Anakinra

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kineret 100 mg/0,67 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka z podziałką zawiera 100 mg substancji anakinra* w 0,67 ml (150 mg/ml). * Antagonista ludzkich receptorów interleukiny-1 (r-metHuIL-1ra), wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny roztwór do wstrzykiwań o kolorze od bezbarwnego do białego, który może zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych w terapii skojarzonej z metotreksatem w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię metotreksatem. COVID-19 Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby spowodowanej koronawirusem 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc, u których konieczne jest leczenie tlenem (z niskim lub wysokim przepływem), u których występuje ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej ustalane na podstawie stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) w osoczu ≥ 6 ng/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zespoły gorączek okresowych Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek okresowych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg: Okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu CAPS, w tym: - Noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno-skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome) - Zespołu Muckle-Wellsa (MWS, ang. Muckle-Wells Syndrome) - Zespołu rodzinnej zimnej pokrzywki (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF, ang. Familial Mediterranean Fever) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). W razie potrzeby produkt leczniczy Kineret należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną. Choroba Stilla Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg w leczeniu choroby Stilla, w tym postaci układowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) i choroby Stilla u dorosłych (AOSD, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Adult-Onset Still’s Disease), z czynnymi objawami układowymi wskazującymi na umiarkowaną lub znaczną aktywność choroby lub u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby po leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub glikokortykosteroidami. Kineret można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD, ang. disease-modifying antirheumatic drugs).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Kineret powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarza specjalistę, doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, CAPS, FMF oraz choroby Stilla. Badanie stężenia suPAR Jeśli określono we wskazaniu, wybór pacjentów do leczenia produktem leczniczym Kineret w oparciu o stężenie suPAR ≥ 6 ng/ml powinien opierać się na pomiarze z użyciem zatwierdzonego testu (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1). Dawkowanie RZS: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS: dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku 8 miesięcy i starsze o masie ciała co najmniej 10 kg Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa w przypadku wszystkich podtypów CAPS to 1-2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Odpowiedź na leczenie przejawia się głównie zmniejszeniem takich objawów klinicznych, jak gorączka, wysypka, ból stawów i ból głowy, a także markerów zapalenia w surowicy (stężenia CRP/SAA) lub częstości występowania nawrotów. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o łagodnym nasileniu (FCAS, łagodna postać MWS) Pacjenci są zwykle dobrze kontrolowani dzięki utrzymaniu zalecanej dawki początkowej (1 do 2 mg/kg mc./dobę). Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim nasileniu (MWS i NOMID/CINCA) Zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1-2 miesięcy, w zależności od reakcji terapeutycznej. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim przebiegu wynosi zazwyczaj 3 do 4 mg/kg mc./ dobę, można ją zwiększyć do maksymalnie 8 mg/kg mc./dobę. Dodatkowo do oceny objawów klinicznych i markerów zapalnych w ciężkim przebiegu CAPS, zaleca się ocenę zapalenia OUN, w tym ucha wewnętrznego (MRI lub TK, nakłucie lędźwiowe i badanie audiologiczne) i oczu (badania okulistyczne) po pierwszych 3 miesiącach terapii, a następnie co 6 miesięcy do momentu ustalenia skutecznej dawki terapeutycznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Po uzyskaniu dobrej kontroli klinicznej okresowe badania OUN i okulistyczne można wykonywać raz do roku. FMF Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Choroba Stilla Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 miesiąca. W przypadku utrzymywania się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć dalsze leczenie produktem leczniczym Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) RZS i COVID-19: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Dawkowanie i sposób podawania są takie same, jak w przypadku osób dorosłych w wieku od 18 do 64 lat. CAPS: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Choroba Stilla: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 miesięcy. RZS: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z RZS (MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów). COVID-19: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z COVID-19. CAPS: dawkowanie i sposób podawania u dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała powyżej 10 kg są takie same jak u dorosłych pacjentów z CAPS. Dawka ustalana jest na podstawie masy ciała (mc.).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

FMF: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Kineret należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min.) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność stosując Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min.). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Sposób podawania Kineret jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Kineret jest dostarczany w postaci gotowej do użycia w ampułkostrzykawkach z podziałką. Ampułkostrzykawka z podziałką umożliwia podawanie dawek od 20 do 100 mg. Ponieważ dawka minimalna wynosi 20 mg, ampułkostrzykawka nie nadaje się do stosowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Ampułkostrzykawki nie należy wstrząsać. Instrukcje dotyczące przygotowania i stosowania produktu przedstawiono w punkcie 6.6. W celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. Schłodzenie miejsca iniekcji, ogrzanie płynu do wstrzykiwań do temperatury pokojowej, zastosowanie zimnych kompresów (przed i po wstrzyknięciu) i zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu może złagodzić przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji w miejscu podania.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub białka otrzymywane z E. coli . Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów ANC <1,5 x 10 9 /l) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy, zgłaszano niezbyt często. W większości przypadków były to wysypki plamisto-grudkowe lub pokrzywkowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać podawanie produktu Kineret i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania zdarzeń dotyczących wątroby, które nie wpływały na czynność wątroby. Większość pacjentów leczono z powodu choroby Stilla lub występowały u nich czynniki predysponujące, np. zwiększona aktywność aminotransferaz w wywiadzie. Ponadto, podczas leczenia produktem Kineret u pacjentów z chorobą Stilla zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia wątroby, z pojedynczymi przypadkami ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z chorobą Stilla zdarzenia dotyczące wątroby występują najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Kineret. Należy rozważyć przeprowadzanie rutynowych badań stężenia enzymów wątrobowych podczas pierwszego miesiąca leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi lub u których występują objawy zaburzenia czynności wątroby. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z AspAT/AlAT ≥1,5 x górnej granicy normy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia Stosowanie produktu Kineret wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń (1,8%) w porównaniu z placebo (0,7%) u pacjentów z RZS. U niewielkiej liczby pacjentów z astmą oskrzelową częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów przyjmujących Kineret (4,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%). Infekcje te występowały głównie w obrębie układu oddechowego. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi zakażeniami. Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. U pacjentów z RZS leczenie produktem Kineret należy przerwać w razie wystąpienia ciężkiej infekcji. U pacjentów z CAPS lub FMF leczonych produktem Kineret istnieje ryzyko nawrotu choroby po przerwaniu terapii produktem Kineret. Terapię produktem Kineret można również kontynuować w trakcie ciężkiego zakażenia, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Terapię COVID-19 produktem Kineret można kontynuować mimo (wtórnych) infekcji. Lekarze powinni zachować ostrożność, podając Kineret pacjentom, u których występowały nawracające zakażenia lub schorzenia towarzyszące, w których zwiększa się ryzyko zakażeń. Bezpieczeństwo stosowania produktu Kineret u pacjentów z utajoną gruźlicą jest nieznane. Istnieją doniesienia o gruźlicy u pacjentów otrzymujących kilka biologicznych terapii przeciwzapalnych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku gruźlicy utajonej. Należy także uwzględnić dostępne wytyczne medyczne. Inne terapie przeciwreumatyczne wiązano z nawrotem zapalenia wątroby typu B. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z opublikowanymi wytycznymi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy jest eliminowany na drodze przesączania kłębuszkowego, a następnie metabolizmu kanalikowego. W związku z tym klirens osoczowy produktu leczniczego Kineret zmniejsza się wraz ze zmniejszającą się czynnością nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 60 do 89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność, stosując produkt leczniczy Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 59 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Neutropenia W badaniach dotyczących RZS prowadzonych z kontrolą placebo produkt Kineret był często związany z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z COVID-19, CAPS i chorobą Stilla obserwowano przypadki neutropenii. Aby uzyskać dalsze informacje o neutropenii, patrz punkt 4.3 i 4.8. U pacjentów z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l) nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu Kineret. Zaleca się, by przed rozpoczęciem stosowania produktu Kineret oznaczyć liczbę neutrofilów, a po rozpoczęciu terapii monitorować liczbę neutrofilów raz na miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l), należy przerwać podawanie produktu Kineret i ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Kineret u pacjentów z neutropenią. Zdarzenia dotyczące płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, proteinozy pęcherzyków płucnych i nadciśnienia płucnego głównie u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla leczonych inhibitorami IL-6 i IL-1, w tym produktem Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że pacjenci z trisomią 21 stanowią znaczny odsetek tych przypadków. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę dotyczących choroby Stilla nie zgłaszano takich zdarzeń. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zdarzenie dotyczące płuc w postaci nieokreślonej śródmiąższowej choroby płuc. W trakcie trwania badania u żadnego pacjenta nie wystąpiła proteinoza pęcherzyków płucnych ani nadciśnienie płucne. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym Kineret a zdarzeniami dotyczącymi płuc. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) U pacjentów leczonych produktem Kineret, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, należy przerwać leczenie produktem Kineret i rozważyć zastosowanie innego leczenia. Immunosupresja Wpływ leczenia produktem Kineret na istniejące nowotwory złośliwe nie był badany. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Kineret u pacjentów, u których rozpoznano wcześniej chorobę nowotworową. Nowotwory złośliwe U pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia chłoniaków może wzrosnąć średnio 2–3-krotnie. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Kineret częstość występowania chłoniaków była większa niż w populacji ogólnej. Częstość ta była zgodna z częstością zanotowaną u pacjentów z RZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania nowotworów złośliwych w grupie pacjentów otrzymujących Kineret i w grupie pacjentów otrzymujących placebo była taka sama i nie odbiegała od częstości występowania w populacji ogólnej. Co więcej, całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych nie wzrosła w ciągu 3 lat stosowania produktu Kineret. Szczepienia W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 126 pacjentów, w którym jednocześnie podano Kineret i szczepionkę zawierającą toksoidy, tężcowy i błoniczy, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi immunologicznej polegającej na wytworzeniu przeciwciał przeciwtężcowych pomiędzy grupami przyjmującymi Kineret i placebo. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek zawierających inne inaktywowane antygeny lub szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących zarówno wpływu szczepień szczepionkami zawierającymi żywe organizmy, jak i wpływu wtórnych dróg przenoszenia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe organizmy u pacjentów otrzymujących Kineret. W związku z tym szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy nie należy stosować jednocześnie z produktem Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W badaniach klinicznych uczestniczyło w sumie 752 pacjentów z RZS w wieku ≥ 65 lat, w tym 163 pacjentów w wieku ≥ 75 lat i 173 pacjentów z COVID-19 w wieku ≥ 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności między pacjentami należącymi do tych grup, a pacjentami z młodszych grup wiekowych. Doświadczenie dotyczące leczenia starszych pacjentów z CAPS, FMF i chorobą Stilla jest ograniczone. Z uwagi na z reguły większą częstość występowania zakażeń w populacji osób starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu Kineret i etanerceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji i neutropenii, w porównaniu z monoterapią etanerceptem u pacjentów z RZS. Nie stwierdzono, by wspomniane leczenie skojarzone wiązało się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem, ani innymi lekami z grupy antagonistów TNF-α (patrz punkt 4.5). Pacjenci z COVID-19 Nie ustalono skuteczności leczenia produktem leczniczym Kineret u pacjentów z COVID-19 ze stężeniem suPAR < 6 ng/ml. Leczenia produktem leczniczym Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których konieczna jest nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna, lub pozaustrojowe utlenianie krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ponieważ nie określono skuteczności w takich populacjach pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu Kineret z innymi produktami leczniczymi. Podczas badań klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem Kineret i innymi produktami leczniczymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, glikokortykosteroidami, ani lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic medicinal products – DMARD). Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α W badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pacjentów z RZS otrzymujących Kineret i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii, niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii i wyższą niż we wcześniejszych badaniach, w których stosowano jedynie Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem produktów Kineret i etanercept. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-α (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 Tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego też można oczekiwać, że w przypadku takich antagonistów receptora IL-1 jak anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może zostać znormalizowane w trakcie terapii. Jest to istotne klinicznie w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). Przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii produktem Kineret u pacjentów, przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych produktów. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Informacje dotyczące szczepień – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania anakinry w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Kineret należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywaną reakcją niepożądaną we wszystkich badaniach produktu Kineret kontrolowanych z placebo prowadzonych u pacjentów z RZS były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u większości pacjentów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła najczęstszą przyczynę wykluczenia pacjentów z RZS z udziału w badaniu produktu Kineret. W badaniach prowadzonych u pacjentów z RZS częstość występowania ciężkich reakcji niepożądanych po zalecanej dawce produktu Kineret (100 mg/dobę) była porównywalna z placebo (7,1% w porównaniu z 6,5% w grupie placebo). Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8% w porównaniu z 0,7%). Zmniejszenie liczby neutrofilów występowało częściej u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z COVID-19 pochodzą z randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 405 pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 leczonych produktem Kineret (badanie SAVE-MORE). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczonej anakinrą była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów otrzymujących produkt Kineret częściej zgłaszano neutropenię, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (prób wątrobowych), wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret jest zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych produktem Kineret. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z CAPS pochodzą z otwartego badania prowadzonego u 43 pacjentów z NOMID/CINCA leczonych produktem Kineret przez okres do 5 lat, przy czym całkowita ekspozycja na produkt Kineret wynosiła 159,8 pacjento-lat.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W trakcie 5-letniego badania 14 pacjentów (32,6%) zgłosiło 24 ciężkie zdarzenia. Jedenaście ciężkich zdarzeń u 4 (9,3%) pacjentów uznano za związane z produktem Kineret. Żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Kineret w związku z działaniami niepożądanymi. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z chorobą Stilla pochodzą z częściowo otwartego i częściowo zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 15 pacjentów z uMIZS leczonych przez okres do 1,5 roku i z randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 12 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z chorobą Stilla (6 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kineret i 6 w grupie otrzymującej placebo) otrzymujących leczenie przez 12 tygodni i objętych kontrolą przez kolejne 4 tygodnie.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dodatkowe dane wspomagające stanowią dane z nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla, zgłoszenia działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowane wyniki z badań klinicznych. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z FMF pochodzą ze zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników z badań klinicznych. Nie istnieją żadne przesłanki, wynikające z tych badań lub ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wskazujące na to, że ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z CAPS, FMF lub chorobą Stilla jest inny niż u pacjentów z RZS, z wyjątkiem większej częstości zgłaszania zdarzeń dotyczących wątroby zaobserwowanej po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą Stilla.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Poniższa tabela działań niepożądanych odnosi się zatem do leczenia RZS, CAPS, FMF i choroby Stilla produktem leczniczym Kineret. W trakcie długotrwałego leczenia RZS, CAPS i choroby Stilla profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam z upływem czasu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich kategorii częstości występowania. Kategorie częstości określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100, rzadko (≥10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione w kolejności malejącego nasilenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówwg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ciężkie zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Neutropenia Trombocytopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka iświąd
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często (≥ 1/10)	Ból głowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)	Niezakaźne zapalenie wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często (≥ 1/10)	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Wysypka
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)	Złogi amyloidu w miejscuwstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Bardzo często (≥ 1/10)	Zwiększenie stężeniacholesterolu

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia Częstość występowania ciężkich zakażeń w badaniach dotyczących RZS z zastosowaniem zalecanej dawki (100 mg/dobę) wynosiła 1,8% u pacjentów otrzymujących Kineret i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje prowadzone w okresie do 3 lat wykazały, że częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna. Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Po ustąpieniu zakażenia większość pacjentów kontynuowała udział w badaniu. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 ciężkie zakażenia wtórne występowały często, ale obserwowano je rzadziej u pacjentów leczonych produktem Kineret w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat, częstotliwość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,1/rok. Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie płuc oraz zapalenie żołądka i jelit.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Stosowanie produktu Kineret wstrzymano tymczasowo u jednego pacjenta. Wszyscy inni pacjenci kontynuowali leczenie produktem Kineret w trakcie infekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w związku z zakażeniem wirusem cytomegalii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnych ciężkich zakażeń. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa produktu leczniczego Kineret z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) ciężkie zakażenia zgłoszono u 13 pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nie istnieją żadne przesłanki wynikające ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników badań wskazujące na to, że rodzaj i nasilenie zakażeń u pacjentów z FMF są inne niż u pacjentów z RZS, CAPS lub chorobą Stilla. W badaniach klinicznych i podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano występowanie rzadkich przypadków zakażeń oportunistycznych, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Zakażenia były obserwowane we wszystkich układach organizmu i notowane u pacjentów stosujących tylko Kineret lub Kineret w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach produktu Kineret dotyczących RZS zastosowanie leczenia było związane z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l) wystąpiła u 2,4% pacjentów otrzymujących Kineret i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły ciężkie zakażenia związane z neutropenią. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 zdarzenia neutropenii zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych produktem Kineret i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia niepożądane neutropenii miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat neutropenię odnotowano u 2 osób. Oba epizody neutropenii ustąpiły w trakcie leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku odnotowano jeden przypadek przemijającej neutropenii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) zgłoszono 5 zdarzeń neutropenii, w tym 1 zdarzenie gorączki neutropenicznej. Trombocytopenia W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z RZS, trombocytopenia wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu do 0,3% w grupie kontrolnej przyjmującej placebo. Trombocytopenia miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła >75 x10 9 /l. Przypadki łagodnej trombocytopenii zaobserwowano również u pacjentów z CAPS. Po dopuszczeniu produktu Kineret do obrotu donoszono o wystąpieniu przypadków trombocytopenii, w tym pojedynczych przypadków ciężkiej trombocytopenii (tj. liczba płytek wynosiła <10 x10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Reakcje alergiczne W trakcie terapii produktem Kineret niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku reakcji alergicznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z udziałem 12 pacjentów z FMF leczonych przez 4 miesiące produktem Kineret w ramach opublikowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania żadna z reakcji alergicznych nie została zgłoszona jako poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 żadnej z reakcji alergicznych nie uznano za związaną z produktem Kineret. Immunogenność W badaniach klinicznych dotyczących RZS u do 3% dorosłych pacjentów, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. Obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku. Dodatkowo w badaniach klinicznych z udziałem dzieci u 6% z 86 pacjentów z MIZS, lecz u żadnego z 15 pacjentów z podtypem układowym MIZS, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji wykryto obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko substancji anakinra.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 6 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania substancji anakinra przez 12 tygodni jako leczenie choroby Stilla (uMIZS i AOSD) u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. U większości pacjentów z CAPS uczestniczących w badaniu 03-AR-0298 pojawiły się przeciwciała przeciw substancji produktu: anakinra. Nie było to związane z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby. Zdarzenia dotyczące wątroby w okresie stosowania produktu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tego typu reakcje występują zwykle w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4-6 tygodni. Jeżeli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu w miejscu wstrzyknięcia, odczyn nie wystąpił w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. U pacjentów z RZS odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia najczęściej dotyczyły obecności co najmniej jednego z następujących objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Podczas leczenia dawką 100 mg/dobę, odczyn w miejscu wstrzyknięcia wystąpił u 71% pacjentów z RZS, w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat nie odnotowano tymczasowego lub stałego przerwania terapii produktem Kineret przez pacjenta z powodu reakcji w miejscu iniekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kineret. U jednego z 15 pacjentów przerwano leczenie w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania przez 12 tygodni produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w obu grupach leczenia i wszystkie miały nasilenie łagodne. U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia z powodu odczynu w miejscu wstrzyknięcia. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy, a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim wynosiła 1,6 na 100 pacjento-lat. U pacjentów z FMF rodzaje i częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Przypadki przerwania leczenia w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia występowały również u pacjentów z FMF. U pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z niewielką częstością. Złogi amyloidu w miejscu wstrzyknięcia Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki złogów amyloidu w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z NOMID/CINCA, którzy otrzymywali duże dawki produktu leczniczego Kineret wstrzykiwane podskórnie w ten sam obszar skóry przez długi czas. Z tego powodu zaleca się zmianę miejsc wstrzyknięcia. Zwiększone stężenie cholesterolu W badaniach klinicznych dotyczących RZS, 775 pacjentów przyjmujących codziennie Kineret w dawkach 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem Kineret, bez zależności między odpowiedzią na lek i wielkością dawki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Podobny schemat zaobserwowano po 24 tygodniach leczenia produktem Kineret. W grupie otrzymującej placebo (n=213) w tygodniu 2 nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu o około 2,2%, a w tygodniu 24 o 2,3%. Brak danych dotyczących cholesterolu LDL lub HDL. Dzieci i młodzież Produkt Kineret badano u 36 pacjentów z CAPS, 21 pacjentów z uMIZS i 71 pacjentów z innymi postaciami MIZS, w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat, przez okres do 5 lat. Z wyjątkiem zakażeń i powiązanych objawów, o których donoszono częściej u pacjentów w wieku <2 lat, profil bezpieczeństwa był podobny w całej populacji pediatrycznej. Ponadto 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objęto kontrolą przez ponad 9 lat w ramach nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych i nie odnotowano klinicznie istotnych nowych reakcji niepożądanych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano występowania toksyczności powodującej konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach dotyczących posocznicy 1015 pacjentom dożylnie podawano Kineret w dawkach do 2 mg/kg/godz. przez 72 godziny (~35-krotność dawki zalecanej w przypadku RZS). Profil zdarzeń niepożądanych występujących podczas wymienionych badań nie wykazywał ogólnych różnic w stosunku do profilu obserwowanego w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC03 Mechanizm działania Anakinra neutralizuje aktywność biologiczną interleukiny-1  (IL-1  ) i interlekukiny-1  (IL-1  ) poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) jest cytokiną odgrywającą zasadniczą rolę w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym istotnych etapach procesu zapalnego w obrębie błony maziowej. Działanie farmakodynamiczne IL-1 występuje w osoczu i płynie stawowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Opisywano korelację pomiędzy aktywnością choroby, a stężeniami IL-1 w osoczu. Anakinra hamuje etapy odpowiedzi wywołanej przez IL-1 w warunkach in vitro , w tym indukcję wytwarzania tlenku azotu, prostaglandyny E 2 i (lub) kolagenazy w komórkach błony maziowej, fibroblastach i chondrocytach.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z COVID-19 progresja z infekcji dolnych dróg oddechowych do ciężkiej niewydolności oddechowej zależy od wczesnego uwalniania IL-1  z zakażonych wirusem komórek nabłonka płuc, co z kolei stymuluje dalszą produkcję cytokin, w tym IL-1β z makrofagów pęcherzykowych. Spontaniczne mutacje genu CIAS1/NLRP3 zidentyfikowano u większości pacjentów z CAPS. Gen CIAS1/NLRP3 koduje kriopirynę, składnik inflamasomu. Aktywacja inflamasomu prowadzi do proteolitycznego dojrzewania i wydzielania interleukiny IL-1β, charakteryzującej się szerokim spektrum działania i powodującej między innymi ogólnoustrojowy stan zapalny. Nieleczeni pacjenci z CAPS charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP, SAA oraz IL-6 w porównaniu do prawidłowych stężeń w surowicy. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej. Obserwowano także spadek poziomu ekspresji IL-6. W ciągu pierwszych tygodni leczenia obserwuje się zmniejszone stężenie białek fazy ostrej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z FMF mutacja genu MEFV kodującego pirynę prowadzi do nieprawidłowego działania i nadprodukcji interlekukiny-1β (IL-1β) w inflamasomie FMF. Nieleczeni pacjenci z FMF charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP i SAA. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej (np. CRP i SAA). Choroba Stilla, dodatkowo do różnego stopnia zapalenia stawów, charakteryzuje się występowaniem ogólnoustrojowych objawów zapalenia, takich jak wysoka gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie błon surowiczych oraz wzrost stężenia substancji fazy ostrej spowodowany aktywnością IL-1. Znane, ogólnoustrojowe działanie IL-1 obejmuje odpowiedź podwzgórza w postaci gorączki i nadwrażliwość na ból. Znaczenie IL-1 w patogenezie choroby Stilla wykazano w badaniach ex vivo i ekspresji genów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w RZS Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania anakinry i metotreksatu w leczeniu RZS wykazano u 1790 pacjentów z RZS w wieku powyżej 18 lat i ze zmianami chorobowymi o zróżnicowanym nasileniu. Odpowiedź na leczenie anakinrą najczęściej występowała w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymywała się przez okres podawania produktu leczniczego. Maksymalna odpowiedź kliniczna występowała zwykle przed upływem 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Terapia skojarzona z użyciem anakinry i metotreksatu charakteryzuje się istotnym statystycznie i kliniczne zmniejszeniem nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS u pacjentów, u których odpowiedź na monoterapię metotreksatem była niewystarczająca (38% w porównaniu z 22% ankietowanych; pomiar prowadzony zgodnie z kryteriami ACR 20 ).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczną poprawę dotyczącą nasilenia dolegliwości bólowych, liczby stawów, w których stwierdzono tkliwość, oceny sprawności fizycznej w skali stanu zdrowia HAQ, czynników ostrej fazy i ogólnej oceny w opinii pacjenta i lekarza. W jednym z badań klinicznych anakinry wykonano badania RTG. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na chrząstkę stawową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w COVID-19 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Kineret oceniano u pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 w wieku ≥ 18 lat z ryzykiem wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Populacja pacjentów włączonych do badania SAVE-MORE obejmowała pacjentów hospitalizowanych z potwierdzonym zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 (infekcja dolnych dróg oddechowych potwierdzona radiologicznie na podstawie badania RTG lub TK) i z ryzykiem progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

severe respiratory failure, SRF) ustalonym na podstawie zwiększenia stężenia suPAR (≥ 6 ng/ml). Stężenie suPAR u pacjentów wynosiło ≥ 6 ng/ml, a oznaczenie wykonywano z użyciem testu suPARnostic Quick Triage. U tych pacjentów nie doszło jeszcze do progresji do SRF (tj. kryteria wykluczenia obejmowały: stosunek pO2/FiO2 o wartości mniejszej niż 150 mmHg lub wymóg stosowania wentylacji mechanicznej, wentylacji nieinwazyjnej [ang. NIV] lub ECMO). Większość pacjentów otrzymała tlenoterapię z niskim lub wysokim przepływem w momencie przesiewu (81,6%). Do badania włączono 606 pacjentów, a analizę skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) obejmującej 594 pacjentów, z których 189 zrandomizowano do otrzymywania placebo i standardowego leczenia a 405 do anakinry i standardowego leczenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia większość pacjentów (91,4%) miała ciężkie zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, a 8,6% pacjentów miała umiarkowane zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. 85,9% pacjentów otrzymało deksametazon. Średni (standardowe odchylenie, SD) czas leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 8,4 (2,1) dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było porównanie wyniku w oparciu o 11-punktową porządkową skalę progresji klinicznej (ang. Clinical Progression ordinal Scale, CPS) Światowej Organizacji Zdrowia (ang. WHO) między dwoma grupami leczenia do 28. dnia. 11-punktowa skala CPS WHO umożliwia pomiar nasilenia choroby w następującym przedziale: 0 (brak zarażenia), 1-3 (łagodna choroba), 4-5 (hospitalizacja – umiarkowana choroba), 6-9 (hospitalizacja – ciężka choroba ze zwiększającą się potrzebą stosowania NIV, wentylacji mechanicznej i ECMO) i 10 (zgon).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów zrandomizowanych do badania SAVE-MORE 8,6% pacjentów miało wynik 4 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym; 84,7% miało wynik 5 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym i 6,7% miało wynik 6 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Kineret przez do 10 dni wykazano istotną poprawę stanu klinicznego w oparciu o skalę WHO-CPS do dnia 28. w porównaniu z placebo (OR: 0,36 [95% CI 0,26 do 0,50] P<0,001). Poprawę stanu klinicznego pacjentów obserwowano od dnia 14. Korzystny wpływ leczenia produktem leczniczym Kineret potwierdzono na podstawie liczby pacjentów, którzy w pełni wyzdrowieli i zmniejszenia liczby pacjentów, u których wystąpiła progresja do ciężkiej niewydolności oddechowej lub zgon w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów lub obaw dotyczących bezpieczeństwa wynikających ze stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu COVID-19.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w CAPS Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Kineret wykazano u pacjentów z CAPS o różnym stopniu nasilenia objawów. W badaniu klinicznym obejmującym 43 pacjentów dorosłych i pediatrycznych (36 pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat) z ciężką postacią CAPS (NOMID/CINCA i MWS), kliniczną reakcję na anakinrę zaobserwowano w ciągu 10 dni po rozpoczęciu terapii u wszystkich pacjentów. Reakcja ta utrzymała się przez okres do 5 lat w trakcie ciągłego podawania produktu Kineret. Leczenie produktem Kineret znacząco łagodzi objawy CAPS, w tym powoduje redukcję często występujących objawów, takich jak gorączka, wysypka, ból stawów, ból głowy, zmęczenie i zaczerwienienie oczu. Obserwuje się szybki i trwały spadek stężeń biomarkerów zapalnych; surowiczego amyloidu A (SAA), białka C-reaktywnego (CRP) oraz obniżenie odczynu OB i normalizację zmian zapalnych we krwi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku ciężkiej postaci CAPS długotrwałe leczenie łagodzi ogólnoustrojowe objawy stanu zapalnego ze strony oczu, ucha wewnętrznego i OUN. W trakcie terapii anakinrą nie występuje dalsze pogorszenie słuchu i ostrości widzenia. Analiza działań niepożądanych, jakie wystąpiły w trakcie terapii i które zostały sklasyfikowane na podstawie obecności mutacji CIAS1 wykazała brak istotnych różnic pod względem częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupą, w której występuje mutacja CIAS1 i grupą, w której ta mutacja nie występuje. Częstość ta wynosi odpowiednio 7,4 i 9,2. Podobne wyniki uzyskano dla grup w przypadku poziomu SOC, za wyjątkiem zaburzeń oka, gdzie odnotowano 55 zdarzeń niepożądanych (częstość 0,5), spośród których 35 przypadków przekrwienia gałki ocznej (co może być także objawem CAPS) zaobserwowano w grupie CIAS1, a 4 zdarzenia zaobserwowano w grupie bez mutacji CIAS1 (częstość 0,1).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w FMF Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Kineret w leczeniu pacjentów z FMF oporną na kolchicynę wykazano na podstawie opublikowanego randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z okresem leczenia wynoszącym 4 miesiące. Pierwszorzędowymi wynikami skuteczności były liczba napadów na miesiąc oraz liczba pacjentów ze średnio <1 napadem na miesiąc. Do badania zakwalifikowano 25 pacjentów z FMF oporną na kolchicynę; 12 przydzielono losowo do grupy otrzymującej Kineret, a 13 do grupy otrzymującej placebo. Średnia liczba napadów na pacjenta na miesiąc była znacznie niższa w grupie otrzymującej Kineret (1,7) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (3,5). Liczba pacjentów z <1 napadem na miesiąc była znacznie wyższa w grupie otrzymującej Kineret; 6 pacjentów w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe opublikowane dane dotyczące pacjentów z FMF nietolerujących kolchicyny lub z FMF oporną na kolchicynę wykazują, że produkt Kineret wywiera widoczne działanie kliniczne na objawy kliniczne napadów i zmniejszanie stężenia markerów zapalanych, takich jak CRP i SAA. W opublikowanych badaniach profil bezpieczeństwa stosowania anakinry u pacjentów z FMF był ogólnie podobny do tego w innych wskazaniach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w chorobie Stilla Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu choroby Stilla (uMIZS i AOSD) oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów (w wieku od 1 roku do 51 lat) leczonych przez 12 tygodni, z których 6 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Kineret był skuteczny w leczeniu choroby Stilla, co potwierdzono jego przewagą nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego odpowiedź na poziomie ACR30 z brakiem gorączki w tygodniu 2. (wartość p = 0,0022). Skuteczność produktu leczniczego Kineret potwierdzona na podstawie odpowiedzi na poziomie ACR30, ACR50, ACR70 i ACR90 w tygodniu 2. utrzymywała się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W trakcie badania nie zaobserwowano żadnych istotnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa, a wyniki były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano na podstawie opublikowanego, kontrolowanego badania z udziałem 24 pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym Kineret przez okres do 1 roku.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po trwającej 1 miesiąc fazie zaślepionej, 8 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret wykazało poziom odpowiedzi wynoszący ACRpedi30 w oparciu o zmodyfikowane pediatryczne kryteria skali ACR w porównaniu do 1 z 12 pacjentów w grupie placebo. W tym samym punkcie czasowym, 7 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret sklasyfikowano na poziomie odpowiedzi ACRpedi50 i 5 z 12 pacjentów na poziomie ACRpedi70 w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie placebo. Szesnastu (16) pacjentów ukończyło przeprowadzaną następnie fazę otwartą badania i wśród 7 pacjentów wykazujących odpowiedź w miesiącu 12, 6 przerwało leczenie glikokortykosteroidami i u 5 z nich choroba nie była aktywna. W opublikowanym, prospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym z udziałem 20 pacjentów z nowo rozpoznanym uMIZS, produkt leczniczy Kineret stosowano jako początkowe leczenie po braku odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne, ale przed zastosowaniem leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów lub innych leków biologicznych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Kineret prowadziło do unormowania temperatury ciała u 18 z 20 pacjentów. Podczas kontroli po upływie 1 roku, u 18 z 20 pacjentów obserwowano co najmniej odpowiedź ACRpedi 70 w oparciu o zmodyfikowane kryteria pediatryczne skali ACR, natomiast u 17 z 20 pacjentów odnotowano odpowiedź ACRpedi 90 oraz brak aktywności choroby. W nieinterwencyjnym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret bez żadnych nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Około połowa (46,1%) pacjentów otrzymywała leczenie produktem leczniczym Kineret nieprzerwanie przez co najmniej 1 rok, a 28,1% pacjentów przez co najmniej 2 lata. Schemat i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem odsetek zdarzeń niepożądanych był największy w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i znacznie mniejszy po upływie tego okresu. Nie odnotowano żadnych zgonów w trakcie leczenia produktem leczniczym Kineret. Niewielu pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Główną przyczyną przerwania leczenia produktem leczniczym Kineret był brak skuteczności, ale drugą najczęstszą przyczyną przerwania stosowania był nawrót choroby. Długoterminowe leczenie produktem leczniczym Kineret u pacjentów z uMIZS było dobrze tolerowane i nie obserwowano ogólnego zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zespołu aktywacji makrofagów (MAS, ang. macrophage activation syndrome), z upływem czasu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kineret w porównaniu do leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby oceniono w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 22 pacjentów z zależną od glikokortykosteroidów oporną chorobą Stilla u dorosłych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 24., u 6 z 12 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kineret obserwowano remisję w porównaniu do 2 z 10 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Podczas otwartego przedłużenia badania w przypadku braku poprawy w ciągu 24 tygodni możliwa była zmiana lub dodatkowe leczenie porównywanym lekiem. Siedemnastu (17) pacjentów ukończyło otwarte przedłużenie badania (tydzień 52) i w tym punkcie czasowym remisję obserwowano u 7 z 14 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Kineret oraz u 2 z 3 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Dodatkowe opublikowane dane dotyczące choroby Stilla wskazują na to, że produkt leczniczy Kineret powoduje szybkie ustąpienie objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, wysypka i zwiększenie stężenia substancji ostrej fazy. Po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Kineret w wielu przypadkach można zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Profil skuteczności i bezpieczeństwa produktu Kineret jest zasadniczo porównywalny u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z CAPS lub chorobą Stilla. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kineret w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CAPS i RZS (MIZS) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z RZS (MIZS) Produkt Kineret badano w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą ślepej próby u 86 pacjentów z wielostawową postacią MIZS (wiek 2-17 lat), przyjmujących podskórną dawkę 1 mg/kg/dobę, do dawki maksymalnej wynoszącej 100 mg. 50 pacjentów, u których po 12-tygodniowej, otwartej fazie wstępnej zaobserwowano odpowiedź kliniczną zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Kineret (25 pacjentów) lub placebo (25 pacjentów), podawane codziennie przez kolejnych 16 tygodni.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa tych pacjentów kontynuowała terapię produktem Kineret w fazie otwartej do 1 roku w badaniu przedłużonym. W badaniach tych profil zdarzeń niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z RZS. Dane z badania są niewystarczające do wykazania skuteczności i dlatego nie zaleca się stosowania produktu Kineret u dzieci z MIZS. Immunogenność Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bezwzględna biodostępność anakinry po podskórnym podaniu bolusa 70 mg u zdrowych osób wynosi 95% (n = 11). Czynnikiem ograniczającym szybkość usuwania anakinry z osocza po wstrzyknięciu podskórnym jest proces absorpcji. U pacjentów z RZS maksymalne stężenie anakinry w osoczu występowało po 3–7 godzinach od podskórnego podania dawek istotnych klinicznie (od 1 do 2 mg/kg mc.; n = 18). Stężenie w osoczu malało przy niezauważalnej fazie dystrybucji, a końcowy okres półtrwania wynosił od 4 do 6 godzin. U pacjentów z RZS, którzy codziennie otrzymywali anakinrę we wstrzyknięciu podskórnym nie obserwowano nieoczekiwanej kumulacji leku przez okres do 24 tygodni. Średnie (SD) szacowane wartości klirensu (CL/F) i objętości dystrybucji (Vd/F) według populacyjnej analizy danych z dwóch badań farmakokinetycznych, przeprowadzonych u 35 pacjentów z RZS wynosiły odpowiednio 105(27) ml/min i 18,5(11) l.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z danych uzyskanych na podstawie badań u ludzi i zwierząt wynika, że głównym organem odpowiedzialnym za eliminację anakinry są nerki. Klirens anakinry u pacjentów z RZS wzrastał ze wzrostem klirensu kreatyniny. Wpływ towarzyszących zmiennych demograficznych na właściwości farmakokinetyczne anakinry badano analizując dane farmakokinetyczne pochodzące z populacji 341 pacjentów otrzymujących codzienne podskórne zastrzyki anakinry w dawce 30, 75 i 150 mg przez okres do 24 tygodni. Szacowany klirens anakinry zwiększał się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny i masy ciała. Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji wykazała, że wartość średniego klirensu osocza po podaniu podskórnym w bolusie była o około 14% większa u mężczyzn niż u kobiet oraz o około 10% większa u osób, które nie ukończyły 65. roku życia, niż u osób w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak, po uwzględnieniu klirensu kreatyniny i masy ciała wykazano, że płeć, ani wiek nie stanowiły czynników istotnie modyfikujących średni klirens osoczowy leku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku lub płci. Farmakokinetyka u pacjentów z CAPS jest zasadniczo podobna do obserwowanej u pacjentów z RZS. U pacjentów z CAPS zaobserwowano w przybliżeniu liniowość dawki z nieznaczną tendencją do wzrostu większego niż proporcjonalny. Brak danych z badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku < 4 lat. Dostępne są jednakże dane z doświadczenia klinicznego u dzieci w wieku powyżej 8 miesięcy, a w przypadku rozpoczęcia od zalecanej dawki dobowej wynoszącej 1-2 mg/kg nie zaobserwowano problemów dotyczących bezpieczeństwa. Brak danych z badań farmakokinetycznych u starszych pacjentów z CAPS. Wykazano dystrybucję do płynu mózgowo-rdzeniowego.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym mediana stężenia dostosowanej dawki anakinry u pacjentów z uMIZS (w wieku 3 do 17 lat) w okresie 28 tygodni była porównywalna ze stężeniem obserwowanym u pacjentów z RZS. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie obejmujące 12 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), otrzymujących dożylnie dawkę 1 mg/kg. Parametry farmakokinetyczne nie były istotnie różne od obserwowanych u zdrowych ochotników, oprócz zmniejszenia klirensu o około 30% w porównaniu do danych z badania, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy. Odpowiadające zmniejszenie klirensu kreatyniny zaobserwowano w populacji osób z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie klirensu można najprawdopodobniej wyjaśnić ograniczeniem czynności nerek w tej populacji. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w klasie B według Childa-Pugha. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Średni klirens osoczowy produktu Kineret u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek został zredukowany o, odpowiednio, 16% i 50%. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), średni klirens osoczowy zmalał o, odpowiednio, 70% i 75%. Mniej niż 2,5% podanej dawki produktu Kineret usunięto metodą hemodializy lub ciągłej dializy otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 50 do 80 ml/minuta). Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano wpływu anakinry na płodność, rozwój we wczesnych okresach życia, okresie embrionalnym, płodowym, ani w okresie około- i poporodowym szczurów, którym podawano dawki nawet 100-krotnie większe od stosowanych u ludzi (2 mg/kg mc./dobę). Nie obserwowano wpływu na rozwój embrionalny, ani płodowy królików, którym podawano dawki 100 razy większe od stosowanych u ludzi. Na podstawie standardowego zestawu testów identyfikacji zagrożeń związanych z DNA nie stwierdzono, by anakinra indukowała mutacje komórek bakterii lub ssaków. Anakinra nie powodowała zwiększenia częstości występowania zaburzeń chromosomalnych, ani dotyczących jąderek komórek szpiku kostnego myszy. Nie prowadzono długoterminowych badań oceniających rakotwórczość anakinry. Dane uzyskane w badaniach myszy z nadmierną ekspresją IL-1ra oraz myszy z mutacją polegającą na braku receptorów IL-1ra nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksykologiczne i badanie interakcji toksykokinetycznych u szczurów nie wykazało zmiany właściwości toksykologicznych, ani farmakokinetycznych metotreksatu na skutek podawania produktu Kineret. Młode szczury otrzymujące dawki do 100 razy większe od stosowanych u ludzi od 7 dnia po porodzie do okresu młodzieńczego nie wykazały żadnych oznak niepożądanego działania produktu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy, bezwodny Sodu chlorek Wersenian disodowy dwuwodny Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jeżeli produkt Kineret jest stosowany ambulatoryjnie, można go przechowywać w temperaturze pokojowej do 25°C przez maksymalnie 72 godziny. Po wyjęciu z lodówki produkt Kineret należy zużyć w ciągu 72 godzin lub wyrzucić. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie należy ponownie umieszczać produktu Kineret w lodówce.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań 0,67 ml w ampułkostrzykawce z podziałką (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylenowa) i z igłą o rozmiarze 29. Ampułkostrzykawka posiada zewnętrzną sztywną osłonkę na igłę z tworzywa sztucznego, zamocowaną do wewnętrznej osłony igły. Opakowania po 1, 7 i 28 ampułkostrzykawek (opakowanie zbiorcze zawierające 4 opakowania po 7 ampułkostrzykawek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kineret ma postać jałowego roztworu. Wyłącznie do użytku jednorazowego. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem odczekać, aż ampułkostrzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Przed podaniem sprawdzić czy roztwór nie zawiera widocznych drobin i nie jest przebarwiony.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

