | 6210 (226,1), 35 | 5100 (372,6), 51 | | Tmax (dni) | Mediana [min;max], n | 9,83 [5,78; 16,8], 35 | 8,86 [3,04; 27,7], 51 | | AUC0-28d(kopii/μg*dobę) | Średnia geometryczna(CV%), n | 64300 (156,1), 33 | 64800 (301,1), 42 | | T½ (dni) | Średnia geometryczna(CV%), n | 91,3 (200,7), 22 | 15,4 (156,0), 34 | | Tlast | Mediana [min;max], n | 289 [18,0; 693], 35 | 57,0 [16,0; 374], 48 |
CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja U dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B wykazano, że tisagenlecleucel jest obecny we krwi i w szpiku kostnym przez okres dłuższy niż 2 lata (badanie B2101J). W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło 47,2% stężenia obecnego we krwi, natomiast w miesiącu 3. i 6. podział ten wynosił odpowiednio 68,3% i 69% w szpiku kostnym (badania B2202 i B2205J). Tisagenlecleucel również przemieszcza się do płynu mózgowo-rdzeniowego i utrzymuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B (badanie B2101J) przez okres do 1 roku. U dorosłych pacjentów z DLBCL (badanie C2201) tisagenlecleucel był wykrywany przez okres do 2 lat we krwi obwodowej i do 9. miesiąca w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą. W dniu 28. stężenie tisagenlecleucelu w szpiku kostnym wynosiło blisko 70% stężenia obecnego we krwi, a w miesiącu 3. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetycznewynosiło ono 50% zarówno u pacjentów z odpowiedzią, jak i bez odpowiedzi na leczenie. Eliminacja Profil eliminacji produktu leczniczego Kymriah obejmuje zmniejszenie jego ilości według funkcji dwuwykładniczej we krwi obwodowej i w szpiku kostnym. Liniowość lub nieliniowość Nie ma widocznego związku pomiędzy dawką a AUC 0-28d i C max . Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wykres rozproszenia parametrów kinetyki komórkowej w zależności od wieku (22-76 lat) nie wykazał występowania istotnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórkowej (AUC 0-28d i C max ) a wiekiem. Płeć Płeć nie jest istotną cechą wpływającą na ekspansję tisagenlecleucelu u pacjentów z ALL z komórek B i u pacjentów z DLBCL. W badaniu B2202 43% kobiet i 57% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah, a w badaniu C2201 39% kobiet i 61% mężczyzn otrzymało produkt Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneRasa/grupa etniczna Istnieją ograniczone dowody na to, że przynależność rasowa/etniczna wpływa na ekspansję produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z ALL i DLBCL. W badaniach B2202 i B2205J uczestniczyło 79,8% pacjentów rasy kaukaskiej, 7,7% pacjentów rasy azjatyckiej i 12,5% pacjentów z innych grup etnicznych. W badaniu C2201 uczestniczyło 88% pacjentów rasy kaukaskiej, 5% pacjentów rasy azjatyckiej, 4% pacjentów rasy czarnej lub afroamerykańskiej oraz trzech pacjentów (3%) o nieznanej przynależności rasowej. Masa ciała U pacjentów z DLBCL w zakresie masy ciała (od 38,4 do 186,7 kg) wykres rozproszenia przedstawiający parametry kinetyki komórkowej oznaczane metodą qPCR w zależności od masy ciała nie ujawnił wyraźnego związku pomiędzy parametrami kinetyki komórkowej a masą ciała. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneWcześniejsza transplantacja Wcześniejsza transplantacja nie miała wpływu na ekspansję/utrzymywanie się produktu leczniczego Kymriah u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B lub u pacjentów z DLBCL. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W ocenie nieklinicznego bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kymriah rozpatrzono zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa związane z potencjalnym niekontrolowanym wzrostem komórkowym modyfikowanych limfocytów T w warunkach in vitro i in vivo , a także toksyczność związaną z dawką, biodystrybucję i utrzymywanie się leku. Nie zidentyfikowano żadnego z tych zagrożeń na podstawie wspomnianych badań. Działanie rakotwórcze i mutagenne Testy genotoksyczności i badania rakotwórczości przeprowadzone na gryzoniach nie są właściwe do oceny ryzyka wystąpienia mutagenezy insercyjnej związanego z zastosowaniem genetycznie modyfikowanych produktów terapii komórkowej. Brak jest alternatywnych modeli zwierzęcych. Badania ekspansji w warunkach in vitro z użyciem CAR-dodatnich limfocytów T (Kymriah) pochodzących od zdrowych dawców i od pacjentów nie dostarczyły dowodów na transformację i (lub) unieśmiertelnienie limfocytów T. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania prowadzone w warunkach in vivo na myszach o obniżonej odporności nie wykazały oznak świadczących o nieprawidłowym wzroście komórki lub objawów klonalnej ekspansji komórek przez okres do 7 miesięcy, co odpowiada najdłuższemu istotnemu okresowi obserwacji w mysich modelach o upośledzonej odporności. W produktach Kymriah pobranych od 14 pojedynczych dawców (12 pacjentów i 2 zdrowych ochotników) analizowano miejsce insercji wektora lentiwirusowego w genomie. Nie stwierdzono dowodów na preferencyjną integrację w pobliżu analizowanych genów lub preferencyjne odrastanie komórek zawierających analizowane miejsca integracji. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa dla reprodukcji, ponieważ brak jest odpowiedniego modelu zwierzęcego. Badania na młodych osobnikach zwierząt Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na młode osobniki zwierząt. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glukoza Sodu chlorek Roztwór ludzkiej albuminy Dekstran 40 do wstrzykiwań Dimetylosulfotlenek Sodu glukonianu Sodu octan Potasu chlorek Magnezu chlorek N-acetylotryptofanian sodu Kaprylan sodu Glin Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 9 miesięcy. Produkt należy podać natychmiast po rozmrożeniu. Po rozmrożeniu produktu należy przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C -25°C) i podać w infuzji w ciągu 30 minut, co pozwoli zachować maksymalną żywotność produktu; w czas ten wliczają się wszelkie przerwy w infuzji. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w temperaturze poniżej -120°C, np. w pojemniku do przechowywania kriogenicznego (naczyniu Dewara) w parach ciekłego azotu. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnej kopercie ochronnej (z Tyveku) zawierającej kasetę chroniącą worek infuzyjny. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji Worki infuzyjne wykonane z kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA) z drenem do wlewów dożylnych wykonanym z polichlorku winylu (PVC) oraz łącznikiem typu luer spike wyposażonym w zatyczkę typu luer-lock zawierające 10-30 ml (worki 50 ml) lub 30-50 ml (worki 250 ml) dyspersji komórek. Każdy worek infuzyjny jest umieszczony w aluminiowej kasecie, następnie włożony do plastikowej torebki zawierającej arkusze chłonne i do szczelnej koperty ochronnej (z Tyveku). Jedna dawka do indywidualnego leczenia zawiera 1 do 3 worków infuzyjnych. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Oględziny i rozmrażanie worka infuzyjnego (worków infuzyjnych) Nie rozmrażać produktu do czasu, gdy będzie on gotowy do podania. Podczas rozmrażania worek infuzyjny należy umieścić w drugim, sterylnym worku, aby uchronić porty od zanieczyszczenia oraz uniknąć wycieku na wypadek, gdyby worek okazał się nieszczelny, co jest mało prawdopodobne. Produkt Kymriah należy rozmrażać w temperaturze 37ºC używając kąpieli wodnej lub metody rozmrażania na sucho do czasu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie już widoczny lód. Worek należy natychmiast wyjąć z urządzenia do rozmrażania i przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C -25°C) do momentu infuzji. Jeśli do podania zaleconej dawki pacjent otrzymuje więcej niż jeden worek infuzyjny, drugiego worka nie należy rozmrażać do czasu podania w infuzji zawartości poprzedniego worka. Nie należy manipulować produktem leczniczym Kymriah. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneNa przykład przed infuzją nie należy przemywać produktu leczniczego Kymriah (odwirowywać i ponownie przygotowywać zawiesiny w nowym podłożu). Przed rozmrożeniem worek infuzyjny (worki infuzyjne) należy ocenić pod kątem wszelkich przecięć lub pęknięć. Jeśli worek infuzyjny wydaje się uszkodzony lub nieszczelny, nie należy go używać i należy go wyrzucić zgodnie z lokalnie obowiązującymi procedurami bezpieczeństwa dotyczącymi leków biologicznych (patrz punkt 4.2). Środki ostrożności, jakie należy zachować podczas transportowania i usuwania produktu leczniczego Produkt leczniczy Kymriah powinien być transportowany na terenie ośrodka w zamkniętych, szczelnych pojemnikach odpornych na uszkodzenie. Produkt leczniczy Kymriah zawiera genetycznie zmodyfikowane komórki krwi ludzkiej. Należy przestrzegać lokalnie obowiązujących wytycznych podczas postępowania z niezużytym produktem leczniczym lub jego odpadami. CHPL leku Kymriah, dyspersja do infuzji, 1,2 x 10^6 – 6 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneWszystkie materiały mające styczność z produktem leczniczym Kymriah (odpady stałe i płynne) należy traktować i usuwać jako odpady potencjalnie zakaźne, zgodnie z lokalnymi wytycznymi w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktów biologicznych.
|
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne