Asciminib

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Scemblix 20 mg tabletki powlekane Scemblix 40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Scemblix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 21,62 mg chlorowodorku asciminibu, co odpowiada 20 mg asciminibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 43 mg laktozy jednowodnej. Scemblix 40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 43,24 mg chlorowodorku asciminibu, co odpowiada 40 mg asciminibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Scemblix 20 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami o przybliżonej średnicy 6 mm, z wytłoczonym logo firmy po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Scemblix 40 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami o przybliżonej średnicy 8 mm, z wytłoczonym logo firmy po jednej stronie i „40” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Scemblix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP), leczonych wcześniej dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w przybliżeniu co 12 godzin. Pominięcie dawki Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło mniej niż 6 godzin, należy ją przyjąć, a kolejną dawkę należy zażyć zgodnie z planem. Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż około 6 godzin, należy ją pominąć i przyjąć kolejną dawkę zgodnie z planem. Czas trwania leczenia Leczenie asciminibem należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dostosowanie dawki ze względu na działania niepożądane Dawka początkowa wynosi 40 mg dwa razy na dobę, natomiast dawka zmniejszona wynosi 20 mg dwa razy na dobę. Dawkę można modyfikować w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji, zgodnie z informacjami podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Leczenie asciminibem należy zakończyć i nie wznawiać u pacjentów nietolerujących dawki 20 mg dwa razy na dobę. Tabela 1 Plan modyfikacji dawki asciminibu w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Małopłytkowość i (lub) neutropenia
ANC <1,0 x 109/l i (lub) PLT<50 x 109/l	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu, gdy ANC≥1 x 109/l i (lub) PLT ≥50 x 109/l. Jeśli powrót do tych wartości nastąpi:W przypadku ponownej ciężkiej małopłytkowości i (lub) neutropenii, wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości ANC ≥1 x 109/l i PLT ≥50 x 109/l,następnie wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
Bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy
Zwiększenie >2,0 x GGN	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości <1,5 x GGN.diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
Niehematologiczne działania niepożądane
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym1	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu ustąpienia działań do stopnia 1. lub niższego.
ANC: (ang. absolute neutrophil count) bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych; PLT: płytki krwi; GGN: górna granica normy1Na podstawie powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez amerykański Narodowy Instytut Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for                  Adverse    Events,    NCI        CTCAE)        w.    4.03.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

 W ciągu 2 tygodni: wznowić leczenie od dawki początkowej.  Po ponad 2 tygodniach: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  Jeśli to działanie niepożądane ustąpi: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli zdarzenia wystąpią ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, zakończyć leczenie i nie wznawiać.  Jeśli to działanie niepożądane nie ustąpi: zakończyć leczenie i nie wznawiać. Wykonać badania  Jeśli działania ustąpią: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  Jeśli działania nie ustąpią: zakończyć leczenie i nie wznawiać. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Scemblix u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Scemblix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając szklanką wody i nie należy ich przełamywać, kruszyć ani żuć. Tabletki należy przyjmować doustnie bez pokarmu. Należy unikać spożywania pokarmu przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu asciminibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku U pacjentów otrzymujących asciminib występowała małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Podczas leczenia asciminibem zgłaszano ciężką (stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE) małopłytkowość i neutropenię (patrz punkt 4.8). Zahamowanie czynności szpiku było na ogół odwracalne i kontrolowane za pomocą czasowego wstrzymania leczenia. Badanie morfologiczne krwi należy wykonywać co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. Należy monitorować pacjentów w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów zahamowania czynności szpiku. W zależności od nasilenia małopłytkowości i (lub) neutropenii, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie na trzustkę U pacjentów otrzymujących asciminib występowało zapalenie trzustki i przebiegające bezobjawowo zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym reakcje ciężkie (patrz punkt 4.8). Aktywność lipazy i amylazy w surowicy należy sprawdzać co miesiąc podczas leczenia asciminibem lub w zależności od wskazań klinicznych. Należy kontrolować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów toksycznego działania na trzustkę. U pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie monitorowanie powinno odbywać się częściej. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy i amylazy w surowicy towarzyszą objawy w jamie brzusznej, należy czasowo wstrzymać leczenie i rozważyć przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych, aby wykluczyć zapalenie trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia zwiększenia aktywności lipazy i amylazy w surowicy, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących asciminib występowało wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego przed rozpoczęciem leczenia asciminibem oraz monitorowanie w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy wyrównać przed podaniem asciminibu oraz kontrolować w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes (patrz punkty 4.5 i 5.1). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących asciminib występowało nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia asciminibem należy regularnie kontrolować oraz leczyć nadciśnienie tętnicze i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, wykorzystując standardowe leczenie. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) występowała u pacjentów będących nosicielami tego wirusa po podaniu innych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR::ABL1. Należy zbadać pacjentów pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie asciminibem należy kontrolować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały czas trwania leczenia oraz przez kilkanaście miesięcy po zakończeniu leczenia. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze o znanym ryzyku powodowania częstoskurczu typu torsades de pointes Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes , w tym m.in. beprydylem, chlorochiną, klarytromycyną, halofantryną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną i pimozydem (patrz punkt 5.1). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie asciminibu w osoczu Silne induktory CYP3A4 Po jednoczesnym podaniu silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) AUC inf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a C max wzrosło o 9% u zdrowych osób otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg asciminibu. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), które mogą zmniejszać skuteczność asciminibu. Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem asciminibu Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP3A4 (midazolam) AUC inf i C max midazolamu zwiększyło się odpowiednio o 28% i 11% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, w tym m.in. substratami CYP3A4 fentanylem, alfentanylem, dihydroergotaminą i ergotaminą (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty CYP2C9 Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP2C9 (warfaryną) AUC inf i C max S-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 41% i 8% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, m.in. fenytoina i warfaryna (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty OATP1B, BCRP lub substraty obu transporterów W oparciu o modelowanie PBPK stwierdzono, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania asciminibu z substratami OATP1B, BCRP lub obu transporterów, w tym między innymi sulfasalazyną, metotreksatem, prawastatyną, atorwastatyną, pitawastatyną, rozuwastatyną i symwastatyną. Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego dotyczącego interakcji między lekami.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, których stosowanie skutkuje mniej niż 1% ciąż) w trakcie leczenia asciminibem i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania asciminibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Asciminib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu wynikającym ze stosowania asciminibu w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując asciminib. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy asciminib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na noworodki/niemowlęta karmione piersią lub na laktację. Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia asciminibem. Płodność Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na płodność u ludzi. Asciminib nie wpływał na funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów w badaniach and płodnością u szczurów. Jednak u szczurów po podaniu dawek wynoszących 200 mg/kg/dobę obserwowano działania niepożądane na ruchliwość i liczbę plemników (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Asciminib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zleca się, aby pacjenci u których występują zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8) potencjalnie wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powstrzymali się od wykonywania tych czynności do czasu ustąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (częstość występowania ≥20%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: bóle mięśniowo-szkieletowe (37,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (28,1%), małopłytkowość (27,5%), uczucie zmęczenia (27,2%), ból głowy (24,2%), ból stawów (21,6%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (21,3%), ból brzucha (21,3%), biegunka (20,5%) i nudności (20,2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia ≥ 3. (częstość występowania ≥5%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: małopłytkowość (18,5%), neutropenia (15,7%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (12,4%), nadciśnienie tętnicze (8,7%) i niedokrwistość (5,3%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12,4% pacjentów otrzymujących asciminib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych (częstość występowania ≥1%) należały: wysięk opłucnowy (2,5%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (2,2%), małopłytkowość (1,7%), gorączka (1,4%), zapalenie trzustki (1,1%), pozasercowy ból w klatce piersiowej (1,1%) i wymioty (1,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania asciminibu oceniono u 356 pacjentów z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) i w fazie akceleracji (AP) w badaniu rejestracyjnym III fazy A2301 (ASCEMBL) i w badaniu I fazy X2101. W badaniu ASCEMBL pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawce 40 mg dwa razy na dobę. W badaniu X2101 pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawkach z zakresu od 10 do 200 mg dwa razy na dobę oraz od 80 do 200 mg raz na dobę. Analiza danych zbiorczych wykazała, że mediana czasu trwania ekspozycji na asciminib wyniosła 116 tygodni (zakres: 0,1 do 342 tygodni).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych (tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego zostały podane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 to <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2 Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania asciminibu w badaniach klinicznych

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych1
Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych2, grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Małopłytkowość3, neutropenia4, niedokrwistość5
Niezbyt często	Gorączka neutropeniczna, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Dyslipidemia6
Często	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka	Często	Suchość oka, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca	Często	Kołatania
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze7
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Wysięk opłucnowy, duszności, pozasercowy ból w klatce piersiowej
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększona aktywność enzymów trzustkowch8, wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha9
Często	Zapalenie trzustki10
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych11
Często	Zwiększenie stężenie bilirubiny we krwi12
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka13
Często	Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe14, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia15, świąd
Często	Gorączka16, obrzęk17
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym
1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła oraz zapalenie błony śluzowej nosa.2 Zakażenia dolnych dróg oddechowych obejmują: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli oraz zapalenie tchawicy i oskrzeli.3 Małopłytkowość obejmuje: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.4 Neutropenia obejmuje: neutropenię i zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych.5 Niedokrwistość obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość normocytową.6 Dyslipidemia obejmuje: hipertriglicerydemię, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, hiperlipidemię i dyslipidemię.7 Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie tętnicze i wzrost ciśnienia tętniczego krwi.8 Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych obejmuje: zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy i hiperlipazemię.9 Ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej.10 Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.11 Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy i zwiększenie aktywności aminotransferaz.12 Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi obejmuje: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej i hiperbilirubinemię.13 Wysypka obejmuje: wysypkę i wysypkę grudkowo-plamistą.14 Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują: ból w kończynie, ból pleców, ból mięśni, ból kości, ból mięśniowo- szkieletowy, ból karku, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej i dyskomfort mięśniowo-szkieletowy.15 Uczucie zmęczenia obejmuje: uczucie zmęczenia i astenię.16 Gorączka obejmuje: gorączkę i zwiększenie temperatury ciała.17 Obrzęk obejmuje: obrzęk i obrzęk obwodowy.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku Małopłytkowość wystąpiła u 27,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 6,7% i 11,8% pacjentów. U pacjentów z małopłytkowością stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tygodni (zakres: 0,14 do 64 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,71 tygodnia (95% CI, zakres: 1,43 do 2 tygodni). U 2% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu małopłytkowości, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 12,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Neutropenia wystąpiła u 19,4% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 7,3% i 8,4% pacjentów. U pacjentów z neutropenią stopnia ≥3.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tygodni (zakres: 0,14 do 180 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,79 tygodnia (95% CI, zakres: 1,29 do 2 tygodni). U 1,1% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu neutropenii, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 9,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Niedokrwistość wystąpiła u 12,9% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. wystąpiły u 5,3% pacjentów. U pacjentów z niedokrwistością stopnia ≥ 3. mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 30 tygodni (zakres: 0,4 do 207 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 0,9 tygodnia (95% CI, zakres: 0,43 do 2,14 tygodnia). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Toksyczne działanie na trzustkę Zapalenie trzustki wystąpiło u 2,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. Wystąpiły u 1,1% pacjentów. Wszystkie takie działania wystąpiły w badaniu I fazy (X2101). U 0,6% pacjentów otrzymujących asciminib leczenie asciminibem zakończono i nie wznawiano z powodu zapalenia trzustki, natomiast u 1,1% pacjentów leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane z powodu działania niepożądanego. Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy wystąpiło u 21,3% pacjentów otrzymujących asciminib, przy czym działania stopnia 3. i 4. wystąpiły u odpowiednio 10,1% i 2,2% pacjentów. Wśród pacjentów ze zwiększeniem aktywności enzymów trzustkowych u 2,2% pacjentów leczenie asciminibem zostało definitywnie zakończone z powodu działania niepożądanego. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT obserwowane w badaniu elektrokardiograficznym wystąpiło u 0,8% pacjentów otrzymujących asciminib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym ASCEMBL u jednego pacjenta wydłużenie odstępu QTcF przekroczyło 500 milisekund (ms) wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms, a u jednego pacjenta wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 18,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,4% i 0,3% pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stopniu ≥3., mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 14 tygodni (zakres: 0,1 do 156 tygodni). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,8% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Nieprawidłowe wyniki w badaniach laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia fosforanów wystąpiło jako nieprawidłowy wynik w badaniach laboratoryjnych u 17,9% (wszystkie stopnie) i 6,4% (stopień 3./4.) spośród 156 pacjentów otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego system zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych asciminib podawano w dawkach do 280 mg dwa razy na dobę bez dowodów na zwiększoną toksyczność. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i leczenie objawowe.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA06 Mechanizm działania Asciminib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej ABL/BCR::ABL1. Asciminib hamuje działanie kinazy ABL1 w białku fuzyjnym BCR::ABL1 i jest ukierunkowany swoiście na kieszeń mirystoilową ABL. Działanie farmakodynamiczne W warunkach in vitro asciminib hamuje działanie kinazy tyrozynowej ABL1 przy średnich wartościach IC 50 poniżej 3 nanomoli. W komórkach nowotworowych pobranych od pacjentów asciminib swoiście hamuje proliferację komórek z BCR::ABL1 przy wartościach IC 50 wynoszących od 1 do 25 nanomoli. W komórkach zmodyfikowanych tak, aby dochodziło do ekspresji BCR::ABL1 typu dzikiego lub mutacji T315I asciminib hamuje wzrost komórek przy średnich wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 0,61 ± 0,21 i 7,64 ± 3,22 nanomola.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mysich modelach heteroprzeszczepu CML, asciminib hamował w sposób zależny od dawki wzrost guzów z BCR::ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, a regresję guza obserwowano po podaniu dawek większych niż odpowiednio 7,5 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Elektrofizjologia serca Leczenie asciminibem wiąże się z wydłużeniem odstępu QT związanym z ekspozycją. Korelację pomiędzy stężeniem asciminibu a szacowaną średnią zmianą względem wartości początkowej odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (ΔQTcF) oceniono u 239 pacjentów z Ph+ CML lub ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) Ph+ otrzymujących asciminib w dawkach z zakresu od 10 do 280 mg dwa razy na dobę i od 80 do 200 mg raz na dobę. Szacowana średnia wartość ΔQTcF wyniosła 3,35 ms (górna granica 90% CI: 4,43 ms) dla asciminibu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ph+ CML-CP Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania asciminibu w leczeniu pacjentów z pacjentów z białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP) po nieskutecznym lub nietolerowanym leczeniu dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniu klinicznym III fazy ASCEMBL z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Oporność na ostatni TKI zdefiniowano jako dowolny z następujących czynników: nieosiągnięcie odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po 3 miesiącach; BCR::ABL1 (w Skali Międzynarodowej (ang. International Scale, IS)) >10% po 6 miesiącach lub później; >65% metafaz Ph+ po 6 miesiącach lub >35% po 12 miesiącach lub później; utrata całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), częściowej odpowiedzi cytogenetycznej (PCyR), całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) lub większej odpowiedzi molekularnej (MMR) w dowolnym momencie; nowe mutacje BCR::ABL1, potencjalnie powodujące oporność na badany produkt leczniczy lub ewolucja klonalna w metafazach Ph+ w dowolnym momencie.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nietolerancję ostatniego TKI zdefiniowano jako niehematologiczną toksyczność niereagującą na optymalne leczenie lub jako hematologiczne działania toksyczne nawracające po zmniejszeniu dawki do najmniejszej zalecanej dawki. W tym badaniu łącznie 233 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 z zastosowaniem doboru warstwowego według większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) na początku badania do grupy otrzymującej asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę (N=157) lub bosutynib w dawce 500 mg raz na dobę (N=76). Pacjenci ze stwierdzonymi mutacjami T315I i (lub) V299L w dowolnym momencie przed włączeniem do badania nie byli włączani do ASCEMBL. Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub niepowodzenia leczenia. Wśród pacjentów z Ph+ CML-CP było 51,5% kobiet i 48,5% mężczyzn, a mediana wieku wyniosła 52 lata (zakres: 19 do 83 lat). Wśród 233 pacjentów, 18,9% było w wieku 65 lat i starszych, natomiast 2,6% było w wieku 75 lat i starszych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci należeli do rasy białej (74,7%), azjatyckiej (14,2%) i czarnej (4,3%). Wśród 233 pacjentów, u 80,7% i 18% stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił odpowiednio 0 i 1. Odsetki pacjentów, którzy uprzednio otrzymali 2, 3, 4, 5 lub więcej linii leczenia TKI wynosiły odpowiednio 48,1%, 31,3%, 14,6% i 6%. Mediana czasu trwania losowo przydzielonego leczenia wyniosła 103 tygodni (zakres: 0,1 do 201 tygodni) u pacjentów otrzymujących asciminib i 31 tygodni (zakres: 1 do 188 tygodni) u pacjentów otrzymujących bosutynib. Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek MMR po 24 tygodniach, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek MMR po 96 tygodniach. MMR zdefiniowano jako stosunek BCR::ABL IS 1 ≤0,1%. Innym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek CCyR po 24 tygodniach i po 96 tygodniach, zdefiniowany jako brak metafaz z chromosomem Philadelphia w szpiku kostnym dla przynajmniej 20 zbadanych metafaz.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ASCEMBL podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów leczonych dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej (ASCEMBL)

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Asciminib 40 mgdwa razy na dobę	Bosutynib 500 mgraz na dobę	Różnica (95% CI)1	Wartość p
Odsetek MMR, % (95% CI) po 24 tygodniach	N=15725,48(18,87, 33,04)	N=7613,16(6,49, 22,87)	12,24(2,19, 22,30)	0,0292
Odsetek MMR, % (95% CI) po 96 tygodniach	37,58(29,99, 45,65)	15,79(8,43, 25,96)	21,74(10,53, 32,95)	0,0012
Odsetek CCyR, % (95% CI) po 24 tygodniach	N=103340,78(31,20, 50,90)	N=62324,19(14,22, 36,74)	17,30(3,62, 30,99)	Formalnie nie badano
Odsetek CCyR, % (95% CI) po 96 tygodniach	39,81(30,29, 49,92)	16,13(8,02, 27,67)	23,87(10,3, 37,43)	Formalnie nie badano
1 Skorygowany o początkowy status większej odpowiedzi cytogenetycznej.2 Dwustronny test Cochrana-Mantela-Haenszela z doborem warstwowym według początkowego statusu większej odpowiedzi cytogenetycznej.3 Analiza CCyR w oparciu o dane pacjentów bez CCyR na początku badania.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z protokołem, pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy były jedynymi punktami końcowymi formalnie badanymi pod kątem istotności statystycznej. W badaniu ASCEMBL u 12,7% pacjentów leczonych asciminibem i 13,2% pacjentów otrzymujących bosutynib wykryto jedną lub więcej mutacji BCR::ABL1 przed rozpoczęciem leczenia. MMR po 24 tygodniach zaobserwowano u 35,3% i 24,8% pacjentów otrzymujących asciminib odpowiednio z mutacją lub bez mutacji BCR::ABL1 przed rozpoczęciem leczenia. MMR po 24 tygodniach zaobserwowano u 25% i 11,1% pacjentów otrzymujących bosutynib odpowiednio z mutacją lub bez żadnej mutacji przed rozpoczęciem leczenia. Odsetek MMR po 24 tygodniach u pacjentów, u których randomizowane leczenie stanowiło trzecią, czwartą, piątą lub kolejną linię TKI wyniósł odpowiednio 29,3%, 25% i 16,1% u pacjentów leczonych asciminibem oraz 20%, 13,8% i 0% u pacjentów otrzymujących bosutynib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów otrzymujących asciminib i utrzymujących MMR przez przynajmniej 72 tygodnie wyniósł 96,7% (95% CI: 87,4, 99,2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Scemblix w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z CML (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Asciminib jest szybko wchłaniany, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) jest osiągana po 2 do 3 godzinach od podania doustnego, niezależnie od dawki. Średnia geometryczna (geoCV%) C max i AUC tau w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 793 ng/ml (49%) i 5262 ng*h/ml (48%) po podaniu asciminibu w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Modele PBPK przewidują, że asciminib jest wchłaniany w około 100%, a dostępność biologiczna wynosi około 73%. Biologiczna dostępność asciminibu może ulegać zmniejszeniu przez jednoczesne doustne podanie produktów leczniczych zawierających hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę jako substancję pomocniczą. Jednoczesne wielokrotne podanie dawek itrakonazolu w postaci roztworu doustnego, zawierającego hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę w łącznej ilości 8 g na dawkę z dawką 40 mg asciminibu zmniejszało AUC inf asciminibu o 40,2% u osób zdrowych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu zmniejsza dostępność biologiczną asciminibu, przy czym wysokotłuszczowy posiłek ma większy wpływ na farmakokinetykę asciminibu niż posiłek niskotłuszczowy. AUC asciminibu zmniejsza się o 62,3% z posiłkiem wysokotłuszczowym i o 30% z posiłkiem niskotłuszczowym w porównaniu z przyjęciem leku na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji asciminibu w stanie stacjonarnym wynosi 111 litrów, co stwierdzono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Asciminib ulega dystrybucji głównie do osocza przy średnim stosunku krew-osocze o wartości 0,58, niezależnie od dawki, co ustalono na podstawie danych z badań in vitro . Asciminib wiąże się w 97,3% z białkami osocza u ludzi, niezależnie od dawki. Metabolizm Asciminib jest metabolizowany głównie w procesie utleniania z udziałem CYP3A4 i glukuronidacji z udziałem UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib jest główną substancją w osoczu (92,7% podanej dawki).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Asciminib jest eliminowany głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki. Osiemdziesiąt i 11% dawki asciminibu odzyskano odpowiednio w kale oraz w moczu zdrowych osób po doustnym podaniu jednej dawki 80 mg asciminibu znakowanego [ 14 C]. Eliminacja z kałem niezmienionego asciminibu stanowi 56,7% podanej dawki. Asciminib jest eliminowany przez wydzielanie z żółcią przy udziale białka oporności raka piersi (ang. breast cancer-resistant protein, BCRP). Klirens całkowity po doustnym podaniu (CL/F) asciminibu wynosi 6,31 l/godzinę po podaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę, co ustalono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Okres półtrwania asciminibu w fazie eliminacji wynosi od 7 do 15 godzin po podaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Liniowość lub nieliniowość Asciminib wykazuje nieznaczne ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) w zakresie dawek od 10 do 200 mg podawanych raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna współczynnika kumulacji wynosi około 2-krotność. Warunki w stanie stacjonarnym osiągano w ciągu 3 dni dla dawki 40 mg podawanej dwa razy na dobę. Ocena w warunkach in vitro potencjalnych interakcji z lekami Asciminib jest metabolizowany w kilku szlakach metabolicznych, w tym przez enzymy CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17 oraz jest wydzielany z żółcią przy udziale transportera BCRP. Produkty lecznicze hamujące lub indukujące działanie szlaków CYP3A4, UGT i (lub) BCRP mogą zmieniać ekspozycję na asciminib. Enzymy CYP450 i UGT W warunkach in vitro , asciminib odwracalnie hamuje aktywność CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 w stężeniach w osoczu osiąganych przy dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę. Asciminib może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5) Transportery Asciminib jest substratem BCRP i P-gp. Asciminib hamuje działanie BCRP, P-gp i OATP1B przy wartościach Ki wynoszących odpowiednio 24, 22 i 2 mikromola.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modeli PBPK stwierdzono, że asciminib może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. Szczególne populacje pacjentów Płeć, rasa, masa ciała Płeć, rasa lub masa ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej na asciminib w klinicznie istotnym zakresie. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie poświęcone zaburzeniom czynności nerek, w którym uczestniczyło 6 osób z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. absolute glomerular filtration rate [aGFR]) ≥90 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializ (aGFR 15 do <30 ml/min). AUC inf i C max asciminibu zwiększały się o odpowiednio 56% i 8% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg asciminibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Modele farmakokinetyki populacyjnej wskazują na wzrost mediany AUC 0-24h asciminibu w stanie stacjonarnym o 11,5% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie poświęcone zaburzeniom czynności wątroby, w którym uczestniczyło po 8 osób z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5-6 czyli A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 7-9 czyli B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 10-15 czyli C w skali Childa-Pugha). AUC inf asciminibu zwiększało się o 22%, 3% i 66% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg asciminibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa stosowania W badaniach in vivo nad bezpieczeństwem kardiologicznym u psów obserwowano umiarkowany wpływ na układ krążenia (zwiększona częstość pracy serca, zmniejszenie ciśnienia skurczowego, zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego i zmniejszenie ciśnienia tętna), który jest prawdopodobny przy ekspozycji na podstawie AUC będącej 12-krotnością ekspozycji osiąganej u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 40 mg dwa razy na dobę. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Działania na trzustkę (zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zmiany w komórkach pęcherzykowych) wystąpiły u psów przy ekspozycji na podstawie AUC mniejszej niż ekspozycja osiągana u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 40 mg dwa razy na dobę. Obserwowano tendencję do powrotu do stanu wyjściowego. U szczurów, psów i małp obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany histopatologiczne w wątrobie (przerost hepatocytów w centralnej części zrazika, nieznaczny przerost przewodu żółciowego, nasilona martwica pojedynczych hepatocytów i rozlany przerost hepatocytów) zaobserwowano u szczurów i małp. Takie zmiany wystąpiły przy ekspozycji na podstawie AUC równoważnej z (szczury) lub 12- do 18-krotnie (odpowiednio psy i małpy) większej niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Te zmiany były w pełni odwracalne. U wszystkich gatunków wpływ na układ krwiotwórczy (zmniejszenie masy krwinek czerwonych, nasilenie pigmentacji śledziony lub szpiku kostnego oraz zwiększenie liczby retykulocytów) odpowiadał łagodnej, regeneratywnej niedokrwistości hemolitycznej z hemolizą pozanaczyniową. Zmiany te występowały przy ekspozycji na podstawie AUC równoważnej z (szczury) lub 12- do 14- krotnie (odpowiednio psy i małpy) większej niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te zmiany były w pełni odwracalne. Minimalny rozrost/przerost błony śluzowej (zwiększenie grubości błony śluzowej z częstym wydłużeniem kosmków) był obecny w dwunastnicy szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC będącej 30-krotnie większą niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Ta zmiana była całkowicie odwracalna. Minimalny lub nieznaczny przerost nadnerczy oraz łagodnie lub umiarkowanie zmniejszona wakuolizacja w strefie pasmowatej występowały przy ekspozycji na podstawie AUC będącej równoważną z (małpy) lub 19-krotnie (szczury) większą od wartości osiąganych u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Te zmiany były w pełni odwracalne. Rakotwórczość i mutagenność Asciminib nie wykazywał działania mutagennego, klastogennego lub aneugenicznego ani w warunkach in vitro ani in vivo .

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach obserwowano nienowotworowe zmiany rozrostowe u samic zwierząt polegające na hiperplazji komórek Sertolego w jajnikach po podaniu dawek odpowiadających lub przewyższających 30 mg/kg/dobę. Łagodne guzy z komórek Sertolego w jajnikach obserwowano u samic szczura po podaniu największej dawki wynoszącej 66 mg/kg/dobę. U samic szczura ekspozycja na asciminib wyrażona w AUC po podaniu dawki 66 mg/kg/dobę była na ogół 8-krotnie większa niż ekspozycja osiągana przez pacjentów po zastosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest obecnie nieznane. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach nad wpływem na reprodukcję u zwierząt prowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach wykazano, że doustne podanie asciminibu podczas organogenezy indukowało działanie toksyczne na zarodek, płód i działanie teratogenne.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych płodu (puchlina i wady rozwojowe serca) oraz zwiększoną częstość występowania odchyleń od normy w budowie narządów wewnętrznych i układu kostnego. U królików obserwowano zwiększone występowanie resorpcji wskazujące na zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz małą częstość występowania wad wrodzonych serca wskazującą na działanie teratogenne. U szczurów przy największej dawce, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) u płodu wynoszącej 25 mg/kg/dobę, ekspozycja na postawie AUC była równoważna z wartościami osiąganymi u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. U królików przy wartości NOAEL dla płodu wynoszącej 15 mg/kg/dobę, ekspozycja na podstawie AUC była równoważna z wartościami osiąganymi u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wpływu na płodność szczurów asciminib nie wpływał na funkcje rozrodcze samców i samic szczurów. Obserwowano niewielki wpływ na ruchliwość plemników i liczbę plemników u samców po podaniu dawek wynoszących 200 mg/kg/dobę, prawdopodobne przy ekspozycji na podstawie AUC stanowiącej 19-krotność wartości osiąganych u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Nie przeprowadzono badania toksycznego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy. Fototoksyczne działanie leku U myszy asciminib wykazywał zależne od dawki działanie fototoksyczne zaczynające się od dawki 200 mg/kg/dobę. Dla NOAEL 60 mg/kg/dobę, ekspozycja na podstawie C max w osoczu była 15-krotnie większa niż ekspozycja u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Scemblix 20 mg i 40 mg tabletki powlekane Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa (E468) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Talk (E553b) Krzemionka koloidalna Lecytyna (E322) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tylko Scemblix 20 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Tylko Scemblix 40 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres przechowywania 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Scemblix jest dostępny w blistrach z PCTFE/PVC/Aluminium zawierających 10 tabletek powlekanych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: Opakowania zawierające 20 lub 60 tabletek powlekanych. Produkt leczniczy Scemblix 40 mg tabletki powlekane jest również dostępny w opakowaniach zbiorczych zawierających 180 (3 opakowania po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Scemblix 20 mg tabletki powlekane Scemblix 40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Scemblix 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 21,62 mg chlorowodorku asciminibu, co odpowiada 20 mg asciminibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 43 mg laktozy jednowodnej. Scemblix 40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 43,24 mg chlorowodorku asciminibu, co odpowiada 40 mg asciminibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 86 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Scemblix 20 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami o przybliżonej średnicy 6 mm, z wytłoczonym logo firmy po jednej stronie i „20” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Scemblix 40 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane ze ściętymi krawędziami o przybliżonej średnicy 8 mm, z wytłoczonym logo firmy po jednej stronie i „40” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Scemblix jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP), leczonych wcześniej dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 40 mg dwa razy na dobę w przybliżeniu co 12 godzin. Pominięcie dawki Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło mniej niż 6 godzin, należy ją przyjąć, a kolejną dawkę należy zażyć zgodnie z planem. Jeśli od czasu przyjęcia dawki minęło więcej niż około 6 godzin, należy ją pominąć i przyjąć kolejną dawkę zgodnie z planem. Czas trwania leczenia Leczenie asciminibem należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dostosowanie dawki ze względu na działania niepożądane Dawka początkowa wynosi 40 mg dwa razy na dobę, natomiast dawka zmniejszona wynosi 20 mg dwa razy na dobę. Dawkę można modyfikować w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji, zgodnie z informacjami podanymi w Tabeli 1.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Leczenie asciminibem należy zakończyć i nie wznawiać u pacjentów nietolerujących dawki 20 mg dwa razy na dobę. Tabela 1 Plan modyfikacji dawki asciminibu w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Modyfikacja dawki
Małopłytkowość i (lub) neutropenia
ANC <1,0 x 109/l i (lub) PLT<50 x 109/l	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu, gdy ANC≥1 x 109/l i (lub) PLT ≥50 x 109/l. Jeśli powrót do tych wartości nastąpi:W przypadku ponownej ciężkiej małopłytkowości i (lub) neutropenii, wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości ANC ≥1 x 109/l i PLT ≥50 x 109/l,następnie wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
Bezobjawowe zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy
Zwiększenie >2,0 x GGN	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu powrotu do wartości <1,5 x GGN.diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.
Niehematologiczne działania niepożądane
Działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym1	Wstrzymać podawanie asciminibu do czasu ustąpienia działań do stopnia 1. lub niższego.
ANC: (ang. absolute neutrophil count) bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych; PLT: płytki krwi; GGN: górna granica normy1Na podstawie powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez amerykański Narodowy Instytut Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for                  Adverse    Events,    NCI        CTCAE)        w.    4.03.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 W ciągu 2 tygodni: wznowić leczenie od dawki początkowej.  Po ponad 2 tygodniach: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  Jeśli to działanie niepożądane ustąpi: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli zdarzenia wystąpią ponownie po podaniu zmniejszonej dawki, zakończyć leczenie i nie wznawiać.  Jeśli to działanie niepożądane nie ustąpi: zakończyć leczenie i nie wznawiać. Wykonać badania  Jeśli działania ustąpią: wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.  Jeśli działania nie ustąpią: zakończyć leczenie i nie wznawiać. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Scemblix u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Scemblix jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając szklanką wody i nie należy ich przełamywać, kruszyć ani żuć. Tabletki należy przyjmować doustnie bez pokarmu. Należy unikać spożywania pokarmu przez co najmniej 2 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu asciminibu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku U pacjentów otrzymujących asciminib występowała małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Podczas leczenia asciminibem zgłaszano ciężką (stopień 3. lub 4. wg NCI CTCAE) małopłytkowość i neutropenię (patrz punkt 4.8). Zahamowanie czynności szpiku było na ogół odwracalne i kontrolowane za pomocą czasowego wstrzymania leczenia. Badanie morfologiczne krwi należy wykonywać co dwa tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. Należy monitorować pacjentów w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów zahamowania czynności szpiku. W zależności od nasilenia małopłytkowości i (lub) neutropenii, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie na trzustkę U pacjentów otrzymujących asciminib występowało zapalenie trzustki i przebiegające bezobjawowo zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy, w tym reakcje ciężkie (patrz punkt 4.8). Aktywność lipazy i amylazy w surowicy należy sprawdzać co miesiąc podczas leczenia asciminibem lub w zależności od wskazań klinicznych. Należy kontrolować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów toksycznego działania na trzustkę. U pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie monitorowanie powinno odbywać się częściej. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy i amylazy w surowicy towarzyszą objawy w jamie brzusznej, należy czasowo wstrzymać leczenie i rozważyć przeprowadzenie odpowiednich badań diagnostycznych, aby wykluczyć zapalenie trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia zwiększenia aktywności lipazy i amylazy w surowicy, podawanie leku należy czasowo wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub zakończyć leczenie i nie wznawiać, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w tabeli 1 (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT U pacjentów otrzymujących asciminib występowało wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego przed rozpoczęciem leczenia asciminibem oraz monitorowanie w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Hipokaliemię i hipomagnezemię należy wyrównać przed podaniem asciminibu oraz kontrolować w trakcie leczenia według wskazań klinicznych. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes (patrz punkty 4.5 i 5.1). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących asciminib występowało nadciśnienie tętnicze, w tym ciężkie nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia asciminibem należy regularnie kontrolować oraz leczyć nadciśnienie tętnicze i inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, wykorzystując standardowe leczenie. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) występowała u pacjentów będących nosicielami tego wirusa po podaniu innych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR::ABL1. Należy zbadać pacjentów pod kątem zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie asciminibem należy kontrolować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały czas trwania leczenia oraz przez kilkanaście miesięcy po zakończeniu leczenia. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze o znanym ryzyku powodowania częstoskurczu typu torsades de pointes Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko wystąpienia częstoskurczu typu torsades de pointes , w tym m.in. beprydylem, chlorochiną, klarytromycyną, halofantryną, haloperydolem, metadonem, moksyfloksacyną i pimozydem (patrz punkt 5.1). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie asciminibu w osoczu Silne induktory CYP3A4 Po jednoczesnym podaniu silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) AUC inf asciminibu zmniejszyło się o 15%, a C max wzrosło o 9% u zdrowych osób otrzymujących pojedynczą dawkę 40 mg asciminibu. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4, w tym m.in.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), które mogą zmniejszać skuteczność asciminibu. Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem asciminibu Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP3A4 (midazolam) AUC inf i C max midazolamu zwiększyło się odpowiednio o 28% i 11% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, w tym m.in. substratami CYP3A4 fentanylem, alfentanylem, dihydroergotaminą i ergotaminą (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty CYP2C9 Po jednoczesnym podaniu asciminibu z substratem CYP2C9 (warfaryną) AUC inf i C max S-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 41% i 8% u zdrowych osób otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność podając asciminib jednocześnie z substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny, m.in. fenytoina i warfaryna (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki asciminibu. Substraty OATP1B, BCRP lub substraty obu transporterów W oparciu o modelowanie PBPK stwierdzono, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania asciminibu z substratami OATP1B, BCRP lub obu transporterów, w tym między innymi sulfasalazyną, metotreksatem, prawastatyną, atorwastatyną, pitawastatyną, rozuwastatyną i symwastatyną. Nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego dotyczącego interakcji między lekami.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia asciminibem. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (metody, których stosowanie skutkuje mniej niż 1% ciąż) w trakcie leczenia asciminibem i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania asciminibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Asciminib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu wynikającym ze stosowania asciminibu w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując asciminib. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy asciminib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na noworodki/niemowlęta karmione piersią lub na laktację. Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią, nie należy karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 dni po zakończeniu leczenia asciminibem. Płodność Brak danych dotyczących wpływu asciminibu na płodność u ludzi. Asciminib nie wpływał na funkcje rozrodcze u samców i samic szczurów w badaniach and płodnością u szczurów. Jednak u szczurów po podaniu dawek wynoszących 200 mg/kg/dobę obserwowano działania niepożądane na ruchliwość i liczbę plemników (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest nieznane.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Asciminib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak zleca się, aby pacjenci u których występują zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub inne działania niepożądane (patrz punkt 4.8) potencjalnie wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powstrzymali się od wykonywania tych czynności do czasu ustąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (częstość występowania ≥20%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: bóle mięśniowo-szkieletowe (37,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (28,1%), małopłytkowość (27,5%), uczucie zmęczenia (27,2%), ból głowy (24,2%), ból stawów (21,6%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (21,3%), ból brzucha (21,3%), biegunka (20,5%) i nudności (20,2%). Do najczęstszych działań niepożądanych stopnia ≥ 3. (częstość występowania ≥5%) u pacjentów otrzymujących asciminib należały: małopłytkowość (18,5%), neutropenia (15,7%), zwiększona aktywność enzymów trzustkowych (12,4%), nadciśnienie tętnicze (8,7%) i niedokrwistość (5,3%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 12,4% pacjentów otrzymujących asciminib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych (częstość występowania ≥1%) należały: wysięk opłucnowy (2,5%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (2,2%), małopłytkowość (1,7%), gorączka (1,4%), zapalenie trzustki (1,1%), pozasercowy ból w klatce piersiowej (1,1%) i wymioty (1,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania asciminibu oceniono u 356 pacjentów z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) i w fazie akceleracji (AP) w badaniu rejestracyjnym III fazy A2301 (ASCEMBL) i w badaniu I fazy X2101. W badaniu ASCEMBL pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawce 40 mg dwa razy na dobę. W badaniu X2101 pacjenci otrzymywali asciminib w monoterapii w dawkach z zakresu od 10 do 200 mg dwa razy na dobę oraz od 80 do 200 mg raz na dobę. Analiza danych zbiorczych wykazała, że mediana czasu trwania ekspozycji na asciminib wyniosła 116 tygodni (zakres: 0,1 do 342 tygodni).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych (tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego zostały podane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 to <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 2 Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania asciminibu w badaniach klinicznych

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasa układów i narządów	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych1
Często	Zakażenie dolnych dróg oddechowych2, grypa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Małopłytkowość3, neutropenia4, niedokrwistość5
Niezbyt często	Gorączka neutropeniczna, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Dyslipidemia6
Często	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia oka	Często	Suchość oka, niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca	Często	Kołatania
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze7
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Wysięk opłucnowy, duszności, pozasercowy ból w klatce piersiowej
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększona aktywność enzymów trzustkowch8, wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha9
Często	Zapalenie trzustki10
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych11
Często	Zwiększenie stężenie bilirubiny we krwi12
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka13
Często	Pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe14, ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia15, świąd
Często	Gorączka16, obrzęk17
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w badaniu elektrokardiograficznym
1 Zakażenie górnych dróg oddechowych obejmuje: zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie gardła oraz zapalenie błony śluzowej nosa.2 Zakażenia dolnych dróg oddechowych obejmują: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli oraz zapalenie tchawicy i oskrzeli.3 Małopłytkowość obejmuje: małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.4 Neutropenia obejmuje: neutropenię i zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych.5 Niedokrwistość obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość normocytową.6 Dyslipidemia obejmuje: hipertriglicerydemię, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, hiperlipidemię i dyslipidemię.7 Nadciśnienie tętnicze obejmuje: nadciśnienie tętnicze i wzrost ciśnienia tętniczego krwi.8 Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych obejmuje: zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy i hiperlipazemię.9 Ból brzucha obejmuje: ból brzucha i ból w górnej części jamy brzusznej.10 Zapalenie trzustki obejmuje: zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki.11 Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywnościgamma-glutamylotranspeptydazy i zwiększenie aktywności aminotransferaz.12 Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi obejmuje: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny sprzężonej i hiperbilirubinemię.13 Wysypka obejmuje: wysypkę i wysypkę grudkowo-plamistą.14 Bóle mięśniowo-szkieletowe obejmują: ból w kończynie, ból pleców, ból mięśni, ból kości, ból mięśniowo- szkieletowy, ból karku, mięśniowo-szkieletowy ból w klatce piersiowej i dyskomfort mięśniowo-szkieletowy.15 Uczucie zmęczenia obejmuje: uczucie zmęczenia i astenię.16 Gorączka obejmuje: gorączkę i zwiększenie temperatury ciała.17 Obrzęk obejmuje: obrzęk i obrzęk obwodowy.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku Małopłytkowość wystąpiła u 27,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 6,7% i 11,8% pacjentów. U pacjentów z małopłytkowością stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tygodni (zakres: 0,14 do 64 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,71 tygodnia (95% CI, zakres: 1,43 do 2 tygodni). U 2% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu małopłytkowości, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 12,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Neutropenia wystąpiła u 19,4% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. i 4. Zgłoszono u odpowiednio 7,3% i 8,4% pacjentów. U pacjentów z neutropenią stopnia ≥3.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 6 tygodni (zakres: 0,14 do 180 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 1,79 tygodnia (95% CI, zakres: 1,29 do 2 tygodni). U 1,1% pacjentów otrzymujących asciminib zakończono i nie wznawiano leczenia asciminibem z powodu neutropenii, podczas gdy leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 9,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Niedokrwistość wystąpiła u 12,9% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania w stopniu 3. wystąpiły u 5,3% pacjentów. U pacjentów z niedokrwistością stopnia ≥ 3. mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 30 tygodni (zakres: 0,4 do 207 tygodni), a mediana czasu trwania dowolnego występującego działania wyniosła 0,9 tygodnia (95% CI, zakres: 0,43 do 2,14 tygodnia). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,6% pacjentów z powodu działania niepożądanego.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Toksyczne działanie na trzustkę Zapalenie trzustki wystąpiło u 2,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. Wystąpiły u 1,1% pacjentów. Wszystkie takie działania wystąpiły w badaniu I fazy (X2101). U 0,6% pacjentów otrzymujących asciminib leczenie asciminibem zakończono i nie wznawiano z powodu zapalenia trzustki, natomiast u 1,1% pacjentów leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane z powodu działania niepożądanego. Bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy wystąpiło u 21,3% pacjentów otrzymujących asciminib, przy czym działania stopnia 3. i 4. wystąpiły u odpowiednio 10,1% i 2,2% pacjentów. Wśród pacjentów ze zwiększeniem aktywności enzymów trzustkowych u 2,2% pacjentów leczenie asciminibem zostało definitywnie zakończone z powodu działania niepożądanego. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT obserwowane w badaniu elektrokardiograficznym wystąpiło u 0,8% pacjentów otrzymujących asciminib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym ASCEMBL u jednego pacjenta wydłużenie odstępu QTcF przekroczyło 500 milisekund (ms) wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms, a u jednego pacjenta wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF wraz z wydłużeniem QTcF względem wartości początkowej o ponad 60 ms. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 18,5% pacjentów otrzymujących asciminib, a działania stopnia 3. i 4. zgłoszono odpowiednio u 8,4% i 0,3% pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stopniu ≥3., mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań wyniosła 14 tygodni (zakres: 0,1 do 156 tygodni). Leczenie asciminibem zostało czasowo wstrzymane u 0,8% pacjentów z powodu działania niepożądanego. Nieprawidłowe wyniki w badaniach laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia fosforanów wystąpiło jako nieprawidłowy wynik w badaniach laboratoryjnych u 17,9% (wszystkie stopnie) i 6,4% (stopień 3./4.) spośród 156 pacjentów otrzymujących asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego system zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych asciminib podawano w dawkach do 280 mg dwa razy na dobę bez dowodów na zwiększoną toksyczność. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie podtrzymujące i leczenie objawowe.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EA06 Mechanizm działania Asciminib jest silnym inhibitorem kinazy białkowej ABL/BCR::ABL1. Asciminib hamuje działanie kinazy ABL1 w białku fuzyjnym BCR::ABL1 i jest ukierunkowany swoiście na kieszeń mirystoilową ABL. Działanie farmakodynamiczne W warunkach in vitro asciminib hamuje działanie kinazy tyrozynowej ABL1 przy średnich wartościach IC 50 poniżej 3 nanomoli. W komórkach nowotworowych pobranych od pacjentów asciminib swoiście hamuje proliferację komórek z BCR::ABL1 przy wartościach IC 50 wynoszących od 1 do 25 nanomoli. W komórkach zmodyfikowanych tak, aby dochodziło do ekspresji BCR::ABL1 typu dzikiego lub mutacji T315I asciminib hamuje wzrost komórek przy średnich wartościach IC 50 wynoszących odpowiednio 0,61 ± 0,21 i 7,64 ± 3,22 nanomola.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mysich modelach heteroprzeszczepu CML, asciminib hamował w sposób zależny od dawki wzrost guzów z BCR::ABL1 typu dzikiego lub z mutacją T315I, a regresję guza obserwowano po podaniu dawek większych niż odpowiednio 7,5 mg/kg mc. lub 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Elektrofizjologia serca Leczenie asciminibem wiąże się z wydłużeniem odstępu QT związanym z ekspozycją. Korelację pomiędzy stężeniem asciminibu a szacowaną średnią zmianą względem wartości początkowej odstępu QT skorygowanego według wzoru Fridericia (ΔQTcF) oceniono u 239 pacjentów z Ph+ CML lub ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) Ph+ otrzymujących asciminib w dawkach z zakresu od 10 do 280 mg dwa razy na dobę i od 80 do 200 mg raz na dobę. Szacowana średnia wartość ΔQTcF wyniosła 3,35 ms (górna granica 90% CI: 4,43 ms) dla asciminibu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ph+ CML-CP Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania asciminibu w leczeniu pacjentów z pacjentów z białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP) po nieskutecznym lub nietolerowanym leczeniu dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym otwartym badaniu klinicznym III fazy ASCEMBL z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie. Oporność na ostatni TKI zdefiniowano jako dowolny z następujących czynników: nieosiągnięcie odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po 3 miesiącach; BCR::ABL1 (w Skali Międzynarodowej (ang. International Scale, IS)) >10% po 6 miesiącach lub później; >65% metafaz Ph+ po 6 miesiącach lub >35% po 12 miesiącach lub później; utrata całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), częściowej odpowiedzi cytogenetycznej (PCyR), całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) lub większej odpowiedzi molekularnej (MMR) w dowolnym momencie; nowe mutacje BCR::ABL1, potencjalnie powodujące oporność na badany produkt leczniczy lub ewolucja klonalna w metafazach Ph+ w dowolnym momencie.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nietolerancję ostatniego TKI zdefiniowano jako niehematologiczną toksyczność niereagującą na optymalne leczenie lub jako hematologiczne działania toksyczne nawracające po zmniejszeniu dawki do najmniejszej zalecanej dawki. W tym badaniu łącznie 233 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 z zastosowaniem doboru warstwowego według większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) na początku badania do grupy otrzymującej asciminib w dawce 40 mg dwa razy na dobę (N=157) lub bosutynib w dawce 500 mg raz na dobę (N=76). Pacjenci ze stwierdzonymi mutacjami T315I i (lub) V299L w dowolnym momencie przed włączeniem do badania nie byli włączani do ASCEMBL. Leczenie kontynuowano do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub niepowodzenia leczenia. Wśród pacjentów z Ph+ CML-CP było 51,5% kobiet i 48,5% mężczyzn, a mediana wieku wyniosła 52 lata (zakres: 19 do 83 lat). Wśród 233 pacjentów, 18,9% było w wieku 65 lat i starszych, natomiast 2,6% było w wieku 75 lat i starszych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci należeli do rasy białej (74,7%), azjatyckiej (14,2%) i czarnej (4,3%). Wśród 233 pacjentów, u 80,7% i 18% stan sprawności wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił odpowiednio 0 i 1. Odsetki pacjentów, którzy uprzednio otrzymali 2, 3, 4, 5 lub więcej linii leczenia TKI wynosiły odpowiednio 48,1%, 31,3%, 14,6% i 6%. Mediana czasu trwania losowo przydzielonego leczenia wyniosła 103 tygodni (zakres: 0,1 do 201 tygodni) u pacjentów otrzymujących asciminib i 31 tygodni (zakres: 1 do 188 tygodni) u pacjentów otrzymujących bosutynib. Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek MMR po 24 tygodniach, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek MMR po 96 tygodniach. MMR zdefiniowano jako stosunek BCR::ABL IS 1 ≤0,1%. Innym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek CCyR po 24 tygodniach i po 96 tygodniach, zdefiniowany jako brak metafaz z chromosomem Philadelphia w szpiku kostnym dla przynajmniej 20 zbadanych metafaz.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ASCEMBL podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów leczonych dwoma lub więcej inhibitorami kinazy tyrozynowej (ASCEMBL)

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Asciminib 40 mgdwa razy na dobę	Bosutynib 500 mgraz na dobę	Różnica (95% CI)1	Wartość p
Odsetek MMR, % (95% CI) po 24 tygodniach	N=15725,48(18,87, 33,04)	N=7613,16(6,49, 22,87)	12,24(2,19, 22,30)	0,0292
Odsetek MMR, % (95% CI) po 96 tygodniach	37,58(29,99, 45,65)	15,79(8,43, 25,96)	21,74(10,53, 32,95)	0,0012
Odsetek CCyR, % (95% CI) po 24 tygodniach	N=103340,78(31,20, 50,90)	N=62324,19(14,22, 36,74)	17,30(3,62, 30,99)	Formalnie nie badano
Odsetek CCyR, % (95% CI) po 96 tygodniach	39,81(30,29, 49,92)	16,13(8,02, 27,67)	23,87(10,3, 37,43)	Formalnie nie badano
1 Skorygowany o początkowy status większej odpowiedzi cytogenetycznej.2 Dwustronny test Cochrana-Mantela-Haenszela z doborem warstwowym według początkowego statusu większej odpowiedzi cytogenetycznej.3 Analiza CCyR w oparciu o dane pacjentów bez CCyR na początku badania.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z protokołem, pierwszorzędowy punkt końcowy i najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy były jedynymi punktami końcowymi formalnie badanymi pod kątem istotności statystycznej. W badaniu ASCEMBL u 12,7% pacjentów leczonych asciminibem i 13,2% pacjentów otrzymujących bosutynib wykryto jedną lub więcej mutacji BCR::ABL1 przed rozpoczęciem leczenia. MMR po 24 tygodniach zaobserwowano u 35,3% i 24,8% pacjentów otrzymujących asciminib odpowiednio z mutacją lub bez mutacji BCR::ABL1 przed rozpoczęciem leczenia. MMR po 24 tygodniach zaobserwowano u 25% i 11,1% pacjentów otrzymujących bosutynib odpowiednio z mutacją lub bez żadnej mutacji przed rozpoczęciem leczenia. Odsetek MMR po 24 tygodniach u pacjentów, u których randomizowane leczenie stanowiło trzecią, czwartą, piątą lub kolejną linię TKI wyniósł odpowiednio 29,3%, 25% i 16,1% u pacjentów leczonych asciminibem oraz 20%, 13,8% i 0% u pacjentów otrzymujących bosutynib.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów otrzymujących asciminib i utrzymujących MMR przez przynajmniej 72 tygodnie wyniósł 96,7% (95% CI: 87,4, 99,2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Scemblix w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z CML (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Asciminib jest szybko wchłaniany, a mediana maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) jest osiągana po 2 do 3 godzinach od podania doustnego, niezależnie od dawki. Średnia geometryczna (geoCV%) C max i AUC tau w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 793 ng/ml (49%) i 5262 ng*h/ml (48%) po podaniu asciminibu w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Modele PBPK przewidują, że asciminib jest wchłaniany w około 100%, a dostępność biologiczna wynosi około 73%. Biologiczna dostępność asciminibu może ulegać zmniejszeniu przez jednoczesne doustne podanie produktów leczniczych zawierających hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę jako substancję pomocniczą. Jednoczesne wielokrotne podanie dawek itrakonazolu w postaci roztworu doustnego, zawierającego hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę w łącznej ilości 8 g na dawkę z dawką 40 mg asciminibu zmniejszało AUC inf asciminibu o 40,2% u osób zdrowych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Spożycie pokarmu zmniejsza dostępność biologiczną asciminibu, przy czym wysokotłuszczowy posiłek ma większy wpływ na farmakokinetykę asciminibu niż posiłek niskotłuszczowy. AUC asciminibu zmniejsza się o 62,3% z posiłkiem wysokotłuszczowym i o 30% z posiłkiem niskotłuszczowym w porównaniu z przyjęciem leku na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji asciminibu w stanie stacjonarnym wynosi 111 litrów, co stwierdzono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Asciminib ulega dystrybucji głównie do osocza przy średnim stosunku krew-osocze o wartości 0,58, niezależnie od dawki, co ustalono na podstawie danych z badań in vitro . Asciminib wiąże się w 97,3% z białkami osocza u ludzi, niezależnie od dawki. Metabolizm Asciminib jest metabolizowany głównie w procesie utleniania z udziałem CYP3A4 i glukuronidacji z udziałem UGT2B7 i UGT2B17. Asciminib jest główną substancją w osoczu (92,7% podanej dawki).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Asciminib jest eliminowany głównie z kałem, przy niewielkim udziale wydalania przez nerki. Osiemdziesiąt i 11% dawki asciminibu odzyskano odpowiednio w kale oraz w moczu zdrowych osób po doustnym podaniu jednej dawki 80 mg asciminibu znakowanego [ 14 C]. Eliminacja z kałem niezmienionego asciminibu stanowi 56,7% podanej dawki. Asciminib jest eliminowany przez wydzielanie z żółcią przy udziale białka oporności raka piersi (ang. breast cancer-resistant protein, BCRP). Klirens całkowity po doustnym podaniu (CL/F) asciminibu wynosi 6,31 l/godzinę po podaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę, co ustalono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Okres półtrwania asciminibu w fazie eliminacji wynosi od 7 do 15 godzin po podaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Liniowość lub nieliniowość Asciminib wykazuje nieznaczne ponadproporcjonalne zwiększenie ekspozycji w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) w zakresie dawek od 10 do 200 mg podawanych raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna współczynnika kumulacji wynosi około 2-krotność. Warunki w stanie stacjonarnym osiągano w ciągu 3 dni dla dawki 40 mg podawanej dwa razy na dobę. Ocena w warunkach in vitro potencjalnych interakcji z lekami Asciminib jest metabolizowany w kilku szlakach metabolicznych, w tym przez enzymy CYP3A4, UGT2B7 i UGT2B17 oraz jest wydzielany z żółcią przy udziale transportera BCRP. Produkty lecznicze hamujące lub indukujące działanie szlaków CYP3A4, UGT i (lub) BCRP mogą zmieniać ekspozycję na asciminib. Enzymy CYP450 i UGT W warunkach in vitro , asciminib odwracalnie hamuje aktywność CYP3A4/5, CYP2C9 i UGT1A1 w stężeniach w osoczu osiąganych przy dawce 40 mg podawanej dwa razy na dobę. Asciminib może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami CYP3A4/5 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5) Transportery Asciminib jest substratem BCRP i P-gp. Asciminib hamuje działanie BCRP, P-gp i OATP1B przy wartościach Ki wynoszących odpowiednio 24, 22 i 2 mikromola.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modeli PBPK stwierdzono, że asciminib może zwiększać ekspozycję na produkty lecznicze będące substratami tych transporterów. Szczególne populacje pacjentów Płeć, rasa, masa ciała Płeć, rasa lub masa ciała nie zmieniają ekspozycji ogólnoustrojowej na asciminib w klinicznie istotnym zakresie. Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie poświęcone zaburzeniom czynności nerek, w którym uczestniczyło 6 osób z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny współczynnik filtracji kłębuszkowej (ang. absolute glomerular filtration rate [aGFR]) ≥90 ml/min) i 8 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializ (aGFR 15 do <30 ml/min). AUC inf i C max asciminibu zwiększały się o odpowiednio 56% i 8% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg asciminibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Modele farmakokinetyki populacyjnej wskazują na wzrost mediany AUC 0-24h asciminibu w stanie stacjonarnym o 11,5% u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie poświęcone zaburzeniom czynności wątroby, w którym uczestniczyło po 8 osób z prawidłową czynnością wątroby, łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 5-6 czyli A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 7-9 czyli B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik 10-15 czyli C w skali Childa-Pugha). AUC inf asciminibu zwiększało się o 22%, 3% i 66% odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg asciminibu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa stosowania W badaniach in vivo nad bezpieczeństwem kardiologicznym u psów obserwowano umiarkowany wpływ na układ krążenia (zwiększona częstość pracy serca, zmniejszenie ciśnienia skurczowego, zmniejszenie średniego ciśnienia tętniczego i zmniejszenie ciśnienia tętna), który jest prawdopodobny przy ekspozycji na podstawie AUC będącej 12-krotnością ekspozycji osiąganej u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 40 mg dwa razy na dobę. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Działania na trzustkę (zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zmiany w komórkach pęcherzykowych) wystąpiły u psów przy ekspozycji na podstawie AUC mniejszej niż ekspozycja osiągana u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 40 mg dwa razy na dobę. Obserwowano tendencję do powrotu do stanu wyjściowego. U szczurów, psów i małp obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zwiększenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany histopatologiczne w wątrobie (przerost hepatocytów w centralnej części zrazika, nieznaczny przerost przewodu żółciowego, nasilona martwica pojedynczych hepatocytów i rozlany przerost hepatocytów) zaobserwowano u szczurów i małp. Takie zmiany wystąpiły przy ekspozycji na podstawie AUC równoważnej z (szczury) lub 12- do 18-krotnie (odpowiednio psy i małpy) większej niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Te zmiany były w pełni odwracalne. U wszystkich gatunków wpływ na układ krwiotwórczy (zmniejszenie masy krwinek czerwonych, nasilenie pigmentacji śledziony lub szpiku kostnego oraz zwiększenie liczby retykulocytów) odpowiadał łagodnej, regeneratywnej niedokrwistości hemolitycznej z hemolizą pozanaczyniową. Zmiany te występowały przy ekspozycji na podstawie AUC równoważnej z (szczury) lub 12- do 14- krotnie (odpowiednio psy i małpy) większej niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te zmiany były w pełni odwracalne. Minimalny rozrost/przerost błony śluzowej (zwiększenie grubości błony śluzowej z częstym wydłużeniem kosmków) był obecny w dwunastnicy szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC będącej 30-krotnie większą niż wartości osiągane u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Ta zmiana była całkowicie odwracalna. Minimalny lub nieznaczny przerost nadnerczy oraz łagodnie lub umiarkowanie zmniejszona wakuolizacja w strefie pasmowatej występowały przy ekspozycji na podstawie AUC będącej równoważną z (małpy) lub 19-krotnie (szczury) większą od wartości osiąganych u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Te zmiany były w pełni odwracalne. Rakotwórczość i mutagenność Asciminib nie wykazywał działania mutagennego, klastogennego lub aneugenicznego ani w warunkach in vitro ani in vivo .

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach obserwowano nienowotworowe zmiany rozrostowe u samic zwierząt polegające na hiperplazji komórek Sertolego w jajnikach po podaniu dawek odpowiadających lub przewyższających 30 mg/kg/dobę. Łagodne guzy z komórek Sertolego w jajnikach obserwowano u samic szczura po podaniu największej dawki wynoszącej 66 mg/kg/dobę. U samic szczura ekspozycja na asciminib wyrażona w AUC po podaniu dawki 66 mg/kg/dobę była na ogół 8-krotnie większa niż ekspozycja osiągana przez pacjentów po zastosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest obecnie nieznane. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach nad wpływem na reprodukcję u zwierząt prowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach wykazano, że doustne podanie asciminibu podczas organogenezy indukowało działanie toksyczne na zarodek, płód i działanie teratogenne.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych płodu (puchlina i wady rozwojowe serca) oraz zwiększoną częstość występowania odchyleń od normy w budowie narządów wewnętrznych i układu kostnego. U królików obserwowano zwiększone występowanie resorpcji wskazujące na zwiększoną śmiertelność zarodków i płodów oraz małą częstość występowania wad wrodzonych serca wskazującą na działanie teratogenne. U szczurów przy największej dawce, po której nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level, NOAEL) u płodu wynoszącej 25 mg/kg/dobę, ekspozycja na postawie AUC była równoważna z wartościami osiąganymi u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. U królików przy wartości NOAEL dla płodu wynoszącej 15 mg/kg/dobę, ekspozycja na podstawie AUC była równoważna z wartościami osiąganymi u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wpływu na płodność szczurów asciminib nie wpływał na funkcje rozrodcze samców i samic szczurów. Obserwowano niewielki wpływ na ruchliwość plemników i liczbę plemników u samców po podaniu dawek wynoszących 200 mg/kg/dobę, prawdopodobne przy ekspozycji na podstawie AUC stanowiącej 19-krotność wartości osiąganych u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę. Nie przeprowadzono badania toksycznego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy. Fototoksyczne działanie leku U myszy asciminib wykazywał zależne od dawki działanie fototoksyczne zaczynające się od dawki 200 mg/kg/dobę. Dla NOAEL 60 mg/kg/dobę, ekspozycja na podstawie C max w osoczu była 15-krotnie większa niż ekspozycja u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 40 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Scemblix 20 mg i 40 mg tabletki powlekane Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa (E468) Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Magnezu stearynian Talk (E553b) Krzemionka koloidalna Lecytyna (E322) Guma ksantanowa (E415) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tylko Scemblix 20 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek żółty (E172) Tylko Scemblix 40 mg tabletki powlekane Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres przechowywania 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Scemblix jest dostępny w blistrach z PCTFE/PVC/Aluminium zawierających 10 tabletek powlekanych.

CHPL leku Scemblix, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: Opakowania zawierające 20 lub 60 tabletek powlekanych. Produkt leczniczy Scemblix 40 mg tabletki powlekane jest również dostępny w opakowaniach zbiorczych zawierających 180 (3 opakowania po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu leczniczego Glivec równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glivec z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia produktem leczniczym Glivec, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone ). Toksyczność dla wątroby Metabolizm produktu leczniczego Glivec zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt Glivec występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Glivec. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome ), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Glivec, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Glivec wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Glivec nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Glivec pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących produkt Glivec należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki produktu leczniczego Glivec w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych produktem leczniczym Glivec podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Glivec Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Glivec z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Glivec może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro Glivec hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro Glivec hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu produktu leczniczego Glivec 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Glivec w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Glivec. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Glivec nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Glivec jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (  10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Glivec. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu produktu leczniczego Glivec oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Objawy niepożądane Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często:	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko:	Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana:	Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często:	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często:	Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko:	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Jadłowstręt
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko:	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Bezsenność
Niezbyt często:	Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko:	Stan splątania

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy2
Często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często:	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko:	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana:	Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często:	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często:	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko:	Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana:	Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko:	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana:	Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często:	Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często:	Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana:	Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często:	Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko:	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często:	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często:	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko:	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana:	Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko:	Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często:	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często:	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko:	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana:	Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często:	Obrzęk stawów
Niezbyt często:	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko:	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana:	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana:	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko:	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często:	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często:	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie masy ciała
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko:	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. 10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 11.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 12. W tym rumień guzowaty Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Glivec  750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie produktem leczniczym Glivec. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Glivec były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. 1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL, kod ATC: L01EA01 Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ) z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność produktu leczniczego Glivec jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci. We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów było w wieku  60 lat, a 10–12% pacjentów było w wieku  70 lat. Faza przewlekła, nowo rozpoznana W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię produktem leczniczym Glivec z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response - CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Major Cytogenetic Response - MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2 pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2 pc./dobę. Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci  60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i 8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu leczenia drugiego rzutu produktem leczniczym Glivec wynosiła 64 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Glivec w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Glivec	IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	n=553	n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem leczniczym Glivec uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia. W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z produktem leczniczym Glivec oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla produktu leczniczego Glivec także zmniejszały się w czasie.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Glivec i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na Glivec. Wpływ leczenia produktem leczniczym Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu leczniczego Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem leczniczym Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C. Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach. W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta - częściową i u 1 pacjenta - całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością. Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach  25 x 10 6 j.m./tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym). W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów. Faza akceleracji Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy. Mieloidalny przełom blastyczny Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfoidalny przełom blastyczny Do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące. Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532)	Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235)	Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR)	95%	42%	8%
Brak objawów białaczki (NEL)	Nie dotyczy	12%	5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)	Nie dotyczy	17%	18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI]	53%(43%) [38,6–47,2]	20%(16%) [11,3–21,0]	7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa	12%	7%	8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 260 mg/m 2 pc./dobę (n=5), 340 mg/m 2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m 2 pc./dobę (n=7) i 570 mg/m 2 pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%. 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 340 mg/m 2 pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie produktem leczniczym Glivec powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR - major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glivec we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01). Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADE10
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II	CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne	CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia	Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji	VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne	Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 1- 3;Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4;DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (ogólem 8 kursówleczenia)
Podtrzymywanie remisji	VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy;Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowegoukładu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano Glivec (340 mg/m 2 pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Glivec podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Glivec w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie produktem leczniczym Glivec o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem produktu leczniczego Glivec w pierwszych cyklach chemioterapii).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na Glivec na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez produktu leczniczego Glivec (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Konsolidacja blok 1(3 tygodnie)	VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruIT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2(3 tygodnie)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intensyfikacja blok 1(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Reindukcja blok 2(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15DAUN (45 mg/m2 pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 8-28Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33CPM (300 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5	Napromienianie czaszki (Tylko blok 5)12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznaniaVCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): days 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5.Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.)Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe)Cykle 6-12

VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-56Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 µM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL. Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych. Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Glivec w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące Glivec w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-  , leczonych produktem leczniczym Glivec. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało Glivec w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%). Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało Glivec w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali Glivec średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie produktu leczniczego Glivec pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano 5 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną. Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące Glivec w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało Glivec w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało Glivec w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo- szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2 pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną. Badania kliniczne z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST Przeprowadzono jedno, międzynarodowe, randomizowane, niekontrolowane, otwarte badanie drugiej fazy z udziałem pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono i randomizowano 147 pacjentów, którzy otrzymywali doustnie 400 lub 600 mg imatynibu jeden raz na dobę przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 18 do 83 lat z rozpoznaną Kit pozytywną, złośliwą, nieoperacyjną i (lub) z przerzutami postacią GIST. Przeprowadzono rutynowe badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem Kit (A-4502, królicza poliklonalna surowica odpornościowa, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) zgodnie z analizą prowadzoną złożoną metodą awidyna- biotyna-peroksydaza po odzyskaniu antygenu. Pierwszorzędowe kryterium skuteczności ustalono na podstawie obiektywnego odsetka odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym ognisku choroby, a charakterystyka odpowiedzi opierała się na kryteriach SWOG (ang. Southwestern Oncology Group). Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Najlepsza odpowiedź na leczenie w badaniu STIB2222 (GIST)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie dawki (n=147)
	400 mg (n=73)600 mg (n=74)
Najlepsza odpowiedź	n (%)
Odpowiedź całkowita	1 (0,7)
Odpowiedź częściowa	98 (66,7)
Stabilizacja choroby	23 (15,6)
Progresja choroby	18 (12,2)
Nieocenialne	5 (3,4)
Nieznane	2 (1,4)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było różnicy w stopniu odpowiedzi między obu grupami. Znaczna liczba pacjentów ze stabilizacją choroby w czasie analizy tymczasowej uzyskała częściową odpowiedź w wyniku dłuższego leczenia (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 13 tygodni (95% CI 12–23). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia u osób z odpowiedzią wynosiła 122 tygodnie (95% CI, 106–147), natomiast w całej populacji badania, były to 84 tygodnie (95% CI 71–109). Nie uzyskano mediany całkowitego przeżycia. Wynik analizy przeżywalności przeprowadzonej metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36 miesiącach obserwacji wynosi 68%. W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu leczniczego Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę dobową zwiększono do 800 mg u 103 pacjentów; u 6 pacjentów uzyskano odpowiedź częściową, a u 21 pacjentów – stabilizację choroby po zwiększeniu dawki, w sumie uzyskano poprawę kliniczną u 26%. Jak wynika z dostępnych danych o bezpieczeństwie, zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach leku w wysokości 400 mg i 600 mg na dobę wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Glivec. Badania kliniczne z leczeniem adjuwantowym w GIST W leczeniu adjuwantowym stosowanie produktu leczniczego Glivec badano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, długoterminowym badaniu III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Z9001) z udziałem 773 pacjentów. Wiek pacjentów wahał się od 18 do 91 lat. Do badania włączono pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST z ekspresją białka Kit w badaniu immunochemicznym oraz guzem wielkości  3 cm w największym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w okresie 14-70 dni przed rejestracją.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po resekcji pierwotnego guza GIST pacjentów zrandomizowano do jednego z dwóch ramion badania: z produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg/dobę lub odpowiadającym mu placebo. Leczenie było prowadzone przez rok. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od nawrotu (ang. recurrence-free survival - RFS), określany jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Glivec znamiennie wydłużał RFS. W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec 75% było wolnych od nawrotu po 38 miesiącach w porównaniu z 20 miesiącami w grupie otrzymującej placebo (95% CI odpowiednio [30 – nie do oceny]); [14 – nie do oceny]); (współczynnik ryzyka = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po jednym roku całkowity wskaźnik RFS był znamiennie lepszy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Glivec (97,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (82,3%), (p<0,0001).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko wznowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo było zatem zmniejszone o około 89% (współczynnik ryzyka = 0,113 [0,049-0,264]). Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacji pierwotnego nowotworu GIST było oceniane retrospektywnie na podstawie następujących czynników prognostycznych: wielkość guza, indeks mitotyczny, umiejscowienie guza pierwotnego. Dane dotyczące indeksu mitotycznego uzyskano od 556 z 713 pacjentów z populacji ITT. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki analizy podgrup pacjentów zgodnie z klasyfikacją ryzyka wg Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (NIH) oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych (AFIP). Nie zaobserwowano korzyści w grupach małego i bardzo małego ryzyka. Nie obserwowano poprawy przeżycia całkowitego. Tabela 7 Wyniki analizy RFS badania Z9001 w klasyfikacji ryzyka wg NIH i AFIP

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryte- rium ryzyka	Poziom ryzyka	%pacjen- tów	Liczba zdarzeń / Liczba pacjentów	Całkowity wspólczynnik ryzyka (95%CI)*	Wskaźnik RFS (%)
12 miesiąc	24 miesiąc
Glivec vs placebo	Glivec vs placebo	Glivec vs placebo
NIH	Małe	29,5	0/86 vs. 2/90	N.E.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
Średnie	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
Duże	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94.8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Bardzo małe	20,7	0/52 vs. 2/63	N.E.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
Małe	25,0	2/70 vs. 0/69	N.E.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
Umiarkowan e	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
Duże	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Cały okres obserwacji (follow-up); NE – niemożliwe do oceny Drugie, wieloośrodkowe otwarte badanie III fazy (SSG XVIII/AIO), w którym porównano 12- miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę z 36-miesięcznym leczeniem u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), spełniających jeden z wymienionych warunków: średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu; lub średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego lub każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu lub guzy, które ulegają pęknięciu do jamy otrzewnej. Łącznie 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostali oni randomizowani do grup badawczych (199 pacjentów do grupy leczonej przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczonej przez 36 miesięcy). Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana okresu obserwacji pacjentów wyniosła 54 miesiące (od daty randomizacji do momentu zakończenia zbierania danych). Od randomizacji pierwszego pacjenta do daty zakończenia upłynęły 83 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu (RFS) określany, jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z jakiegokolwiek powodu. Leczenie produktem leczniczym Glivec przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią produktem leczniczym Glivec (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (Tabela 8, Rysunek 1). Ponadto, 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec znacząco wydłużało całkowity czas przeżycia w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem produktem Glivec (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Rysunek 2).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dłuższe leczenie (> 36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy. Analiza populacji ITT, tzn. całej populacji badania wykazała, że leczenie imatynibem przez 36 miesięcy było lepsze od leczenia trwającego 12 miesięcy. W planowanej analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie typu mutacji, HR dla RFS w przypadku leczenia trwającego 36 miesięcy u pacjentów z mutacją w eksonie 11 wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Z uwagi na małą liczbę obserwowanych zdarzeń nie można wyciągnąć wniosków dla podgrup z innymi, rzadszymi mutacjami. Tabela 8 12-miesięczne i 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec (Badanie SSGXVIII/AIO)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	12-miesięczne leczenie	36-miesięczne leczenie
RFS	%(przedział ufności)	%(przedział ufności)
12 miesięcy	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 miesięcy	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 miesięcy	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 miesięcy	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 miesięcy	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Przeżycie
36 miesięcy	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 miesięcy	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 miesięcy	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rysunek 1 Estymator Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu przeżycia bez nawrotu (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P < 0,0001Współczynnik ryzyka 0,46(95% Cl, 0,32-0,65)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	84	115
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	50	148
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2 Estymator Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P = 0,019Współczynnik ryzyka 0,45(95% Cl, 0,22-0,89)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	25	174
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	12	186
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. W 7 publikacjach opisano przypadki 17 pacjentów z GIST (z lub bez obecności Kit oraz mutacjami PDGFR). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, a imatynib podawano zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i w leczeniu przerzutów w dawkach wynoszących od 300 do 800 mg na dobę. U większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brak jest danych potwierdzających występowanie c-kit lub mutacji PDGFR, co mogłoby prowadzić do mieszanych rezultatów klinicznych. Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili właczenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) produktu leczniczego Glivec na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie produktem leczniczym Glivec. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano 5 pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu leczniczego Glivec Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Glivec oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max i wydłużenie t max o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W badaniach in vitro , z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego. Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC 50 =50 μmol/l) i flukonazol (IC 50 =118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie. W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ta wartość K i jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem. Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity. Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5– 2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu. Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2 pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24) w 8. i 1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu podawania dawki 340 mg/m 2 pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę. W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawatrtego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do - 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików. W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku. U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego. W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobnego działania nie obserwowano w dawkach  20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek  20 mg/kg. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych pokolenia F 1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg). Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach  30 mg/kg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach  30 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka. Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4- krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Do zmian nienowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca. Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Czerwony tlenek żelaza (E172) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol Talk Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Glivec 100 mg tabletki powlekane Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Glivec 400 mg tabletki powlekane Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Glivec 100 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium Opakowanie zawiera 20, 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Glivec 400 mg tabletki powlekane Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 10, 30 lub 90 tabletek powlekanych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glivec 100 mg tabletki powlekane Glivec 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glivec 100 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Glivec 400 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mg imatynibu (w postaci metanosulfonianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Glivec 100 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, okrągła, oznaczona napisem „NVR” z jednej strony oraz napisem „SA” i nacięciem z drugiej strony. Glivec 400 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana w kolorze bardzo ciemnożółtym do brązowawopomarańczowego, owalna, dwustronnie wypukła ze skośnym brzegiem. Z wytłoczeniem „400” z jednej strony oraz nacięciem z drugiej strony i napisem „SL” po każdej stronie nacięcia. Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Glivec jest wskazany w leczeniu  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myeloid Leukaemia - CML) z chromosomem Philadelphia (bcr-abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.  dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.  dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.  dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (ang. myelodysplastic/myeloproliferate – MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

platelet-derived growth factor receptor - PDGFR).  dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym (ang. Hypereosinophilic Syndrome - HES) i (lub) przewlekłą białaczką eozynofilową (ang. Chronic Eosinophilic Leukemia - CEL) z rearanżacją FIP1L1-PDGFR  . Nie oceniano wpływu produktu leczniczego Glivec na wynik transplantacji szpiku. Glivec jest wskazany w  leczeniu dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, Kit (CD 117) dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (ang. Gastrointestinal Stromal Tumors - GIST).  leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia Kit (CD 117)-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST). Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adjuwantowego.  leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzowatymi włókniakomięsakami skóry (ang.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

dermatofibrosarcoma protuberans - DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego. U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży, skuteczność produktu leczniczego Glivec została oceniona na podstawie współczynnika ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz okresu przeżycia wolnego od progresji choroby w CML, współczynnika odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w Ph+ ALL, MDS/MPD, współczynnika odpowiedzi hematologicznej w HES/CEL oraz na podstawie obiektywnego współczynnika odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST i DFSP oraz na podstawie okresu przeżycia bez wznowy w leczeniu adjuwantowym GIST. Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wskazania do stosowania

Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej (CML) brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub zwiększone przeżycie w tych wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien prowadzić lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i mięsakami złośliwymi. Dla dawek innych niż 400 mg i 800 mg (patrz zalecane dawkowanie poniżej) dostępne są podzielne tabletki 100 mg i 400 mg. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas posiłku, popijając dużą szklanką wody, w celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego. Dawki po 400 mg lub 600 mg należy podawać raz na dobę, natomiast dobową dawkę 800 mg należy podawać w dwóch dawkach po 400 mg, rano i wieczorem. Pacjentom, którzy nie są zdolni połknąć tabletek powlekanych, można zawiesić tabletki w szklance wody niegazowanej lub soku jabłkowego. Potrzebną ilość tabletek należy umieścić w odpowiedniej ilości napoju (w około 50 ml – tabletkę 100 mg i w około 200 ml – tabletkę 400 mg) i mieszać łyżeczką. Zawiesina powinna być podana natychmiast po całkowitym rozpadzie tabletki (tabletek).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w CML u dorosłych pacjentów Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie przewlekłej CML. Faza przewlekła jest definiowana jako stan, który spełnia wszystkie podane kryteria: ilość blastów we krwi i szpiku jest < 15%, ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest < 20%, a liczba płytek jest > 100 x 10 9 /l. Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. Faza akceleracji jest definiowana jako stan, który spełnia którekolwiek z podanych kryteriów: ilość blastów we krwi i szpiku jest  15% ale < 30%, ilość blastów i promielocytów we krwi i szpiku jest  30% (pod warunkiem, że ilość blastów jest < 30%), ilość granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej jest  20%, liczba płytek jest < 100 x 10 9 /l i jest to niezwiązane z leczeniem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Glivec wynosi 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów w przebiegu przełomu blastycznego. Przełom blastyczny jest definiowany jako stan, w którym liczba blastów we krwi lub szpiku jest  30% lub jako obecność ognisk pozaszpikowych choroby innych niż w wątrobie i śledzionie. Czas trwania leczenia: W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Glivec było kontynuowane do czasu progresji choroby. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej. U pacjentów, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg w leczeniu fazy przewlekłej choroby, lub z 600 mg do 800 mg (podawanych w dwóch dawkach po 400 mg) w leczeniu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w CML u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci w fazie przewlekłej CML i fazach zaawansowanych CML zaleca się dawkę 340 mg/m 2 pc. na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg). Produkt można podawać w postaci jednej dawki na dobę lub można podzielić dawkę dobową na dwie części – jedną podawaną rano i drugą wieczorem. Zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na stosowaniu u małej liczby dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat. U dzieci, u których nie występują poważne działania niepożądane oraz poważna neutropenia lub trombocytopenia nie spowodowane białaczką, można rozważyć zwiększenie dawki z 340 mg/m 2 pc do 570 mg/m 2 pc na dobę (nie należy stosować całkowitej dawki większej niż 800 mg) w następujących przypadkach: postęp choroby (na każdym jej etapie); brak zadowalającej odpowiedzi hematologicznej po co najmniej 3 miesiącach leczenia; brak odpowiedzi cytogenetycznej po 12 miesiącach leczenia; lub utrata osiągniętej uprzednio odpowiedzi hematologicznej i (lub) cytogenetycznej.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Po zwiększeniu dawki należy uważnie obserwować pacjentów, ponieważ jej zwiększenie może spowodować nasilenie występowania działań niepożądanych. Dawkowanie w Ph+ ALL u dorosłych pacjentów Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 600 mg/dobę u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. We wszystkich fazach leczenia konieczny jest nadzór hematologów doświadczonych w prowadzeniu pacjentów z tą chorobą. Schemat dawkowania: Na podstawie istniejących danych, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Glivec w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego (patrz punkt 5.1) u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL. Czas trwania leczenia produktem leczniczym Glivec może różnić się w zależności od wybranego programu leczenia, jednak na ogół dłuższa ekspozycja na Glivec dawała lepsze wyniki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL monoterapia produktem leczniczym Glivec w dawce 600 mg na dobę jest bezpieczna, skuteczna i może być stosowana do czasu wystąpienia progresji choroby. Dawkowanie w Ph+ ALL u dzieci Dawkowanie u dzieci należy ustalać na podstawie powierzchni ciała (mg/m 2 pc.). U dzieci z Ph+ ALL zaleca się dawkę dobową w wysokości 340 mg/m 2 pc. (nie należy stosować dawki całkowitej większej niż 600 mg). Dawkowanie w MDS/MPD Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 400 mg/dobę u dorosłych pacjentów z MDS/MPD. Czas trwania leczenia: W jedynym badaniu klinicznym przeprowadzonym do tej pory, leczenie produktem leczniczym Glivec kontynuowano do chwili wystąpienia progresji choroby (patrz punkt 5.1). W momencie przeprowadzania analizy, mediana czasu leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy). Dawkowanie w HES/CEL Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec wynosi 100 mg na dobę u dorosłych pacjentów z HES/CEL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zwiększenie dawki ze 100 mg do 400 mg przy braku reakcji niepożądanych na lek, jeśli badania wykażą niewystarczającą odpowiedź na leczenie. Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak długo pacjent odnosi z niego korzyść. Dawkowanie w GIST Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec u dorosłych pacjentów z postaciami GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami, wynosi 400 mg/dobę. Dane dotyczące zwiększenia dawki leku z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby w czasie stosowania mniejszej dawki, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Czas leczenia: w badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z GIST produkt Glivec był podawany aż do wystąpienia progresji choroby. W momencie analizy danych mediana czasu leczenia wynosiła 7 miesięcy (od 7 dni do 13 miesięcy). Skutek zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie nie został zbadany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Glivec w leczeniu adjuwantowym dorosłych pacjentów po resekcji GIST wynosi 400 mg na dobę. Optymalny czas trwania leczenia nie został jeszcze ustalony. Długość leczenia tego wskazania w badaniu klinicznym wynosiła 36 miesięcy (patrz punkt 5.1). Dawkowanie w DFSP U dorosłych pacjentów z DFSP zalecana dawka produktu leczniczego Glivec to 800 mg na dobę. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane Pozahematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych, pozahematologicznych działań niepożądanych należy przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec do czasu ich ustąpienia. Następnie w zależności od początkowego stopnia ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić właściwe leczenie. Jeśli stężenie bilirubiny przekroczy 3-krotnie górną granicę normy lub aktywność aminotransferaz wątrobowych przekroczy 5-krotnie górną granicę normy należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Glivec do czasu, gdy stężenie bilirubiny będzie mniejsze niż 1,5-krotna wartość górnej granicy normy, a aktywność aminotransferaz będzie mniejsza niż 2,5-krotna wartość górnej granicy normy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Glivec można kontynuować stosując zmniejszone dawki dobowe. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg lub z 600 mg do 400 mg, lub z 800 mg do 600 mg, a u dzieci z 340 mg/m 2 pc do 260 mg/m 2 pc. na dobę. Hematologiczne działania niepożądane Zaleca się zmniejszenie dawki leku lub przerwanie leczenia w przypadku ciężkiej neutropenii lub trombocytopenii, zgodnie ze wskazówkami podanymi w poniższej tabeli. Dostosowanie dawki u pacjentów z neutropenią i trombocytopenią:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

HES/CEL (dawka początkowa 100 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.niepożądanego).
CML w fazie przewlekłej, MDS/MPD i GIST(dawka początkowa 400 mg)HES/CEL (po dawce 400 mg)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić do podawania produktu Glivec w dawcezmniejszonej do 300 mg.
CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży (po dawce 340 mg/m2 pc.)	ANC < 1,0 x 109/li (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1, a następnie wrócić dopodawania produktu Glivec w dawce zmniejszonej do 260 mg/m2 pc.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Przerwać podawanie produktu Glivec aż do chwili, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l, a płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Ponownie rozpocząć leczenie produktem Glivec w dawce stosowanej uprzednio (tj. przed wystąpieniem ciężkiego działania niepożądanego). 3. W przypadku ponownego zmniejszenia ANC < 1,0 x 10 9 /l i (lub) płytek krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego i Ph+ ALL(dawka początkowa 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 300 mg.
CML w fazie akceleracji i przełomu blastycznego u dzieci i młodzieży (dawka początkowa340 mg/m2 pc.)	aANC < 0,5 x 109/li (lub)płytki krwi < 10 x 109/l	podając dawkę 200 mg/m2 pc.
DFSP(w dawce 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/i (lub)płytki krwi < 50 x 109/l	 75 x 109/l.< 1,0 x 109/l i (lub) płytek krwi < 50 x 109/l, powtórzyć postępowanie podane wpunkcie 1, a następnie wrócić do podawaniaproduktu Glivec w dawce zmniejszonej do 400 mg.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnycha występujące po co najmniej 1 miesiącu leczenia

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 400 mg. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 300 mg. 4. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Sprawdzić, czy niedobór krwinek jest spowodowany białaczką (aspiracja szpiku lub biopsja). 2. Jeśli niedobór krwinek nie ma związku z białaczką, należy zmniejszyć dawkę produktu Glivec do 260 mg/m 2 pc. 3. Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 2 tygodni, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg/m 2 pc. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Jeśli niedobór krwinek utrzymuje się przez okres 4 tygodni i nadal nie jest spowodowany białaczką, należy przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1 x 10 9 /l i płytki krwi  20 x 10 9 /l. Następnie, należy ponownie podjąć leczenie 1. Przerwać leczenie produktem Glivec do czasu, gdy ANC  1,5 x 10 9 /l i płytki krwi 2. Wznowić leczenie produktem Glivec w dawce 600 mg. 3. W razie ponownego zmniejszenia ANC Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania u dzieci z CML poniżej 2 lat oraz u dzieci z Ph+ALL w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.1). Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL jest bardzo ograniczone. W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności imatynibu u dzieci z MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Niewydolność wątroby Imatynib jest głównie metabolizowany przez wątrobę. Pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy podawać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w przypadku nietolerancji (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Klasyfikacja zaburzeń wątroby:

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby	Próby czynnościowe wątroby
Łagodne	Bilirubina całkowita: =1,5 GGNAspAT: > GGN (może być w normie lub < GGN, jeśli bilirubina całkowita > GGN)
Umiarkowane	Bilirubina całkowita: > 1,5–3,0 GGN AspAT: dowolna wartość
Ciężkie	Bilirubina całkowita: > 3–10 GGNAspAT: dowolna wartość

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dawkowanie

GGN = górna granica normy w danej instytucji AspAT = aminotransferaza asparaginianowa Niewydolność nerek Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek lub dializowani powinni otrzymywać minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę jako dawkę początkową. Jednakże, u tych pacjentów zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku nietolerancji. Jeśli dawka jest tolerowana, może zostać zwiększona w przypadku braku skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Nie prowadzono osobnych badań farmakokinetyki imatynibu u osób w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem. Nie ma konieczności specjalnego dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania produktu leczniczego Glivec równocześnie z innymi produktami leczniczymi istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Glivec z,inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi antybiotykami makrolidowymi (patrz punkt 4.5), substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chynidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie imatynibu z innymi produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) może istotnie zmniejszać ekspozycję na Glivec, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy stosować jednocześnie silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu (patrz punkt 4.5). Niedoczynność tarczycy W czasie leczenia produktem leczniczym Glivec, donoszono o klinicznych przypadkach niedoczynności tarczycy, występujących u pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę (patrz punkt 4.5). U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone ). Toksyczność dla wątroby Metabolizm produktu leczniczego Glivec zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Należy zauważyć, że pacjenci z GIST mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu i schematów chemioterapii, o których wiadomo, że mogą powodować zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.5 i 4.8). Zatrzymanie płynów U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML, przyjmujących produkt Glivec występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, powierzchowny obrzęk). Dlatego jest wysoce wskazane regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające i inne działania terapeutyczne.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby takich przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Pacjenci z chorobami serca Należy uważnie monitorować pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością serca w wywiadzie, a wszyscy pacjenci z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi niewydolności serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i leczenia. U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym z utajonym naciekaniem komórek zespołu hipereozynofilowego w obrębie mięśnia sercowego, występowanie pojedynczych przypadków wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory było związane z degranulacją komórek zespołu hipereozynofilowego przed rozpoczęciem leczenia imatynibem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Donoszono, że stan ten jest odwracalny po podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu. Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, należy przed rozpoczęciem leczenia dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem imatynibem w populacji z HES/CEL. Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem, wykonanie echokardiogramu oraz oznaczenie stężenia troponiny w surowicy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez jeden lub dwa tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu. Krwawienie z przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami stwierdzono zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego jak i krwawienia wewnątrz guza (patrz punkt 4.8). Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby identyfikować pacjentów z GIST do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia jednego z tych dwóch rodzajów krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień jest cechą charakterystyczną i naturalnym obrazem klinicznym GIST, należy zastosować standardowe postępowanie i procedury w celu monitorowania i leczenia krwawienia u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE, ang. gastric antral vascular ectasia ), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Glivec. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome ), przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec, zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Glivec. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Glivec, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Fototoksyczność Należy unikać bezpośredniej ekspozycji lub zminimalizować bezpośrednią ekspozycję na światło słoneczne ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Mikroangiopatia zakrzepowa Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL jest związane z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA), co obejmuje zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego Glivec wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Glivec nie należy wznawiać. Badania laboratoryjne U pacjentów przyjmujących produkt Glivec należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie produktem leczniczym Glivec pacjentów chorych na CML może być związane z wystąpieniem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się obniżonej liczby krwinek prawdopodobnie zależy od stopnia zaawansowania choroby i jest częstsze u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym, niż u pacjentów w fazie przewlekłej CML. W takich przypadkach można przerwać leczenie produktem leczniczym Glivec lub zmniejszyć dawkę leku, zgodnie z zaleceniami określonymi w punkcie 4.2. U pacjentów otrzymujących produkt Glivec należy regularnie oceniać czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, całkowity wpływ imatynibu zawartego w osoczu na organizm wydaje się być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększonym stężeniem alfa kwaśniej glikoproteiny (ang. alpha-acid glycoprotein - AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu u tych pacjentów. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy stosować minimalną dawkę początkową. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć (patrz punkt 4.2 i 5.2). Długotrwałe leczenie imatynibem może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego względu należy dokonać oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem i ściśle ją monitorować w czasie trwania terapii, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy zlecić odpowiednie postępowanie i leczenie, zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi. Dzieci i młodzież Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u otrzymujących imatynib dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML, raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym w populacji dzieci i młodzieży z ALL. Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 (np. inhibitory proteazy, takie jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir; azole leków przeciwgrzybiczych, w tym ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol; niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna, klarytromycyna i telitromycyna) mogą spowalniać metabolizm imatynibu i powodować zwiększenie jego stężenia. Obserwowano znacząco większe narażenie na imatynib (średnie wartości C max i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano jednorazowo ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie imatynibu w osoczu Substancje będące induktorami CYP3A4 (np.: deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon lub Hypericum perforatum - ziele dziurawca) mogą istotnie zmniejszyć ekspozycję na Glivec potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Uprzednie wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki produktu leczniczego Glivec w ilości 400 mg spowodowało zmniejszenie C max i AUC (0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w stosunku do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny. Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych produktem leczniczym Glivec podczas przyjmowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy (EIAED), takich jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Pole pod krzywą zależności stężenia imatynibu w osoczu od czasu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu. Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem produktu leczniczego Glivec Imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości C max i AUC symwastatyny (substratu CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie. Wskazuje to na hamowanie aktywności CYP3A4 przez imatynib. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie podawania produktu leczniczego Glivec z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel i chynidyna). Glivec może zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

triazolobenzodiazepin, blokerów kanału wapniowego z grupy dihydropirydyny, pewnych inhibitorów reduktazy HMG-CoA tj. statyn, i innych). Ze względu na znane ryzyko zwiększenia krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu (np. krwotok), pacjenci, u których wymagane jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową, zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna. In vitro Glivec hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które mają wpływ na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym C max i AUC metoprololu jest zwiększone o około 23% (90%CI [1,16-1,30]). Wydaje się, że jeśli imatynib jest stosowany równocześnie z substratami CYP2D6, modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Jednakże, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne. In vitro Glivec hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 mikromola/l. Tego zjawiska nie obserwowano in vivo po podaniu produktu leczniczego Glivec 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu nie były badane. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie duże dawki produktu leczniczego Glivec i paracetamolu. U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Glivec (patrz punkt 4.4). Dlatego też zalecana jest ostrożność. Jednakże mechanizm obserwowanej interakcji nie jest obecnie znany.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Interakcje

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Glivec i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL (patrz punkt 5.1), ale interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, np. hepatotoksyczność, mielosupresja czy inne, mogą się nasilać. Donoszono, że jednoczesne stosowanie z L-asparaginazą mogło wiązać się ze zwiększeniem hepatotoksyczności (patrz punkt 4.8). Dlatego stosowanie produktu leczniczego Glivec w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania imatynibu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie samoistnych poronień i wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały produkt Glivec. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla płodu nie jest znane. Produktu Glivec nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli produkt Glivec jest stosowany u kobiety ciężarnej, pacjentka musi być poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu. Bardzo skuteczna antykoncepcja jest metodą kontroli urodzeń, powodującą mały odsetek niepowodzenia (tj.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

mniej niż 1% rocznie), gdy stosowana jest konsekwentnie i prawidłowo. Karmienie piersią Informacje dotyczące przenikania imatynibu do mleka matki są ograniczone. Badania z udziałem dwóch kobiet karmiących wykazały, że zarówno imatynib, jak i jego czynny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Proporcja stężenia w mleku do stężenia w osoczu, badana u jednej z pacjentek wynosiła 0,5 dla imatynibu i 0,9 dla metabolitu, co sugeruje większe przenikanie metabolitu do mleka. Biorąc pod uwagę połączone stężenie imatynibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, całkowite przewidywane narażenie jest małe (~10% dawki leczniczej). Jednakże, ponieważ skutki narażenia niemowlęcia na małe dawki imatynibu są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Glivec.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach nieklinicznych wykazano brak wpływu na płodność samców i samic szczura, aczkolwiek obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Badań z udziałem pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec, dotyczących wpływu na płodność i gametogenezę nie przeprowadzono. Pacjenci zwracający uwagę na swoją płodność, powinni skonsultować się z lekarzem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie leczenia imatynibem mogą wystąpić u nich takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia lub senność. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Pacjenci w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych mogą mieć szereg objawów, których związek z działaniami niepożądanymi jest trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępem i jednoczesnym przyjmowaniem licznych produktów leczniczych. W badaniach klinicznych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) przerwanie leczenia ze względu na wystąpienie działań niepożądanych leku odnotowano u 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą, u 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej, u których terapia interferonem okazała się nieskuteczna, u 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem oraz u 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem. W badaniach klinicznych dotyczących GIST leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem. Poza dwoma wyjątkami działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji, niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC (ang. CTC.- Common Toxicity Criteria) w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obydwu rodzajów krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Krwawienia z przewodu pokarmowego i krwawienia wewnątrz guza mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem. Do najczęściej zgłaszanych (  10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu i obrzęki kończyn dolnych. Jednakże rzadko były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających, lub po zmniejszeniu dawki produktu leczniczego Glivec. Po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczoną bazę danych o bezpieczeństwie, zdarzenia niepożądane zgłaszane do tej pory u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Różnorodne działania niepożądane, takie jak: wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowne zwiększenie masy ciała w obecności lub bez obecności obrzęków powierzchniowych można ogólnie opisać jako „zatrzymanie płynów”. Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu produktu leczniczego Glivec oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne, lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia - opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych. Objawy niepożądane Poniżej podano wykaz objawów niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach. Objawy te przedstawiono wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane przedstawiono według częstości ich występowania, zaczynając od najczęstszych. Działania niepożądane i częstość ich występowania przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często:	Zakażenia wirusem Herpes zoster, Herpes simplex, zapalenie nosogardła, zapalenie płuc1, zapalenie zatok, zapalenie tkanki łącznej, zapalenia górnychdróg oddechowych, grypa, zapalenia układu moczowego, zapalenie żołądka i jelit, posocznica
Rzadko:	Zakażenia grzybicze
Częstość nieznana:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Rzadko:	Zespół rozpadu guza
Częstość nieznana:	Krwawienie z guza/martwica guza*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Wstrząs anafilaktyczny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość
Często:	Pancytopenia, neutropenia z gorączką
Niezbyt często:	Trombocytoza limfopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, eozynofilia, powiększenie węzłów chłonnych
Rzadko:	Niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Jadłowstręt
Niezbyt często:	Hipokaliemia, zwiększony apetyt, hipofosfatemia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna, hiperurikemia, hiperkalcemia, hiperglikemia, hiponatremia
Rzadko:	Hiperkaliemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne
Często:	Bezsenność
Niezbyt często:	Depresja, osłabienie popędu płciowego, lęk
Rzadko:	Stan splątania

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy2
Często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica
Niezbyt często:	Migrena, senność, omdlenia, neuropatia obwodowa, zaburzenia pamięci, rwa kulszowa, zespół niespokojnych nóg, drżenie, krwotok mózgowy
Rzadko:	Zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego, drgawki, zapalenie nerwuwzrokowego
Częstość nieznana:	Obrzęk mózgu*
Zaburzenia oka
Często:	Obrzęk powiek, nasilone łzawienie, krwotok spojówkowy, zapalenie spojówek, suchość oka, nieostre widzenie
Niezbyt często:	Podrażnienie oka, ból oka, obrzęk oczodołu, krwotok twardówkowy, krwotok z siatkówki, zapalenie powiek, obrzęk plamki
Rzadko:	Zaćma, jaskra, tarcza zastoinowa
Częstość nieznana:	Krwotok do ciała szklistego*
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często:	Zawroty głowy, szum uszny, utrata słuchu
Zaburzenia serca
Niezbyt często:	Kołatania, częstoskurcz, zastoinowa niewydolność serca3, obrzęk płuc
Rzadko:	Niemiarowość, migotanie przedsionków, zatrzymanie serca, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wysięk osierdziowy
Częstość nieznana:	Zapalenie osierdzia*, tamponada serca*
Zaburzenia naczyniowe4
Często:	Zaczerwienie twarzy, krwotok
Niezbyt często:	Nadciśnienie, krwiak, krwiak podtwardówkowy, zimne palce nóg i rąk, niedociśnienie, zespół Raynauda
Częstość nieznana:	Zakrzepica/zator*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:	Duszności, krwawienie z nosa, kaszel
Niezbyt często:	Wysięk opłucnowy5, ból gardła i krtani, zapalenie gardła
Rzadko:	Ból związany z zapaleniem opłucnej, zwłóknienie płuc, nadciśnienie płucne, krwotok płucny
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność oddechowa11*, choroba śródmiąższowa płuc*
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, biegunka, wymioty, niestrawność, ból brzucha6
Często:	Wzdęcia, rozdęcie brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie, suchość jamy ustnej, zapalenie żołądka
Niezbyt często:	Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, krwotok z przewodu pokarmowego7, odbijanie się, smołowate stolce, zapalenie przełyku, wodobrzusze, wrzód żołądka, krwawe wymioty, zapalenie warg, dysfagia,zapalenie trzustki
Rzadko:	Zapalenie okrężnicy, niedrożność jelita, stan zapalny jelita grubego
Częstość nieznana:	Niedrożność jelit*, perforacja przewodu pokarmowego*, zapalenie uchyłka*, poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka - tzw. żołądekarbuzowaty (GAVE)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Niezbyt często:	Hiperbilirubinemia, zapalenie wątroby, żółtaczka
Rzadko:	Niewydolność wątroby8, martwica wątroby

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Obrzęk okołooczodołowy, zapalenie skóry/wypryski/wysypka
Często:	Świąd, obrzęk twarzy, sucha skóra, rumień, łysienie, poty nocne, reakcja nadwrażliwości na światło
Niezbyt często:	Wysypka krostkowa, siniaki, nasilone pocenie, pokrzywka, wylew krwawy podskórny, wzmożona tendencja do występowania siniaków, skąpe owłosienie, odbarwienie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zapalenie mieszków włosowych, wybroczyny, łuszczyca, plamica, nadmierna pigmentacja skóry, wysypki pęcherzowe, zapalenie tkankitłuszczowej12
Rzadko:	Ostra dermatoza z gorączką i neutrofilią (zespół Sweeta), przebarwienia paznokci, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, leukoklastyczne zapalenie naczyń, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP - acute generalised exanthematous pustulosis), pęcherzyca*
Częstość nieznana:	Zespół ręka-stopa*, rogowacenie liszajowate*, liszaj płaski*, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, osutka polekowa z eozynofilią iobjawami układowymi (DRESS)*, pseudoporfiria*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w tym bóle mięśni9, bóle stawów i bóle kości10
Często:	Obrzęk stawów
Niezbyt często:	Sztywność stawów i mięśni, martwica kości*
Rzadko:	Osłabienie mięśni, zapalenie stawów, rabdomioliza/miopatia
Częstość nieznana:	Opóźnienie wzrostu u dzieci*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	Ból nerki, krwiomocz, ostra niewydolność nerek, częste oddawanie moczu
Częstość nieznana:	Przewlekła niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często:	Ginekomastia, zaburzenia erekcji, krwotok miesiączkowy, nieregularnamenstruacja, zaburzenia seksualne, ból brodawek sutkowych, powiększenie piersi, obrzęk moszny
Rzadko:	Krwotoczne ciałko żółte/krwotoczna torbiel jajnika
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zatrzymanie płynów i obrzęk, uczucie zmęczenia
Często:	Osłabienie, gorączka, obrzęk tkanki podskórnej, dreszcze, zesztywnienie mięśni
Niezbyt często:	Ból klatki piersiowej, złe samopoczucie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie masy ciała
Często:	Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Rzadko:	Zwiększenie aktywności amylazy we krwi

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

* Wymienione działania niepożądane były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Glivec w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib nie zawsze jest możliwe. 1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST. 2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST. 3. W analizie pacjento-lat, zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 4.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST, a krwawienie (krwiak, krwotok) było najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC). 5. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. 6+7 Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST. 8. Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem. 9. Bóle mięśniowo-szkieletowe występujące podczas stosowania imatynibu lub po zaprzestaniu stosowania, które obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. 10. Bóle mięśniowo-szkieletowe i związane z nimi działania niepożądane występowały częściej u pacjentów z CML w porównaniu z pacjentami z GIST. 11.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, silnymi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi. 12. W tym rumień guzowaty Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych Hematologia We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, a zwłaszcza częste występowanie neutropenii i małopłytkowości. Sugerowano, że zmiany te występują z większą częstością u pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Glivec  750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby. Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10 9 /l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10 9 /l) była 4–6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59–64% i 44–63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10 9 /l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10 9 /l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów. Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio 2 do 3 tygodni oraz 3 do 4 tygodni. W takich przypadkach zwykle zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie produktem leczniczym Glivec. Sporadycznie objawy te mogą być przyczyną rezygnacji z dalszego stosowania leku. U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i (lub) przerzutowymi GIST niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Przynajmniej u części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego oraz krwawieniami wewnątrz guza. Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów, a trombocytopenię stopnia 3 u 0,7% pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia. Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. W ciągu dalszego leczenia wartości pozostawały na tym samym poziomie. Biochemia U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (< 5%) lub stężenia bilirubiny (< 1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia (średni czas trwania tych incydentów wynosił około jednego tygodnia). Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów oraz podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów. Podwyższenie stężenia bilirubiny nie przekraczało 3%. Występowały przypadki martwiczego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, między innymi przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu. Opis wybranych działań niepożądanych Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecana dawka lecznicza jest ograniczone. Pojedyncze przypadki przedawkowania produktu leczniczego Glivec były zgłaszane spontanicznie i opisywane w literaturze medycznej. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Na ogół zgłaszanym wynikiem w tych przypadkach było „polepszenie” lub „wyzdrowienie”. Przy różnych zakresach dawek, donoszono o następujących zdarzeniach: Pacjenci dorośli 1200 do 1600 mg (różny czas trwania między 1 do 10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, obrzmienie, zmęczenie, kurcze mięśni, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, zmniejszenie apetytu. 1800 do 3200 mg (aż do 3200 mg na dobę przez 6 dni): osłabienie, mialgia, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny, ból żołądkowo-jelitowy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedawkowanie

6400 mg (pojedyncza dawka): w literaturze zanotowano jeden przypadek pacjenta, u którego wystąpiły nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności transaminaz. 8 do 10 mg (pojedyncza dawka): donoszono o wymiotach i bólu żołądkowo-jelitowym. Dzieci i młodzież U jednego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 400 mg wystąpiły: wymioty, biegunka i brak łaknienia, u innego 3-letniego chłopca narażonego na pojedynczą dawkę 980 mg wystąpiło zmniejszenie liczby białych krwinek i biegunka. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL, kod ATC: L01EA01 Mechanizm działania Imatynib jest małą cząsteczką inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl oraz wielu receptorów kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2), receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować procesy komórkowe, w aktywacji których pośredniczą wymienione receptory kinaz. Działanie farmakodynamiczne Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro , w komórce i in vivo.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek ten w takim samym stopniu wybiórczo hamuje proliferację i wywołuje apoptozę w komórkach linii Bcr-Abl dodatnich, jak w komórkach białaczkowych świeżo pobranych od pacjentów z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia i od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL, ang. Acute Lymphoblastic Leukemia ) z dodatnim chromosomem Philadelphia. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych, imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Imatynib jest również inhibitorem receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika aktywacji (ang. PDGF - Platelet-Derived Growth Factor), PDGF-R i czynnika komórek pnia (ang. Stem Cell Factor - SCF), c-Kit i hamuje procesy komórkowe aktywowane przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których stwierdzono ekspresję mutacji kit .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl w wyniku połączenia się różnych odpowiadajacych sobie białek lub istotne wytwarzanie PDGF są wpisane w patogenezę MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl. Badania kliniczne w przewlekłej białaczce szpikowej Skuteczność produktu leczniczego Glivec jest oceniana na podstawie stopnia całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej brak kontrolowanych badań klinicznych wykazujących takie korzyści kliniczne, jak zmniejszenie objawów związanych z chorobą lub zwiększone przeżycie. Przeprowadzono trzy, duże, międzynarodowe, otwarte badania drugiej fazy, bez grupy kontrolnej, z udziałem pacjentów: z CML z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), w przełomie blastycznym lub w fazie akceleracji; z innym typem białaczki ale z obecnym chromosomem Philadelphia oraz pacjentów z CML w fazie przewlekłej po uprzednim niepowodzeniu leczenia interferonem alfa (IFN).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono jedno duże, otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+. Dodatkowo, w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy leczono dzieci. We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów było w wieku  60 lat, a 10–12% pacjentów było w wieku  70 lat. Faza przewlekła, nowo rozpoznana W badaniu tym, będącym badaniem III fazy u dorosłych pacjentów porównywano monoterapię produktem leczniczym Glivec z leczeniem interferonem alfa (IFN) z cytarabiną (Ara-C). Pacjenci nie wykazujący odpowiedzi [brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (ang. Complete Haematological Response - CHR) w 6 miesiącu, zwiększenie liczby białych krwinek, brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. Major Cytogenetic Response - MCyR) w 24 miesiącu], utratę odpowiedzi (utratę CHR lub MCyR) lub ciężką nietolerancję leczenia mogli być przeniesieni do alternatywnego ramienia badania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec otrzymywała dawkę 400 mg/dobę. Grupie leczonych IFN podawano dawkę docelową 5 mln j.m./m 2 pc./dobę podskórnie w kombinacji z podawanym podskórnie przez 10 dni w miesiącu Ara-C w dawce 20 mg/m 2 pc./dobę. Całkowita liczba 1 106 pacjentów została randomizowna do dwóch grup po 553 osoby każda. Charakterystyka pacjentów była podobna przed podaniem leku w obu grupach. Mediana wieku wynosiła 51 lat (zakres 18–70 lat). 21,9% stanowili pacjenci  60 lat. 59% pacjentów stanowili mężczyźni a 41% kobiety; 89,9% stanowiła rasa kaukaska a 4,7% rasa czarna. Siedem lat po włączeniu ostatniego pacjenta, mediana okresu leczenia pierwszego rzutu wynosiła odpowiednio 82 i 8 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec oraz w grupie leczonej IFN. Mediana okresu leczenia drugiego rzutu produktem leczniczym Glivec wynosiła 64 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Glivec w leczeniu pierwszego rzutu, przeciętna dawka dobowa wynosiła 406 ± 76 mg. Głównym parametrem skuteczności leczenia był czas przeżycia bez objawów postępu choroby. Postęp choroby był definiowany jako jedno z następujących wydarzeń: przejście w fazę akceleracji lub przełom blastyczny, śmierć, utrata CHR lub MCyR, lub u pacjentów, którzy nie osiągnęli CHR zwiększenie liczby białych krwinek pomimo odpowiedniego leczenia. Większa odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena choroby resztkowej), czas do wystąpienia fazy akceleracji lub przełomu blastycznego i czas przeżycia były głównymi parametrami drugorzędowymi. Dane dotyczące odpowiedzi przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Odpowiedź na leczenie w badaniu (dane po 84 miesiącach) u pacjentów z nowo rozpoznaną CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Glivec	IFN+Ara-C
(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	n=553	n=553
Odpowiedź hematologiczna
Wskaźnik CHR n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95% przedział ufności (CI)]	[94,7%, 97,9%]	[52,4%, 60,8%]
Odpowiedź cytogenetyczna
Większa odpowiedź n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]	[85,7%, 91,1%]	[19,9%, 27,1%]
Całkowita CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Częściowa CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Odpowiedź molekularna**
Większa odpowiedź w 12 miesiącu (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Większa odpowiedź w 24 miesiącu (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Większa odpowiedź w 84 miesiącu (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p<0,001, test Fischera** odsetki odpowiedzi molekularnej są oparte na ocenie dostępnych próbekKryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):leukocyty< 10 x 109/l, płytki < 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak pozaszpikowych ognisk białaczki. Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: całkowita (0% Ph+ metafaz), częściowa (1–35%), mniejsza (36–65%) lub minimalna (66–95%). Większa odpowiedź (0–35%) stanowi połączenie całkowitej i częściowej.Kryteria większej odpowiedzi molekularnej: zmniejszenie ilości transkryptu Bcr-Abl we krwiobwodowej  3 logarytmy (mierzone ilościową metodą RT-PCR w czasie rzeczywistym) w stosunku do wystandaryzowanych wartości wyjściowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki całkowitej odpowiedzi hematologicznej, większej odpowiedzi cytogenetycznej oraz całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w leczeniu pierwszego rzutu szacowano stosując metodę Kaplana-Meier’a, w której obserwacje przypadków bez uzyskanej odpowiedzi były cenzorowane datą ostatniego badania. Uzyskane z zastosowaniem tej metody szacowane skumulowane wskaźniki odpowiedzi u pacjentów leczonych w pierwszej linii produktem leczniczym Glivec uległy poprawie: CHR z 96,4% do 98,4% i CCyR z 69,5% do 87,2% po odpowiednio 12 i 84 miesiącach leczenia. W ciągu 7 lat obserwacji, odnotowano 93 (16,8%) przypadków progresji choroby w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec: 37 (6,7%) przypadków progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego, 31 (5,6%) przypadków utraty MCyR, 15 (2,7%) utraty CHR lub wzrostu liczby WBC oraz 10 (1,8%) przypadków zgonów bez związku z CML.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Natomiast w ramieniu IFN+Ara-C obserwowano 165 (29,8%) zdarzeń, z czego 130 wystąpiło podczas stosowania IFN+Ara-C jako leczenia pierwszego rzutu. Szacowany współczynnik pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego po 84 miesiącach był istotnie większy w grupie pacjentów otrzymujących produkt Glivec w porównaniu do pacjentów leczonych IFN (92,5% w porównaniu do 85,1%, p<0,001). Roczny współczynnik progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego zmniejszał się w miarę czasu trwania leczenia i był mniejszy niż 1% rocznie w czwartym i piątym roku. Szacowany współczynnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wyniósł 81,2% w ramieniu z produktem leczniczym Glivec oraz 60,6% w ramieniu kontrolnym (p<0,001). Roczne współczynniki progresji jakiegokolwiek typu dla produktu leczniczego Glivec także zmniejszały się w czasie.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zmarło 71 (12,8%) pacjentów z grupy leczonej produktem leczniczym Glivec i 85 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej IFN+Ara-C. Po 84 miesiącach szacowane przeżycie całkowite wynosi 86,4% (83, 90) w porównaniu do 83,3% (80, 87) odpowiednio dla pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej produktem leczniczym Glivec oraz do grupy otrzymującej IFN+Ara-C (p=0,073, logarytmiczny test rang). Na ten punkt końcowy, czas do wystąpienia zdarzenia, duży wpływ miał wysoki odsetek pacjentów, u których zmieniono leczenie z IFN+Ara-C na Glivec. Wpływ leczenia produktem leczniczym Glivec na przeżycie pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej był dalej badany w retrospektywnej analizie powyższych danych dotyczących produktu leczniczego Glivec z uwzględnieniem danych z innego badania III fazy z zastosowaniem IFN+Ara-C (n=325) o identycznym schemacie dawkowania.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej analizie retrospektywnej, wykazano przewagę leczenia produktem leczniczym Glivec nad leczeniem z zastosowaniem schematu IFN+Ara-C w zakresie wpływu na czas całkowitego przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Glivec i 63 (19,4%) pacjentów leczonych wg schematu IFN+Ara-C. Stopień odpowiedzi cytogenetycznej i odpowiedzi molekularnej miał wyraźny wpływ na długoterminowe wyniki leczenia wśród pacjentów otrzymujących Glivec. Podczas, gdy szacunkowo 96% (93%) pacjentów z CCyR (PCyR) w 12 miesiącu było wolnych od progresji do fazy akceleracji / przełomu blastycznego po 84 miesiącach, jedynie u 81% pacjentów bez MCyR w 12 miesiącu nie doszło do progresji do zaawansowanej fazy CML po 84 miesiącach trwania badania (całkowite p<0,001, p=0,25 pomiędzy CCyR a PCyR).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze zmniejszeniem ilości transkrypcji Bcr-Abl nie mniejszej niż 3 logarytmy po 12 miesiącach, prawdopodobieństwo pozostawania w grupie bez progresji do fazy akceleracji/przełomu blastycznego wynosiło 99% po 84 miesiącach. Podobne obserwacje zebrano w oparciu o analizę badania po 18 miesiącach. W badaniu tym możliwe było zwiększenie dawki z 400 mg na dobę do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg na dobę do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji, u 11 pacjentów nastąpiła potwierdzona utrata (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytogenetycznej. Wśród tych 11 pacjentów, u 4 dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, przy czym u 2 z nich odpowiedź cytogenetyczną odzyskano (u 1 pacjenta - częściową i u 1 pacjenta - całkowitą, a w tym ostatnim przypadku uzyskano również odpowiedź molekularną), natomiast wśród pozostałych 7 pacjentów, u których nie zwiększano dawki leku, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną odzyskano tylko u 1 pacjenta.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 40 pacjentów, którym dawkę leku zwiększono do 800 mg na dobę, w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551) odsetek pewnych działań niepożądanych był większy. Do częściej występujących działań niepożądanych należały krwotoki z przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek, podwyższona aktywność aminotransferaz lub stężenia bilirubiny. Inne działania niepożądane występowały z mniejszą lub równą częstością. Faza przewlekła, niepowodzenie leczenia interferonem 532 dorosłych pacjentów było leczonych dawką początkową 400 mg. Pacjentów podzielono na trzy główne grupy: niepowodzenie w zakresie parametrów hematologicznych (29%), niepowodzenie w zakresie parametrów cytogenetycznych (35%) oraz nietolerancja interferonu (36%). Uprzednio pacjenci byli leczeni IFN przez średnio 14 miesięcy w dawkach  25 x 10 6 j.m./tydzień. Wszyscy pacjenci byli w późnej fazie przewlekłej, a średni czas od chwili rozpoznania choroby wynosił 32 miesiące.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym parametrem skuteczności ocenianym w trakcie tego badania, był wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa, 0 do 35% metafaz Ph+ w szpiku kostnym). W badaniu osiągnięto dużą odpowiedź cytogenetyczną u 65% pacjentów, w tym u 53% była to odpowiedź całkowita (potwierdzona u 43%) (Tabela 3). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 95% pacjentów. Faza akceleracji Do badania włączono 235 dorosłych pacjentów w fazie akceleracji. U pierwszych 77 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie po wprowadzeniu poprawek do protokołu umożliwiających podawanie większych dawek leku, kolejnych 158 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki (tzn.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

brak blastów w szpiku i krwi, ale bez pełnej normalizacji obrazu krwi obwodowej jak ma to miejsce w przypadku całkowitej odpowiedzi hematologicznej) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzoną odpowiedź hematologiczną uzyskano u 71,5% pacjentów (Tabela 3). Ważne jest, że 27,7% pacjentów osiągnęło także większą odpowiedź cytogenetyczną, w tym 20,4% pacjentów całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (potwierdzoną u 16%). Dla pacjentów leczonych dawką 600 mg, obecna szacunkowa mediana przeżycia bez progresji choroby i przeżycie całkowite wynosiły odpowiednio 22,9 i 42,5 miesięcy. Mieloidalny przełom blastyczny Do badania włączono 260 pacjentów z mieloidalnym przełomem blastycznym. 95 pacjentów (37%) otrzymywało uprzednio chemioterapię z powodu fazy akceleracji lub przełomu blastycznego („pacjenci uprzednio leczeni”), natomiast 165 pacjentów (63%) nie było poddanych chemioterapii („pacjenci uprzednio nieleczeni”).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pierwszych 37 pacjentów rozpoczęto leczenie podając lek w dawce 400 mg, a następnie, po wprowadzeniu do protokołu badania poprawek umożliwiających podawanie większych dawek, kolejnych 223 pacjentów rozpoczynało leczenie od dawki 600 mg. Głównym parametrem skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, określany jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML. Przyjęto takie same kryteria oceny jak w badaniu z udziałem pacjentów w fazie akceleracji. W tym badaniu, odpowiedź hematologiczną uzyskano u 31% pacjentów (36% w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych, a 22% w grupie pacjentów uprzednio leczonych). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej był większy wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg (33%), w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 400 mg (16%, p=0,0220). Szacuje się, że średnie przeżycie w grupie pacjentów uprzednio nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych wynosiło odpowiednio 7,7 i 4,7 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfoidalny przełom blastyczny Do badań I fazy została włączona ograniczona liczba pacjentów (n=10). Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wynosił 70% i utrzymywał się 2–3 miesiące. Tabela 3 Odpowiedź na leczenie u dorosłych pacjentów z CML

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 0110 Dane po37 miesiącach Faza przewlekła niepowodzenie leczenia IFN(n=532)	Badanie 0109 Dane po40,5 miesiącach Faza akceleracji (n=235)	Badanie 0102 Dane po38 miesiącach Mieloidalny przełom blastyczny(n=260)
% pacjentów (CI95%)
Odpowiedź hematologiczna1	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Całkowita odpowiedź hematologiczna(CHR)	95%	42%	8%
Brak objawów białaczki (NEL)	Nie dotyczy	12%	5%
Powrót do fazy przewlekłej (RTC)	Nie dotyczy	17%	18%
Większa odpowiedź cytogenetyczna2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Całkowita (Potwierdzona3) [95% CI]	53%(43%) [38,6–47,2]	20%(16%) [11,3–21,0]	7%(2%) [0,6–4,4]
Częściowa	12%	7%	8%
1Kryteria odpowiedzi hematologicznej (wszystkie odpowiedzi powinny być potwierdzone po 4 tygodniach):CHR (ang. Complete Haematological Response): badanie 0110 [leukocyty < 10 x 109/l, płytki krwi< 450 x 109/l, mielocyty+metamielocyty < 5% we krwi, brak blastów i promielocytów we krwi, granulocyty zasadochłonne < 20%, brak ognisk hemopoezy pozaszpikowej], w badaniach 0102 oraz 0109 [ANC 1,5 x 109/l, płytki krwi  100 x 109/l, brak blastów we krwi, blasty w szpiku kostnym < 5% i brak pozaszpikowych ognisk białaczki].NEL (ang. No Evidence of Leukaemia): Kryteria jak w przypadku całkowitej CHR, ale ANC 1 x 109/l, płytki krwi  20 x 109/l (tylko w badaniach 0102 i 0109).RTC (ang. Return to Chronic Phase): < 15% blastów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 30% blastów + promielocytów w szpiku kostnym i krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych we krwi obwodowej, brak pozaszpikowych ognisk białaczki z wyjątkiem śledziony i wątroby (tylko w badaniach 0102 i 0109).2Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej:Większa odpowiedź cytogenetyczna zawiera połączone wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej: odpowiedź całkowita (0% metafaz Ph+), odpowiedź częściowa (1–35%).3Całkowita odpowiedź cytogenetyczna potwierdzona drugim badaniem cytogenetycznym szpiku wykonanym co najmniej jeden miesiąc po badaniu wstępnym.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież 26 pacjentów w wieku < 18 lat z fazą przewlekłą CML (n=11) lub z CML w przełomie blastycznym lub z Ph+ ostrymi białaczkami (n=15) brało udział w badaniu I fazy dotyczącym ustalenia dawki. Pacjenci ci byli uprzednio bardzo intensywnie leczeni: 46% transplantacją szpiku (BMT), a 73% programami chemioterapii wielolekowej. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 260 mg/m 2 pc./dobę (n=5), 340 mg/m 2 pc./dobę (n=9), 440 mg/m 2 pc./dobę (n=7) i 570 mg/m 2 pc./dobę (n=5). Z 9 pacjentów w fazie przewlekłej CML i wykonanymi badaniami cytogenetycznymi 4 (44%) i 3 (33%) osiągnęło, odpowiednio, całkowitą i częściową odpowiedź cytogetyczną, odsetek MCyR wynosił 77%. 51 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną i nieleczoną CML w fazie przewlekłej zostało włączonych do otwartego, wieloośrodkowego, jednoramiennego badania II fazy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Glivec w dawce 340 mg/m 2 pc/dobę bez przerw przy braku toksyczności zależnej od dawki. Leczenie produktem leczniczym Glivec powodowało szybką całkowitą odpowiedź hematologiczną ( ang. CHR- complete haematological response) u 78% dzieci i młodzieży z nowo zdiagnozowaną CML po 8 tygodniach leczenia. Wysoki współczynnik CHR u 65% pacjentów towarzyszył całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (ang. CCyR – complete cytogenetic response), która jest porównywalna do wyników obserwowanych u dorosłych. Ponadto, w grupie badanej obserwowano częściową odpowiedź cytogenetyczną (ang. PCyR – partial cytogenetic response) u 16% pacjentów, a większą odpowiedź cytogenetyczną (ang. MCyR - major cytogenetic response) u 81% pacjentów. Większość pacjentów osiągnęło CCyR między 3 a 10 miesiącem z medianą czasu do uzyskania odpowiedzi na podstawie analizy Kaplana-Meiera, wynoszącą 5,6 miesiąca.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glivec we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia (bcr-abl translokacja) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Badania kliniczne w Ph+ ALL Nowo rozpoznana Ph+ ALL W badaniu kontrolowanym (ADE10) porównującym imatynib z chemioterapią indukcyjną u 55 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat z nowo rozpoznaną chorobą, imatynib stosowany w monoterapii spowodował istotnie wyższy wskaźnik całkowitej odpowiedzi hematologicznej niż chemioterapia (96,3% w porównaniu do 50%; p=0,0001). Kiedy u pacjentów bez odpowiedzi lub ze słabą odpowiedzią na chemioterapię wprowadzono imatynib, całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 9 z 11 pacjentów (81,8%).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten efekt kliniczny związany był z większym zmniejszeniem ilości transkryptów bcr-abl po 2 tygodniach leczenia wśród pacjentów leczonych imatynibem w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią (p=0,02). Po indukcji wszyscy pacjenci otrzymywali imatynib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz Tabela 4) i po 8 tygodniach po indukcji, a ilość transkryptów bcr-abl była identyczna w obu ramieniach badania. Jak można było się spodziewać na podstawie projektu badania, nie stwierdzono różnic w czasie trwania remisji, okresie przeżycia bez choroby i całkowitym czasie przeżycia, jednak pacjenci, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź molekularną i minimalną chorobę resztkową osiągnęli lepsze wyniki zarówno w odniesieniu do czasu trwania remisji (p=0,01) jak i czasu przeżycia bez choroby (p=0,02).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w populacji 211 pacjentów z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, uczestniczących w czterech niekontrolowanych badaniach klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) są zgodne z wynikami opisanymi powyżej. Imatynib w skojarzeniu z chemioterapią indukcyjną (patrz Tabela 4) wywołał całkowitą odpowiedź hematologiczną w 93% (u 147 z 158 pacjentów podlegających ocenie) oraz 90% wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej (19 z 21 pacjentów podlegających ocenie). Wskaźnik całkowitej odpowiedzi molekularnej wyniósł 48% (49 ze 102 pacjentów podlegających ocenie). Okres przeżycia bez choroby (ang. diseaese-free survival – DFS) oraz całkowity czas przeżycia (ang. overall survival – OS) stale przekraczały 1 rok i były zwiększone w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (DFS p<0,001; OS p<0,0001) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01). Tabela 4 Chemioterapia stosowana w połączeniu z imatynibem

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ADE10
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3, 4, 5;MTX 12 mg dooponowo, dzień 1
Indukcja remisji	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 6-7, 13-16;VCR 1 mg iv., dni 7, 14;IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 h), dni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 iv.(1 h) dzień 1;Ara-C 60 mg/m2 iv., dni 22-25, 29-32
Konsolidacja leczenia I, III, V	MTX 500 mg/m2 iv. (24 h), dni 1, 15;6-MP 25 mg/m2 doustnie, dzień 1-20
Konsolidacja leczenia II, IV	Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5;VM26 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-5
Badanie AAU02
Leczenie indukcyjne (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicyna 30 mg/m2 iv., dni 1-3, 15-16;VCR 2 mg całkowita dawka iv., dni 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m2 iv., dni 1, 8;Prednizon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m2 doustnie, dni 1-28;MTX 15 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg dooponowo, dni 1, 8, 15, 22;Metylprednizolon 40 mg doooponowo, dni 1, 8, 15, 22
Konsolidacja leczenia (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h iv.(3 h), dni 1-4;Mitoksantron 10 mg/m2 iv. dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1;Metylprednizolon 40 mg dooponowo, dzień 1
Badanie ADE04
Faza wstępna	DEX 10 mg/m2 doustnie dni 1-5;CP 200 mg/m2 iv., dni 3-5;MTX 15 mg dooponowo, dzień 1
Leczenie indukcyjne I	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;VCR 2 mg iv., dni 6, 13, 20;Daunorubicyna 45 mg/m2 iv., dni 6-7, 13-14
Leczenie indukcyjne II	CP 1 g/m2 iv. (1 h), dni 26, 46;Ara-C 75 mg/m2 iv. (1 h), dni 28-31, 35-38, 42-45;6-MP 60 mg/m2 doustnie, dni 26-46
Konsolidacja leczenia	DEX 10 mg/m2 doustnie, dni 1-5;Windezyna 3 mg/m2 i.v., dzień 1;MTX 1,5 g/m2 iv. (24 h), dzień 1;Etopozyd 250 mg/m2 iv. (1 h) dni 4-5;Ara-C 2x 2 g/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 5
Badanie AJP01
Leczenie indukcyjne	CP 1,2 g/m2 iv. (3 h), dzień 1; daunorubicyna 60 mg/m2 iv. (1 h), dni 1-3;winkrystyna 1,3 mg/m2 iv., dni 1, 8, 15, 21; prednizolon 60 mg/m2/doba doustnie
Konsolidacjaleczenia	Naprzemienna chemioterapia: duże dawki chemioterapii z MTX 1 g/m2i.v. (24 h), dzień 1 i Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), dni 2-3, dla 4 cyklów
Podtrzymywanie remisji	VCR 1,3 g/m2 iv., dzień 1;prednizolon 60 mg/m2 doustnie, dni 1-5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AUS01
Leczenie indukcyjno- konsolidacyjne	Schemat Hyper-CVAD regimen: CP 300 mg/m2 iv. (3 h, q 12 h), dzień 1- 3;Winkrystyna 2 mg iv., dni 4, 11;Doksorubicyna 50 mg/m2 i.v. (24 h), dzień 4;DEX 40 mg/doba w dniach 1-4 i 11-14, naprzemiennie z MTX 1 g/m2 iv. (24 h), dzień 1, Ara-C 1 g/m2 iv. (2 h, q 12 h), dni 2-3 (ogólem 8 kursówleczenia)
Podtrzymywanie remisji	VCR 2 mg iv. co miesiąc przez 13 miesiecy;Prednizolon 200 mg doustnie, 5 dni w ciągu miesiąca przez 13 miesięcy
Wszystkie schematy leczenia zawierają stosowanie steroidów jako profilaktykę dla ośrodkowegoukładu nerwowego.
Ara-C: arabinozyd cytozyny; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopuryna; VM26: tenipozyd; VCR: winkrystyna; IDA: idarubicyna; iv.: dożylnie

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Do badania I2301, będącego otwartym, wieloośrodkowym, nierandomizowanym sekwencyjnym badaniem kohortowym III fazy włączono w sumie 93 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku od 1 do 22 lat) z Ph (+) ALL, którym podawano Glivec (340 mg/m 2 pc./dobę) w skojarzeniu z intensywną chemioterapią po leczeniu indukcyjnym. Glivec podawano z przerwami kohortom 1-5, zwiększając czas trwania i przyspieszając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Glivec w poszczególnych kohortach; przy czym kohorta 1 otrzymywała leczenie produktem leczniczym Glivec o najmniejszej intensywności, a kohorta 5 otrzymywała leczenie o największej intensywności (najdłuższy czas trwania liczony w dniach z ciągłym, codziennym podawaniem produktu leczniczego Glivec w pierwszych cyklach chemioterapii).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprzerwana, codzienna ekspozycja na Glivec na wczesnym etapie leczenia w skojarzeniu z chemioterapią w kohorcie 5 (n=50) spowodowała poprawę 4-letniego przeżycia bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z historyczną grupą kontrolną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez produktu leczniczego Glivec (odpowiednio 69,6% w porównaniu z 31,6%). Szacowane 4-letnie przeżycie całkowite (OS) w kohorcie 5 wyniosło 83,6% w porównaniu z 44,8% w historycznej grupie kontrolnej. U 20 z 50 (40%) pacjentów z kohorty 5 dokonano przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Tabela 5 Schemat chemioterapii stosowany w skojarzeniu z imatynibem w badaniu I2301

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Konsolidacja blok 1(3 tygodnie)	VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5 Ifosfamid (1,8 g/m2 pc./dobę, iv.): dni 1-5MESNA (360 mg/m2 pc./dawka co 3 godz., x 8 dawek/dobę, iv.): dni 1-5 G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 6-15 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruIT Metotreksat (dostosowany do wieku): TYLKO dzień 1 Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 8, 15
Konsolidacja blok 2(3 tygodnie)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dzień 1 ARA-C (3 g/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4, iv.): dni 2 i 3G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 4-13 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiru
Reindukcja blok 1(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15 DAUN (45 mg/m2pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv.): dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intensyfikacja blok 1(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: Dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Reindukcja blok 2(3 tygodnie)	VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 8 i 15DAUN (45 mg/m2 pc./dobę w bolusie, iv.): dni 1 i 2CPM (250 mg/m2 pc./dawkę co 12 godz. x 4 dawki, iv): Dni 3 i 4 PEG-ASP (2500 j.m./m2 pc., im.): dzień 4G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 5-14 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruPotrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 15 DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-7 i 15-21
Intensyfikacja blok 2(9 tygodni)	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dni 1 i 15Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek) iii: dni 2, 3, 16 i 17Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1 i 22 VP-16 (100 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26CPM (300 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26 MESNA (150 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 22-26G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 27-36 lub do czasu, gdy ANC > 1500 po osiągnięciu nadiruARA-C (3 g/m2 pc., co 12 godz., iv.): dni 43, 44 L-ASP (6000 j.m./m2 pc., im.): dzień 44
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykle 1–4	Metotreksat (5 g/m2 pc. w ciągu 24 godzin, iv.): dzień 1Leukoworyna (75 mg/m2 pc. w godzinie 36, iv.; 15 mg/m2 pc. iv. lub po. co 6 godz. x 6 dawek)iii: dni 2 i 3Potrójna terapia IT (dostosowana do wieku): dni 1, 29 VCR (1,5 mg/m2 pc., iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 8-28Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33CPM (300 mg/m2 pc., iv.): dni 29-33 MESNA IV dni 29-33G-CSF (5 μg/kg mc., sc.): dni 34-43
Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe) Cykl 5	Napromienianie czaszki (Tylko blok 5)12 Gy w 8 frakcjach u wszystkich pacjentów zaklasyfikowanych jako pozostających w stanie CNS1 i CNS2 w chwili rozpoznania18 Gy w 10 frakcjach u pacjentów zaklasyfikowanych, jako pozostających w stanie CNS3 w chwili rozpoznaniaVCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): days 1-5; 29-336-MP (75 mg/m2/day, po.): dni 11-56 (wstrzymanie 6-MP podczas 6-10 dni napromieniania czaszki poczynając od dnia 1 Cyklu 5.Rozpoczęcie podawania 6-MP 1-szego dnia po zakończeniu naświetlania głowy.)Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące (cykle 8-tygodniowe)Cykle 6-12

VCR (1,5 mg/m2 pc./dobę, iv.): dni 1, 29DEX (6 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2 pc./dobę, po.): dni 1-56Metotreksat (20 mg/m2 pc./tydzień, po.): dni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-CSF = czynnik stymulujący kolonie granulocytarne, VP-16 = etopozyd, iv. = dożylnie, sc. = podskórnie, IT = dooponowo, po. = doustnie, im. = domięśniowo, ARA-C = cytarabina, CPM = cyklofosfamid, VCR = winkrystyna, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicyna, 6-MP = 6- merkaptopuryna, E.Coli L-ASP = L-Asparaginaza, PEG-ASP = PEG-Asparaginaza, MESNA= 2- merkaptoetanosulfonian sodowy, iii= lub do czasu, gdy stężenie MTX wyniesie < 0,1 µM, q6h = co 6 godz., Gy= Gray Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, badaniem II/III fazy z randomizacją, z udziałem 128 pacjentów (w wieku 1 do < 18 lat) leczonych imatynibem w skojarzeniu z chemioterapią. Dane z tego badania dotyczące bezpieczeństwa wydają się być zgodne z profilem bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ ALL. Nawracająca/oporna na leczenie Ph+ ALL Po podaniu imatynibu w monoterapii pacjentom z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL u 53 z 411 pacjentów, u których odpowiedź była możliwa do oceny, wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 30% (9% odpowiedzi całkowitej), a wskaźnik większej odpowiedzi cytogenetycznej wyniósł 23%.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Co istotne, 353 z 411 pacjentów otrzymywało leczenie według rozszerzonego programu dostępu, bez zebrania danych dotyczących pierwszej odpowiedzi). Mediana czasu do progresji w całej populacji 411 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie Ph+ ALL wahała się od 2,6 do 3,1 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia u 401 pacjentów podlegających ocenie wahała się od 4,9 do 9 miesięcy. Podobne dane uzyskano po powtórnej analizie z udziałem tylko pacjentów w wieku 55 lat i starszych. Badania kliniczne w MDS/MPD Doświadczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Glivec w tym wskazaniu jest bardzo ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej. Brak badań klinicznych wykazujących korzyść kliniczną lub wydłużone przeżycie. Przeprowadzono jedno otwarte wieloośrodkowe badanie fazy II (badanie B2225) testujące Glivec w różnorodnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym uczestniczyło 7 pacjentów z MDS/MPD leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę. U 3 pacjentów wystąpiła całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), a u 1 pacjenta – odpowiedź częściowa (PHR). W momencie pierwszej analizy u trzech z czterech pacjentów, u których wykryto rearanżacje genu PDGFR wystąpiła odpowiedź hematologiczna (2 CHR i 1 PHR). Wiek tych pacjentów wahał się od 20 do 72 lat. Prowadzono obserwacyjny rejestr (badanie L2401) w celu zgromadzenia danych o długotrwałym bezpieczeństwie stosowania i skuteczności produktu u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-  , leczonych produktem leczniczym Glivec. Dwudziestu trzech pacjentów włączonych do tego rejestru otrzymywało Glivec w dawce dobowej o medianie 264 mg (zakres: 100 do 400 mg) przez medianę 7,2 lat (zakres 0,1 do 12,7 lat).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na obserwacyjny typ tego rejestru, dane dotyczące oceny hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 włączonych pacjentów. Przyjmując zachowawcze założenie, że pacjenci z brakującymi danymi byli pacjentami bez odpowiedzi, CHR obserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR u 11/23 (47,8%) pacjentów. Obliczając wskaźnik odpowiedzi na podstawie danych pochodzących od pacjentów z przynajmniej jedną ważną oceną, wskaźnik odpowiedzi CHR, CCyR i MR wyniósł odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) i 11/17 (64,7%). Ponadto, donoszono o przypadkach kolejnych 24 pacjentów z MDS/MPD opisanych w 13 publikacjach. 21 pacjentów otrzymywało Glivec w dawce 400 mg na dobę, a kolejnych 3 pacjentów było leczonych mniejszymi dawkami. U 11 pacjentów wykryto rearanżacje genu PDGFR, 9 pacjentów uzyskało całkowitą odpowiedź hematologiczną (CHR), a 1 pacjent – odpowiedź częściową (PHR). Wiek tych pacjentów wynosił od 2 do 79 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ostatniej publikacji przedstawiono uaktualnione dane dotyczące 6 z 11 wspomnianych pacjentów, zgodnie z którymi wszyscy ci pacjenci pozostawali w fazie remisji cytogenetycznej (zakres 32-38 miesięcy). W tej samej publikacji opisywano dane z długoterminowej obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Wspomniani pacjenci otrzymywali Glivec średnio przez 47 miesięcy (zakres 24 dni – 60 miesięcy). U 6 z tych pacjentów czas obserwacji w chwili obecnej przekracza 4 lata. U 11 pacjentów całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CHR) wystąpiła szybko; u dziesięciu pacjentów anomalie cytogenetyczne ustąpiły całkowicie i obserwowano również zmniejszenie się lub zanik liczby transkryptów fuzyjnych mierzonych za pomocą RT-PCR. Odpowiedź hematologiczna i cytogenetyczna utrzymywała się odpowiednio przez 49 miesięcy (zakres 19-60) i 47 miesięcy (zakres 16-59).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie od chwili postawienia rozpoznania wynosi 65 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania (zakres 25-234). Podawanie produktu leczniczego Glivec pacjentom bez translokacji genów zazwyczaj nie daje poprawy. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z MDS/MPD. W 4 publikacjach opisano 5 pacjentów z MDS/MPD i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 3 miesięcy do 4 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 92,5 do 340 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, odpowiedź cytogenetyczną i (lub) odpowiedź kliniczną. Badania kliniczne w HES/CEL Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225), testujące Glivec w różnych populacjach pacjentów cierpiących na zagrażające życiu choroby związane z kinazą białkowo-tyrozynową Abl, Kit lub PDGFR.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 14 pacjentów z HES/CEL otrzymywało Glivec w dawce od 100 mg do 1 000 mg na dobę. Kolejnych 162 pacjentów z HES/CEL opisywanych w 35 opublikowanych opisach przypadków i seriach przypadków otrzymywało Glivec w dawce od 75 do 800 mg na dobę. Anomalie cytogenetyczne oceniano u 117 ze wszystkich 176 pacjentów. U 61 z tych 117 pacjentów zidentyfikowano kinazę fuzyjną FIP1L1-PDGFRα. W trzech innych publikacjach opisano dodatkowo czterech pacjentów z HES i dodatnim wynikiem na obecność kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα. U wszystkich 65 pacjentów z obecnością kinazy fuzyjnej FIP1L1-PDGFRα uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną utrzymującą się przez wiele miesięcy (zakres od 1+ do 44+ miesięcy do czasu publikacji). Jak donoszono w ostatnio opublikowanej pracy, 21 ze wspomnianych 65 pacjentów również uzyskało całkowitą remisję molekularną, przy medianie czasu trwania obserwacji wynoszącej 28 miesięcy (zakres 13-67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, w kartach obserwacji klinicznej badacze donosili o poprawie w zakresie objawów i innych zaburzeń funkcji narządów. Poprawa dotyczyła serca, układu nerwowego, skóry/tkanki podskórnej, układu oddechowego/klatki piersiowej/śródpiersia, układu mięśniowo- szkieletowego/tkanki łącznej/naczyń oraz przewodu pokarmowego. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z HES/CEL. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES/CEL i rearanżacjami genu PDGFR. Wiek tych pacjentów mieścił się w zakresie od 2 do 16 lat, a imatynib podawano w dawce wynoszącej 300 mg/m 2 pc. na dobę lub w dawkach wynoszących od 200 do 400 mg na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano całkowitą odpowiedź hematologiczną, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną i (lub) całkowitą odpowiedź molekularną. Badania kliniczne z nieoperacyjnymi i (lub) z przerzutami GIST Przeprowadzono jedno, międzynarodowe, randomizowane, niekontrolowane, otwarte badanie drugiej fazy z udziałem pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono i randomizowano 147 pacjentów, którzy otrzymywali doustnie 400 lub 600 mg imatynibu jeden raz na dobę przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci byli w wieku od 18 do 83 lat z rozpoznaną Kit pozytywną, złośliwą, nieoperacyjną i (lub) z przerzutami postacią GIST. Przeprowadzono rutynowe badanie immunohistochemiczne z przeciwciałem Kit (A-4502, królicza poliklonalna surowica odpornościowa, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) zgodnie z analizą prowadzoną złożoną metodą awidyna- biotyna-peroksydaza po odzyskaniu antygenu. Pierwszorzędowe kryterium skuteczności ustalono na podstawie obiektywnego odsetka odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym ognisku choroby, a charakterystyka odpowiedzi opierała się na kryteriach SWOG (ang. Southwestern Oncology Group). Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Najlepsza odpowiedź na leczenie w badaniu STIB2222 (GIST)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie dawki (n=147)
	400 mg (n=73)600 mg (n=74)
Najlepsza odpowiedź	n (%)
Odpowiedź całkowita	1 (0,7)
Odpowiedź częściowa	98 (66,7)
Stabilizacja choroby	23 (15,6)
Progresja choroby	18 (12,2)
Nieocenialne	5 (3,4)
Nieznane	2 (1,4)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było różnicy w stopniu odpowiedzi między obu grupami. Znaczna liczba pacjentów ze stabilizacją choroby w czasie analizy tymczasowej uzyskała częściową odpowiedź w wyniku dłuższego leczenia (mediana czasu obserwacji 31 miesięcy). Mediana czasu do uzyskania odpowiedzi wynosiła 13 tygodni (95% CI 12–23). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia u osób z odpowiedzią wynosiła 122 tygodnie (95% CI, 106–147), natomiast w całej populacji badania, były to 84 tygodnie (95% CI 71–109). Nie uzyskano mediany całkowitego przeżycia. Wynik analizy przeżywalności przeprowadzonej metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36 miesiącach obserwacji wynosi 68%. W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę produktu leczniczego Glivec zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach dobowych w wysokości 400 mg lub 600 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę dobową zwiększono do 800 mg u 103 pacjentów; u 6 pacjentów uzyskano odpowiedź częściową, a u 21 pacjentów – stabilizację choroby po zwiększeniu dawki, w sumie uzyskano poprawę kliniczną u 26%. Jak wynika z dostępnych danych o bezpieczeństwie, zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją po najmniejszych dawkach leku w wysokości 400 mg i 600 mg na dobę wydaje się nie mieć wpływu na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Glivec. Badania kliniczne z leczeniem adjuwantowym w GIST W leczeniu adjuwantowym stosowanie produktu leczniczego Glivec badano w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, długoterminowym badaniu III fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo (Z9001) z udziałem 773 pacjentów. Wiek pacjentów wahał się od 18 do 91 lat. Do badania włączono pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST z ekspresją białka Kit w badaniu immunochemicznym oraz guzem wielkości  3 cm w największym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w okresie 14-70 dni przed rejestracją.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po resekcji pierwotnego guza GIST pacjentów zrandomizowano do jednego z dwóch ramion badania: z produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg/dobę lub odpowiadającym mu placebo. Leczenie było prowadzone przez rok. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od nawrotu (ang. recurrence-free survival - RFS), określany jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia nawrotu choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Glivec znamiennie wydłużał RFS. W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Glivec 75% było wolnych od nawrotu po 38 miesiącach w porównaniu z 20 miesiącami w grupie otrzymującej placebo (95% CI odpowiednio [30 – nie do oceny]); [14 – nie do oceny]); (współczynnik ryzyka = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Po jednym roku całkowity wskaźnik RFS był znamiennie lepszy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy Glivec (97,7%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (82,3%), (p<0,0001).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko wznowy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo było zatem zmniejszone o około 89% (współczynnik ryzyka = 0,113 [0,049-0,264]). Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacji pierwotnego nowotworu GIST było oceniane retrospektywnie na podstawie następujących czynników prognostycznych: wielkość guza, indeks mitotyczny, umiejscowienie guza pierwotnego. Dane dotyczące indeksu mitotycznego uzyskano od 556 z 713 pacjentów z populacji ITT. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki analizy podgrup pacjentów zgodnie z klasyfikacją ryzyka wg Narodowego Instytutu Zdrowia Stanów Zjednoczonych (NIH) oraz Instytutu Patologii Sił Zbrojnych (AFIP). Nie zaobserwowano korzyści w grupach małego i bardzo małego ryzyka. Nie obserwowano poprawy przeżycia całkowitego. Tabela 7 Wyniki analizy RFS badania Z9001 w klasyfikacji ryzyka wg NIH i AFIP

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryte- rium ryzyka	Poziom ryzyka	%pacjen- tów	Liczba zdarzeń / Liczba pacjentów	Całkowity wspólczynnik ryzyka (95%CI)*	Wskaźnik RFS (%)
12 miesiąc	24 miesiąc
Glivec vs placebo	Glivec vs placebo	Glivec vs placebo
NIH	Małe	29,5	0/86 vs. 2/90	N.E.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
Średnie	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
Duże	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94.8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Bardzo małe	20,7	0/52 vs. 2/63	N.E.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
Małe	25,0	2/70 vs. 0/69	N.E.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
Umiarkowan e	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
Duże	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Cały okres obserwacji (follow-up); NE – niemożliwe do oceny Drugie, wieloośrodkowe otwarte badanie III fazy (SSG XVIII/AIO), w którym porównano 12- miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec w dawce 400 mg na dobę z 36-miesięcznym leczeniem u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), spełniających jeden z wymienionych warunków: średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu; lub średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego lub każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu lub guzy, które ulegają pęknięciu do jamy otrzewnej. Łącznie 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostali oni randomizowani do grup badawczych (199 pacjentów do grupy leczonej przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczonej przez 36 miesięcy). Mediana wieku wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana okresu obserwacji pacjentów wyniosła 54 miesiące (od daty randomizacji do momentu zakończenia zbierania danych). Od randomizacji pierwszego pacjenta do daty zakończenia upłynęły 83 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu (RFS) określany, jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z jakiegokolwiek powodu. Leczenie produktem leczniczym Glivec przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią produktem leczniczym Glivec (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (Tabela 8, Rysunek 1). Ponadto, 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec znacząco wydłużało całkowity czas przeżycia w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem produktem Glivec (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Tabela 8, Rysunek 2).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dłuższe leczenie (> 36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy. Analiza populacji ITT, tzn. całej populacji badania wykazała, że leczenie imatynibem przez 36 miesięcy było lepsze od leczenia trwającego 12 miesięcy. W planowanej analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie typu mutacji, HR dla RFS w przypadku leczenia trwającego 36 miesięcy u pacjentów z mutacją w eksonie 11 wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Z uwagi na małą liczbę obserwowanych zdarzeń nie można wyciągnąć wniosków dla podgrup z innymi, rzadszymi mutacjami. Tabela 8 12-miesięczne i 36-miesięczne leczenie produktem leczniczym Glivec (Badanie SSGXVIII/AIO)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	12-miesięczne leczenie	36-miesięczne leczenie
RFS	%(przedział ufności)	%(przedział ufności)
12 miesięcy	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 miesięcy	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 miesięcy	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 miesięcy	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 miesięcy	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Przeżycie
36 miesięcy	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 miesięcy	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 miesięcy	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rysunek 1 Estymator Kaplana-Meiera dla pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu przeżycia bez nawrotu (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P < 0,0001Współczynnik ryzyka 0,46(95% Cl, 0,32-0,65)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	84	115
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	50	148
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

182:8

177:12

163:25

137:46

105:65

88:72

61:77

49:81

36:83

27:84

14:84

10:84

2:84

0:84

(2)

198:0

189:5

184:8

181:11

173:18

152:22

133:25

102:29

82:35

54:46

39:47

21:49

8:50

0:50

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 2 Estymator Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

P = 0,019Współczynnik ryzyka 0,45(95% Cl, 0,22-0,89)
		Pacjent	Zdarzenie	Cenzorowane
——	(1) Imatynib 12 Mies.:	199	25	174
-----	(2) Imatynib 36 Mies.:	198	12	186
│││	Obserwacje cenzorowane

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia w miesiącach

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z ryzykiem zdarzeń

(1)

199:0

190:2

188:2

183:6

176:8

156:10

140:11

105:14

87:18

64:22

46:23

27:25

20:25

2:25

0:25

(2)

198:0

196:0

192:0

187:4

184:5

164:7

152:7

119:8

100:8

76:10

56:11

31:11

13:12

0:12

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. W 7 publikacjach opisano przypadki 17 pacjentów z GIST (z lub bez obecności Kit oraz mutacjami PDGFR). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, a imatynib podawano zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i w leczeniu przerzutów w dawkach wynoszących od 300 do 800 mg na dobę. U większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brak jest danych potwierdzających występowanie c-kit lub mutacji PDGFR, co mogłoby prowadzić do mieszanych rezultatów klinicznych. Badania kliniczne w DFSP Przeprowadzono jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat. Byli to pacjenci z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili właczenia do badania zostali uznani jako nie kwalifikujący się do ponownej resekcji.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne dowody skuteczności leku uzyskano na podstawie obiektywnych wskaźników odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź, a u 8 – odpowiedź częściową. Trzech spośród pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesięcy, maksymalnie 24,3 miesiące. Kolejnych 6 pacjentów z DFSP leczonych produktem leczniczym Glivec, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat opisano w 5 opublikowanych opisach przypadków. Dorosłych pacjentów opisywanych w literaturze leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) produktu leczniczego Glivec na dobę. U pięciu (5) pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia opisywanego w literaturze wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie produktem leczniczym Glivec. Nie ma kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W 3 publikacjach opisano 5 pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Byli to pacjenci w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m 2 pc. na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i (lub) całkowitą odpowiedź .

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka produktu leczniczego Glivec Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Glivec oszacowano w zakresie dawek od 25 do 1 000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Wchłanianie Średnia bezwzględna dostępność biologiczna imatynibu wynosi 98%. Po podaniu doustnym stwierdzono dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. W przypadku podania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem, stopień wchłaniania imatynibu był minimalnie zmniejszony (11% obniżenie C max i wydłużenie t max o 1,5 h), z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Nie badano wpływu uprzedniej operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja W badaniach in vitro , z zastosowaniem stężeń imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% imatynibu wiązało się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną oraz w niewielkim stopniu z lipoproteiną. Metabolizm Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty. AUC metabolitu w osoczu wynosiło zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego. Imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC (0-48h) ). Pozostała część radioaktywności we krwi była związana z obecnymi w mniejszej ilości metabolitami. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P-450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC 50 =50 μmol/l) i flukonazol (IC 50 =118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć kliniczne znaczenie. W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym tych izoenzymów. Wartości K i w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 µmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 µmol/l. Dlatego możliwe jest zahamowanie metabolizmu leków podawanych jednocześnie z imatynibem i metabolizowanych przez CYP2D6 i (lub) CYP3A4/5. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale w wyniku hamowania kompetycyjnego CYP2C8 (K i = 34,7 μmol/l) hamuje metabolizm paklitakselu.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ta wartość K i jest dużo większa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów i dlatego nie należy spodziewać się interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem. Eliminacja W oparciu o wykrywanie związku(ów) po doustnym podaniu znakowanego 14 C-imatynibu stwierdzono, że około 81% dawki wykrywane jest w ciągu 7 dni w kale (68%) i moczu (13%). 25% dawki imatynibu jest wydalane w postaci nie zmienionej (5% z moczem, 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity. Właściwości farmakokinetyczne w osoczu Po doustnym podaniu leku zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t ½ ) wynosił około 18 godzin, co wskazywałoby, że podawanie leku raz na dobę jest właściwe. Po podaniu doustnym imatynibu obserwowano liniowy proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC zgodnie ze wzrastającymi dawkami leku w zakresie od 25 mg do 1 000 mg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie odnotowano zmian farmakokinetyki imatynibu po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5– 2,5-krotnie większa w stanie równowagi, kiedy lek podawano raz na dobę. Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z GIST U pacjentów z GIST ekspozycja w stanie równowagi po podaniu tych samych dawek (400 mg na dobę) była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z CML. Na podstawie wstępnej oceny właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z GIST znaleziono trzy wskaźniki (albuminy, krwinki białe i bilirubina), które miały statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu. Zmniejszone stężenie albumin spowodowało obniżenie klirensu (CL/f); zwiększony poziom krwinek białych prowadzi do obniżenia CL/f. Jednakże zależności te nie są wystarczająco wyrażone, aby stanowiły podstawę do zmiany dawkowania. W tej populacji pacjentów, występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszyć metabolizm.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka populacyjna W oparciu o analizę farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML stwierdzono, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów > 65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ masy ciała na klirens imatynibu jest następujący: u pacjentów o masie ciała 50 kg, średni klirens będzie wynosił 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg - klirens zwiększy się do 11,8 l/h. Uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu. Farmakokinetyka u dzieci Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym dzieciom i młodzieży biorącym udział zarówno w badaniu I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m 2 pc. spowodowały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych pacjentów. Porównanie AUC (0-24) w 8. i 1.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dniu podawania dawki 340 mg/m 2 pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę. W oparciu o zbiorczą analizę farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) stwierdzono, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.). Po dokonaniu korekty względem pc. inne parametry demograficzne takie, jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m 2 pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych, którzy otrzymywali imatynib w dawce 400 mg lub 600 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności narządów Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większy całkowity wpływ leku zawatrtego w osoczu na organizm niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Jest to zwiększenie średnio 1,5- do - 2-krotne, co związane jest z 1,5-krotnym zwiększeniem w osoczu stężenia AGP, białka, z którym silnie wiąże się imatynib. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie zbliżony do takiego, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mimo, iż wyniki analizy farmakokinetycznej wykazały istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu oceniano u szczurów, psów, małp i królików. W badaniach toksyczności u szczurów, psów i małp po podaniu wielokrotnym stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. U szczurów i psów towarzyszyły im zmiany w szpiku. U szczurów i psów narządem docelowym była wątroba. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz i nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie szczurów. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy i moczu. W czasie długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach, dawkę NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Imatynib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa), w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) i in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów. Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej. Dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecnych w produkcie końcowym, miało działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego. W badaniach wpływu na płodność, u samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobnego działania nie obserwowano w dawkach  20 mg/kg. Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg. Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek  20 mg/kg. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży, w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych pokolenia F 1 , ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F 1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F 1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg). Imatynib miał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne dotyczyło: częściowego lub całkowitego braku kości czaszki, przepukliny mózgowej, nieobecności/redukcji kości czołowej i nieobecności kości ciemieniowej. Działania takiego nie obserwowano po dawkach  30 mg/kg.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksykologicznym, prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie), nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka, przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m 2 pc. W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach  30 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego. Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka. Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4- krotnośc dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1 krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m 2 pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę. Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione. Do zmian nienowotworowych nie obserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca. Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hypromeloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka tabletki: Czerwony tlenek żelaza (E172) Żółty tlenek żelaza (E172) Makrogol Talk Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Glivec 100 mg tabletki powlekane Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Glivec 400 mg tabletki powlekane Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Glivec 100 mg tabletki powlekane Blistry PVC/aluminium Opakowanie zawiera 20, 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 60, 120 lub 180 tabletek powlekanych. Glivec 400 mg tabletki powlekane Blistry PVDC/aluminium Opakowanie zawiera 10, 30 lub 90 tabletek powlekanych.

CHPL leku Glivec, tabletki powlekane, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tasigna 50 mg kapsułki twarde Tasigna 150 mg kapsułki twarde Tasigna 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tasigna 50 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 39,03 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 117,08 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 200 mg kaspułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 156,11 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tasigna 50 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w twardych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 4, o jasnożółtym nieprzezroczystym korpusie i czerwonym, nieprzezroczystym wieczku, z czarnym nadrukiem „NVR/ABL” umieszczonym promieniście na wieczku. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w czerwonych, twardych, nieprzezroczystych, żelatynowych kapsułkach rozmiaru 1, z czarnym nadrukiem „NVR/BCR” wzdłuż osi. Tasigna 200 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w jasnożółtych twardych nieprzezroczystych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 0, z czerwonym nadrukiem „NVR/TKI” wzdłuż osi.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tasigna jest wskazany w leczeniu: - pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, - pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie blastycznym, - dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Dawkowanie Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia Zalecana dawka produktu leczniczego: - 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, - 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta (mg/m 2 pc.).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg) (patrz Tabela 1). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki twarde Tasigna o różnej mocy. Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Tabela 1 Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	Dawka w mg (dwa razy na dobę)
Do 0,32 m2	50 mg
0,33 – 0,54 m2	100 mg
0,55 – 0,76 m2	150 mg
0,77 – 0,97 m2	200 mg
0,98 – 1,19 m2	250 mg
1,20 – 1,41 m2	300 mg
1,42 – 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1). U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dostosowanie lub zmiana dawki Jeśli wystąpi toksyczność dotycząca układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) niezwiązana z chorobą podstawową - białaczką - może być konieczne zaprzestanie podawania produktu Tasigna przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka300 mg dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	dawki do 400 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <0,5 × 109 /l i (lub) liczba płytek krwi <10 × 109/l	>20 × 109/l.być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >50 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >75 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. 4.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie * ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count) Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenci powinni być monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży, podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży. Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4, dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia  2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia  3 u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. raz na dobę, a powrót do stopnia  1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Około 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III fazy i około 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Tasigna u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2). Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Sposób podawania Produkt leczniczy Tasigna należy przyjmować dwa razy na dobę co około 12 godzin i nie należy przyjmować go z jedzeniem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 godziny przed przyjęciem dawki i przynajmniej jedną godzinę po przyjęciu dawki. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty musu jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości (stopień 3 i 4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku Tasigna na pewien czas lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF >480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. W badaniu fazy II u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z CML oporną na imatynib, w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę, zaobserwowane średnie zmiany odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 5 i 8 milisekund. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF >500 milisekund. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków występowania zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów , średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła 7 milisekund (wskaźnik sercowy CI ± 4 milisekundy). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano QTcF >450 milisekund. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego). Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, i (lub) z pokarmem (patrz punkt 4.5). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkt Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak:  pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT  pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią  pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem produktu Tasigna należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nagły zgon U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Zatrzymanie płynów i obrzęk W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów związanego z przyjmowaniem leku, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta (instrukcja postępowania w przypadku toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii wynoszącą 60,5 miesięcy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo- naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi (instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Szczególne monitorowanie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną: Kryteria zakończenia leczenia Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR ABL/ABL  0,1%IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, lub potwierdzona utrata MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS)) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu drugiego rzutu spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem, aby wykryć ewentualną utratę remisji (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen kinazy BCR-ABL. Badania laboratoryjne i kontrolne: Stężenia lipidów we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem 4.5, ponieważ niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4. Stężenie glukozy we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tasigna ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii. Interakcje z innymi lekami Należy unikać podawania produktu Tasigna z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.5). Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2). Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej indukujące CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Wpływ pokarmu Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu Tasigna nie wolno przyjmować w czasie posiłków (patrz punkty 4.2 i 4.5). Lek należy przyjmować dwie godziny po posiłku. Nie należy przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej jednej godziny od przyjęcia dawki leku. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i 19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość C max nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) była 2,5-krotnie większa niż górna granica normy (lub 5- krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i (lub) u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało 1,5-krotnie górną granicę normy. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2). Lipaza w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Całkowite wycięcie żołądka Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka (patrz punkt 5.2). Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Laktoza Kapsułki twarde produktu leczniczego Tasigna zawierają laktozę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dzieci i młodzież U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i (lub) zakończeniu leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z CML u pacjentów leczonych nilotynibem wykazano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). W populacji dzieci i młodzieży leczonych nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Tasigna można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie i uważa się, że metabolizm oparty na utlenianiu zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Nilotynib jest również substratem wielolekowej pompy jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do organizmu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne. Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tasigna z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną (patrz punkt 4.4). Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi inhibitorami CYP3A4. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza C max nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale indukowania aktywność enzymu. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH. U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie zmniejszone (C max mniejsze o 27% a AUC 0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 godzin po podaniu i 2 godziny przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku blokującego receptor H 2 , może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna. W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 godziny przed zastosowaniem lub po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu. Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe może zależeć od nilotynibu In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR, ang. international normalised ratio). Nie są dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana jest w dawkach do 25 mg.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni). U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i C max ) na midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z nilotynibem. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Produkty lecznicze przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać odstęp QT Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Interakcje z pokarmem Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjent powinien unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Tasigna nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kyteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia opisanych w punktach 4.2 i 4.4. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. treatment-free remission, TFR).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Tasigna i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tasigna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do momentu ustąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych uzyskanych od 3 422 pacjentów leczonych produktem Tasigna w 13 badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach: pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (5 badań klinicznych z udziałem 2 414 pacjentów), pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów) oraz dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (2 badania kliniczne z udziałem 69 pacjentów). Te dane zbiorcze odpowiadają ekspozycji wynoszącej 9 039,34 pacjento-lat.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa nilotynibu jest spójny we wszystkich wskazaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  15%) w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa były: wysypka (26,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa) (24,8%), ból głowy (21,9%), hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6%), bóle stawów (15,8%), uczucie zmęczenia (15,4%), nudności (16,8%), świąd (16,7%) i małopłytkowość (16,4%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu (Tabela 3) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa)
Często:	Zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tymkandydoza jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych
Niezbyt często:	Zakażenie wirusem opryszczki, ropień odbytu, kandydozy (zakażenie drożdżakami Candida), czyrak, posocznica, ropień podskórny, grzybica stóp
Rzadko:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często:	Brodawczak skóry
Rzadko:	Brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Niedokrwistość, małopłytkowość
Często:	Leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość
Niezbyt często:	Eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:	Nadwrażliwość

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często:	Opóźnienie wzrostu
Często:	Niedoczynność tarczycy
Niezbyt często:	Nadczynność tarczycy
Rzadko:	Wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia,hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Niezbyt często:	Odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dyslipidemia, hipoglikemia
Rzadko:	Zaburzenia łaknienia, zespół rozpadu nowotworu
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja, bezsenność, lęk
Niezbyt często:	Amnezja, splątanie, dezorientacja
Rzadko:	Dysforia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena
Niezbyt często:	Incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia koncentracji,przeczulica, zaburzenia czucia, letarg, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy
Rzadko:	Zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często:	Zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka), podrażnienie oka, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), niewyraźne widzenie
Niezbyt często:	Zaburzenia widzenia, krwawienie do spojówek, zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk powieki, zapalenie powiek, fotopsja, alergiczne zapalenie spojówek, podwójne widzenie, krwawienie do oka, ból oka, swędzenie oka, opuchnięcieoka, choroby powierzchni oka, obrzęk wokół oczu, światłowstręt
Rzadko:	Chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Zawroty głowy, ból ucha, szumy uszne
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu (niedosłuch)
Zaburzenia serca
Często:	Dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo- komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa
Niezbyt często:	Zawał mięśnia sercowego, szmer sercowy, wysięk osierdziowy, niewydolnośćserca, zaburzenia funkcji rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia
Rzadko:	Sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Częstość nieznana:	Zaburzenia czynności komór
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych
Niezbyt często:	Przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnicobwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica
Rzadko:	Wstrząs krwotoczny

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła
Niezbyt często:	Obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, bólopłucnowy, zapalenie opłucnej, podrażnienie gardła, dysfonia, nadciśnienie płucne, świszczący oddech
Rzadko:	Ból gardła i krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty
Często:	Zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamyustnej
Niezbyt często:	Krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, ból przełyku, suchość w jamie ustnej, wrażliwość zębów (przeczulica zębów), zaburzenia smaku, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka,zapalenie dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy
Rzadko:	Perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie przełyku,wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność przepuszczająca jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	Hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi)
Często:	Zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często:	Toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, świąd, łysienie
Często:	Nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik,zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień
Niezbyt często:	Złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy, pęcherze, torbiele skórne, rumień guzowaty, hiperkeratoza, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry,owrzodzenie skóry
Rzadko:	Rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny
Często:	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości
Niezbyt często:	Sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, zapalenie stawów, ból w boku
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstomocz, bolesne oddawanie moczu
Niezbyt często:	Nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy, nieprawidłowe zabarwienie moczu, krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często:	Zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe
Niezbyt często:	Ból piersi, ginekomastia, obrzęk brodawek piersiowych
Rzadko:	Stwardnienie piersi

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia, gorączka
Często:	Ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie iobrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne
Niezbyt często:	Obrzęk twarzy, obrzęk nóg, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna), obrzęk miejscowy
Rzadko:	Nagły zgon
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy
Często:	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężeniacholesterolu całkowitego
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia niezwiązanej bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia globulin, zwiększeniestężenia lipoproteiny cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia troponiny
Rzadko:	Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Nie wszystkie działania niepożądane były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Opis wybranych działań niepożądanych Nagły zgon W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Tasigna i (lub) w programach leczniczych w ramach tzw. „compassionate use” u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji oraz opornością lub nietolerancją imatynibu zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) nagłe zgony pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=58) analizowano w jednym głównym badaniu w okresie 60 miesięcy (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii/zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi (stopnia 3/4: 10,3%) i zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,7%; AlAT stopnia 3/4: 12,1%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z CML przy medianie ekspozycji wynoszącej 51,9 miesiąca u pacjentów z chorobą nowo rozpoznaną oraz 59,9 miesiąca u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej z chorobą oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem albo nietolerancją leczenia imatynibem spowolnienie wzrostu (zejście o co najmniej dwa główne kanały centylowe od stanu początkowego) obserwowano u ośmiu pacjentów: u pięciu (8,6%) nastąpiło zejście o dwa główne kanały centylowe względem wartości początkowych, a u trzech (5,2%) nastąpiło zejście o trzy główne kanały centylowe względem wartości początkowych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z opóźnieniem wzrostu zgłoszono u 3 pacjentów (5,2%). W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych Tasigna w połączeniu z alkoholem i innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano powrót do zdrowia. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające czynności życiowe.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, kod ATC: L01EA03 Mechanizm działania Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Nilotynib nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w stężeniach z zakresu osiąganego po doustnym podaniu dawek leczniczych, zalecanych w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (patrz Tabela 4). Tabela 4 Profil kinaz nilotynibu (fosforylacja IC 50 nM)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej W celu określenia skuteczności nilotynibu w porównaniu z imatynibem u 846 dorosłych pacjentów z cytogenetycznie potwierdzoną, nowo rozpoznaną CML z chromosomem Philadelphia, w fazie przewlekłej, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. Pacjenci mieli białaczkę rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i nie byli wcześniej leczeni, z wyjątkiem przyjmowania hydroksymocznika i (lub) anagrelidu. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 1:1:1 do ramion otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę (n=282), nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=281) lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę (n=283). Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wskaźnika Sokala w chwili rozpoznania. Charakterystyka pacjentów we wszystkich trzech ramionach terapeutycznych na początku badania, była podobna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 47 lat w obu ramionach z nilotynibem i 46 lat w ramieniu z imatynibem, przy czym 12,8%, 10,0% i 12,4% pacjentów odpowiednio w ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, miało ≥65 lat. Wśród pacjentów nieznacznie przeważali mężczyźni (56,0%, 62,3% i 55,8% odpowiednio w ramionach z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz imatynibem 400 mg raz na dobę). Ponad 60% wszystkich pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 25% wszystkich pacjentów stanowili Azjaci. Punktem czasowym pierwszej analizy danych było ukończenie 12 miesięcy leczenia (lub wcześniejsze przerwanie leczenia) przez wszystkich 846 pacjentów. Kolejne analizy przeprowadzono wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające 24, 36, 48, 60 i 72 miesiące (lub wcześniej przerwali leczenie).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wyniosła około 70 miesięcy w grupach leczonych nilotynibem i 64 miesiące w grupie leczonej imatynibem. Mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła 593 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 772 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg/dobę w ramieniu z imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę. Badanie nie zostało jeszcze ukończone. Pierwszorzędowym punktem końcowym była większa odpowiedź molekularna (MMR) w 12 miesiącu. MMR definiowano jako ≤0,1% BCR-ABL/ABL% w międzynarodowej skali (IS), mierzone za pomocą RQ-PCR, co odpowiada zmniejszeniu o ≥3 log transkryptu BCR-ABL względem standardowego stanu początkowego. Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (44,3% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był również statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (42,7% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001). Wskaźniki MMR w 3, 6, 9 i 12 miesiącu wyniosły 8,9%, 33,0%, 43,3% oraz 44,3% w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% w ramieniu z imatynibem 400 mg raz na dobę. Tabela 5 przedstawia wskaźnik MMR w 12., 24., 36., 48., 60. i 72. miesiącu. Tabela 5 Wskaźnik MMR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib	Nilotinib	Imatynib
300 mg dwa razy	400 mg dwa razy	400 mg raz na dobę
na dobę	na dobę	n=283
n=282	n=281	(%)
(%)	(%)
MMR w 12. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	44,31 (38,4; 50,3)	42,71 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR w 24. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	61,71 (55,8; 67,4)	59,11 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR w 36. miesiącu2
Odpowiedź (95% CI)	58,51 (52,5; 64,3)	57,31 (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMRw 48. miesiącu3
Odpowiedź (95% CI)	59,91 (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR w 60. miesiącu4
Odpowiedź (95% CI)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR w 72. miesiącu5
Odpowiedź (95% CI)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem 400 mg) <0,0001. 2. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, którzy osiągnęli MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 199 pacjentów (35,2%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 36. miesiącu (87 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę i 112 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=17), nietypowych sekwencji genowych w momencie rozpoczęcia leczenia (n=7) lub przerwania leczenia przed upływem 36. miesiąca (n=175). 3. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 305 spośród wszystkich pacjentów (36,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 48.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu (u 98 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 88 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 119 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=18), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 48. miesiąca (n=279). 4. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 322 spośród wszystkich pacjentów (38,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 60. miesiącu (u 99 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 93 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 130 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=9), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 60.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca (n=305). 5. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 395 spośród wszystkich pacjentów (46,7%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 72. miesiącu (u 130 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 110 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 155 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=25), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 72. miesiąca (n=362). Wskaźniki MMR w różnych punktach czasowych (z uwzględnieniem pacjentów osiągających MMR w danym punkcie czasowym lub przed nim) przedstawiono jako skumulowane występowanie MMR (patrz Rysunek 1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Skumulowana częstość występowania MMR Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 4 latach Po 5 latach Po 3 latach Po 2 latach 71%; P < 0,0001 76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 79%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 Po 1 roku 55%; P < 0,0001 51%; P < 0,0001 70%; P < 0,0001 61%; P < 0,0001 61% 60% 56% 53% 44% 27% 100. Skumulowana częstość występowania MMR,% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Wskaźniki MMR były większe w obu ramionach z nilotynibem w porównaniu z ramieniem z imatynibem dla wszystkich grup z różnymi wskaźnikami ryzyka wg Sokala, we wszystkich ocenianych punktach czasowych. Na podstawie analizy retrospektywnej, 91% (234/258) pacjentów otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę osiągnęło poziom BCR-ABL ≤10% w 3.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia w porównaniu do 67% (176/264) pacjentów otrzymujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pacjenci z poziomem BCR-ABL wynoszącym ≤10% w 3. miesiącu leczenia wykazali większą ogólną przeżywalność w 72. miesiącu w porównaniu do tych pacjentów, którzy nie uzyskali tego poziomu odpowiedzi molekularnej (odpowiednio 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]). Na podstawie analizy Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszej MMR prawdopodobieństwo uzyskania MMR w różnych punktach czasowych było większe w obu ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (wskaźnik ryzyka HR=2,17 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 300 ma dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, wskaźnik ryzyka HR=1,88 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS w różnych punktach czasowych przedstawiono w Tabeli 6, a odsetek wszystkich pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS po ukończeniu różnych punktów czasowych, przedstawiono na Rysunkach 2 i 3. Odpowiedź molekularna <0,01% i <0,0032% wg IS odpowiada zmniejszeniu transkryptów BCR-ABL o odpowiednio ≥4 log i ≥4,5 log w porównaniu z wystandaryzowanym stanem początkowym. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią molekularną ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) i ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib300 mg dwa razy nadobę n=282(%)	Nilotinib400 mg dwa razy nadobę n=281(%)	Imatynib400 mg raz na dobę n=283(%)
	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
W 12. miesiącu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
W 24. miesiącu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
W 36. miesiącu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
W 48. miesiącu	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
W 60. miesiącu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
W 72. miesiącu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4 ( BCR-ABL ≤0,01% w skali międzynarodowej), % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 5 latach Po 6 latach 67%; P < 0,0001 Po 4 latach 66%; P < 0,0001 Po 3 latach 50%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001 65%; P < 0,0001 63%; P < 0,0001 Po 2 latach Po 1 roku 20%; P < 0,0001 39%; P < 0,0001 44%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 42% 43% 15%; P = 0,0004 33%; P < 0,0001 32% 26% 18% 6% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4.5 ( BCR-ABL ≤0,0032% w skali międzynarodowej), % Rysunek 3 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 5 latach 56%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 Po 4 latach 55%; P < 0,0001 40%; P < 0,0001 Po 3 latach 52%; P < 0,0001 Po 1 roku 11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001 1% Po 2 latach 32%; P < 0,0001 37%; 25%; P < 0,0001 P = 0,0002 31% 33% 19%; P = 0,0006 28%; P = 0,0003 23% 15% 9% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dotyczących czasu trwania pierwszej MMR, odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali MMR, wyniósł 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiowano jako 0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym, na podstawie oceny minimum 20 metafaz. Najlepszy wskaźnik CCyR po 12 miesiącach (uwzględniając pacjentów, którzy osiagnęli CCyR w miesiącu 12 lub wcześniej jako osoby z odpowiedzią na leczenie) był statystycznie większy zarówno dla nilotynibu w dawce 300 mg, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę, patrz Tabela 7. Wskaźnik CCyR w ciagu 24 miesięcy (w tym u pacjentów, którzy uzyskali CCyR w 24. miesiącu lub przed 24. miesiącem) był statystycznie większy zarówno w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Tabela 7 Najlepszy wskaźnik CCyR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotynib 300 mg dwa razyna dobęn=282 (%)	Nilotynib 400 mg dwa razyna dobęn=281 (%)	Imatynib 400 mg raz nadobęn=283 (%)
W ciągu 12 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Brak odpowiedzi	19,9	22,1	35,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	<0,0001	0,0005
W ciągu 24 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Brak odpowiedzi	13,1	15,3	23,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	0,0018	0,0160

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali CCyR, wyniósł 99,1% (95% CI: 97,9-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę. Progresję do fazy akceleracji (AP, ang. accelerated phase) lub przełomu blastycznego (BC, ang blast crisis) w trakcie leczenia definiuje się jako czas od daty randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, lub zgonu związanego z CML. Progresję do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia obserwowano łącznie u 17 pacjentów: 2 pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 3 pacjentów otrzymującego nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 12 pacjentów przyjmujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe odsetki pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w 72. miesiącu wyniosły odpowiednio 99,3%, 98,7% i 95,2% [HR=0,1599 i wartość p=0,0003 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2457 i wartość p=0,0185 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Od czasu 2-letniej analizy nie notowano nowych przypadków progresji do fazy AP lub BC w trakcie leczenia. Uwzględniając ewolucję klonalną jako kryterium progresji, łącznie 25 pacjentów przeszło do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia do daty odcięcia danych (3 w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 5 w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 17 w grupie imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowy odsetek pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, z uwzględnieniem ewolucji klonalnej w 72. miesiącu wyniósł odpowiednio 98,7%, 97,9% i 93,2% [HR=0, 1626 i wartość p=0,0009 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2848 i wartość p=0,0085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Podczas leczenia lub w fazie obserwacji po przerwaniu leczenia zmarło łącznie 55 pacjentów (21 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 11 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 23 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Dwadzieścia sześć (26) z tych 55 zgonów miało związek z CML (6 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 4 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 16 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek pacjentów, którzy przeżyli do 72.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca, wyniósł odpowiednio 91,6%, 95,8% oraz 91,4% [HR=0,8934 i wartość p=0,7085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,4632 i wartość p=0,0314 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem). Uwzględniając jako zdarzenia wyłącznie zgony związane z CML, szacunkowy wskaźnik przeżycia po 72 miesiącach wyniósł odpowiednio 97,7%, 98,5% oraz 93,9% [HR=0,3694 i wartość p=0,0302 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,2433 i wartość p=0,0061 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem]. Badania kliniczne z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji u pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerancją imatinibu Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy II bez grupy kontrolnej, w celu określenia skuteczności nilotynibu u dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu, chorujących na CML, z osobnymi grupami badanymi dla fazy przewlekłej i fazy akceleracji.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności oparto na wynikach uzyskanych u 321 pacjentów w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP) i 137 pacjentów w fazie akceleracji (ang. accelerated phase, AP). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 561 dni dla pacjentów CP i 264 dni dla pacjentów AP (patrz Tabela 8). Produkt Tasigna był podawany w sposób ciągły (dwa razy na dobę 2 godziny po posiłku, w ciągu godziny od przyjęcia dawki pacjenci nie przyjmowali żadnego pokarmu), chyba że stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub postęp choroby. Dozwolone było stosowanie dawki 400 mg dwa razy na dobę oraz zwiększenie dawki do 600 mg podawanych dwa razy na dobę. Tabela 8 Czas narażenia na nilotynib

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza przewlekła n=321	Faza akceleracji n=137
Mediana czasu trwania leczenia w dniach(25.-75. percentyl)	561(196-852)	264(115-595)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na imatynib definiowano w następujący sposób: nieuzyskanie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (po 3 miesiącach leczenia) lub nieuzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej (po 6 miesiącach), lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (po 12 miesiącach), lub progresja choroby po uprzednim uzyskaniu odpowiedzi cytogenetycznej lub hematologicznej. Nietolerancja imatynibu odnosiła się do pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu objawów toksyczności i u których nie występowała większa odpowiedź cytogenetyczna w chwili włączania do badania. W sumie, 73% pacjentów wykazywało oporność na imatynib, a 27% wykazywało nietolerancję. U większości pacjentów CML rozpoznano na długo przed rozpoczęciem badania. Byli oni uprzednio leczeni innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, hydroksymocznikiem, interferonem, a u niektórych doszło do niepowodzenia po przeszczepieniu (Tabela 9). Mediana największej uprzednio podawanej dawki imatynibu wynosiła 600 mg/dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Największa uprzednio podawana dawka imatynibu wyniosła  600 mg/dobę u 74% wszystkich pacjentów; 40% pacjentów przyjmowało imatynib w dawce  800 mg/dobę. Tabela 9 Charakterystyka historii przewlekłej białaczki szpikowej

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza przewlekła (n=321)	Faza akceleracji (n=137)*
Mediana czasu od rozpoznania chorobyw miesiącach (zakres)	58(5-275)	71(2-298)
ImatynibOpornośćNietolerancja bez większej odpowiedzi cytogenetycznej	226 (70%)95 (30%)	109 (80%)27 (20%)
Mediana czasu leczenia imatynibem w dniach(25.-75. percentyl)	975(519-1 488)	857(424-1 497)
Uprzednie leczenie hydroksymocznikiem	83%	91%
Uprzednie leczenie interferonem	58%	50%
Przebyte przeszczepienie szpiku kostnego	7%	8%
* Brak informacji dotyczących wystepowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednegopacjenta.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny pacjentów z grupy CP była częstość uzyskiwania większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR), określona jako wyeliminowanie (całkowita odpowiedź cytogenetyczna, ang, complete cytogenetic responce, CCyR) lub znaczne zmniejszenie liczby metafaz Ph+ do <35% (częściowa odpowiedź cytogenetyczna) komórek krwiotwórczych Ph+. Całkowita odpowiedź hematologiczna (ang. complete haematological response, CHR) pacjentów z grupy CP była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym w grupie AP była ogólna potwierdzona odpowiedź hematologiczna (ang. haematological response, HR) określana jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej. Faza przewlekła Wskaźnik MCyR u 321 pacjentów z grupy CP wyniósł 51%. Większość pacjentów szybko osiągnęła MCyR w ciągu 3 miesięcy (mediana 2,8 miesiąca) od rozpoczęcia leczenia nilotynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas do osiągnięcia CCyR wynosił zaledwie 3 miesiące (mediana 3,4 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli MCyR, u 77% (95% CI: 70%-84%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania MCyR nie została osiągnięta. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli CCyR, u 85% (95% CI: 78%-93%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania CCyR nie została osiągnięta. Pacjenci, u których początkowo występowała CHR, osiągnęli MCyR szybciej (1,9 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca). Wśród pacjentów w CP, u których początkowo nie występowała CHR, u 70% uzyskano CHR, mediana czasu do osiągnięcia CHR wyniosła 1 miesiąc; mediana czasu trwania CHR wyniosła 32,8 misiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia pacjentów z CML-CP wyniósł 87%. Faza akceleracji Wskaźnik potwierdzonej HR u 137 pacjentów z grupy AP wyniósł 50%.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów osiągnęła HR wcześnie w trakcie leczenia nilotynibem (mediana 1,0 miesiąc); wyniki te były trwałe (mediana potwierdzonej HR wynosiła 24,2 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli WP, u 53% (95% CI: 39%-67%) utrzymała się odpowiedź przez 24 miesiące. Wskaźnik MCyR wyniósł 30% z medianą czasu odpowiedzi 2,8 miesiąca. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli MCyR, u 63% (95% CI: 45%-80%) utrzymywała się odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania MCyR wyniosła 32,7 miesiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia pacjentów z CML-AP wyniósł 70%. Wskaźniki odpowiedzi dla dwóch badanych grup zostały przedsytwaione w Tabeli 10. Tabela 10 Odpowiedź na leczenie przewlekłej białaczki szpikowej

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	Faza przewlekła	Faza akceleracji
Nietolerujący (n=95)	Oporni (n=226)	Razem (n=321)	Nietoleruj ący (n=27)	Oporni (n=109)	Razem* (n=137)
Odpowiedź hematologiczna (%)
Ogólna (95%CI)	-	-	-	48 (29-68)	51	50 (42-59)
Całkowita	87 (74-94)	65	701 (63-76)	37	(42-61)	30
NEL	-	(56-72)	-	7	28	9
Powrót do CP	-	-		4	10	11
		-			13
Odpowiedź cytogenetyczna (%)
Większa (95%CI)	57 (46-67)	49	51 (46-57)	33 (17-54)	29	30 (22-38)
Całkowita	41	(42-56)	37	22	(21-39)	20
Częściowa	16	35	15	11	19	10
		14			10

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NEL = brak objawów białaczki/odpowiedzi szpiku 1. U 114 pacjentów z grupy CP występowała CHR w chwili rozpoczęcia badania. Tym samym niemożliwe było uwzględnienie tych pacjentów w ocenie całkowitej odpowiedzi hematologicznej * Brak informacji dotyczących występowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednego pacjenta. Nie są jeszcze dostępne dane dotyczące skuteczności stosowania u pacjentów z CML-BC. W badaniu fazy II również analizowano osobne grupy badanych, w których oceniano wpływ produktu Tasigna na pacjentów w fazie CP i AP, którzy byli uprzednio poddawani intensywnemu leczeniu z zastosowaniem wielu rodzajów terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej, dodatkowo do leczenia imatynibem. W powyższej grupie 30/36 pacjentów (83%) było opornych na leczenie, ale nie nietolerujących leczenia. U 22 pacjentów z grupy CP, u których oceniano skuteczność, stosowanie nilotynibu pozwoliło na uzyskanie wskaźnika MCyR 32% i wskaźnika CHR 50%.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 11 pacjentów z grupy AP, u których oceniano skuteczność, leczenie nilotynibem pozwoliło uzyskać odsetek ogólnej odpowiedzi hematologicznej (HR) wynoszący 36%. Po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zaobserwowano 24 różne mutacje BCR-ABL u 42% pacjentów z grupy w fazie przewlekłej CML i u 54% pacjentów z grupy w fazie akceleracji, u których badano występowanie mutacji. Produkt Tasigna wykazał skuteczność u pacjentów, u których wykryto różne mutacje BCR-ABL, związane z opornością na imatynib, poza mutacją T315I. Zakończenie leczenia u dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 215 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej otrzymujących nilotynib w leczeniu pierwszego rzutu przez ≥2 lata, którzy uzyskali MR4,5 mierzoną testem MolecularMD MRDx BCR-ABL, zostało włączonych do badania w celu kontynuacji leczenia nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