Do wstrzyknięcia nadają się wyłącznie klarowne roztwory o zabarwieniu od bezbarwnego do białego, które mogą zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki. Obecność tych cząstek nie wpływa na jakość produktu. Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do użytku jednorazowego. Niewykorzystany produkt leczniczy należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORENCIA 250 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 250 mg abataceptu. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 25 mg abataceptu. Abatacept jest białkiem fuzyjnym, produkowanym w technologii rekombinacji DNA przez komórki jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu sód: 0,375 mmol (8,625 mg) w fiolce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek występuje jako biała lub biaława bryłka, rozdrobniona bądź w całości.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w:  leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u pacjentów dorosłych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na dotychczasowe leczenie, z zastosowaniem co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARDs), w tym metotreksatu (MTX) lub inhibitora czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF).  leczeniu wysoce czynnej i postępującej choroby u pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem. W trakcie leczenia abataceptem w skojarzeniu z metotreksatem wykazano zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów oraz poprawę sprawności fizycznej.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniej zastosowany lek z grupy DMARD, w tym MTX oraz u których nie jest wymagane dodatkowe leczenie ogólnoustrojowe łuszczycowych zmian skórnych. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wielostawowe MIZS - ang. polyarticular Juvenile Idiopathic Arthrits, pJIA) u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży, u których stwierdzono nieodpowiednią odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wskazania do stosowania

Produkt ORENCIA może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji na metotreksat lub jeśli leczenie metotreksatem nie jest właściwe.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub wielostawowego MIZS. Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Dorośli Należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce określonej w Tabeli 1. Po podaniu dawki początkowej, produkt ORENCIA należy podać po 2 i 4 tygodniach od pierwszego wlewu, a następnie co 4 tygodnie. Tabela 1: Dawka produktu ORENCIA a

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka	Liczba fiolekb
< 60 kg	500 mg	2
≥ 60 kg do ≤ 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1 000 mg	4

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dawkowanie

a Około 10 mg/kg mc. b Każda fiolka zawiera 250 mg abataceptu do podania. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs - disease-modifying anti-rheumatics drugs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Łuszczycowe zapalenie stawów Dorośli Należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawce określonej w Tabeli 1. Po podaniu dawki początkowej, produkt ORENCIA należy podać po 2 i 4 tygodniach od pierwszego wlewu, a następnie co 4 tygodnie. Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów W przypadku pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 6 do 17 lat o masie ciała mniejszej niż 75 kg zalecana dawka produktu ORENCIA to 10 mg/kg w przeliczeniu na masę ciała pacjenta w trakcie każdego podania.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dawkowanie

Pacjenci pediatryczni o masie ciała 75 kg lub większej powinni przyjmować produkt ORENCIA wg schematu dawkowania ustalonego dla osób dorosłych, ale bez przekraczania maksymalnej dopuszczalnej dawki 1000 mg. Produkt ORENCIA powinien być podawany w postaci 30-minutowych wlewów dożylnych. Po leczeniu początkowym produkt ORENCIA powinien być podany w okresie od 2 do 4 tygodni po pierwszym wlewie, a następne dawki w 4-tygodniowych odstępach. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu ORENCIA podawanego dożylnie u dzieci w wieku poniżej 6 lat, dlatego też nie zaleca się stosowania produktu ORENCIA podawanego dożylnie u pacjentów poniżej szóstego roku życia. ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do podawania podskórnego jest dostępny dla dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań produktu ORENCIA w tych populacjach pacjentów. Nie jest możliwe określenie zalecanych dawek. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Cały, dokładnie rozcieńczony roztwór produktu ORENCIA powinien być podawany przez 30 minut, koniecznie z zastosowaniem zestawu do infuzji oraz jałowego, niepirogennego filtru wiążącego niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 0,2 do 1,2 µm). Informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i niekontrolowane zakażenia, takie jak posocznica oraz zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF (TNF, ang. Tumour Necrosis Factor) Doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania abataceptu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych inhibitorami TNF w skojarzeniu z abataceptem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz placebo, obserwowano zwiększenie całkowitej ilości zakażeń oraz ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się kojarzenia abataceptu z inhibitorami TNF. W czasie zmiany leczenia inhibitorami TNF na leczenie produktem ORENCIA, pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zakażenia (patrz punkt 5.1, badanie VII). Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu ORENCIA. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać terapię produktem ORENCIA w postaci infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia podskórnego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu ORENCIA należy przerwać na stałe. Wpływ na układ immunologiczny Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym produkt ORENCIA, mogą wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym oraz mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Jednoczesne podawanie produktu ORENCIA z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi może nasilać działania abataceptu na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które, oprócz choroby podstawowej, mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem ORENCIA u pacjentów z czynnymi zakażeniami, do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność w przypadku rozważania zastosowanie produktu ORENCIA u pacjentów z nawracającymi zakażeniami lub stanami mogącymi predysponować ich do zakażenia w wywiadzie. Pacjentów, u których podczas leczenia produktem ORENCIA wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej obserwacji. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, należy przerwać podawanie produktu ORENCIA.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W podstawowych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy; jednakże wszyscy pacjenci leczeni produktem ORENCIA mieli wykonane badania przesiewowe w kierunku gruźlicy. Bezpieczeństwo stosowania produktu ORENCIA u osób z gruźlicą utajoną jest nieznane. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, pacjentów należy poddać badaniom w kierunku występowania utajonej gruźlicy. Należy także brać pod uwagę dostępne wytyczne medyczne. Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Leczenie immunosupresyjne przy użyciu takiego produktu jak ORENCIA może wiązać się z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia produktem ORENCIA wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych abataceptem oraz placebo wynosiła odpowiednio 1,2% oraz 0,9% (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym nie włączano do tych badań klinicznych. W badaniach karcynogenności na myszach, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Potencjalna rola abataceptu w rozwoju nowotworów złośliwych u ludzi, w tym chłoniaków, nie jest znana. Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Pacjenci leczeni produktem ORENCIA mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje. Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień. Przed zastosowaniem produktu ORENCIA zaleca się, aby pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapalaniem stawów odbyli wszystkie szczepienia zgodne z aktualnymi wytycznymi (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Obserwowano podobną skuteczność działania u tych pacjentów jak u młodszych pacjentów.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych, w stosunku do placebo, wśród leczonych abataceptem pacjentów w wieku powyżej 65 lat były większe, niż u pacjentów poniżej 65 lat. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym, należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Procesy autoimmunizacyjne Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych i dzieci, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA, w porównaniu z placebo (patrz punkty 4.8 i 5.3).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie stężenia glukozy we krwi Produkty lecznicze do stosowania parenteralnego, zawierające maltozę, mogą zakłócać odczyt stężenia glukozy we krwi przez urządzenia, w których stosuje się testy paskowe z enzymem dehydrogenazą glukozową pirolochinolinochinonu (GDH-PQQ). Oparte na GDH-PQQ systemy oznaczania stężenia glukozy mogą reagować na obecność maltozy w produkcie ORENCIA, powodując fałszywie zwiększony odczyt stężenia glukozy we krwi w dniu infuzji. Pacjentom wymagającym kontroli stężenia glukozy, u których stosowany jest produkt ORENCIA, należy poradzić, aby rozważyli zastosowanie metod niereagujących na obecność maltozy, takich jak metody wykorzystujące dehydrogenazę glukozową dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (GDH-NAD), oksydazę glukozową lub heksokinazę glukozową. Pacjenci stosujący dietę ubogosodową Produkt leczniczy zawiera 34,5 mg sodu w maksymalnej dawce, wynoszącej 4 fiolki (8,625 mg sodu na fiolkę), co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Doświadczenie stosowania abataceptu w skojarzeniu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. Chociaż inhibitory TNF nie wpływały na klirens abataceptu, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu inhibitory TNF i abatacept obserwowano większą ilość zakażeń oraz ciężkich zakażeń, niż u pacjentów leczonych tylko inhibitorami TNF. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem oraz inhibitorami TNF. Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ i kortykosteroidów na klirens abateceptu (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w czasie jednoczesnego stosowania abataceptu i sulfasalazyny, hydroksychlorochiny lub leflunomidu.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy oraz ze szczepieniami Jednoczesne podawanie abataceptu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Brak wystarczających dowodów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w skojarzeniu z anakinrą lub rytuksymabem (patrz punkt 4.4). Szczepienia Żywe szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem lub w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Interakcje

Badania eksploracyjne mające na celu ocenę wpływu abataceptu na odpowiedź ze strony przeciwciał na szczepienie w grupie zdrowych ochotników, a także na odpowiedź ze strony przeciwciał na szcepionki przeciw grypie oraz pneumokokową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, jednak nie hamuje w sposób istotny statystycznie zdolności zdrowych pacjentów do rozwinięcia istotnej klinicznie lub korzystnej odpowiedzi immunologicznej. Abatacept oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano 23-walentną szczepionkę pneumokokową. Po szczepieniu chroniącym przed zakażeniami pneumokokowymi, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie pneumokokowej szczepionki polisacharydowej.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Interakcje

Abatacept oceniano także w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano triwalentną szczepionkę przeciw grypie sezonowej. Po szczepieniu chroniącym przed wirusem grypy, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem, którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie triwalentnej szczepionki przeciw grypie.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym Brak wystarczających danych dotyczących stosowania abataceptu u kobiet w ciąży. W czasie nieklinicznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego nie stwierdzono działań niepożądanych leku, podawanego w dawkach do 29 razy większych w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Ograniczone zmiany funkcji immunologicznych obserwowano u szczurów w badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego, w przypadku stosowania dawek 11-krotnie większych od stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu ORENCIA w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia abataceptem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abatacept może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt urodzonych przez kobiety leczone abataceptem w okresie ciąży. W związku z tym, u tych niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko infekcji. Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero . Nie zaleca się podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero, przez 14 tygodni od ostatniej ekspozycji matki na abatacept w okresie ciąży. Karmienie piersią Wykazano obecność abataceptu w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy abatacept jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem ORENCIA i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie prowadzono formalnych badań dotyczących potencjalnego wpływu abataceptu na płodność u ludzi.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono niepożądanych działań abataceptu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o mechanizm działania można oczekiwać, iż abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów leczonych produktem ORENCIA obserwowano wystąpienie zawrotów głowy oraz zmniejszenie ostrości widzenia, raportowanych odpowiednio jako częste i niezbyt częste działania niepożądane, zatem w przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w reumatoidalnym zapaleniu stawów Badania kliniczne abataceptu, kontrolowane placebo, przeprowadzono u chorych z czynnym, reumatoidalnym zapaleniem stawów (2 653 pacjentów stosujących abatacept, 1 485 stosujących placebo). W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem abataceptu, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów, u których stosowano placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), wśród pacjentów leczonych abataceptem, były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w łuszczycowym zapaleniu stawów Przeprowadzono dwa badania kliniczne kontrolowane placebo, dotyczące stosowania abataceptu u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (341 pacjentów leczonych abataceptem, 253 otrzymujących placebo) (patrz punkt 5.1). Podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w większym badaniu PsA-II odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu i w grupie placebo (odpowiednio 15,5% i 11,4%). Podczas tego 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono działań niepożądanych, które występowałyby z częstością wynoszącą ≥ 2%. Ogólny profil bezpieczeństwa w badaniach PsA-I i PsA-II był porównywalny i zgodny z profilem bezpieczeństwa podczas stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Tabela 2).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych oraz wynikające z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymienione w Tabeli 2. przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy, o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok) Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec), zapalenie płuc, grypa Niezbyt często Zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha Rzadko Gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry Rzadko Chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Trombocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, lęk, zaburzenia snu (w tym bezsenność) Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Migreny, parestezje Zaburzenia oka Niezbyt często Zapalenie spojówek, zespół suchego oka, zmniejszenie ostrości wzroku Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca, tachykardia, bradykardia

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe	Często Niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia tętniczegoNiedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń, obniżenie ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu	Często	Kaszel
oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoNiezbyt często	Ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja, owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, wymiotyZapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz)
Zaburzenia skóry i tkanki	Często	Wysypka (w tym zapalenie skóry)
podskórnej	Niezbyt często	Zwiększona skłonność do powstawania siniaków, suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka, łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Bóle stawów, bóle kończyn
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne
Zaburzenia ogólne i stany w	Często	Zmęczenie, osłabienie
miejscu podania	Niezbyt często	Objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących abataceptu, zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem, oraz 20,5% pacjentów, u których stosowano placebo. U 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem. Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania (95% CI) poważnych zakażeń wynosiła 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