190 z 215 pacjentów (88,4%) rozpoczęło fazę TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji, definiowanej według następujących kryteriów: - 4 ostatnie oceny kwartalne (wykonywane co 12 tygodni) dały wynik przynajmniej MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) i utrzymywały się przez jeden rok - ostatnia ocena dała wynik MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) - nie więcej niż dwie oceny z wynikiem wypadającym pomiędzy MR4,0 a MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w MMR po 48 tygodniach od rozpoczęcia fazy TFR (uznając każdego pacjenta wymagającego wznowienia leczenia za osobę bez odpowiedzi). Tabela 11 Remisja bez leczenia po leczeniu pierwszego rzutu nilotynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy weszli do fazy TFR	190
tygodnie po rozpoczęciu fazy TFR	48 tygodni	264 tygodnie
pacjenci pozostający z odpowiedzią MMR lub lepszą	98 (51,6%, [95% CI: 44,2;58,9])	79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5;48,9)
Pacjenci, którzy zakończyli fazę TFR	93 [1]	109
z powodu utraty MMR	88 (46,3%)	94 (49,5%)
z innych przyczyn	5	15
Pacjenci, którzy wznowili leczenie po utracie MMR	86	91
odzyskanie MMR	85 (98,8%)	90 (98,9%)
odzyskanie MR4,5	76 (88,4%)	84 (92,3%)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[1] Jeden pacjent nie utracił MMR do tygodnia 48., ale zakończył fazę TFR. [2] U 2 pacjentów badanie PCR nie było dostępne w tygodniu 264., dlatego ich odpowiedź nie została uwzględniona w analizie danych zebranych do tygodnia 264. Czas, do którego 50% wszystkich ponownie leczonych pacjentów odzyskało MMR i MR4,5 wyniósł odpowiednio 7 i 12,9 tygodnia. Skumulowany odsetek MMR odzyskanej po 24 tygodniach od wznowienia leczenia wyniósł 97,8% (89/91 pacjentów), a MR4,5 odzyskanej po 48 tygodniach wyniósł 91,2% (83/91 pacjentów). Estymator Kaplana-Meiera mediany przeżycia bez leczenia (TFS) wyniósł 120,1 tygodnia (95% CI: 36,9; niemożliwy do oszacowania [NE]) (Rycina 4); u 91 ze 190 pacjentów (47,9%) nie wystąpiło zdarzenie TFS. Rycina 4 Estymator Kaplana-Meiera dla przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu TFR (pełna analizowana grupa) Pac Zda Ucięte 190 99 91 Obserwacje ucięte

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Przeżycie bez leczenia (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312. Czas od TFR (tygodnie) Z ryzykiem : zdarzenia 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99 Zakończenie leczenia u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną podczas leczenia nilotynibem następującym po wcześniejszym leczeniu imatynibem W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 163 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej przyjmujących inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) przez ≥3 lata (imatynib jako początkowe leczenie TKI przez ponad 4 tygodnie bez udokumentowanej MR4,5 w trakcie leczenia imatynibem w momencie zmiany leczenia na nilotynib, następnie zmienili leczenie na nilotynib podawany przez co najmniej dwa lata) i którzy uzyskali MR4,5 w trakcie leczenia nilotynibem mierzoną przy użyciu testu MolecularMD MRDx BCR-ABL byli włączeni do badania, aby kontynuować leczenie nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

126 ze 163 pacjentów (77,3%) weszło do fazy TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji, definiowanej według następującego kryterium: - 4 ostatnie kwartalne oceny (wykonywane co 12 tygodni) wykazały brak potwierdzonej utraty MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) w ciągu jednego roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów bez potwierdzonej utraty MR4,0 lub utraty MMR w ciągu 48 tygodni po zakończeniu leczenia. Tabela 12 Remisja bez leczenia po terapii nilotynibem po wcześniejszej terapii imatynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy weszli do fazy TFR	126
tygodnie po rozpoczęciu fazy TFR	48 tygodni	264 tygodnie
pacjenci pozostający z odpowiedzią MMR, bez potwierdzonej utraty MR4,0 i bez wznowienia leczenianilotynibem	73 (57,9%, [95% CI: 48,8;66,7])	54 (42,9% [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0])
Pacjenci, którzy zakończyli fazę TFR	53	74 [1]
z powodu potwierdzonej utraty MR4,0 lub utraty MMR	53 (42,1%)	61 (82,4%)
z innych przyczyn	0	13
Pacjenci, którzy wznowili leczenie po utracie MMR lub potwierdzonejutracie MR4,0	51	59
odzyskanie MR4,0	48 (94,1%)	56 (94,9%)
odzyskanie MR4,5	47 (92,2%)	54 (91,5%)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[1] u dwóch pacjentów MMR występowała (badanie PCR) po 264 tygodniach, ale później zakończyli udział w badaniu i nie wykonywano u nich dalszych badań PCR. Metodą Kaplana-Meiera oszacowano medianę czasu trwania leczenia nilotynibem, aby odzyskać MR4,0 i MR4,5, i wyniosła ona odpowiednio 11,1 tygodnia (95% CI: 8,1; 12,1) i 13,1 tygodni (95% CI: 12,0; 15,9). Skumulowany odsetek MR4 i MR4,5 odzyskanych do tygodnia 48 po wznowieniu leczenia wynosił odpowiednio 94,9% (56/59 pacjentów) i 91,5% (54/59 pacjentów). Estymator Kaplana-Meiera dotyczący mediany TFS wyniósł 224 tygodnie (95% CI: 39,9; NE) (Rycina 5); u 63 ze 126 pacjentów (50,0%) nie wystąpiło zdarzenie TFS. Rycina 5 Estymator Kaplana-Meiera przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu TFR (pełna analizowana grupa) Pac Zda Ucięte 126 63 63 Obseracje ucięte

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Przeżycie bez leczenia (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312. Czas od TFR (tygodnie) Z ryzykiem : zdarzenia 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 Dzieci i młodzież W głównym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z zastosowaniem nilotynibu łącznie 58 pacjentów w wieku od 2 do <18 lat (25 pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej i 33 pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem lub z nietolerancją leczenia imatynibem) otrzymywało leczenie nilotynibem w dawce 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej dawki będącej wielokrotnością 50 mg (nie przekraczając maksymalnej pojedynczej dawki wynoszącej 400 mg). Tabela 13 zawiera najważniejsze dane z badania. Tabela 13 Podsumowanie danych z głównego badania przeprowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z leczeniem nilotynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie przewlekłej(n=25)	CML Ph+ w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją(n=33)
Mediana czasu stosowania leczenia w miesiącach, (zakres)	51,9 (1,4 – 61,2)	60,5 (0,7 – 63,5)
Mediana (zakres) rzeczywistejintensywności dawkowania (mg/m2 pc./dobę)	377,0 (149 - 468)	436,9 (196 - 493)
Względna intensywność dawkowania (%) w porównaniu z zaplanowanądawką wynoszącą 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę
Mediana (zakres)	82,0 (32-102)	95,0 (43-107)
Liczba pacjentów z >90%	12 (48,0%)	19 (57,6%)
MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1% IS) po 12 cyklach, (95% CI)	60%, (38,7; 78,9)	48,5%, (30,8; 66,5)
MMR do cyklu 12, (95% CI)	64,0%, (42,5; 82,0)	57,6%, (39,2; 74,5)
MMR do cyklu 66, (95% CI)	76,0%, (54,9; 90,6)	60,6%, (42,1; 77,1)
Mediana czasu do MMR w miesiącach (95% CI)	5,56 (5,52; 10,84)	2,79 (0,03; 5,75)
Liczba pacjentów (%), którzy osiągnęli MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)do cyklu 66	14 (56,0%)	9 (27,3%)
Liczba pacjentów (%), którzy osiągnęli MR4,5(BCR-ABL/ABL≤0,0032% IS) do cyklu 66	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Potwierdzona utrata MMR wśród pacjentów, którzyosiągnęli MMR	3 z 19	Żaden z 20
Mutacja występująca podczas stosowania leczenia	Brak	Brak
Progresja choroby podczas stosowania leczenia	1 pacjent czasowo spełniał kryteria technicznej definicji progresji do AP/BC *	U 1 pacjenta wystąpiła progresja do AP/BC po 10,1 miesiąca stosowanialeczenia
Przeżycie całkowite
Liczba zdarzeń	0	0
Zgon podczas leczenia	3 (12%)	1 (3%)
Zgon podczas obserwacjipod kątem przeżycia	Niemożliwy do oszacowania	Niemożliwy do oszacowania

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* jeden pacjent czasowo spełniał kryteria technicznej definicji progresji do AP/BC (z powodu zwiększonej liczby bazofilów), po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia nilotynibem (z czasowym przerwaniem leczenia na 13 dni w trakcie pierwszego cyklu). Pacjent pozostał w badaniu, występująca u niego choroba powróciła do fazy przewlekłej i osiągnął CHR oraz CCyR po 6 cyklach leczenia nilotynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie nilotynibu osiągane jest po 3 godzinach od podania doustnego. Wchłanianie nilotynibu po podaniu doustnym wyniosło ok. 30%. Bezwzględna dostępność biologiczna nilotynibu nie została określona. W porównaniu z roztworem doustnym (pH od 1,2 do 1,3), względna dostępność biologiczna nilotynibu w postaci kapsułki wynosi około 50%. Gdy lek podawano z pokarmem zdrowym ochotnikom, stężenie maksymalne C maks i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu (AUC) były większe o odpowiednio 112% i 82% w porównaniu do podawania produktu Tasigna na czczo. Podawanie produktu Tasigna 30 minut lub 2 godziny po posiłku zwiększało dostępność biologiczną nilotynibu o odpowiednio 29% lub 15% (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Wchłanianie nilotynibu (względna biodostępność) może zmniejszyć się odpowiednio o około 48% i 22% u pacjentów po zabiegu całkowitego lub częściowego wycięcia żołądka.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Współczynnik stężenia nilotynibu w krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza, ustalone na podstawie doświadczeń in vitro , wynosi około 98%. Metabolizm Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne u zdrowych ochotników – utlenianie i hydroksylacja. Nilotynib jest główną substancją znajdującą się w surowicy. Żaden z metabolitów nie przyczynia się istotnie do zwiększenia aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki nilotynibu znakowanej radioaktywnie, ponad 90% dawki było wydalone w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej stanowił 69% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji, oszacowany na podstawie danych farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych i dawkowaniu raz na dobę, wyniósł około 17 godzin.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność właściwości farmakokinetycznych nilotynibu między pacjentami była umiarkowana do dużej. Liniowość lub nieliniowość Narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym zależało od dawki, z mniejszym niż proporcjonalny do dawki wzrostem narażenia ogólnoustrojowego po podaniu dawek większych niż 400 mg raz na dobę. Dobowe narażenie ogólnoustrojowe na nilotynib, podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę, było o 35% większe w stanie stacjonarnym niż podczas podawania w dawce 800 mg raz na dobę. Ogólnoustrojowe narażenie (AUC) na nilotynib w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę było o około 13,4% większe niż po podaniu dawek 300 mg dwa razy na dobę. Średnie minimalne i maksymalne stężenia nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% większe po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 300 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano istotnego zwiększenia narażenia na nilotynib, gdy dawkę zwiększono z 400 mg podawanych dwa razy na dobę do 600 mg podawanych dwa razy na dobę. Stan stacjonarny był zwykle osiągany do 8. dnia leczenia. Zwiększenie narażenia na nilotynib w surowicy pomiędzy pierwszą dawką a stanem stacjonarnym było około 2-krotne podczas podawania jednorazowej dobowej dawki i 3,8-krotne podczas podawania dawki dwa razy na dobę. Badania biodostępności/biorównoważności Wykazano, że podanie pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu w postaci dwóch kapsułek twardych po 200 mg, których zawartość zmieszano z przecierem jabłkowym o objętości jednej łyżeczki do herbaty, było biorównoważne z podaniem pojedynczej dawki w postaci 2 całych kapsułek twardych po 200 mg. Dzieci i młodzież Po podawaniu nilotynibu dzieciom i młodzieży w dawce 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej 400 mg), narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym i klirens nilotynibu okazały się podobne (mieściły się w zakresie 2-krotności) jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 400 mg dwa razy na dobę. Farmakokinetyczna ekspozycja na nilotynib po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych wydawała się porównywalna pomiędzy dziećmi w wieku od 2 lat do <10 lat, a dziećmi i młodzieżą w wieku od  10 lat do <18 lat.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania nad nilotynibem, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności oraz rakotwórczości (u szczurów i myszy). Farmakologiczne badania bezpieczeństwa Nilotynib nie wykazywał działania na ośrodkowy układ nerwowy i czynność oddechową. Badania in vitro dotyczące bezpieczeństwa stosowania nilotynibu dla serca, wykazały przedkliniczny zwiastun wydłużenia odstępu QT, spowodowany blokiem kanału potasowego hERG i wydłużeniem czasu trwania potencjału czynnościowego w sercach królików. Nie zaobserwowano zmian w badaniu EKG u psów i małp leczonych przez okres do 39 tygodni ani w specjalnym badaniu telemetrycznym psów. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nilotynibu, trwające do 4 tygodni u psów i do 9 miesięcy u małp cynomolgus , wykazały, że nilotynib najsilniej toksycznie działa na wątrobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej i zmiany histopatologiczne (przede wszystkim rozrost lub przerost komórek sinusoidalnych i komórek Kupffera, rozrost w obrębie przewodów żółciowych i włóknienie okołowrotne). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych były na ogół w pełni przemijające i ustępowały po 4 tygodniach. Zmiany histopatologiczne były częściowo odwracalne. Narażenie na najmniejsze dawki, po których obserwowano działanie na wątrobę, było mniejsze niż narażenie u ludzi po podaniu dawki 800 mg na dobę. U myszy i szczurów leczonych przez okres do 26 tygodni zaobserwowano jedynie niewielkie zmiany w wątrobie. U szczurów, psów i małp obserwowano w większości przemijające zwiększenie stężenia cholesterolu. Badania genotoksyczności Badania genotoksyczności in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych oraz badania in vitro i in vivo z zastosowaniem komórek ssaków z aktywacją metaboliczną i bez atywacji metabolicznej nie wykazały mutagennego działania nilotynibu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania rakotwórczości W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania u szczurów, głównym narządem docelowym dla określenia zmian nienowotworowych była macica [rozstrzeń, rozszerzenie naczyń, rozrost komórek śródbłonka, zapalenie i (lub) rozrost nabłonka]. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze po podaniu nilotynibu w dawkach 5, 15 lub 40 mg/kg mc. na dobę. Narażenie (wyrażane wielkością AUC-pola pod krzywą) po podaniu największej dawki było około 2-3-krotnie większe niż dobowe narażenie w stanie stacjonarnym u ludzi (w odniesieniu do AUC) po podawaniu nilotynibu w dawce 800 mg na dobę. W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2, w którym nilotynib stosowano w dawce 30, 100 i 300 mg/kg mc./dobę stwierdzono występowanie brodawczaków/raków skóry po zastosowaniu dawki 300 mg/kg mc., stanowiącej około 30 do 40-krotność ekspozycji na lek u ludzi (obliczonej na podstawie AUC) po podaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej jako 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie wykrywano zmian nowotworowych skóry wyniosła 100 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 10 do 20-krotności ekspozycji na lek u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej po 400 mg dwa razy na dobę). Głównymi docelowymi narządami dla zmian nienowotworowych były skóra (przerost naskórka), rosnące zęby (zwyrodnienie/zanik narządu szkliwotwórczego górnych siekaczy i zapalenie dziąsła/nabłonka zębotwórczego siekaczy) i grasica (częstsze i (lub) bardziej nasilone zmniejszenie liczby limfocytów). Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i płód Nilotynib nie wykazywał działania teratogennego, wykazywał natomiast działanie toksyczne na zarodek i płód, podczas stosowania dawek o toksycznym działaniu na samicę. Obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodka po implantacji, zarówno w badaniu dotyczącym wpływu na płodność (podczas stosowania u samców i samic), jak i w badaniu nad działaniem toksycznym na zarodek (podczas stosowania u samic).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dotyczące toksycznego działania produktu na zarodek wykazały częstsze obumieranie zarodków i działanie na płód (głównie zmniejszenie masy płodu, przedwczesne zrośnięcie się kości twarzowych (szczęka, kość jarzmowa), zmiany w narządach i w szkielecie) u szczurów oraz częstszą resorpcję płodu i zmiany w szkielecie u królików. W badaniu nad pre- i postnatalnym rozwojem szczurów, narażenie samicy na działanie nilotynibu powodowało zmniejszenie masy ciała u nowonarodka, w powiązaniu ze zmianami parametrów rozwoju fizycznego, jak również zmniejszeniem wskaźników kojarzenia się w pary oraz płodności u potomstwa. U samic narażenie na nilotynib o takim stężeniu, że nie występowały działania niepożądane, było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi po dawce 800 mg/dobę, lub takie samo.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samiców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu leku na liczbę lub ruchliwość plemników ani na płodność, po największej badanej dawce przekraczającej około 5-krotnie dawkę zalecaną dla ludzi. Badania na młodych osobnikach zwierząt W badaniu nad rozwojem młodych osobników, nilotynib podawano przez zgłębnik doustny młodym szczurom od pierwszego tygodnia po urodzeniu do chwili, gdy stały się one młodymi osobnikami dorosłymi (dzień 70 po urodzeniu) w dawkach 2, 6 i 20 mg/kg mc./dobę. Oprócz standardowych parametrów badania, dokonano oceny poszczególnych etapów rozwojowych, wpływu na OUN, parzenie się i płodność. Na podstawie zmniejszenia masy ciała u osobników obu płci oraz opóźnionego oddzielania napletka u samców (co mogło mieć związek ze zmniejszeniem masy ciała), uznano, że największa dawka, po której nie obserwuje się objawów toksyczności (NOEL, ang. No-Observed-Effect-Level) u młodych szczurów, wynosi 6 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych osobników nie obserwowano zwiększonej wrażliwości na nilotynib w stosunku do osobników dorosłych. Ponadto profil toksyczności u młodych szczurów był porównywalny do profilu toksyczności obserwowanego u osobników dorosłych. Badania fototoksycznego działania leku Wykazano, że nilotynib pochłania światło w zakresie UV-A i UV-B, dociera do skóry i wykazuje potencjał fototoksyczny in vitro . Nie zaobserwowano podobnego działania in vivo . Dlatego uważa się, że ryzyko działania fototoksycznego nilotynibu jest bardzo małe.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tasigna 50 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek Tasigna 150 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol n-butylowy Glikol propylenowy Etanol odwodniony Alkohol izopropylowy Amonowy wodorotlenek Tasigna 200 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak (E904) Alkohol odwodniony Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Tasigna jest dostępny w następujących opakowaniach: Tasigna 50 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al  Opakowanie zawierające 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk). Tasigna 150 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al.  Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po 4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Tasigna 200 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al  Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych w saszetce.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

 Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po 4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 saszetki po 28 sztuk).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tasigna 50 mg kapsułki twarde Tasigna 150 mg kapsułki twarde Tasigna 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tasigna 50 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 39,03 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 117,08 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 200 mg kaspułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 156,11 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tasigna 50 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w twardych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 4, o jasnożółtym nieprzezroczystym korpusie i czerwonym, nieprzezroczystym wieczku, z czarnym nadrukiem „NVR/ABL” umieszczonym promieniście na wieczku. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w czerwonych, twardych, nieprzezroczystych, żelatynowych kapsułkach rozmiaru 1, z czarnym nadrukiem „NVR/BCR” wzdłuż osi. Tasigna 200 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w jasnożółtych twardych nieprzezroczystych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 0, z czerwonym nadrukiem „NVR/TKI” wzdłuż osi.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tasigna jest wskazany w leczeniu: - pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, - pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie blastycznym, - dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Dawkowanie Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia Zalecana dawka produktu leczniczego: - 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, - 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta (mg/m 2 pc.).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg) (patrz Tabela 1). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki twarde Tasigna o różnej mocy. Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Tabela 1 Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	Dawka w mg (dwa razy na dobę)
Do 0,32 m2	50 mg
0,33 – 0,54 m2	100 mg
0,55 – 0,76 m2	150 mg
0,77 – 0,97 m2	200 mg
0,98 – 1,19 m2	250 mg
1,20 – 1,41 m2	300 mg
1,42 – 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1). U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dostosowanie lub zmiana dawki Jeśli wystąpi toksyczność dotycząca układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) niezwiązana z chorobą podstawową - białaczką - może być konieczne zaprzestanie podawania produktu Tasigna przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka300 mg dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	dawki do 400 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <0,5 × 109 /l i (lub) liczba płytek krwi <10 × 109/l	>20 × 109/l.być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >50 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >75 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. 4.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie * ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count) Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenci powinni być monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży, podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży. Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4, dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia  2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia  3 u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. raz na dobę, a powrót do stopnia  1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Około 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III fazy i około 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Tasigna u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2). Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Sposób podawania Produkt leczniczy Tasigna należy przyjmować dwa razy na dobę co około 12 godzin i nie należy przyjmować go z jedzeniem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 godziny przed przyjęciem dawki i przynajmniej jedną godzinę po przyjęciu dawki. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty musu jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości (stopień 3 i 4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku Tasigna na pewien czas lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF >480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. W badaniu fazy II u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z CML oporną na imatynib, w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę, zaobserwowane średnie zmiany odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 5 i 8 milisekund. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF >500 milisekund. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków występowania zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów , średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła 7 milisekund (wskaźnik sercowy CI ± 4 milisekundy). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano QTcF >450 milisekund. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego). Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, i (lub) z pokarmem (patrz punkt 4.5). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkt Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak:  pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT  pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią  pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem produktu Tasigna należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nagły zgon U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Zatrzymanie płynów i obrzęk W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów związanego z przyjmowaniem leku, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta (instrukcja postępowania w przypadku toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii wynoszącą 60,5 miesięcy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo- naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi (instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Szczególne monitorowanie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną: Kryteria zakończenia leczenia Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR ABL/ABL  0,1%IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, lub potwierdzona utrata MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS)) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu drugiego rzutu spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem, aby wykryć ewentualną utratę remisji (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen kinazy BCR-ABL. Badania laboratoryjne i kontrolne: Stężenia lipidów we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem 4.5, ponieważ niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4. Stężenie glukozy we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tasigna ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii. Interakcje z innymi lekami Należy unikać podawania produktu Tasigna z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.5). Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2). Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej indukujące CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Wpływ pokarmu Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu Tasigna nie wolno przyjmować w czasie posiłków (patrz punkty 4.2 i 4.5). Lek należy przyjmować dwie godziny po posiłku. Nie należy przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej jednej godziny od przyjęcia dawki leku. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i 19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość C max nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) była 2,5-krotnie większa niż górna granica normy (lub 5- krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i (lub) u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało 1,5-krotnie górną granicę normy. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2). Lipaza w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Całkowite wycięcie żołądka Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka (patrz punkt 5.2). Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Laktoza Kapsułki twarde produktu leczniczego Tasigna zawierają laktozę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dzieci i młodzież U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i (lub) zakończeniu leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z CML u pacjentów leczonych nilotynibem wykazano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). W populacji dzieci i młodzieży leczonych nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Tasigna można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie i uważa się, że metabolizm oparty na utlenianiu zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Nilotynib jest również substratem wielolekowej pompy jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do organizmu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne. Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tasigna z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną (patrz punkt 4.4). Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi inhibitorami CYP3A4. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza C max nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale indukowania aktywność enzymu. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH. U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie zmniejszone (C max mniejsze o 27% a AUC 0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 godzin po podaniu i 2 godziny przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku blokującego receptor H 2 , może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna. W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 godziny przed zastosowaniem lub po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu. Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe może zależeć od nilotynibu In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR, ang. international normalised ratio). Nie są dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana jest w dawkach do 25 mg.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni). U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i C max ) na midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z nilotynibem. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Produkty lecznicze przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać odstęp QT Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Interakcje z pokarmem Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjent powinien unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Tasigna nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kyteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia opisanych w punktach 4.2 i 4.4. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. treatment-free remission, TFR).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Tasigna i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tasigna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do momentu ustąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych uzyskanych od 3 422 pacjentów leczonych produktem Tasigna w 13 badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach: pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (5 badań klinicznych z udziałem 2 414 pacjentów), pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów) oraz dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (2 badania kliniczne z udziałem 69 pacjentów). Te dane zbiorcze odpowiadają ekspozycji wynoszącej 9 039,34 pacjento-lat.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa nilotynibu jest spójny we wszystkich wskazaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  15%) w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa były: wysypka (26,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa) (24,8%), ból głowy (21,9%), hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6%), bóle stawów (15,8%), uczucie zmęczenia (15,4%), nudności (16,8%), świąd (16,7%) i małopłytkowość (16,4%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu (Tabela 3) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa)
Często:	Zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tymkandydoza jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych
Niezbyt często:	Zakażenie wirusem opryszczki, ropień odbytu, kandydozy (zakażenie drożdżakami Candida), czyrak, posocznica, ropień podskórny, grzybica stóp
Rzadko:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często:	Brodawczak skóry
Rzadko:	Brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Niedokrwistość, małopłytkowość
Często:	Leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość
Niezbyt często:	Eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:	Nadwrażliwość

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często:	Opóźnienie wzrostu
Często:	Niedoczynność tarczycy
Niezbyt często:	Nadczynność tarczycy
Rzadko:	Wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia,hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Niezbyt często:	Odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dyslipidemia, hipoglikemia
Rzadko:	Zaburzenia łaknienia, zespół rozpadu nowotworu
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja, bezsenność, lęk
Niezbyt często:	Amnezja, splątanie, dezorientacja
Rzadko:	Dysforia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena
Niezbyt często:	Incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia koncentracji,przeczulica, zaburzenia czucia, letarg, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy
Rzadko:	Zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często:	Zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka), podrażnienie oka, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), niewyraźne widzenie
Niezbyt często:	Zaburzenia widzenia, krwawienie do spojówek, zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk powieki, zapalenie powiek, fotopsja, alergiczne zapalenie spojówek, podwójne widzenie, krwawienie do oka, ból oka, swędzenie oka, opuchnięcieoka, choroby powierzchni oka, obrzęk wokół oczu, światłowstręt
Rzadko:	Chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Zawroty głowy, ból ucha, szumy uszne
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu (niedosłuch)
Zaburzenia serca
Często:	Dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo- komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa
Niezbyt często:	Zawał mięśnia sercowego, szmer sercowy, wysięk osierdziowy, niewydolnośćserca, zaburzenia funkcji rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia
Rzadko:	Sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Częstość nieznana:	Zaburzenia czynności komór
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych
Niezbyt często:	Przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnicobwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica
Rzadko:	Wstrząs krwotoczny

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła
Niezbyt często:	Obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, bólopłucnowy, zapalenie opłucnej, podrażnienie gardła, dysfonia, nadciśnienie płucne, świszczący oddech
Rzadko:	Ból gardła i krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty
Często:	Zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamyustnej
Niezbyt często:	Krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, ból przełyku, suchość w jamie ustnej, wrażliwość zębów (przeczulica zębów), zaburzenia smaku, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka,zapalenie dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy
Rzadko:	Perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie przełyku,wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność przepuszczająca jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	Hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi)
Często:	Zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często:	Toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, świąd, łysienie
Często:	Nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik,zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień
Niezbyt często:	Złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy, pęcherze, torbiele skórne, rumień guzowaty, hiperkeratoza, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry,owrzodzenie skóry
Rzadko:	Rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny
Często:	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości
Niezbyt często:	Sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, zapalenie stawów, ból w boku
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstomocz, bolesne oddawanie moczu
Niezbyt często:	Nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy, nieprawidłowe zabarwienie moczu, krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często:	Zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe
Niezbyt często:	Ból piersi, ginekomastia, obrzęk brodawek piersiowych
Rzadko:	Stwardnienie piersi

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia, gorączka
Często:	Ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie iobrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne
Niezbyt często:	Obrzęk twarzy, obrzęk nóg, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna), obrzęk miejscowy
Rzadko:	Nagły zgon
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy
Często:	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężeniacholesterolu całkowitego
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia niezwiązanej bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia globulin, zwiększeniestężenia lipoproteiny cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia troponiny
Rzadko:	Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Nie wszystkie działania niepożądane były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Opis wybranych działań niepożądanych Nagły zgon W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Tasigna i (lub) w programach leczniczych w ramach tzw. „compassionate use” u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji oraz opornością lub nietolerancją imatynibu zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) nagłe zgony pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=58) analizowano w jednym głównym badaniu w okresie 60 miesięcy (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii/zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi (stopnia 3/4: 10,3%) i zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,7%; AlAT stopnia 3/4: 12,1%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z CML przy medianie ekspozycji wynoszącej 51,9 miesiąca u pacjentów z chorobą nowo rozpoznaną oraz 59,9 miesiąca u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej z chorobą oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem albo nietolerancją leczenia imatynibem spowolnienie wzrostu (zejście o co najmniej dwa główne kanały centylowe od stanu początkowego) obserwowano u ośmiu pacjentów: u pięciu (8,6%) nastąpiło zejście o dwa główne kanały centylowe względem wartości początkowych, a u trzech (5,2%) nastąpiło zejście o trzy główne kanały centylowe względem wartości początkowych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z opóźnieniem wzrostu zgłoszono u 3 pacjentów (5,2%). W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych Tasigna w połączeniu z alkoholem i innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano powrót do zdrowia. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające czynności życiowe.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, kod ATC: L01EA03 Mechanizm działania Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Nilotynib nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w stężeniach z zakresu osiąganego po doustnym podaniu dawek leczniczych, zalecanych w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (patrz Tabela 4). Tabela 4 Profil kinaz nilotynibu (fosforylacja IC 50 nM)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej W celu określenia skuteczności nilotynibu w porównaniu z imatynibem u 846 dorosłych pacjentów z cytogenetycznie potwierdzoną, nowo rozpoznaną CML z chromosomem Philadelphia, w fazie przewlekłej, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. Pacjenci mieli białaczkę rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i nie byli wcześniej leczeni, z wyjątkiem przyjmowania hydroksymocznika i (lub) anagrelidu. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 1:1:1 do ramion otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę (n=282), nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=281) lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę (n=283). Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wskaźnika Sokala w chwili rozpoznania. Charakterystyka pacjentów we wszystkich trzech ramionach terapeutycznych na początku badania, była podobna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 47 lat w obu ramionach z nilotynibem i 46 lat w ramieniu z imatynibem, przy czym 12,8%, 10,0% i 12,4% pacjentów odpowiednio w ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, miało ≥65 lat. Wśród pacjentów nieznacznie przeważali mężczyźni (56,0%, 62,3% i 55,8% odpowiednio w ramionach z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz imatynibem 400 mg raz na dobę). Ponad 60% wszystkich pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 25% wszystkich pacjentów stanowili Azjaci. Punktem czasowym pierwszej analizy danych było ukończenie 12 miesięcy leczenia (lub wcześniejsze przerwanie leczenia) przez wszystkich 846 pacjentów. Kolejne analizy przeprowadzono wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające 24, 36, 48, 60 i 72 miesiące (lub wcześniej przerwali leczenie).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wyniosła około 70 miesięcy w grupach leczonych nilotynibem i 64 miesiące w grupie leczonej imatynibem. Mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła 593 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 772 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg/dobę w ramieniu z imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę. Badanie nie zostało jeszcze ukończone. Pierwszorzędowym punktem końcowym była większa odpowiedź molekularna (MMR) w 12 miesiącu. MMR definiowano jako ≤0,1% BCR-ABL/ABL% w międzynarodowej skali (IS), mierzone za pomocą RQ-PCR, co odpowiada zmniejszeniu o ≥3 log transkryptu BCR-ABL względem standardowego stanu początkowego. Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (44,3% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był również statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (42,7% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001). Wskaźniki MMR w 3, 6, 9 i 12 miesiącu wyniosły 8,9%, 33,0%, 43,3% oraz 44,3% w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% w ramieniu z imatynibem 400 mg raz na dobę. Tabela 5 przedstawia wskaźnik MMR w 12., 24., 36., 48., 60. i 72. miesiącu. Tabela 5 Wskaźnik MMR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib	Nilotinib	Imatynib
300 mg dwa razy	400 mg dwa razy	400 mg raz na dobę
na dobę	na dobę	n=283
n=282	n=281	(%)
(%)	(%)
MMR w 12. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	44,31 (38,4; 50,3)	42,71 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR w 24. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	61,71 (55,8; 67,4)	59,11 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR w 36. miesiącu2
Odpowiedź (95% CI)	58,51 (52,5; 64,3)	57,31 (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMRw 48. miesiącu3
Odpowiedź (95% CI)	59,91 (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR w 60. miesiącu4
Odpowiedź (95% CI)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR w 72. miesiącu5
Odpowiedź (95% CI)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem 400 mg) <0,0001. 2. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, którzy osiągnęli MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 199 pacjentów (35,2%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 36. miesiącu (87 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę i 112 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=17), nietypowych sekwencji genowych w momencie rozpoczęcia leczenia (n=7) lub przerwania leczenia przed upływem 36. miesiąca (n=175). 3. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 305 spośród wszystkich pacjentów (36,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 48.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu (u 98 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 88 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 119 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=18), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 48. miesiąca (n=279). 4. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 322 spośród wszystkich pacjentów (38,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 60. miesiącu (u 99 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 93 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 130 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=9), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 60.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca (n=305). 5. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 395 spośród wszystkich pacjentów (46,7%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 72. miesiącu (u 130 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 110 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 155 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=25), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 72. miesiąca (n=362). Wskaźniki MMR w różnych punktach czasowych (z uwzględnieniem pacjentów osiągających MMR w danym punkcie czasowym lub przed nim) przedstawiono jako skumulowane występowanie MMR (patrz Rysunek 1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Skumulowana częstość występowania MMR Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 4 latach Po 5 latach Po 3 latach Po 2 latach 71%; P < 0,0001 76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 79%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 Po 1 roku 55%; P < 0,0001 51%; P < 0,0001 70%; P < 0,0001 61%; P < 0,0001 61% 60% 56% 53% 44% 27% 100. Skumulowana częstość występowania MMR,% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Wskaźniki MMR były większe w obu ramionach z nilotynibem w porównaniu z ramieniem z imatynibem dla wszystkich grup z różnymi wskaźnikami ryzyka wg Sokala, we wszystkich ocenianych punktach czasowych. Na podstawie analizy retrospektywnej, 91% (234/258) pacjentów otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę osiągnęło poziom BCR-ABL ≤10% w 3.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia w porównaniu do 67% (176/264) pacjentów otrzymujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pacjenci z poziomem BCR-ABL wynoszącym ≤10% w 3. miesiącu leczenia wykazali większą ogólną przeżywalność w 72. miesiącu w porównaniu do tych pacjentów, którzy nie uzyskali tego poziomu odpowiedzi molekularnej (odpowiednio 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]). Na podstawie analizy Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszej MMR prawdopodobieństwo uzyskania MMR w różnych punktach czasowych było większe w obu ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (wskaźnik ryzyka HR=2,17 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 300 ma dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, wskaźnik ryzyka HR=1,88 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS w różnych punktach czasowych przedstawiono w Tabeli 6, a odsetek wszystkich pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS po ukończeniu różnych punktów czasowych, przedstawiono na Rysunkach 2 i 3. Odpowiedź molekularna <0,01% i <0,0032% wg IS odpowiada zmniejszeniu transkryptów BCR-ABL o odpowiednio ≥4 log i ≥4,5 log w porównaniu z wystandaryzowanym stanem początkowym. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią molekularną ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) i ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib300 mg dwa razy nadobę n=282(%)	Nilotinib400 mg dwa razy nadobę n=281(%)	Imatynib400 mg raz na dobę n=283(%)
	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
W 12. miesiącu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
W 24. miesiącu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
W 36. miesiącu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
W 48. miesiącu	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
W 60. miesiącu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
W 72. miesiącu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4 ( BCR-ABL ≤0,01% w skali międzynarodowej), % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 5 latach Po 6 latach 67%; P < 0,0001 Po 4 latach 66%; P < 0,0001 Po 3 latach 50%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001 65%; P < 0,0001 63%; P < 0,0001 Po 2 latach Po 1 roku 20%; P < 0,0001 39%; P < 0,0001 44%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 42% 43% 15%; P = 0,0004 33%; P < 0,0001 32% 26% 18% 6% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4.5 ( BCR-ABL ≤0,0032% w skali międzynarodowej), % Rysunek 3 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 5 latach 56%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 Po 4 latach 55%; P < 0,0001 40%; P < 0,0001 Po 3 latach 52%; P < 0,0001 Po 1 roku 11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001 1% Po 2 latach 32%; P < 0,0001 37%; 25%; P < 0,0001 P = 0,0002 31% 33% 19%; P = 0,0006 28%; P = 0,0003 23% 15% 9% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dotyczących czasu trwania pierwszej MMR, odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali MMR, wyniósł 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiowano jako 0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym, na podstawie oceny minimum 20 metafaz. Najlepszy wskaźnik CCyR po 12 miesiącach (uwzględniając pacjentów, którzy osiagnęli CCyR w miesiącu 12 lub wcześniej jako osoby z odpowiedzią na leczenie) był statystycznie większy zarówno dla nilotynibu w dawce 300 mg, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę, patrz Tabela 7. Wskaźnik CCyR w ciagu 24 miesięcy (w tym u pacjentów, którzy uzyskali CCyR w 24. miesiącu lub przed 24. miesiącem) był statystycznie większy zarówno w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Tabela 7 Najlepszy wskaźnik CCyR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotynib 300 mg dwa razyna dobęn=282 (%)	Nilotynib 400 mg dwa razyna dobęn=281 (%)	Imatynib 400 mg raz nadobęn=283 (%)
W ciągu 12 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Brak odpowiedzi	19,9	22,1	35,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	<0,0001	0,0005
W ciągu 24 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Brak odpowiedzi	13,1	15,3	23,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	0,0018	0,0160