W skumulowanym okresie w badaniach z udziałem 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na okres 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów, u których stosowano placebo. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych abataceptem przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 (1,1; 1,4) na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem, 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak 0,04 (0; 0,24) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem, 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją W siedmiu połączonych badaniach nad podaniem dożylnym (w przypadku badań II. III., IV. i V., patrz punkt 5.1) ostre odczyny związane z infuzją (działania niepożądane występujące w ciągu 1 godziny po rozpoczęciu infuzji) częściej występowały u pacjentów leczonych abataceptem, niż u pacjentów otrzymujących placebo (5,2% dla abataceptu; 3,7% dla placebo). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami w przypadku podawania abataceptu (1-2%) były zawroty głowy. U > 0,1% i ≤ 1% pacjentów leczonych abataceptem, donoszono o ostrych zdarzeniach związanych z infuzją, do których należały objawy ze strony układu krążenia i układu oddechowego, takie jak: niedociśnienie, obniżone ciśnienie tętnicze, częstoskurcz, skurcz oskrzeli oraz duszność; inne objawy obejmowały bóle mięśni, nudności, rumień, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, reakcje nadwrażliwości, świąd, ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, wynaczynienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, reakcję związaną z infuzją i wysypkę.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Większość wymienionych reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Występowanie anafilaksji było rzadkie podczas badań z podwójnie ślepą próbą i w skumulowanym okresie. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano niezbyt często. Inne reakcje potencjalnie związane z nadwrażliwością na produkt leczniczy, takie jak: niedociśnienie, pokrzywka oraz duszność, które występowały w ciągu 24 godzin od infuzji produktu ORENCIA były niezbyt częste. Odstawienie leczenia z powodu ostrej reakcji związanej z infuzją miało miejsce u 0,3% pacjentów otrzymujących abatacept oraz u 0,1% pacjentów, którym podawano placebo. Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) W badaniu IV 37 pacjentów z POChP było leczonych abataceptem podawanym dożylnie, a u 17 stosowano placebo. Działania niepożądane stwierdzano częściej u pacjentów z POChP leczonych abataceptem, niż u tych, u których stosowano placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%); obejmowały one zaostrzenie POChP oraz duszność. U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem, niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (1 z 37 pacjentów [2,7%]) oraz zapalenie oskrzeli (1 z 37 pacjentów [2,7%]). Procesy autoimmunizacyjne W porównaniu z placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, tj. przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał anty-dsDNA. Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobolat stosowania.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w skumulowanym okresie. W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie, w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena. Immunogenność Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych abataceptem przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia. U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (> 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych. Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można był przeprowadzić badania. Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane. Ogólnie, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny. Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe. Informacja dotycząca bezpieczeństwa w odniesieniu do klasy farmakologicznej Abatacept jest pierwszym selektywnym modulatorem kostymulacji. Informacja dotycząca względnego bezpieczeństwa stosowania, w badaniach klinicznych, wobec infliksymabu jest przedstawiona w punkcie 5.1.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym MIZS w dwóch badaniach klinicznych (badanie pJIA sc. i badanie pJIA iv.). Badanie pJIA sc. obejmowało 46 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W badaniu pJIA iv. uczestniczyło 190 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą otwartej próby profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z następującymi wyjątkami u pacjentów z wielostawowym MIZS:  Częste działania niepożądane: gorączka  Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego). Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Rodzaje zakażeń spotykane w tej grupie pacjentów były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie. Podczas pierwszego 4- miesięcznego okresu leczenia z zastosowaniem abataceptu podawanego dożylnie i podskórnie u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów). W trakcie 4-miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia (ospa wietrzna i posocznica). Reakcje związane z infuzją Wśród 190 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych produktem ORENCIA podawanym dożylnie, jeden pacjent (0,5%) przerwał leczenie z powodu nienastępujących po sobie reakcji związanych z infuzją jak skurcz oskrzeli i pokrzywka. W okresach A, B oraz C ostre reakcje związane z infuzją wystąpiły odpowiednio z częstością 4%, 2% i 4%.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Opisywane reakcje były podobne do tych zgłaszanych u osób dorosłych. Immunogenność Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu u pacjentów z wielostawowym MIZS po podaniu powtarzanych dawek produktu ORENCIA stosowanego dożylnie. Odsetek seropozytywności u pacjentów przyjmujących leczenie abataceptem wyniósł 0,5% (1/189) w okresie A, 13,0% (7/54) w okresie B oraz 12,8% (19/148) w okresie C. W przypadku pacjentów z okresu B, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania placebo (dlatego też wycofani z leczenia przez okres do 6 miesięcy) odsetek obecności przeciwciał wyniósł 40,7% (22/54). Przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem (MTX) nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności wśród osób przyjmujących placebo w okresie B.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych lub reakcji podczas infuzji, bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy. W grupie 54 pacjentów, u których zaprzestano leczenia produktem ORENCIA w części badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby przez okres do 6 miesięcy nie zaobserwowano żadnego przypadku reakcji związanych z infuzją po ponownym włączeniu leczenia. Okres stanowiący długoterminowe przedłużenie badania głównego W okresie stanowiącym przedłużenie badań pJIA (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc. i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

W okresie 20-miesięcznego przedłużenia badania pJIA sc., w grupie wiekowej od 2 do 5 lat, zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane, którym było zakażenie (ropień kończyny). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych. W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%). Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dawek do 50 mg/kg mc. nie powodowało widocznego działania toksycznego. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, czy nie występują subiektywne i obiektywne objawy działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA24 Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CLTA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1). Abatacept jest produkowany w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Mechanizm działania Abatacept wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugiego sygnału kostymulującego.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę kostymulacji, poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86. Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T, niestykających się dotąd z żadnym bodźcem, niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro, abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, określaną jako zmniejszenie szybkości proliferacji i wytwarzania cytokiny. Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Działanie farmakodynamiczne Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, będącego markerem aktywacji limfocytów T; osoczowej interleukiny-6, będącej produktem aktywowanych makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów fibroblastycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów; czynnika reumatoidalnego, autoprzeciwciała wytwarzanego przez komórki krwi; oraz białka C-reaktywnego, substratu ostrej fazy procesu zapalnego.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto stwierdzono zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek. Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą, u pacjentów dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Do badań I., II., III., V. i VI. włączano pacjentów zgłaszających tkliwość co najmniej 12 stawów oraz obrzęk co najmniej 10 stawów w momencie randomizacji. W badaniu IV. nie określono konkretnej liczby tkliwych bądź obrzękniętych stawów. W badaniach I., II. i V.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu w porównaniu z placebo, u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem, którzy kontynuowali przyjmowanie metotreksatu w stałej dawce. Dodatkowo, w badaniu V. analizowano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu z placebo. W badaniu III. skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, u których inhibitory TNF zostały odstawione przed randomizacją; stosowanie innych leków z grupy DMARDs było dozwolone. W badaniu IV. oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, wymagających dodatkowej interwencji, oprócz aktualnie stosowanej terapii z zastosowaniem niebiologicznych i (lub) biologicznych leków z grupy DMARDs; kontynuowano podawanie wszystkich leków z grupy DMARDs stosowanych w czasie włączenia do badania. W badaniu VI.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu u pacjentów z wczesną nadżerkową postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (czas trwania choroby ≤ 2 lat), którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu i u których stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego (RF, ang. Rheumatoid Factor) i (lub) przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi 2 (Anti- CCP2, ang. anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2), którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej abatacept i metotreksat lub metotreksat i placebo. W badaniu SC-II oceniano względną skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu i adalimumabu, w obu przypadkach podawanych podskórnie bez dożylnej dawki początkowej i w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego RZS i niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III abatacept podawany podskórnie oceniono w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii i porównano z monoterapią metotreksatem w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz możliwym podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni wynik w skali DAS28-CRP wynosił 5,4; średni czas trwania objawów mniej niż 6,7 miesiąca) ze złymi czynnikami rokowniczymi dla szybko postępującej choroby (np. przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi [anty-CCP dodatnie] mierzone testem anty-CCP2 i (lub) czynnik reumatoidalny dodatni [RF+], wyjściowe nadżerki stawowe). W badaniu I. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej abatacept w dawce 2 lub 10 mg/kg mc. bądź placebo, przez okres 12 miesięcy. W badaniach II., III., IV. i VI.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci podlegali randomizacji do grupy stosującej stałą dawkę około 10 mg/kg mc. abataceptu lub placebo przez okres 12 (badania II., IV. i VI.) lub 6 miesięcy (badanie III.). Dawka abataceptu wynosiła 500 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg, 750 mg dla pacjentów o masie ciała od 60 do 100 kg, oraz 1 000 mg dla pacjentów z masą ciała większą niż 100 kg. W badaniu V. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej tę samą, stałą dawkę abataceptu lub 3 mg/kg mc. infliksymabu bądź placebo przez 6 miesięcy. Badanie V. kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy, wyłącznie w grupach stosujących abatacept lub infliksymab. W badaniach I., II., III., IV., V., VI, SC-II i SC-III oceniono odpowiednio 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 i 351 dorosłych pacjentów. Odpowiedź kliniczna Odpowiedź wg ACR Odsetek pacjentów leczonych abataceptem, spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, i 70 w badaniu II.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem), badaniu III. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF), i badaniu VI. (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu) przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II. i III. istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20, wobec placebo obserwowano po podaniu pierwszej dawki (dzień 15.), poprawa ta utrzymywała się na istotnym poziomie przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI. zaobserwowano w 29. dniu badania statystycznie istotną poprawę odpowiedzi ACR 20 u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania. W badaniu II., u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy. Tabela 3: Odpowiedzi kliniczne w badaniach kontrolowanych

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Współczynnik odpowiedzi	Abatacepta+MTX n = 256	Placebo+MTX n = 253	Abatacepta+MTX n = 424	Placebo+MTX n = 214	Abatacepta+DMARDsbn = 256	Placebo+DMARDsbn = 133
ACR 20Dzień 15Miesiąc 3Miesiąc 6Miesiąc 12	24%64%††75%†76%‡	18%53%62%62%	23%*62%***68%***73%***	14%37%40%40%	18%** 5%46%*** 18%50%*** 20%nie dotyczyd nie dotyczyd
ACR 50
Miesiąc 3	40%‡	23%	32%***	8%	18%** 6%
Miesiąc 6	53%‡	38%	40%***	17%	20%*** 4%
Miesiąc 12	57%‡	42%	48%***	18%	nie dotyczyd nie dotyczyd
ACR 70
Miesiąc 3	19%†	10%	13%***	3%	6%†† 1%
Miesiąc 6	32%†	20%	20%***	7%	10%** 2%
Miesiąc 12	43%‡	27%	29%***	6%	nie dotyczyd nie dotyczyd
Znacząca odpowiedź klinicznac	27%‡	12%	14%***	2%	nie dotyczyd	nie dotyczyd
DAS28-CRP
remisjae
Miesiąc 6	28%‡	15%	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy
Miesiąc 12	41%‡	23%	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05; abatacept vs. placebo. ** p < 0,01; abatacept vs. placebo. *** p < 0,001; abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo †† p < 0,05; abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Znacząca odpowiedź kliniczna jest definiowana jako osiągnięcie odpowiedzi ACR 70 przez okres kolejnych 6 miesięcy. d Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. e DAS28-CRP remisja zdefiniowana jako wynik DAS28-CRP < 2,6 W badaniach otwartych, będących przedłużeniem badań I., II., III. i VI.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR 20, 50, i 70 obserwowano przez okres odpowiednio 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lat leczenia abataceptem. W badaniu I. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 7 lat u 43 pacjentów, obserwowano 72% odpowiedzi ACR 20, 58% odpowiedzi ACR 50 i 44% odpowiedzi ACR 70. W badaniu II. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 270 pacjentów, obserwowano 84% odpowiedzi ACR 20, 61% odpowiedzi ACR 50 i 40% odpowiedzi ACR 70. W badaniu III. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 91 pacjentów, obserwowano 74% odpowiedzi ACR 20, 51% odpowiedzi ACR 50 i 23% odpowiedzi ACR 70. W badaniu VI, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 2 lat u 232, obserwowano 85% odpowiedzi ACR 20, 74% odpowiedzi ACR 50 i 54% odpowiedzi ACR 70. U chorych leczonych abataceptem, obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo, w zakresie innych wskaźników aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wg DAS28 Aktywność procesu chorobowego była również oceniana przy użyciu wskaźnika aktywności choroby (ang. Disease Activity Score 28 - DAS28). Stwierdzono istotną poprawę wskaźnika DAS w badaniach II., III., V i VI. w porównaniu do placebo lub komparatora. W badaniu VI., które obejmowało tylko pacjentów dorosłych, znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem wskaźnika aktywności choroby DAS28 (CRP) (wynik < 2,6 punktu) w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w 1. roku trwania badania. Odpowiedź po upływie 1. roku w grupie otrzymującej abatacept utrzymywała się w 2. roku badania. W badaniu dodatkowym do badania VI., pacjenci, którzy osiągnęli remisję w ciągu 2 lat (DAS28 ESR < 2,6) oraz po co najmniej jednym roku leczenia abataceptem w badaniu VI. zostali włączeni do badania dodatkowego.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym dodatkowym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 108 pacjentów randomizowano 1:1, aby otrzymywać abatacept w dawkach około 10 mg/kg (ABA 10) lub 5 mg/kg (ABA 5). Po 1. roku leczenia, utrzymanie remisji zostało ocenione wobec nawrotu choroby. Czas wystąpienia oraz proporcja pacjentów, u których obserwowano nawrót choroby w dwóch grupach był podobny. Badanie V.: abatacept lub infliksymab wobec placebo Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (badanie V.). Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana aktywności procesu chorobowego u pacjentów leczonych abataceptem, w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, po 6 miesiącach, a następnie ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu i infliksymabu po 12 miesiącach w warunkach podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę (p > 0,001) wg wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksimabu niż placebo w części badania kontrolowanej placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne. Odpowiedzi na leczenie oceniane wg ACR w badaniu V., były zgodne z wynikami wg DAS28. Dalszą poprawę obserwowano po 12 miesiącach stosowania abataceptu. Po 6 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,1% (75), 52,1% (86) i 51,8% (57), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych 1,3% (2), 4,2% (7) i 2,7% (3), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept, infliksymab i placebo. Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% (93) i 68,5% (113), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 1,9% (3) i 8,5% (14), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept i infliksymab.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie otwartej badania przeprowadzono ocenę skuteczności stosowania abataceptu u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept oraz skuteczności odpowiedzi u uczestników otrzymujących uprzednio infliksymab. Zmniejszenie wyniku wg DAS28 w dniu 365 (-3,06) w porównaniu do wartości wyjściowej utrzymywało się do dnia 729 (- 3,34) u pacjentów otrzymujących abatacept. Zmniejszenie średniej wartości DAS28 w porównaniu do wartości wyjściowej u pacjentów, którzy przed abataceptem otrzymywali infliksymab wynosiło 3,29 w dniu 729 oraz 2,48 w dniu 365. Badanie SC-II: abatacept wobec adalimumab Przeprowadzono randomizowane, pojedynczo zaślepione (zaślepienie badacza) badanie mające na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu podawanego raz w tygodniu, podskórnie bez dożylnej dawki początkowej abataceptu w porównaniu z adalimumabem podawanym co drugi tydzień, podskórnie, w obu przypadkach w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (badanie SC-II).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu wykazał co najmniej równoważność (przy określonym z góry marginesie 12%) odpowiedzi ACR 20 po 12 miesiącach leczenia, przy wyniku 64,8% (206/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 63,4% (208/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie; różnica między metodami leczenia wyniosła 1,8% [95% przedział ufności (CI): -5,6, 9,2], przy porównywalnych odpowiedziach w okresie 24 miesięcy. Odpowiednie wartości ACR 20 po 24 miesiącach wynosiły 59,7% (190/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 60,1% (197/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 po 12 miesiącach i 24 miesiącach były spójne i podobne dla abataceptu i adalimumabu. Skorygowane średnie zmiany wyniku oceny DAS28-CRP (błąd standardowy; SE ang.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Standard Error) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] i -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] odpowiednio w grupie abataceptu podawanego podskórnie i grupie adalimumabu po 24 miesiącach, z podobnymi zmianami zachodzącymi w czasie. Po 24 miesiącach wynik DAS 28 < 2,6 osiągnięto u 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] pacjentów w grupie abataceptu oraz u 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] pacjentów w grupie adalimumabu. Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI po 24 miesiącach i później także były podobne w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie. Po jednym roku i dwóch latach przeprowadzono oceny bezpieczeństwa oraz uszkodzeń strukturalnych. Ogólny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych był podobny w obu grupach w okresie 24 miesięcy.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 miesiącach działania niepożądane zaobserwowano u 41,5% (132/318) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 50% (164/328) pacjentów leczonych adalimumabem. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 3,5% (11/318) oraz u 6,1% (20/328) pacjentów z odpowiednich grup. Po 24 miesiącach leczenie przerwało 20,8% (66/318) pacjentów w grupie abataceptu oraz 25,3% (83/328) pacjentów w grupie adalimumabu. W badaniu SC-II ciężkie zakażenia zaobserwowano u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie raz na tydzień (choć żadne z niech nie doprowadziło do przerwania leczenia) oraz u 5,8% (19/328) pacjentów otrzymujących adalimumab podawany podskórnie co drugi tydzień, co doprowadziło do przerwania leczenia w 9 przypadkach w okresie 24 miesięcy. Częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3,8% (12/318) i 9,1% (30/328) po 12 miesiącach (p=0,006) oraz 4,1% (13/318) i 10,4% (34/328) po 24 miesiącach odpowiednio w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ponad 2-letnim okresie badania zaburzenia autoimmunologiczne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (np. łuszczyca, zespół Raynauda, rumień guzowaty) wystąpiły u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie oraz u 1,5% (5/328) pacjentów leczonych adalimumabem podawanym podskórnie. Badanie SC-III: Indukcja remisji u pacjentów z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniono abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z metotreksatem (abatacept + MTX), monoterapię abataceptem podawanym podskórnie lub monoterapię metotreksatem (grupa MTX) w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i złymi czynnikami rokowniczymi.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite odstawienie leku prowadziło do utraty remisji (nawrót czynnej choroby) we wszystkich trzech badanych grupach (abatacept z metotreksatem, abatacept lub metotreksat w monoterapii) u większości pacjentów (Tabela 4). Tabela 4: Współczynnik remisji na zakończenie etapu leczenia oraz po odstawieniu leku w badaniu SC-III Liczba pacjentów Abatacept podskórnie + MTX n = 119 MTX n = 116 Abatacept podskórnie n = 116 Odsetek zrandomizowanych pacjentów z indukcją remisji po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DAS28-Remisjaa	60,9%	45,2%	42,5%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,01 (1,18; 3,43)	nie dotyczy	0,92 (0,55; 1,57)
Wartość P	0,010	nie dotyczy	nie dotyczy
SDAI Remisja klinicznab	42,0%	25,0%	29,3%
Szacunek różnicy (95% CI) vs.	17,02 (4,30; 29,73)	nie dotyczy	4,31 (-7,98; 16,61)
MTX
Remisja kliniczna Boole'a	37,0%	22,4%	26,7%
Szacunek różnicy (95% CI) vs.	14,56 (2,19; 26,94)	nie dotyczy	4,31 (-7,62; 16,24)
MTX
Odsetek zrandomizowanych pacjentów w remisji w 12 miesiącu i w 18 miesiącu (6 miesięcy całkowitego odstawienia leków)
DAS28-Remisja a	14,8%	7,8%	12,4%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,51 (1,02; 6,18)	nie dotyczy	2,04 (0,81; 5,14)
Wartość P	0,045	nie dotyczy	nie dotyczy
a Remisja wg skali DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)b Kryterium SDAI (SDAI ≤ 3,3)

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III profile bezpieczeństwa trzech badanych grup (abatacept + MTX, monoterapia abataceptem, MTX) były generalnie podobne. W ciągu 12-miesięcznego leczenia działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) i 44,0% (51/116), zaś ciężkie działania niepożądane u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) i 0,9% (1/116) pacjentów leczonych w tych trzech grupach. Ciężkie infekcje zgłaszano u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) i 0% (0/116) pacjentów. Odpowiedź na leczenie na podstawie badań radiograficznych W badaniach II. i VI. oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów przez okres dwóch lat. Wyniki były mierzone za pomocą TSS (ang. Total Sharp Score) w modyfikacji Genanta oraz jego składowych: ocena nadżerek chrząstki stawowej i stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN). W badaniu II. mediana wyjściowego wyniku w skali TSS wynosiła 31,7 u pacjentów leczonych abataceptem oraz 33,4 u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/metotreksat powodowały zmniejszenie stopnia postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu do działania placebo/metotreksatu po 12 miesiącach leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 5. Stopień postępu strukturalnego uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż obserwowany po 1. roku u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej abatacept (p < 0,0001). Wszyscy uczestnicy badania z podwójnie ślepą próbą, którzy po upływie 1. roku kontynuowali udział otwartym rozszerzeniu badania, otrzymywali abatacept, a przez 5 lat prowadzono radiologiczną ocenę progresji choroby. Otrzymane dane analizowano w oparciu o średnią zmianę wyniku całkowitego w stosunku do wyniku uzyskanego podczas poprzedniej wizyty rocznej. Średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,41 oraz 0,74 od roku 1 do roku 2 (n=290, 130), 0,37 oraz 0,68 od roku 2 do roku 3 (n=293, 130), 0,34 oraz 0,43 od roku 3 do roku 4 (n=290, 128).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept plus MTX oraz placebo plus MTX, średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,26 oraz 0,29 (n=233, 114) od roku 4 do roku 5. Tabela 5: Średnie zmiany radiograficzne po 12 miesiącach w badaniu II.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/MTXParametr n = 391	Placebo/MTX n = 195	Wartość Pa
Całkowity wskaźnik 1,21 Sharp (TSS)	2,32	0,012
Ocena nadżerek 0,63 chrząstki stawowej	1,14	0,029
Wynik w skali JSN 0,58	1,18	0,009
a Na podstawie analizy nieparametrycznej.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI. średnia zmiana wyniku według skali TSS po upływie 12 miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo. W 12. miesiącu badania u 61% (148/242) pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat oraz u 53% (128/242) pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤ 0). Nasilenie zmian strukturalnych było słabiej wyrażone u pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat (przez 24 miesiące) w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat plus placebo (przez 12 miesięcy), a następnie przyjmowali abatacept plus metotreksat przez kolejne 12 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy kontynuowali udział w 12-miesięcznym otwartym rozszerzeniu badania nie obserwowano progresji choroby u 59% (125/213) pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat oraz u 48% (92/192) pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat, a następnie zostali przydzieleni do grupy otrzymującej terapię skojarzoną z abataceptem.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III strukturalne uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu MRI. W grupie leczonej abataceptem + MTX stwierdzono mniejszą progresję uszkodzeń strukturalnych niż w grupie leczonej MTX, co odzwierciedlała średnia różnica w leczeniu między grupami abatacept + MTX vs MTX (Tabela 6). Tabela 6: Ocena strukturalna i zapalna MRI w badaniu SC-III Średnia różnica w leczeniu między abataceptem podawanym podskórnie + MTX vs. MTX w 12 miesiącu (95% CI)* Punktacja nadżerek MRI -1,22 (-2,20; -0,25) Punktacja zapalenia kości/obrzęku tkanki kostnej MRI Punktacja zapalenia błony maziowej MRI -1,43 (-2,68; -0,18) -1,60 (-2,42; -0,78) * n = 119 dla abataceptu podawanego podskórnie + MTX; n = 116 dla MTX Odpowiedź na leczenie na podstawie oceny sprawności fizycznej Poprawa sprawności fizycznej była oceniana na podstawie Wskaźnika Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia HAQ-DI (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) w badaniach II., III., IV., V.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i VI., oraz zmodyfikowanego wskaźnika HAQ-DI w badaniu I. Wyniki Badań II., III. i VI. zostały przedstawione w Tabeli 7. Tabela 7: Poprawa sprawności fizycznej w badaniach kontrolowanych

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitor TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Wskaźnik niepełnosprawności HAQc	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+DMARDsb	Placebo+DMARDsb
Wartość wyjściowa (Średnia)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Średnia poprawa w
odniesieniu do
wartości wyjściowej
Miesiąc 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45*** 0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249) (n=130)
Miesiąc 12	0,96	0,76	0,66***	0,37	nie dotyczye nie dotyczye
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Odsetek pacjentów z
istotną klinicznie
poprawąd
Miesiąc 6	72%†	63%	61%***	45%	47%*** 23%
Miesiąc 12	72%†	62%	64%***	39%	nie dotyczye nie dotyczye