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali CCyR, wyniósł 99,1% (95% CI: 97,9-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę. Progresję do fazy akceleracji (AP, ang. accelerated phase) lub przełomu blastycznego (BC, ang blast crisis) w trakcie leczenia definiuje się jako czas od daty randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, lub zgonu związanego z CML. Progresję do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia obserwowano łącznie u 17 pacjentów: 2 pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 3 pacjentów otrzymującego nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 12 pacjentów przyjmujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe odsetki pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w 72. miesiącu wyniosły odpowiednio 99,3%, 98,7% i 95,2% [HR=0,1599 i wartość p=0,0003 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2457 i wartość p=0,0185 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Od czasu 2-letniej analizy nie notowano nowych przypadków progresji do fazy AP lub BC w trakcie leczenia. Uwzględniając ewolucję klonalną jako kryterium progresji, łącznie 25 pacjentów przeszło do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia do daty odcięcia danych (3 w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 5 w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 17 w grupie imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowy odsetek pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, z uwzględnieniem ewolucji klonalnej w 72. miesiącu wyniósł odpowiednio 98,7%, 97,9% i 93,2% [HR=0, 1626 i wartość p=0,0009 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2848 i wartość p=0,0085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Podczas leczenia lub w fazie obserwacji po przerwaniu leczenia zmarło łącznie 55 pacjentów (21 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 11 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 23 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Dwadzieścia sześć (26) z tych 55 zgonów miało związek z CML (6 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 4 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 16 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek pacjentów, którzy przeżyli do 72.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca, wyniósł odpowiednio 91,6%, 95,8% oraz 91,4% [HR=0,8934 i wartość p=0,7085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,4632 i wartość p=0,0314 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem). Uwzględniając jako zdarzenia wyłącznie zgony związane z CML, szacunkowy wskaźnik przeżycia po 72 miesiącach wyniósł odpowiednio 97,7%, 98,5% oraz 93,9% [HR=0,3694 i wartość p=0,0302 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem, HR=0,2433 i wartość p=0,0061 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy grupą z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę a grupą z imatynibem]. Badania kliniczne z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji u pacjentów z opornością na imatynib lub nietolerancją imatinibu Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy II bez grupy kontrolnej, w celu określenia skuteczności nilotynibu u dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu, chorujących na CML, z osobnymi grupami badanymi dla fazy przewlekłej i fazy akceleracji.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności oparto na wynikach uzyskanych u 321 pacjentów w fazie przewlekłej (ang. chronic phase, CP) i 137 pacjentów w fazie akceleracji (ang. accelerated phase, AP). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 561 dni dla pacjentów CP i 264 dni dla pacjentów AP (patrz Tabela 8). Produkt Tasigna był podawany w sposób ciągły (dwa razy na dobę 2 godziny po posiłku, w ciągu godziny od przyjęcia dawki pacjenci nie przyjmowali żadnego pokarmu), chyba że stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub postęp choroby. Dozwolone było stosowanie dawki 400 mg dwa razy na dobę oraz zwiększenie dawki do 600 mg podawanych dwa razy na dobę. Tabela 8 Czas narażenia na nilotynib

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza przewlekła n=321	Faza akceleracji n=137
Mediana czasu trwania leczenia w dniach(25.-75. percentyl)	561(196-852)	264(115-595)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność na imatynib definiowano w następujący sposób: nieuzyskanie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (po 3 miesiącach leczenia) lub nieuzyskanie odpowiedzi cytogenetycznej (po 6 miesiącach), lub większej odpowiedzi cytogenetycznej (po 12 miesiącach), lub progresja choroby po uprzednim uzyskaniu odpowiedzi cytogenetycznej lub hematologicznej. Nietolerancja imatynibu odnosiła się do pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu objawów toksyczności i u których nie występowała większa odpowiedź cytogenetyczna w chwili włączania do badania. W sumie, 73% pacjentów wykazywało oporność na imatynib, a 27% wykazywało nietolerancję. U większości pacjentów CML rozpoznano na długo przed rozpoczęciem badania. Byli oni uprzednio leczeni innymi lekami przeciwnowotworowymi, w tym imatynibem, hydroksymocznikiem, interferonem, a u niektórych doszło do niepowodzenia po przeszczepieniu (Tabela 9). Mediana największej uprzednio podawanej dawki imatynibu wynosiła 600 mg/dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Największa uprzednio podawana dawka imatynibu wyniosła  600 mg/dobę u 74% wszystkich pacjentów; 40% pacjentów przyjmowało imatynib w dawce  800 mg/dobę. Tabela 9 Charakterystyka historii przewlekłej białaczki szpikowej

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza przewlekła (n=321)	Faza akceleracji (n=137)*
Mediana czasu od rozpoznania chorobyw miesiącach (zakres)	58(5-275)	71(2-298)
ImatynibOpornośćNietolerancja bez większej odpowiedzi cytogenetycznej	226 (70%)95 (30%)	109 (80%)27 (20%)
Mediana czasu leczenia imatynibem w dniach(25.-75. percentyl)	975(519-1 488)	857(424-1 497)
Uprzednie leczenie hydroksymocznikiem	83%	91%
Uprzednie leczenie interferonem	58%	50%
Przebyte przeszczepienie szpiku kostnego	7%	8%
* Brak informacji dotyczących wystepowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednegopacjenta.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny pacjentów z grupy CP była częstość uzyskiwania większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR), określona jako wyeliminowanie (całkowita odpowiedź cytogenetyczna, ang, complete cytogenetic responce, CCyR) lub znaczne zmniejszenie liczby metafaz Ph+ do <35% (częściowa odpowiedź cytogenetyczna) komórek krwiotwórczych Ph+. Całkowita odpowiedź hematologiczna (ang. complete haematological response, CHR) pacjentów z grupy CP była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym w grupie AP była ogólna potwierdzona odpowiedź hematologiczna (ang. haematological response, HR) określana jako całkowita odpowiedź hematologiczna, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej. Faza przewlekła Wskaźnik MCyR u 321 pacjentów z grupy CP wyniósł 51%. Większość pacjentów szybko osiągnęła MCyR w ciągu 3 miesięcy (mediana 2,8 miesiąca) od rozpoczęcia leczenia nilotynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas do osiągnięcia CCyR wynosił zaledwie 3 miesiące (mediana 3,4 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli MCyR, u 77% (95% CI: 70%-84%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania MCyR nie została osiągnięta. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli CCyR, u 85% (95% CI: 78%-93%) utrzymała się ta odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania CCyR nie została osiągnięta. Pacjenci, u których początkowo występowała CHR, osiągnęli MCyR szybciej (1,9 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca). Wśród pacjentów w CP, u których początkowo nie występowała CHR, u 70% uzyskano CHR, mediana czasu do osiągnięcia CHR wyniosła 1 miesiąc; mediana czasu trwania CHR wyniosła 32,8 misiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia pacjentów z CML-CP wyniósł 87%. Faza akceleracji Wskaźnik potwierdzonej HR u 137 pacjentów z grupy AP wyniósł 50%.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów osiągnęła HR wcześnie w trakcie leczenia nilotynibem (mediana 1,0 miesiąc); wyniki te były trwałe (mediana potwierdzonej HR wynosiła 24,2 miesiąca). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli WP, u 53% (95% CI: 39%-67%) utrzymała się odpowiedź przez 24 miesiące. Wskaźnik MCyR wyniósł 30% z medianą czasu odpowiedzi 2,8 miesiąca. Wśród pacjentów, którzy osiągnęli MCyR, u 63% (95% CI: 45%-80%) utrzymywała się odpowiedź przez 24 miesiące. Mediana czasu trwania MCyR wyniosła 32,7 miesiąca. Szacowany 24-miesięczny wskaźnik całkowitego przeżycia pacjentów z CML-AP wyniósł 70%. Wskaźniki odpowiedzi dla dwóch badanych grup zostały przedsytwaione w Tabeli 10. Tabela 10 Odpowiedź na leczenie przewlekłej białaczki szpikowej

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Wskaźniki najlepszej odpowiedzi)	Faza przewlekła	Faza akceleracji
Nietolerujący (n=95)	Oporni (n=226)	Razem (n=321)	Nietoleruj ący (n=27)	Oporni (n=109)	Razem* (n=137)
Odpowiedź hematologiczna (%)
Ogólna (95%CI)	-	-	-	48 (29-68)	51	50 (42-59)
Całkowita	87 (74-94)	65	701 (63-76)	37	(42-61)	30
NEL	-	(56-72)	-	7	28	9
Powrót do CP	-	-		4	10	11
		-			13
Odpowiedź cytogenetyczna (%)
Większa (95%CI)	57 (46-67)	49	51 (46-57)	33 (17-54)	29	30 (22-38)
Całkowita	41	(42-56)	37	22	(21-39)	20
Częściowa	16	35	15	11	19	10
		14			10

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NEL = brak objawów białaczki/odpowiedzi szpiku 1. U 114 pacjentów z grupy CP występowała CHR w chwili rozpoczęcia badania. Tym samym niemożliwe było uwzględnienie tych pacjentów w ocenie całkowitej odpowiedzi hematologicznej * Brak informacji dotyczących występowania oporności lub nietolerancji na imatynib u jednego pacjenta. Nie są jeszcze dostępne dane dotyczące skuteczności stosowania u pacjentów z CML-BC. W badaniu fazy II również analizowano osobne grupy badanych, w których oceniano wpływ produktu Tasigna na pacjentów w fazie CP i AP, którzy byli uprzednio poddawani intensywnemu leczeniu z zastosowaniem wielu rodzajów terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej, dodatkowo do leczenia imatynibem. W powyższej grupie 30/36 pacjentów (83%) było opornych na leczenie, ale nie nietolerujących leczenia. U 22 pacjentów z grupy CP, u których oceniano skuteczność, stosowanie nilotynibu pozwoliło na uzyskanie wskaźnika MCyR 32% i wskaźnika CHR 50%.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 11 pacjentów z grupy AP, u których oceniano skuteczność, leczenie nilotynibem pozwoliło uzyskać odsetek ogólnej odpowiedzi hematologicznej (HR) wynoszący 36%. Po niepowodzeniu leczenia imatynibem, zaobserwowano 24 różne mutacje BCR-ABL u 42% pacjentów z grupy w fazie przewlekłej CML i u 54% pacjentów z grupy w fazie akceleracji, u których badano występowanie mutacji. Produkt Tasigna wykazał skuteczność u pacjentów, u których wykryto różne mutacje BCR-ABL, związane z opornością na imatynib, poza mutacją T315I. Zakończenie leczenia u dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 215 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej otrzymujących nilotynib w leczeniu pierwszego rzutu przez ≥2 lata, którzy uzyskali MR4,5 mierzoną testem MolecularMD MRDx BCR-ABL, zostało włączonych do badania w celu kontynuacji leczenia nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

190 z 215 pacjentów (88,4%) rozpoczęło fazę TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji, definiowanej według następujących kryteriów: - 4 ostatnie oceny kwartalne (wykonywane co 12 tygodni) dały wynik przynajmniej MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) i utrzymywały się przez jeden rok - ostatnia ocena dała wynik MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) - nie więcej niż dwie oceny z wynikiem wypadającym pomiędzy MR4,0 a MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w MMR po 48 tygodniach od rozpoczęcia fazy TFR (uznając każdego pacjenta wymagającego wznowienia leczenia za osobę bez odpowiedzi). Tabela 11 Remisja bez leczenia po leczeniu pierwszego rzutu nilotynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy weszli do fazy TFR	190
tygodnie po rozpoczęciu fazy TFR	48 tygodni	264 tygodnie
pacjenci pozostający z odpowiedzią MMR lub lepszą	98 (51,6%, [95% CI: 44,2;58,9])	79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5;48,9)
Pacjenci, którzy zakończyli fazę TFR	93 [1]	109
z powodu utraty MMR	88 (46,3%)	94 (49,5%)
z innych przyczyn	5	15
Pacjenci, którzy wznowili leczenie po utracie MMR	86	91
odzyskanie MMR	85 (98,8%)	90 (98,9%)
odzyskanie MR4,5	76 (88,4%)	84 (92,3%)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[1] Jeden pacjent nie utracił MMR do tygodnia 48., ale zakończył fazę TFR. [2] U 2 pacjentów badanie PCR nie było dostępne w tygodniu 264., dlatego ich odpowiedź nie została uwzględniona w analizie danych zebranych do tygodnia 264. Czas, do którego 50% wszystkich ponownie leczonych pacjentów odzyskało MMR i MR4,5 wyniósł odpowiednio 7 i 12,9 tygodnia. Skumulowany odsetek MMR odzyskanej po 24 tygodniach od wznowienia leczenia wyniósł 97,8% (89/91 pacjentów), a MR4,5 odzyskanej po 48 tygodniach wyniósł 91,2% (83/91 pacjentów). Estymator Kaplana-Meiera mediany przeżycia bez leczenia (TFS) wyniósł 120,1 tygodnia (95% CI: 36,9; niemożliwy do oszacowania [NE]) (Rycina 4); u 91 ze 190 pacjentów (47,9%) nie wystąpiło zdarzenie TFS. Rycina 4 Estymator Kaplana-Meiera dla przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu TFR (pełna analizowana grupa) Pac Zda Ucięte 190 99 91 Obserwacje ucięte

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Przeżycie bez leczenia (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312. Czas od TFR (tygodnie) Z ryzykiem : zdarzenia 190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99 Zakończenie leczenia u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną podczas leczenia nilotynibem następującym po wcześniejszym leczeniu imatynibem W otwartym badaniu z jedną grupą leczenia 163 dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej przyjmujących inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) przez ≥3 lata (imatynib jako początkowe leczenie TKI przez ponad 4 tygodnie bez udokumentowanej MR4,5 w trakcie leczenia imatynibem w momencie zmiany leczenia na nilotynib, następnie zmienili leczenie na nilotynib podawany przez co najmniej dwa lata) i którzy uzyskali MR4,5 w trakcie leczenia nilotynibem mierzoną przy użyciu testu MolecularMD MRDx BCR-ABL byli włączeni do badania, aby kontynuować leczenie nilotynibem przez kolejne 52 tygodnie (faza konsolidacji nilotynibu).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

126 ze 163 pacjentów (77,3%) weszło do fazy TFR po uzyskaniu trwałej głębokiej odpowiedzi molekularnej w fazie konsolidacji, definiowanej według następującego kryterium: - 4 ostatnie kwartalne oceny (wykonywane co 12 tygodni) wykazały brak potwierdzonej utraty MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) w ciągu jednego roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów bez potwierdzonej utraty MR4,0 lub utraty MMR w ciągu 48 tygodni po zakończeniu leczenia. Tabela 12 Remisja bez leczenia po terapii nilotynibem po wcześniejszej terapii imatynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy weszli do fazy TFR	126
tygodnie po rozpoczęciu fazy TFR	48 tygodni	264 tygodnie
pacjenci pozostający z odpowiedzią MMR, bez potwierdzonej utraty MR4,0 i bez wznowienia leczenianilotynibem	73 (57,9%, [95% CI: 48,8;66,7])	54 (42,9% [54/126, 95%CI: 34,1; 52,0])
Pacjenci, którzy zakończyli fazę TFR	53	74 [1]
z powodu potwierdzonej utraty MR4,0 lub utraty MMR	53 (42,1%)	61 (82,4%)
z innych przyczyn	0	13
Pacjenci, którzy wznowili leczenie po utracie MMR lub potwierdzonejutracie MR4,0	51	59
odzyskanie MR4,0	48 (94,1%)	56 (94,9%)
odzyskanie MR4,5	47 (92,2%)	54 (91,5%)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[1] u dwóch pacjentów MMR występowała (badanie PCR) po 264 tygodniach, ale później zakończyli udział w badaniu i nie wykonywano u nich dalszych badań PCR. Metodą Kaplana-Meiera oszacowano medianę czasu trwania leczenia nilotynibem, aby odzyskać MR4,0 i MR4,5, i wyniosła ona odpowiednio 11,1 tygodnia (95% CI: 8,1; 12,1) i 13,1 tygodni (95% CI: 12,0; 15,9). Skumulowany odsetek MR4 i MR4,5 odzyskanych do tygodnia 48 po wznowieniu leczenia wynosił odpowiednio 94,9% (56/59 pacjentów) i 91,5% (54/59 pacjentów). Estymator Kaplana-Meiera dotyczący mediany TFS wyniósł 224 tygodnie (95% CI: 39,9; NE) (Rycina 5); u 63 ze 126 pacjentów (50,0%) nie wystąpiło zdarzenie TFS. Rycina 5 Estymator Kaplana-Meiera przeżycia w okresie bez leczenia po rozpoczęciu TFR (pełna analizowana grupa) Pac Zda Ucięte 126 63 63 Obseracje ucięte

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Przeżycie bez leczenia (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312. Czas od TFR (tygodnie) Z ryzykiem : zdarzenia 126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 Dzieci i młodzież W głównym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z zastosowaniem nilotynibu łącznie 58 pacjentów w wieku od 2 do <18 lat (25 pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie przewlekłej i 33 pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem lub z nietolerancją leczenia imatynibem) otrzymywało leczenie nilotynibem w dawce 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej dawki będącej wielokrotnością 50 mg (nie przekraczając maksymalnej pojedynczej dawki wynoszącej 400 mg). Tabela 13 zawiera najważniejsze dane z badania. Tabela 13 Podsumowanie danych z głównego badania przeprowadzonego z udziałem dzieci i młodzieży z leczeniem nilotynibem

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie przewlekłej(n=25)	CML Ph+ w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją(n=33)
Mediana czasu stosowania leczenia w miesiącach, (zakres)	51,9 (1,4 – 61,2)	60,5 (0,7 – 63,5)
Mediana (zakres) rzeczywistejintensywności dawkowania (mg/m2 pc./dobę)	377,0 (149 - 468)	436,9 (196 - 493)
Względna intensywność dawkowania (%) w porównaniu z zaplanowanądawką wynoszącą 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę
Mediana (zakres)	82,0 (32-102)	95,0 (43-107)
Liczba pacjentów z >90%	12 (48,0%)	19 (57,6%)
MMR (BCR-ABL/ABL≤0,1% IS) po 12 cyklach, (95% CI)	60%, (38,7; 78,9)	48,5%, (30,8; 66,5)
MMR do cyklu 12, (95% CI)	64,0%, (42,5; 82,0)	57,6%, (39,2; 74,5)
MMR do cyklu 66, (95% CI)	76,0%, (54,9; 90,6)	60,6%, (42,1; 77,1)
Mediana czasu do MMR w miesiącach (95% CI)	5,56 (5,52; 10,84)	2,79 (0,03; 5,75)
Liczba pacjentów (%), którzy osiągnęli MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)do cyklu 66	14 (56,0%)	9 (27,3%)
Liczba pacjentów (%), którzy osiągnęli MR4,5(BCR-ABL/ABL≤0,0032% IS) do cyklu 66	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Potwierdzona utrata MMR wśród pacjentów, którzyosiągnęli MMR	3 z 19	Żaden z 20
Mutacja występująca podczas stosowania leczenia	Brak	Brak
Progresja choroby podczas stosowania leczenia	1 pacjent czasowo spełniał kryteria technicznej definicji progresji do AP/BC *	U 1 pacjenta wystąpiła progresja do AP/BC po 10,1 miesiąca stosowanialeczenia
Przeżycie całkowite
Liczba zdarzeń	0	0
Zgon podczas leczenia	3 (12%)	1 (3%)
Zgon podczas obserwacjipod kątem przeżycia	Niemożliwy do oszacowania	Niemożliwy do oszacowania

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* jeden pacjent czasowo spełniał kryteria technicznej definicji progresji do AP/BC (z powodu zwiększonej liczby bazofilów), po jednym miesiącu od rozpoczęcia leczenia nilotynibem (z czasowym przerwaniem leczenia na 13 dni w trakcie pierwszego cyklu). Pacjent pozostał w badaniu, występująca u niego choroba powróciła do fazy przewlekłej i osiągnął CHR oraz CCyR po 6 cyklach leczenia nilotynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie nilotynibu osiągane jest po 3 godzinach od podania doustnego. Wchłanianie nilotynibu po podaniu doustnym wyniosło ok. 30%. Bezwzględna dostępność biologiczna nilotynibu nie została określona. W porównaniu z roztworem doustnym (pH od 1,2 do 1,3), względna dostępność biologiczna nilotynibu w postaci kapsułki wynosi około 50%. Gdy lek podawano z pokarmem zdrowym ochotnikom, stężenie maksymalne C maks i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu (AUC) były większe o odpowiednio 112% i 82% w porównaniu do podawania produktu Tasigna na czczo. Podawanie produktu Tasigna 30 minut lub 2 godziny po posiłku zwiększało dostępność biologiczną nilotynibu o odpowiednio 29% lub 15% (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Wchłanianie nilotynibu (względna biodostępność) może zmniejszyć się odpowiednio o około 48% i 22% u pacjentów po zabiegu całkowitego lub częściowego wycięcia żołądka.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Współczynnik stężenia nilotynibu w krwi pełnej do stężenia w osoczu wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza, ustalone na podstawie doświadczeń in vitro , wynosi około 98%. Metabolizm Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne u zdrowych ochotników – utlenianie i hydroksylacja. Nilotynib jest główną substancją znajdującą się w surowicy. Żaden z metabolitów nie przyczynia się istotnie do zwiększenia aktywności farmakologicznej nilotynibu. Nilotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8. Eliminacja Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki nilotynibu znakowanej radioaktywnie, ponad 90% dawki było wydalone w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej stanowił 69% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji, oszacowany na podstawie danych farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych i dawkowaniu raz na dobę, wyniósł około 17 godzin.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność właściwości farmakokinetycznych nilotynibu między pacjentami była umiarkowana do dużej. Liniowość lub nieliniowość Narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym zależało od dawki, z mniejszym niż proporcjonalny do dawki wzrostem narażenia ogólnoustrojowego po podaniu dawek większych niż 400 mg raz na dobę. Dobowe narażenie ogólnoustrojowe na nilotynib, podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę, było o 35% większe w stanie stacjonarnym niż podczas podawania w dawce 800 mg raz na dobę. Ogólnoustrojowe narażenie (AUC) na nilotynib w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę było o około 13,4% większe niż po podaniu dawek 300 mg dwa razy na dobę. Średnie minimalne i maksymalne stężenia nilotynibu w ciągu 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% większe po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 300 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano istotnego zwiększenia narażenia na nilotynib, gdy dawkę zwiększono z 400 mg podawanych dwa razy na dobę do 600 mg podawanych dwa razy na dobę. Stan stacjonarny był zwykle osiągany do 8. dnia leczenia. Zwiększenie narażenia na nilotynib w surowicy pomiędzy pierwszą dawką a stanem stacjonarnym było około 2-krotne podczas podawania jednorazowej dobowej dawki i 3,8-krotne podczas podawania dawki dwa razy na dobę. Badania biodostępności/biorównoważności Wykazano, że podanie pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu w postaci dwóch kapsułek twardych po 200 mg, których zawartość zmieszano z przecierem jabłkowym o objętości jednej łyżeczki do herbaty, było biorównoważne z podaniem pojedynczej dawki w postaci 2 całych kapsułek twardych po 200 mg. Dzieci i młodzież Po podawaniu nilotynibu dzieciom i młodzieży w dawce 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej 400 mg), narażenie na nilotynib w stanie stacjonarnym i klirens nilotynibu okazały się podobne (mieściły się w zakresie 2-krotności) jak u pacjentów dorosłych leczonych dawką 400 mg dwa razy na dobę. Farmakokinetyczna ekspozycja na nilotynib po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych wydawała się porównywalna pomiędzy dziećmi w wieku od 2 lat do <10 lat, a dziećmi i młodzieżą w wieku od  10 lat do <18 lat.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania nad nilotynibem, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję, fototoksyczności oraz rakotwórczości (u szczurów i myszy). Farmakologiczne badania bezpieczeństwa Nilotynib nie wykazywał działania na ośrodkowy układ nerwowy i czynność oddechową. Badania in vitro dotyczące bezpieczeństwa stosowania nilotynibu dla serca, wykazały przedkliniczny zwiastun wydłużenia odstępu QT, spowodowany blokiem kanału potasowego hERG i wydłużeniem czasu trwania potencjału czynnościowego w sercach królików. Nie zaobserwowano zmian w badaniu EKG u psów i małp leczonych przez okres do 39 tygodni ani w specjalnym badaniu telemetrycznym psów. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nilotynibu, trwające do 4 tygodni u psów i do 9 miesięcy u małp cynomolgus , wykazały, że nilotynib najsilniej toksycznie działa na wątrobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej i zmiany histopatologiczne (przede wszystkim rozrost lub przerost komórek sinusoidalnych i komórek Kupffera, rozrost w obrębie przewodów żółciowych i włóknienie okołowrotne). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych były na ogół w pełni przemijające i ustępowały po 4 tygodniach. Zmiany histopatologiczne były częściowo odwracalne. Narażenie na najmniejsze dawki, po których obserwowano działanie na wątrobę, było mniejsze niż narażenie u ludzi po podaniu dawki 800 mg na dobę. U myszy i szczurów leczonych przez okres do 26 tygodni zaobserwowano jedynie niewielkie zmiany w wątrobie. U szczurów, psów i małp obserwowano w większości przemijające zwiększenie stężenia cholesterolu. Badania genotoksyczności Badania genotoksyczności in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych oraz badania in vitro i in vivo z zastosowaniem komórek ssaków z aktywacją metaboliczną i bez atywacji metabolicznej nie wykazały mutagennego działania nilotynibu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania rakotwórczości W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania u szczurów, głównym narządem docelowym dla określenia zmian nienowotworowych była macica [rozstrzeń, rozszerzenie naczyń, rozrost komórek śródbłonka, zapalenie i (lub) rozrost nabłonka]. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze po podaniu nilotynibu w dawkach 5, 15 lub 40 mg/kg mc. na dobę. Narażenie (wyrażane wielkością AUC-pola pod krzywą) po podaniu największej dawki było około 2-3-krotnie większe niż dobowe narażenie w stanie stacjonarnym u ludzi (w odniesieniu do AUC) po podawaniu nilotynibu w dawce 800 mg na dobę. W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2, w którym nilotynib stosowano w dawce 30, 100 i 300 mg/kg mc./dobę stwierdzono występowanie brodawczaków/raków skóry po zastosowaniu dawki 300 mg/kg mc., stanowiącej około 30 do 40-krotność ekspozycji na lek u ludzi (obliczonej na podstawie AUC) po podaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej jako 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie wykrywano zmian nowotworowych skóry wyniosła 100 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 10 do 20-krotności ekspozycji na lek u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zatwierdzonej dawki 800 mg/dobę (podawanej po 400 mg dwa razy na dobę). Głównymi docelowymi narządami dla zmian nienowotworowych były skóra (przerost naskórka), rosnące zęby (zwyrodnienie/zanik narządu szkliwotwórczego górnych siekaczy i zapalenie dziąsła/nabłonka zębotwórczego siekaczy) i grasica (częstsze i (lub) bardziej nasilone zmniejszenie liczby limfocytów). Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i płód Nilotynib nie wykazywał działania teratogennego, wykazywał natomiast działanie toksyczne na zarodek i płód, podczas stosowania dawek o toksycznym działaniu na samicę. Obserwowano zwiększoną częstość utraty zarodka po implantacji, zarówno w badaniu dotyczącym wpływu na płodność (podczas stosowania u samców i samic), jak i w badaniu nad działaniem toksycznym na zarodek (podczas stosowania u samic).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania dotyczące toksycznego działania produktu na zarodek wykazały częstsze obumieranie zarodków i działanie na płód (głównie zmniejszenie masy płodu, przedwczesne zrośnięcie się kości twarzowych (szczęka, kość jarzmowa), zmiany w narządach i w szkielecie) u szczurów oraz częstszą resorpcję płodu i zmiany w szkielecie u królików. W badaniu nad pre- i postnatalnym rozwojem szczurów, narażenie samicy na działanie nilotynibu powodowało zmniejszenie masy ciała u nowonarodka, w powiązaniu ze zmianami parametrów rozwoju fizycznego, jak również zmniejszeniem wskaźników kojarzenia się w pary oraz płodności u potomstwa. U samic narażenie na nilotynib o takim stężeniu, że nie występowały działania niepożądane, było na ogół mniejsze niż narażenie występujące u ludzi po dawce 800 mg/dobę, lub takie samo.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samiców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu leku na liczbę lub ruchliwość plemników ani na płodność, po największej badanej dawce przekraczającej około 5-krotnie dawkę zalecaną dla ludzi. Badania na młodych osobnikach zwierząt W badaniu nad rozwojem młodych osobników, nilotynib podawano przez zgłębnik doustny młodym szczurom od pierwszego tygodnia po urodzeniu do chwili, gdy stały się one młodymi osobnikami dorosłymi (dzień 70 po urodzeniu) w dawkach 2, 6 i 20 mg/kg mc./dobę. Oprócz standardowych parametrów badania, dokonano oceny poszczególnych etapów rozwojowych, wpływu na OUN, parzenie się i płodność. Na podstawie zmniejszenia masy ciała u osobników obu płci oraz opóźnionego oddzielania napletka u samców (co mogło mieć związek ze zmniejszeniem masy ciała), uznano, że największa dawka, po której nie obserwuje się objawów toksyczności (NOEL, ang. No-Observed-Effect-Level) u młodych szczurów, wynosi 6 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U młodych osobników nie obserwowano zwiększonej wrażliwości na nilotynib w stosunku do osobników dorosłych. Ponadto profil toksyczności u młodych szczurów był porównywalny do profilu toksyczności obserwowanego u osobników dorosłych. Badania fototoksycznego działania leku Wykazano, że nilotynib pochłania światło w zakresie UV-A i UV-B, dociera do skóry i wykazuje potencjał fototoksyczny in vitro . Nie zaobserwowano podobnego działania in vivo . Dlatego uważa się, że ryzyko działania fototoksycznego nilotynibu jest bardzo małe.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tasigna 50 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek Tasigna 150 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Alkohol n-butylowy Glikol propylenowy Etanol odwodniony Alkohol izopropylowy Amonowy wodorotlenek Tasigna 200 mg kapsułki twarde Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Poloksamer 188 Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak (E904) Alkohol odwodniony Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Tasigna jest dostępny w następujących opakowaniach: Tasigna 50 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al  Opakowanie zawierające 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk). Tasigna 150 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al.  Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po 4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Tasigna 200 mg kapsułki twarde Blistry PVC/PVDC/Al  Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych w saszetce.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

 Opakowania jednostkowe zawierające 28 kapsułek twardych (7 blistrów dobowych po 4 kapsułki twarde) lub 40 kapsułek twardych (5 blistrów po 8 kapsułek twardych).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 saszetki po 28 sztuk).  Opakowania zbiorcze zawierające 112 kapsułek twardych (4 pudełka po 28 sztuk), 120 kapsułek twardych (3 pudełka po 40 sztuk) lub 392 kapsułki twarde (14 pudełek po 28 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tasigna 50 mg kapsułki twarde Tasigna 150 mg kapsułki twarde Tasigna 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tasigna 50 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 50 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 39,03 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 150 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 117,08 mg laktozy jednowodnej. Tasigna 200 mg kaspułki twarde Jedna twarda kapsułka zawiera 200 mg nilotynibu (w postaci jednowodnego chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna kapsułka twarda zawiera 156,11 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tasigna 50 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w twardych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 4, o jasnożółtym nieprzezroczystym korpusie i czerwonym, nieprzezroczystym wieczku, z czarnym nadrukiem „NVR/ABL” umieszczonym promieniście na wieczku. Tasigna 150 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w czerwonych, twardych, nieprzezroczystych, żelatynowych kapsułkach rozmiaru 1, z czarnym nadrukiem „NVR/BCR” wzdłuż osi. Tasigna 200 mg kapsułki twarde Proszek barwy białej do żółtawej, w jasnożółtych twardych nieprzezroczystych żelatynowych kapsułkach rozmiaru 0, z czerwonym nadrukiem „NVR/TKI” wzdłuż osi.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tasigna jest wskazany w leczeniu: - pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, - pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie blastycznym, - dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML. Dawkowanie Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo przynosi ono korzyść kliniczną dla pacjenta lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. W razie pominięcia dawki, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kolejną przepisaną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML z chromosomem Philadelphia Zalecana dawka produktu leczniczego: - 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, - 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dawkowanie u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest ustalane indywidualnie i zależy od powierzchni ciała pacjenta (mg/m 2 pc.).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka nilotynibu wynosi 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg) (patrz Tabela 1). Aby uzyskać żądaną dawkę, można łączyć kapsułki twarde Tasigna o różnej mocy. Brak jest doświadczenia w leczeniu dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Tabela 1 Schemat dawkowania nilotynibu w dawce 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała	Dawka w mg (dwa razy na dobę)
Do 0,32 m2	50 mg
0,33 – 0,54 m2	100 mg
0,55 – 0,76 m2	150 mg
0,77 – 0,97 m2	200 mg
0,98 – 1,19 m2	250 mg
1,20 – 1,41 m2	300 mg
1,42 – 1,63 m2	350 mg
≥1,64 m2	400 mg

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy byli leczeni nilotynibem w terapii pierwszego rzutu i którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1). U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). U pacjentów, którzy utracą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS), ale nie utracą MMR (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) w fazie bez leczenia, poziom transkryptów BCR-ABL należy monitorować co 2 tygodnie aż do chwili, gdy poziom BCR-ABL powróci do zakresu pomiędzy MR4 a MR4,5. Pacjenci, którzy utrzymają poziom BCR-ABL pomiędzy MMR a MR4 w minimum 4 kolejnych pomiarach mogą wrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania. Pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dorośli pacjenci z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną (MR4,5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszym leczeniu imatynibem Można rozważyć zakończenie leczenia u spełniających kryteria dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy byli leczeni nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia nilotynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

U spełniających kryteria pacjentów, którzy zakończą leczenie nilotynibem, konieczne jest comiesięczne monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Monitorowanie poziomu transkryptów BCR-ABL musi być wykonywane za pomocą ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnych w Skali Międzynarodowej (IS) o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS) w fazie bez leczenia (dwa kolejne pomiary wykonywane w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4) lub utratą większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL  0,1%IS) muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji. Leczenie nilotynibem należy wznowić w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów wznawiających leczenie nilotynibem należy monitorować poziom transkryptów BCR-ABL co miesiąc aż do ponownego stwierdzenia wcześniej występującej większej odpowiedzi molekularnej lub MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz punkt 4.4). Dostosowanie lub zmiana dawki Jeśli wystąpi toksyczność dotycząca układu krwiotwórczego (neutropenia, trombocytopenia) niezwiązana z chorobą podstawową - białaczką - może być konieczne zaprzestanie podawania produktu Tasigna przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia neutropenii i trombocytopenii

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka300 mg dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	dawki do 400 mg raz na dobę.
Dorośli pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 400 mg dwa razy na dobę	ANC* <0,5 × 109 /l i (lub) liczba płytek krwi <10 × 109/l	>20 × 109/l.być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę.
Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, dawka230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu dawka 230 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.	ANC* <1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi <50 × 109/l	leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >50 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może 1. Leczenie nilotynibem należy przerwać i kontrolować morfologię krwi. 2. W ciągu dwóch tygodni należy ponownie podjąć leczenie poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 × 10 9 /l i (lub) liczba płytek krwi >75 × 10 9 /l. 3. Jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. 4.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie * ANC = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil count) Jeśli wystąpi umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna toksyczność niedotycząca układu krwiotwórczego, należy przerwać podawanie produktu leczniczego, a pacjenci powinni być monitorowani i odpowiednio leczeni. Jeśli uprzednio podawana dawka wynosiła 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji i z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu, lub 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży, podawanie leku można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych oraz w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę u dzieci i młodzieży, gdy objawy toksyczności ustąpią. Jeśli wcześniej podawano dawkę 400 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych lub 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej lub do 400 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na leczenie imatynibem, w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, lub do 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę u dzieci i młodzieży. Zwiększona aktywność lipazy w surowicy. Jeśli nastąpi zwiększenie aktywności lipazy do stopnia 3-4, dawkę u pacjentów dorosłych należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. U dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości aktywności lipazy powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Zwiększone stężenie bilirubiny i zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia bilirubiny do stopnia 3-4 oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych do stopnia 3-4 u pacjentów dorosłych, dawkę należy zmniejszyć do 400 mg podawanych raz na dobę lub przerwać podawanie leku. W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia  2 lub zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych stopnia  3 u dzieci i młodzieży, leczenie należy przerwać do czasu, gdy wartości powrócą do stopnia  1. Następnie, jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę, leczenie można wznowić w dawce 230 mg/m 2 pc. raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowana dawka wynosiła 230 mg/m 2 pc. raz na dobę, a powrót do stopnia  1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Około 12% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej biorących udział w badaniu III fazy i około 30% pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, z opornością lub nietolerancją imatynibu, biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a osobami dorosłymi w wieku 18 do 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki. Jednakże podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca Wykluczano z udziału w badaniach klinicznych pacjentów z niewyrównaną lub znaczącą chorobą serca (np. z przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą lub klinicznie istotną bradykardią). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia całkowitego stężenia cholesterolu w surowicy (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, a także po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia należy wykonać lipidogram, który należy powtarzać co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia nilotynibem zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi i monitorować je podczas leczenia. Dzieci i młodzież Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Tasigna u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z chromosomem Philadelphia, w wieku od 2 do mniej niż 18 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2). Brak jest doświadczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat oraz u dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego. Nie ma danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i istnieją ograniczone dane u dzieci w wieku poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Sposób podawania Produkt leczniczy Tasigna należy przyjmować dwa razy na dobę co około 12 godzin i nie należy przyjmować go z jedzeniem.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Kapsułki twarde należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy spożywać żadnych posiłków na 2 godziny przed przyjęciem dawki i przynajmniej jedną godzinę po przyjęciu dawki. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty musu jabłkowego (przecieru jabłkowego) i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zahamowanie czynności szpiku Leczenie nilotynibem wiąże się z wystąpieniem trombocytopenii, neutropenii i niedokrwistości (stopień 3 i 4 wg skali toksyczności National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Zaburzenia występują częściej u pacjentów z CML i opornością lub nietolerancją imatynibu, a zwłaszcza u chorych w fazie akceleracji CML. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia badanie morfologii krwi należy wykonywać co dwa tygodnie, a później co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zahamowanie czynności szpiku jest zwykle przemijające, a właściwym postępowaniem jest wstrzymanie podawania leku Tasigna na pewien czas lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Wykazano, że nilotynib może powodować zależne od stężenia wydłużenie repolaryzacji komór serca, skutkujące wydłużeniem odstępu QT w powierzchniowym zapisie EKG u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, otrzymujących 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę, w stanie stacjonarnym średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego wyniosła 6 msec. U żadnego z pacjentów nie obserwowano QTcF >480 msec. Nie odnotowano żadnego przypadku zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”. W badaniu fazy II u pacjentów nietolerujących imatynibu lub z CML oporną na imatynib, w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji, otrzymujących 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę, zaobserwowane średnie zmiany odstępu QTcF od poziomu początkowego w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 5 i 8 milisekund. U mniej niż 1% pacjentów obserwowano QTcF >500 milisekund. W badaniach klinicznych nie obserwowano przypadków występowania zaburzeń rytmu typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu zdrowych ochotników, narażonych w stopniu porównywalnym z narażeniem pacjentów , średnia zmiana odstępu QTcF od poziomu początkowego, uzyskana w badaniu z placebo wynosiła 7 milisekund (wskaźnik sercowy CI ± 4 milisekundy). U żadnego z ochotników nie zaobserwowano QTcF >450 milisekund. Ponadto w czasie trwania badań nie zaobserwowano występowania klinicznie istotnej arytmii. Nie zaobserwowano zwłaszcza przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (utrwalonego i nieutrwalonego). Do istotnego wydłużenia odstępu QT może dojść, gdy nilotynib jest niewłaściwie przyjmowany z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, i (lub) z pokarmem (patrz punkt 4.5). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. W razie wydłużenia odstępu QT może wystąpić u pacjentów ryzyko zgonu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkt Tasigna u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub u których występuje znaczne ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takich jak:  pacjentów z wrodzonym wydłużeniem odstępu QT  pacjentów z niewyrównanymi lub znaczącymi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub klinicznie istotną bradykardią  pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie odstępu QT. Zaleca się ścisłe kontrolowanie wpływu leczenia na wydłużenie odstępu QTc oraz wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i zawsze, gdy istnieją wskazania kliniczne. Przed podaniem produktu Tasigna należy skorygować istniejącą hipokaliemię i hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nagły zgon U pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na leczenie imatynibem z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka, odnotowano niezbyt częste przypadki (0,1 do 1%) nagłych zgonów. U pacjentów tych, oprócz procesu nowotworowego, współistniały często inne choroby, jak również przyjmowali oni inne leki. Czynnikiem sprzyjającym mogły być zaburzenia repolaryzacji komór. Nie zgłaszano żadnych przypadków nagłego zgonu w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Zatrzymanie płynów i obrzęk W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, niezbyt często (0,1 do 1%) obserwowano ciężkie postaci zatrzymania płynów związanego z przyjmowaniem leku, takie jak wysięk opłucnowy, obrzęk płuc i wysięk osierdziowy. Podobne zdarzenia występowały w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy uważnie badać przypadki niespodziewanego, szybkiego przyrostu masy ciała. Jeżeli w trakcie leczenia nilotynibem wystąpią objawy ciężkiego zatrzymania płynów, należy ustalić ich etiologię i odpowiednio leczyć pacjenta (instrukcja postępowania w przypadku toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego były zgłaszane w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML oraz opisywano je w doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tym badaniu klinicznym z medianą czasu trwania terapii wynoszącą 60,5 miesięcy, zdarzenia stopnia 3-4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego obejmowały chorobę zarostową tętnic obwodowych (1,4% i 1,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę), chorobę niedokrwienną serca (2,2% i 6,1% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę) i udary niedokrwienne mózgu (1,1% i 2,2% odpowiednio po dawce 300 mg i 400 mg nilotynibu dwa razy na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by w razie wystąpienia ostrych, przedmiotowych i podmiotowych objawów zdarzeń sercowo- naczyniowych natychmiast zgłaszali się po pomoc medyczną. Podczas stosowania nilotynibu należy oceniać stan układu krążenia pacjenta oraz występowanie czynników ryzyka chorób sercowo- naczyniowych. W przypadku pojawienia się w/w czynników ryzyka, należy zastosować odpowiednie leczenie zgodnie ze standardowymi wytycznymi (instrukcje postępowania w przypadku wystąpienia toksyczności niedotyczącej układu krwiotwórczego, patrz punkt 4.2). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia nilotynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Szczególne monitorowanie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej, którzy uzyskali trwałą głęboką odpowiedź molekularną: Kryteria zakończenia leczenia Zakończenie leczenia można rozważyć u spełniających kryteria pacjentów, u których potwierdzono ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów muszą występować typowe transkrypty BCR/ABL umożliwiające ilościowe określenie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej i stwierdzenie ewentualnej utraty remisji molekularnej po zakończeniu leczenia nilotynibem. Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie Konieczne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów spełniających kryteria zakończenia leczenia przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego zwalidowanego dla pomiaru poziomu odpowiedzi molekularnej o czułości przynajmniej MR4,5 (BCR-ABL/ABL  0,0032% IS). Poziom transkryptów BCR-ABL musi być oceniony przed i w trakcie przerywania leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1). Utrata większej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR ABL/ABL  0,1%IS) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu, lub potwierdzona utrata MR4 (dwa kolejne pomiary w odstępie co najmniej 4 tygodni wykazujące utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL  0,01%IS)) u pacjentów z CML, którzy otrzymywali nilotynib w leczeniu drugiego rzutu spowodują konieczność wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W fazie bez leczenia może wystąpić nawrót molekularny, a dane dotyczące długoterminowych wyników nie są jeszcze dostępne. Dlatego bardzo ważne jest, by prowadzić częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem, aby wykryć ewentualną utratę remisji (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którzy nie osiągną MMR po trzech miesiącach od wznowienia leczenia, należy wykonać badanie na obecność mutacji domen kinazy BCR-ABL. Badania laboratoryjne i kontrolne: Stężenia lipidów we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 1,1% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stopnia 3-4 stężenia całkowitego cholesterolu; nie obserwowano jednak zwiększenia stężenia cholesterolu stopnia 3-4 w grupie otrzymującej dawkę 300 mg nilotynibu dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by stężenie lipidów oceniać przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem, po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia oraz co najmniej raz w roku podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.2). Jeśli konieczne będzie podanie inhibitora reduktazy HMG-CoA (leku zmniejszającego stężenie lipidów), przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z punktem 4.5, ponieważ niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA są także metabolizowane z udziałem CYP3A4. Stężenie glukozy we krwi W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML, u 6,9% i 7,2% pacjentów leczonych nilotynibem w dawce wynoszącej odpowiednio 400 mg i 300 mg dwa razy na dobę wystąpiło zwiększenie stężenia glukozy we krwi stopnia 3-4. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tasigna ocenić stężenie glukozy we krwi, a w razie wystąpienia wskazań klinicznych monitorować stężenie glukozy we krwi także podczas leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wyniki badań uzasadniają wprowadzenie leczenia, lekarze powinni przestrzegać lokalnie obowiązujących standardów postępowania i wytycznych dotyczących terapii. Interakcje z innymi lekami Należy unikać podawania produktu Tasigna z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym, ale nie tylko, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, rytonawir). Jeżeli konieczne jest leczenie którymkolwiek z wyżej wymienionych produktów, zaleca się w miarę możliwości przerwanie leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.5). Jeżeli przerwanie leczenia nie jest możliwe, wskazana jest dokładna obserwacja, czy nie występuje wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2). Równoczesne stosowanie nilotynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać do stosowania produkty lecznicze słabiej indukujące CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Wpływ pokarmu Pokarm zwiększa dostępność biologiczną nilotynibu. Produktu Tasigna nie wolno przyjmować w czasie posiłków (patrz punkty 4.2 i 4.5). Lek należy przyjmować dwie godziny po posiłku. Nie należy przyjmować pokarmu w ciągu przynajmniej jednej godziny od przyjęcia dawki leku. Należy unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek twardych, mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki twardej w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć. Nie wolno używać objętości większej niż zawartość jednej łyżeczki do herbaty przecieru jabłkowego ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mają niewielki wpływ na farmakokinetykę nilotynibu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie pojedynczych dawek 200 mg nilotynibu spowodowało zwiększenie AUC odpowiednio o 35%, 35% i 19% u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Przewidywana wartość C max nilotynibu w stanie stacjonarnym zwiększyła się odpowiednio o 29%, 18% i 22%. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) była 2,5-krotnie większa niż górna granica normy (lub 5- krotnie, jeśli było to związane z chorobą) i (lub) u których stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało 1,5-krotnie górną granicę normy. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może dojść do zwiększonego narażenia na nilotynib i należy ich leczyć z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2). Lipaza w surowicy Zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki należy zachować ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy w obrębie jamy brzusznej, leczenie nilotynibem należy przerwać i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. Całkowite wycięcie żołądka Dostępność biologiczna nilotynibu może być zmniejszona u pacjentów po zabiegu całkowitego wycięcia żołądka (patrz punkt 5.2). Należy rozważyć częstsze kontrole tych pacjentów. Zespół rozpadu guza Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS, ang. tumour lysis syndrome), przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego (patrz punkt 4.8). Laktoza Kapsułki twarde produktu leczniczego Tasigna zawierają laktozę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dzieci i młodzież U dzieci obserwowano, częściej niż u dorosłych, odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych, tj. przemijające zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego aktywności aminotransferaz wątrobowych i stężenia bilirubiny całkowitej, wskazujące na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Należy monitorować czynność wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych) raz na miesiąc lub w zależności od wskazań klinicznych. Postępowanie w przypadku zwiększonego stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz wątrobowych polega na czasowym wstrzymaniu podawania nilotynibu, zmniejszeniu dawki i (lub) zakończeniu leczenia nilotynibem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z CML u pacjentów leczonych nilotynibem wykazano opóźnienie wzrostu (patrz punkt 4.8). W populacji dzieci i młodzieży leczonych nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Tasigna można podawać w skojarzeniu z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu, takimi jak erytropoetyna lub czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Produkt leczniczy można podawać z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne. Nilotynib jest metabolizowany głównie w wątrobie i uważa się, że metabolizm oparty na utlenianiu zachodzi głównie z udziałem CYP3A4. Nilotynib jest również substratem wielolekowej pompy jednokierunkowej, glikoproteiny P (P-gp). Dlatego substancje, które oddziałują na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P, mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie nilotynibu wchłoniętego do organizmu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substrat i moderator P-gp i CYP3A4), miało nieznacznie hamujący wpływ na CYP3A4 i (lub) P-gp.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Pole pod krzywą (AUC) imatynibu zwiększyło się o 18% do 39%, zaś AUC nilotynibu zwiększyło się o 18% do 40%. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany te miały ważne znaczenie kliniczne. Narażenie na nilotynib u zdrowych badanych zwiększało się 3-krotnie w przypadku, gdy równocześnie podawany był ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4. Należy unikać równoczesnego stosowania produktu leczniczego Tasigna z silnymi inhibitorami CYP3A4, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną i telitromycyną (patrz punkt 4.4). Zwiększenie narażenia na nilotynib może także wystąpić podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Należy rozważyć leczenie produktami leczniczymi, które nie są lub są słabymi inhibitorami CYP3A4. Substancje, które mogą zmniejszać stężenie nilotynibu w surowicy Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza C max nilotynibu o 64% i AUC nilotynibu o 80%. Nie należy stosować ryfampicyny i nilotynibu równocześnie.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych indukujących CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca zwyczajnego) prawdopodobnie również zmniejsza narażenie na nilotynib w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Pacjentom, u których wskazane jest leczenie produktami indukującymi CYP3A4, należy wybrać produkty o słabszym potencjale indukowania aktywność enzymu. Rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH - mniejsza rozpuszczalność występuje w wyższym pH. U zdrowych osób otrzymujących ezomeprazol w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni, pH soku żołądkowego było znaczenie wyższe, ale wchłanianie nilotynibu było tylko umiarkowanie zmniejszone (C max mniejsze o 27% a AUC 0-∞ mniejsze o 34%). Nilotynib można stosować równocześnie z ezomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem osób zdrowych nie obserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce nilotynibu, gdy pojedynczą dawkę 400 mg nilotynibu podawano 10 godzin po podaniu i 2 godziny przed podaniem famotydyny. Z tego względu, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie leku blokującego receptor H 2 , może on być podawany około 10 godzin przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna. W tym samym, wspomnianym wyżej badaniu podanie leków zobojętniających (wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu/symetykonu) 2 godziny przed zastosowaniem lub po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg nilotynibu również nie powodowało zmian w farmakokinetyce nilotynibu. Z tego względu, w razie konieczności leki zobojętniające mogą być stosowane około 2 godziny przed podaniem i około 2 godziny po podaniu dawki produktu leczniczego Tasigna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe może zależeć od nilotynibu In vitro, nilotynib jest stosunkowo silnym inhibitorem enzymów CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z wartością Ki najmniejszą dla enzymu CYP2C9 (Ki=0,13 μmol). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dotyczącym interakcji pomiędzy lekami, po pojedynczym podaniu 25 mg warfaryny, która jest czułym substratem CYP2C9, oraz 800 mg nilotynibu, nie wykazano zmian w parametrach farmakokinetycznych warfaryny, ani w farmakodynamice warfaryny ocenianej za pomocą czasu protrombinowego (PT) oraz międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR, ang. international normalised ratio). Nie są dostępne dane dotyczące stanu stacjonarnego. Badanie to wskazuje na mniejsze prawdopodobieństwo istnienia istotnej klinicznie interakcji pomiędzy nilotynibem i warfaryną, jeśli warfaryna stosowana jest w dawkach do 25 mg.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Ze względu na brak danych dotyczących stanu stacjonarnego, zaleca się kontrolę markerów farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni). U pacjentów z CML nilotynib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 12 dni powodował odpowiednio 2,6-krotne i 2,0-krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC i C max ) na midazolam podawany doustnie (substrat CYP3A4). Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W konsekwencji, ekspozycja ogólnoustrojowa na inne produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania nilotynibu. W przypadku produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (w tym m.in.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, fentanylu, syrolimusa i takrolimusa), może być konieczne odpowiednie monitorowowanie i dostosowanie dawki, jeśli będą podawane jednocześnie z nilotynibem. Podawanie nilotynibu w skojarzeniu z tymi statynami, które są głównie eliminowane przez cytochrom CYP3A4, może zwiększać możliwość wystąpienia miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Produkty lecznicze przeciwarytmiczne i inne substancje mogące wydłużać odstęp QT Należy zachować ostrożność podając nilotynib pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol lub inne produkty lecznicze, które mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QT, takich jak chlorochinina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Interakcje z pokarmem Wchłanianie i biodostępność nilotynibu są większe, jeżeli produkt podaje się z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjent powinien unikać spożywania soku z grejpfrutów i innych pokarmów, o których wiadomo, że hamują działanie CYP3A4. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja W trakcie leczenia nilotynibem i przez okres do dwóch tygodni po zakończeniu leczenia konieczne jest stosowanie przez kobiety w wieku rozrodczym wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w okresie ciąży lub są one ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Tasigna nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia nilotynibem. Jeżeli produkt jest stosowany w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Jeśli kobieta leczona nilotynibem rozważa zajście w ciążę, można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kyteriów kwalifikujących do odstawienia leczenia opisanych w punktach 4.2 i 4.4. Istnieją ograniczone dane dotyczące ciąż u pacjentek podczas próby remisji bez leczenia (ang. treatment-free remission, TFR).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku planowania ciąży w fazie TFR pacjentka musi być poinformowana o potencjalnej potrzebie wznowienia leczenia nilotynibem podczas ciąży (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy nilotynib przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie nilotynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt, kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Tasigna i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic szczura (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tasigna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak, aby pacjenci, u których występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne objawy niepożądane mogące wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, unikali wykonywania tych czynności, aż do momentu ustąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych uzyskanych od 3 422 pacjentów leczonych produktem Tasigna w 13 badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach: pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (5 badań klinicznych z udziałem 2 414 pacjentów), pacjentów dorosłych z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów) oraz dzieci i młodzieży z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem (2 badania kliniczne z udziałem 69 pacjentów). Te dane zbiorcze odpowiadają ekspozycji wynoszącej 9 039,34 pacjento-lat.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa nilotynibu jest spójny we wszystkich wskazaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  15%) w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa były: wysypka (26,4%), zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa) (24,8%), ból głowy (21,9%), hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6%), bóle stawów (15,8%), uczucie zmęczenia (15,4%), nudności (16,8%), świąd (16,7%) i małopłytkowość (16,4%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu (Tabela 3) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa)
Często:	Zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tymkandydoza jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych
Niezbyt często:	Zakażenie wirusem opryszczki, ropień odbytu, kandydozy (zakażenie drożdżakami Candida), czyrak, posocznica, ropień podskórny, grzybica stóp
Rzadko:	Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Niezbyt często:	Brodawczak skóry
Rzadko:	Brodawczak jamy ustnej, paraproteinemia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Niedokrwistość, małopłytkowość
Często:	Leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość
Niezbyt często:	Eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:	Nadwrażliwość

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często:	Opóźnienie wzrostu
Często:	Niedoczynność tarczycy
Niezbyt często:	Nadczynność tarczycy
Rzadko:	Wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Zaburzenia równowagi elektrolitowej (w tym hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia,hipofosfatemia (w tym zmniejszenie stężenia fosforu we krwi)
Niezbyt często:	Odwodnienie, zwiększenie łaknienia, dyslipidemia, hipoglikemia
Rzadko:	Zaburzenia łaknienia, zespół rozpadu nowotworu
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja, bezsenność, lęk
Niezbyt często:	Amnezja, splątanie, dezorientacja
Rzadko:	Dysforia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena
Niezbyt często:	Incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, zaburzenia koncentracji,przeczulica, zaburzenia czucia, letarg, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy
Rzadko:	Zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często:	Zapalenie spojówek, suchość oka (w tym zespół suchego oka), podrażnienie oka, przekrwienie (twardówki, spojówki, oka), niewyraźne widzenie
Niezbyt często:	Zaburzenia widzenia, krwawienie do spojówek, zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk powieki, zapalenie powiek, fotopsja, alergiczne zapalenie spojówek, podwójne widzenie, krwawienie do oka, ból oka, swędzenie oka, opuchnięcieoka, choroby powierzchni oka, obrzęk wokół oczu, światłowstręt
Rzadko:	Chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:	Zawroty głowy, ból ucha, szumy uszne
Niezbyt często:	Zaburzenia słuchu (niedosłuch)
Zaburzenia serca
Często:	Dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (w tym blok przedsionkowo- komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępuQT w elektrokardiogramie, choroba wieńcowa
Niezbyt często:	Zawał mięśnia sercowego, szmer sercowy, wysięk osierdziowy, niewydolnośćserca, zaburzenia funkcji rozkurczowej, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia
Rzadko:	Sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Częstość nieznana:	Zaburzenia czynności komór
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych
Niezbyt często:	Przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnicobwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica
Rzadko:	Wstrząs krwotoczny

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła
Niezbyt często:	Obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, bólopłucnowy, zapalenie opłucnej, podrażnienie gardła, dysfonia, nadciśnienie płucne, świszczący oddech
Rzadko:	Ból gardła i krtani
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty
Często:	Zapalenie trzustki, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamyustnej
Niezbyt często:	Krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, ból przełyku, suchość w jamie ustnej, wrażliwość zębów (przeczulica zębów), zaburzenia smaku, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka,zapalenie dziąseł, przepuklina rozworu przełykowego, krwotok odbytniczy
Rzadko:	Perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie przełyku,wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność przepuszczająca jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	Hiperbilirubinemia (w tym zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi)
Często:	Zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często:	Toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Wysypka, świąd, łysienie
Często:	Nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik,zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień
Niezbyt często:	Złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, ból skóry, wybroczyny, obrzęk twarzy, pęcherze, torbiele skórne, rumień guzowaty, hiperkeratoza, wybroczyny punktowe, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia skóry, złuszczanie skóry, nadmierna pigmentacja skóry, przerost skóry,owrzodzenie skóry
Rzadko:	Rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rozrost gruczołów łojowych, zanik skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny
Często:	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości
Niezbyt często:	Sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, zapalenie stawów, ból w boku
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:	Częstomocz, bolesne oddawanie moczu
Niezbyt często:	Nagłe oddawanie moczu, częste oddawanie moczu w nocy, nieprawidłowe zabarwienie moczu, krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często:	Zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe
Niezbyt często:	Ból piersi, ginekomastia, obrzęk brodawek piersiowych
Rzadko:	Stwardnienie piersi

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Uczucie zmęczenia, gorączka
Często:	Ból w klatce piersiowej (w tym ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem), ból, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie iobrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne
Niezbyt często:	Obrzęk twarzy, obrzęk nóg, odczucie zmian w temperaturze ciała (w tym uczucie gorąca, uczucie zimna), obrzęk miejscowy
Rzadko:	Nagły zgon
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy
Często:	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężeniacholesterolu całkowitego
Niezbyt często:	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia niezwiązanej bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zmniejszenie stężenia globulin, zwiększeniestężenia lipoproteiny cholesterolu (w tym o małej i dużej gęstości), zwiększenie stężenia troponiny
Rzadko:	Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zmniejszenie stężenia peptydu C

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Uwaga: Nie wszystkie działania niepożądane były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży. Opis wybranych działań niepożądanych Nagły zgon W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Tasigna i (lub) w programach leczniczych w ramach tzw. „compassionate use” u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji oraz opornością lub nietolerancją imatynibu zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) nagłe zgony pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania nilotynibu u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat) z CML z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (n=58) analizowano w jednym głównym badaniu w okresie 60 miesięcy (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych były na ogół zgodne z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u osób dorosłych, z wyjątkiem hiperbilirubinemii/zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi (stopnia 3/4: 10,3%) i zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT stopnia 3/4: 1,7%; AlAT stopnia 3/4: 12,1%), które zgłaszano z większą częstością niż u pacjentów dorosłych. Podczas leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży W badaniu przeprowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży z CML przy medianie ekspozycji wynoszącej 51,9 miesiąca u pacjentów z chorobą nowo rozpoznaną oraz 59,9 miesiąca u pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej z chorobą oporną na leczenie imatynibem/dazatynibem albo nietolerancją leczenia imatynibem spowolnienie wzrostu (zejście o co najmniej dwa główne kanały centylowe od stanu początkowego) obserwowano u ośmiu pacjentów: u pięciu (8,6%) nastąpiło zejście o dwa główne kanały centylowe względem wartości początkowych, a u trzech (5,2%) nastąpiło zejście o trzy główne kanały centylowe względem wartości początkowych.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia związane z opóźnieniem wzrostu zgłoszono u 3 pacjentów (5,2%). W populacji dzieci i młodzieży leczonej nilotynibem zaleca się uważne monitorowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Donoszono o pojedynczych przypadkach zamierzonego przedawkowania nilotynibu, kiedy została zażyta nieustalona liczba kapsułek twardych Tasigna w połączeniu z alkoholem i innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie donoszono o zmianach w zapisie EKG czy wystąpieniu toksyczności wątrobowej. We wszystkich przypadkach notowano powrót do zdrowia. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające czynności życiowe.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, kod ATC: L01EA03 Mechanizm działania Nilotynib jest silnie działającym inhibitorem aktywności kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Substancja wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP w sposób silnie hamujący niezmutowane białko BCR-ABL i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W związku z wyżej opisaną aktywnością biochemiczną, nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. W badaniu z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej, nilotynib, podawany doustnie jako jedyny produkt leczniczy, zmniejszał wielkość guza i zwiększał przeżywalność.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Nilotynib nie wykazuje działania lub wykazuje słabe działanie na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w stężeniach z zakresu osiąganego po doustnym podaniu dawek leczniczych, zalecanych w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (patrz Tabela 4). Tabela 4 Profil kinaz nilotynibu (fosforylacja IC 50 nM)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej W celu określenia skuteczności nilotynibu w porównaniu z imatynibem u 846 dorosłych pacjentów z cytogenetycznie potwierdzoną, nowo rozpoznaną CML z chromosomem Philadelphia, w fazie przewlekłej, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy. Pacjenci mieli białaczkę rozpoznaną w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i nie byli wcześniej leczeni, z wyjątkiem przyjmowania hydroksymocznika i (lub) anagrelidu. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 1:1:1 do ramion otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę (n=282), nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę (n=281) lub imatynib w dawce 400 mg raz na dobę (n=283). Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wskaźnika Sokala w chwili rozpoznania. Charakterystyka pacjentów we wszystkich trzech ramionach terapeutycznych na początku badania, była podobna.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 47 lat w obu ramionach z nilotynibem i 46 lat w ramieniu z imatynibem, przy czym 12,8%, 10,0% i 12,4% pacjentów odpowiednio w ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, miało ≥65 lat. Wśród pacjentów nieznacznie przeważali mężczyźni (56,0%, 62,3% i 55,8% odpowiednio w ramionach z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz imatynibem 400 mg raz na dobę). Ponad 60% wszystkich pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 25% wszystkich pacjentów stanowili Azjaci. Punktem czasowym pierwszej analizy danych było ukończenie 12 miesięcy leczenia (lub wcześniejsze przerwanie leczenia) przez wszystkich 846 pacjentów. Kolejne analizy przeprowadzono wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie trwające 24, 36, 48, 60 i 72 miesiące (lub wcześniej przerwali leczenie).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wyniosła około 70 miesięcy w grupach leczonych nilotynibem i 64 miesiące w grupie leczonej imatynibem. Mediana rzeczywiście podanej dawki wyniosła 593 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 772 mg/dobę w ramieniu z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg/dobę w ramieniu z imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę. Badanie nie zostało jeszcze ukończone. Pierwszorzędowym punktem końcowym była większa odpowiedź molekularna (MMR) w 12 miesiącu. MMR definiowano jako ≤0,1% BCR-ABL/ABL% w międzynarodowej skali (IS), mierzone za pomocą RQ-PCR, co odpowiada zmniejszeniu o ≥3 log transkryptu BCR-ABL względem standardowego stanu początkowego. Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (44,3% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik MMR w 12 miesiącu był również statystycznie znamiennie większy w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (42,7% w porównaniu do 22,3%, p<0,0001). Wskaźniki MMR w 3, 6, 9 i 12 miesiącu wyniosły 8,9%, 33,0%, 43,3% oraz 44,3% w ramieniu z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% w ramieniu z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę oraz 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% w ramieniu z imatynibem 400 mg raz na dobę. Tabela 5 przedstawia wskaźnik MMR w 12., 24., 36., 48., 60. i 72. miesiącu. Tabela 5 Wskaźnik MMR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib	Nilotinib	Imatynib
300 mg dwa razy	400 mg dwa razy	400 mg raz na dobę
na dobę	na dobę	n=283
n=282	n=281	(%)
(%)	(%)
MMR w 12. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	44,31 (38,4; 50,3)	42,71 (36,8; 48,7)	22,3 (17,6; 27,6)
MMR w 24. miesiącu
Odpowiedź (95% CI)	61,71 (55,8; 67,4)	59,11 (53,1; 64,9)	37,5 (31,8; 43,4)
MMR w 36. miesiącu2
Odpowiedź (95% CI)	58,51 (52,5; 64,3)	57,31 (51,3; 63,2)	38,5 (32,8; 44,5)
MMRw 48. miesiącu3
Odpowiedź (95% CI)	59,91 (54,0; 65,7)	55,2 (49,1; 61,1)	43,8 (38,0; 49,8)
MMR w 60. miesiącu4
Odpowiedź (95% CI)	62,8 (56,8; 68,4)	61,2 (55,2; 66,9)	49,1 (43,2; 55,1)
MMR w 72. miesiącu5
Odpowiedź (95% CI)	52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)	41,7 (35,9; 47,7)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p w teście Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem 400 mg) <0,0001. 2. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, którzy osiągnęli MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 199 pacjentów (35,2%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 36. miesiącu (87 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę i 112 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=17), nietypowych sekwencji genowych w momencie rozpoczęcia leczenia (n=7) lub przerwania leczenia przed upływem 36. miesiąca (n=175). 3. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 305 spośród wszystkich pacjentów (36,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 48.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu (u 98 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 88 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 119 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=18), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 48. miesiąca (n=279). 4. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 322 spośród wszystkich pacjentów (38,1%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 60. miesiącu (u 99 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 93 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 130 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=9), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 60.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiąca (n=305). 5. Za osoby z odpowiedzią uznano tylko tych pacjentów, u których stwierdzano MMR w danym punkcie czasowym. Łącznie u 395 spośród wszystkich pacjentów (46,7%) ocena wskaźnika MMR była niemożliwa w 72. miesiącu (u 130 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, u 110 pacjentów w grupie leczonej nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i u 155 pacjentów w grupie leczonej imatynibem) z powodu niewykonania lub braku dostępności do badania PCR (n=25), obecności nietypowych transkryptów w momencie rozpoczęcia leczenia (n=8), lub przerwania leczenia przed upływem 72. miesiąca (n=362). Wskaźniki MMR w różnych punktach czasowych (z uwzględnieniem pacjentów osiągających MMR w danym punkcie czasowym lub przed nim) przedstawiono jako skumulowane występowanie MMR (patrz Rysunek 1).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Skumulowana częstość występowania MMR Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 4 latach Po 5 latach Po 3 latach Po 2 latach 71%; P < 0,0001 76%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 79%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 77%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001 Po 1 roku 55%; P < 0,0001 51%; P < 0,0001 70%; P < 0,0001 61%; P < 0,0001 61% 60% 56% 53% 44% 27% 100. Skumulowana częstość występowania MMR,% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Wskaźniki MMR były większe w obu ramionach z nilotynibem w porównaniu z ramieniem z imatynibem dla wszystkich grup z różnymi wskaźnikami ryzyka wg Sokala, we wszystkich ocenianych punktach czasowych. Na podstawie analizy retrospektywnej, 91% (234/258) pacjentów otrzymujących nilotynib w dawce 300 mg dwa razy na dobę osiągnęło poziom BCR-ABL ≤10% w 3.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia w porównaniu do 67% (176/264) pacjentów otrzymujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Pacjenci z poziomem BCR-ABL wynoszącym ≤10% w 3. miesiącu leczenia wykazali większą ogólną przeżywalność w 72. miesiącu w porównaniu do tych pacjentów, którzy nie uzyskali tego poziomu odpowiedzi molekularnej (odpowiednio 94,5% vs. 77,1% [p=0,0005]). Na podstawie analizy Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia pierwszej MMR prawdopodobieństwo uzyskania MMR w różnych punktach czasowych było większe w obu ramionach z nilotynibem w dawce 300 mg i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę (wskaźnik ryzyka HR=2,17 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 300 ma dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę, wskaźnik ryzyka HR=1,88 i wartość p w stratyfikowanym logarytmicznym teście rang <0,0001 pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS w różnych punktach czasowych przedstawiono w Tabeli 6, a odsetek wszystkich pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź molekularną ≤0,01% i ≤0,0032% wg IS po ukończeniu różnych punktów czasowych, przedstawiono na Rysunkach 2 i 3. Odpowiedź molekularna <0,01% i <0,0032% wg IS odpowiada zmniejszeniu transkryptów BCR-ABL o odpowiednio ≥4 log i ≥4,5 log w porównaniu z wystandaryzowanym stanem początkowym. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią molekularną ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) i ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log)

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotinib300 mg dwa razy nadobę n=282(%)	Nilotinib400 mg dwa razy nadobę n=281(%)	Imatynib400 mg raz na dobę n=283(%)
	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%	≤0,01%	≤0,0032%
W 12. miesiącu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
W 24. miesiącu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
W 36. miesiącu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
W 48. miesiącu	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
W 60. miesiącu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
W 72. miesiącu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,01% (zmniejszenie o 4 log) Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4 ( BCR-ABL ≤0,01% w skali międzynarodowej), % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 5 latach Po 6 latach 67%; P < 0,0001 Po 4 latach 66%; P < 0,0001 Po 3 latach 50%; P < 0,0001 56%; P < 0,0001 65%; P < 0,0001 63%; P < 0,0001 Po 2 latach Po 1 roku 20%; P < 0,0001 39%; P < 0,0001 44%; P < 0,0001 50%; P < 0,0001 42% 43% 15%; P = 0,0004 33%; P < 0,0001 32% 26% 18% 6% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej MR 4.5 ( BCR-ABL ≤0,0032% w skali międzynarodowej), % Rysunek 3 Skumulowana częstość występowania odpowiedzi molekularnej ≤0,0032% (zmniejszenie o 4,5 log) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nilotynib 300 mg dwa razy na dobę (n = 282) Nilotynib 400 mg dwa razy na dobę (n = 281) Imatynib 400 mg raz na dobę (n = 283) Po 6 latach Po 5 latach 56%; P < 0,0001 54%; P < 0,0001 Po 4 latach 55%; P < 0,0001 40%; P < 0,0001 Po 3 latach 52%; P < 0,0001 Po 1 roku 11%; P < 0,0001 7%; P < 0,0001 1% Po 2 latach 32%; P < 0,0001 37%; 25%; P < 0,0001 P = 0,0002 31% 33% 19%; P = 0,0006 28%; P = 0,0003 23% 15% 9% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Miesiące od randomizacji 66 72 Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera dotyczących czasu trwania pierwszej MMR, odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali MMR, wyniósł 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną definiowano jako 0% metafaz Ph+ w szpiku kostnym, na podstawie oceny minimum 20 metafaz. Najlepszy wskaźnik CCyR po 12 miesiącach (uwzględniając pacjentów, którzy osiagnęli CCyR w miesiącu 12 lub wcześniej jako osoby z odpowiedzią na leczenie) był statystycznie większy zarówno dla nilotynibu w dawce 300 mg, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z imatynibem 400 mg raz na dobę, patrz Tabela 7. Wskaźnik CCyR w ciagu 24 miesięcy (w tym u pacjentów, którzy uzyskali CCyR w 24. miesiącu lub przed 24. miesiącem) był statystycznie większy zarówno w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, jak i 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą imatynib w dawce 400 mg raz na dobę. Tabela 7 Najlepszy wskaźnik CCyR

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Nilotynib 300 mg dwa razyna dobęn=282 (%)	Nilotynib 400 mg dwa razyna dobęn=281 (%)	Imatynib 400 mg raz nadobęn=283 (%)
W ciągu 12 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Brak odpowiedzi	19,9	22,1	35,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	<0,0001	0,0005
W ciągu 24 miesięcy
Odpowiedź (95% CI)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Brak odpowiedzi	13,1	15,3	23,0
Wartość p w teście CMH dla wskaźnika odpowiedzi (w porównaniu z imatynibem wdawce 400 mg raz na dobę)	0,0018	0,0160

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie estymatorów Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, którzy utrzymywali odpowiedź przez 72 miesiące wśród pacjentów, którzy uzyskali CCyR, wyniósł 99,1% (95% CI: 97,9-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę oraz 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę. Progresję do fazy akceleracji (AP, ang. accelerated phase) lub przełomu blastycznego (BC, ang blast crisis) w trakcie leczenia definiuje się jako czas od daty randomizacji do pierwszej udokumentowanej progresji choroby do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, lub zgonu związanego z CML. Progresję do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia obserwowano łącznie u 17 pacjentów: 2 pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 3 pacjentów otrzymującego nilotynib w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 12 pacjentów przyjmujących imatynib w dawce 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe odsetki pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w 72. miesiącu wyniosły odpowiednio 99,3%, 98,7% i 95,2% [HR=0,1599 i wartość p=0,0003 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2457 i wartość p=0,0185 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Od czasu 2-letniej analizy nie notowano nowych przypadków progresji do fazy AP lub BC w trakcie leczenia. Uwzględniając ewolucję klonalną jako kryterium progresji, łącznie 25 pacjentów przeszło do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego w trakcie leczenia do daty odcięcia danych (3 w grupie z nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę, 5 w grupie z nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę i 17 w grupie imatynibu w dawce 400 mg raz na dobę).

CHPL leku Tasigna, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowy odsetek pacjentów bez progresji do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego, z uwzględnieniem ewolucji klonalnej w 72. miesiącu wyniósł odpowiednio 98,7%, 97,9% i 93,2% [HR=0, 1626 i wartość p=0,0009 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę, HR=0,2848 i wartość p=0,0085 (stratyfikowany log-rank test) pomiędzy nilotynibem w dawce 400 mg dwa razy na dobę a imatynibem podawanym raz na dobę]. Podczas leczenia lub w fazie obserwacji po przerwaniu leczenia zmarło łącznie 55 pacjentów (21 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 11 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 23 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Dwadzieścia sześć (26) z tych 55 zgonów miało związek z CML (6 w grupie z nilotynibem 300 mg dwa razy na dobę, 4 w grupie z nilotynibem 400 mg dwa razy na dobę i 16 w grupie z imatynibem 400 mg raz na dobę). Szacunkowy odsetek pacjentów, którzy przeżyli do 72.