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Kwestionariusz Oceny Stanu Zdrowia; 0 = najlepsze, 3 = najgorsze; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbałość o wygląd, wstawanie, spożywanie posiłków, chodzenie, higiena, podnoszenie, chwytanie i zajęcia codzienne. d Redukcja punktacji HAQ-DI o ≥ 0,3 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej. e Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. W badaniu II., wśród pacjentów z istotną klinicznie poprawą, stwierdzaną po 12 miesiącach, u 88% obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie po 18 miesiącach, a u 85% po 24 miesiącach. Podczas okresów badań I., II. i III.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i VI prowadzonych metodą otwartą, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się odpowiednio przez 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lata. W badaniu SC-III odsetek uczestników z odpowiedzią w kwestionariuszu HAQ jako miarą klinicznie znaczącej poprawy sprawności fizycznej (obniżenie względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o > 0,3) był wyższy w grupie z abataceptem + MTX niż w grupie z MTX w 12 miesiącu (odpowiednio 65,5% vs. 44,0%; różnica w leczeniu w porównaniu z grupą MTX wyniosła 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]). Wyniki związane z oceną ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia Jakość życia związana ze stanem zdrowia była oceniana przy użyciu kwestionariusza SF-36, po okresie 6 miesięcy w badaniach I., II. i III. oraz po 12 miesiącach w badaniach I. i II. W tych badaniach, klinicznie i statystycznie istotną poprawę obserwowano w grupie stosującej abatacept, w porównaniu z grupą placebo, w zakresie wszystkich 8 komponentów kwestionariusza SF-36 (4 komponenty fizyczne: funkcjonowanie fizyczne, ograniczenia związane ze zdrowiem fizycznym, odczuwanie bólu, ogólny stan zdrowia; oraz 4 komponenty psychiczne: życiowy potencjał energetyczny, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia związane z funkcjonowaniem emocjonalnym, samopoczucie emocjonalne), jak również w Podsumowaniu Komponentów Fizycznych (PCS, ang.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Physical Component Summary) oraz Podsumowaniu Komponentów Psychicznych (MCS, ang. Mental Component Summary). W badaniu VI, po upływie 12 miesięcy obserwowano poprawę kliniczną w grupie otrzymującej abatacept plus metotreksat w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat plus placebo, w oparciu o wynik kwestionariuszy PCS i MCS, a poprawa ta utrzymywała się przez 2 lata. Badanie VII: Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu abatacept u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem po okresie wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF, lub którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo abataceptu (z jednoczesnym stosowaniem niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby - DMARDs) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z aktywną postacią RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorem TNF (okres wypłukiwania przez co najmniej 2 miesiące; n=449) lub trwające do momentu włączenia do badania leczenie inhibitorem TNF (bez okresu wypłukiwania w leczeniu; n=597) (badanie VII).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe punkty końcowe - częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), rezygnacja z dalszego udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 6 miesięcy trwania badania, jak również częstość występowania poważnych infekcji były porównywalne u pacjentów z grupy, w której zastosowano okres wypłukiwania oraz u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą (badania PsA-I i PsA-II), u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występowało czynne ŁZS (≥ 3 obrzękniętych stawów oraz ≥ 3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD oraz jedna kwalifikująca łuszczycowa zmiana skórna o średnicy co najmniej 2 cm. W badaniu PsA-I 170 pacjentów otrzymywało placebo lub abatacept dożylnie w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni przez okres 24 tygodni z zachowaniem podwójnego zaślepienia, po czym podawano im abatacept dożylnie bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. co 28 dni. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej placebo lub abatacept w dawce 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., a następnie w dawce 10 mg/kg mc., przez okres 24 tygodni bez zmiany leczenia, po czym abatacept stosowano bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co miesiąc. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PsA-II 424 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy placebo lub grupy abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie co tydzień z zachowaniem podwójnego zaślepienia, bez dawki nasycającej, przez 24 tygodnie, a następnie podawano im abatacept bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, sulfasalazyny, leflunomidu, hydroksychlorochiny, małe dawki kortykosteroidów (równoważne  10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ. U pacjentów, u których do 16. tygodnia nie osiągnięto przynajmniej 20-procentowej poprawy pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w porównaniu ze stanem wyjściowym, rozpoczęto leczenie abataceptem bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu PsA-I i PsA-II był odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu (169. dzień).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20, 50 lub 70 w zalecanej dawce abataceptu w badaniu PsA-I (10 mg/kg mc. dożylnie) i PsA-II (125 mg podskórnie) przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Odsetek pacjentów z odpowiedziami ACR w 24. tygodniu w badaniach PsA-I i PsA-II

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PsA-Ia	PsA-IIb,c
	Abatacept 10 mg/kg mc. IV	Placebo N=42	Szacunkowa różnica (95% CI)	Abatacept 125 mg SCN=213	Placebo N=211	Szacunkowa różnica (95% CI)
N=40
ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4; 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7; 25,6)
ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6; 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1; 13,7)
ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3; 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5; 8,9)

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05 vs placebo, wartości p nie były oceniane dla ACR 50 i ACR 70. a 37% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. b 61% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. c Pacjenci, u których poprawa pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 20%, spełniali kryteria zmiany leczenia i uznawano, że nie wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie. Biorąc pod uwagę całą populację badaną, w 24. tygodniu odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie w badaniu PsA-I lub w dawce 125 mg podawanej podskórnie w badaniu PsA-II w porównaniu do placebo. W obu badaniach więcej przypadków z odpowiedzią ACR 20 obserwowano w grupie abataceptu w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów TNF.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mniejszym badaniu PsA-I u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 55,6% otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie i u 20,0% pacjentów otrzymujących placebo a u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 30,8% i 16,7%. W badaniu PsA-II u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 44,0% pacjentów otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 22,2% pacjentów otrzymujących placebo (21,9 [8,3; 35,6], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wczesniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 36,4% i 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II większy odsetek odpowiedzi ACR 20 obserwowano w przypadku abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie niż w przypadku placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia niebiologicznymi lekami z grupy DMARD.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie stosowali niebiologicznych DMARD, odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 27,3% osób otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 12,1% pacjentów otrzymujących placebo (15,15 [1,83; 28,47], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wcześniej niebiologicznymi lekami z grupy DMARD wartości te wynosiły odpowiednio 44,9% i 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniach PsA-I i PsA-II odpowiedzi kliniczne utrzymywały się lub obserwowano dalszą poprawę w okresie do jednego roku. Odpowiedź strukturalna W badaniu PsA-II odsetek pacjentów bez progresji w ocenie radiograficznej (zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego  0) według całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde dla ŁZS w badaniu Rtg w 24. tygodniu był większy w przypadku stosowania abataceptu w dawce 125 mg podskórnie (42,7%) niż w przypadku placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej W badaniu PsA-I odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o  0,30 wynosił 45,0% w przypadku abataceptu stosowanego dożylnie i 19,0% w przypadku placebo (26,1 [6,8; 45,5], szacunkowa różnica [95% CI]) w 24. tygodniu. W badaniu PsA- II odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 przynajmniej o  0,35 wynosił 31,0% w przypadku abataceptu i 23,7% w przypadku placebo (7,2 [- 1,1; 15,6], szacunkowa różnica [95% CI]). Poprawa wskaźnika HAQ-DI utrzymywała się lub wzrastała w okresie do 1 roku podczas kontynuacji leczenia abataceptem w obu badaniach (PsA-I i PsA-II). Nie zaobserwowano istotnych zmian w skali PASI w 24-tygodniowym okresie leczenia abataceptem z zachowaniem podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączani do tych dwóch badań dotyczących ŁZS cierpieli na łuszczycę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a mediana wyniku w skali PASI wynosiła u nich 8,6 w badaniu PsA-I oraz 4,5 w badaniu PsA-II. W badaniu PsA-I odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 28,6% w przypadku abataceptu i 14,3% w przypadku placebo (14,3 [-15,3; 43,9], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 14,3% w grupie abataceptu i 4,8% w grupie placebo (9,5 [-13,0; 32,0], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 26,7% w przypadku abataceptu i 19,6% w przypadku placebo (7,3 [- 2,2; 16,7], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 16,4% w grupie abataceptu i 10,1% w grupie placebo (6,4 [-1,3; 14,1], szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Do badania włączono dzieci oraz młodzież z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego wielostawowego MIZS w wieku od 6 do 17 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs). Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu stosowanego dożylnie została oceniona w badaniu złożonym z trzech części. Okres A stanowił 4-miesięczną część doprowadzającą do badania głównego prowadzoną metodą próby otwartej zaprojektowaną w taki sposób, aby wywołać odpowiedź ACR Pedi 30. Pacjenci, którzy pod koniec okresu A osiągnęli co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30 zostali zrandomizowani do fazy wycofania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (okres B) i otrzymali abatacept lub placebo przez okres 6 miesięcy lub do nasilenia wielostawowego MIZS zdefiniowanego dla celów badania.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z wyjątkiem osób, które zaprzestały udziału z powodów bezpieczeństwa wszystkim pacjentom po ukończeniu tej części badania, bądź też z nasileniem choroby w okresie B, lub też stanowiącym grupę osób nie odpowiadających na leczenie w okresie A zaproponowano udział w okresie C badania, części stanowiącej przedłużenie badania głównego prowadzonej metodą próby otwartej i służącej do oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności leku. W okresie A wszyscy pacjenci otrzymali abatacept w dawce 10 mg/kg masy ciała w 1, 15, 29, 57 i 85 dniu, a ocenę przeprowadzono w 113 dniu. W okresie A 74% pacjentów przyjmowało metotreksat (średnia dawka na początku badania wynosiła 13,2 mg/m 2 /tydzień), tak więc 26% pacjentów otrzymywało w tym okresie abatacept w monoterapii. Spośród 190 pacjentów włączonych do badania 57 (30%) było wcześniej leczonych produktem zawierającym inhibitor TNF.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby, które uzyskały odpowiedź ACR Pedi 30 pod koniec okresu A zostały zrandomizowane do okresu B stanowiącego fazę wycofania prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby. W tym okresie otrzymywały abatacept lub placebo przez 6 miesięcy lub do wystąpienia nasilenia MIZS. Nasilenie choroby zostało określone jako:  ≥ 30% pogorszenie w zakresie 3 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  ≥ 30% poprawa w zakresie nie więcej niż 1 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  obecność ≥ 2 cm (z możliwością do 10 cm) pogorszenia w skali Physician lub Parent Global Assessment (Ogólna ocena lekarza/ Ogólna ocena rodzica), jeśli zostały one wykorzystane do zdefiniowania nasilenia choroby  pogorszenie obecne w ≥ 2 stawach, jeśli do zdefiniowania nasilenia choroby wykorzystano liczbę zajętych stawów lub stawów z ograniczoną ruchomością Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 12,4 lat oraz średnią czasu trwania choroby na poziomie 4,4 lata.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 16 zajętych stawów oraz średnią liczbą 16 stawów z ograniczeniem ruchomości. Posiadali podwyższone poziomy białka C-reaktywnego (CRP) (średnia 3,2 mg/dl) oraz OB (średnia 32 mm/h). Na początku choroby występowały u nich następujące podtypy wielostawowego MIZS: postać kilkustawowa (16%); wielostawowa (64%; u 20% wszystkich przypadków stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego) oraz układowa (20%). Spośród 190 włączonych do badania pacjentów 170 ukończyło okres A, 65% (123/190) osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 30, a 122 chorych zrandomizowano do okresu B. Odpowiedzi były podobne we wszystkich badanych podtypach wielostawowego MIZS oraz w grupie chorych stosujących lub też nie metotreksat. Spośród 133 (70%) pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorem TNF 101 (76%) osiągnęło przynajmniej odpowiedź ACR Pedi 30; w grupie 57 pacjentów przyjmujących wcześniej leczenie inhibitorem TNF 22 (39%) osiągnęło co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie B czas mierzony do nasilenia się choroby u pacjentów zrandomizowanych i przyjmujących placebo był znacznie krótszy niż w przypadku chorych, którzy po randomizacji otrzymywali abatacept (pierwszorzędowy punkt końcowy, p = 0,0002; long-rank test). Znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby w okresie B badania (33/62; 53%) w porównaniu z pacjentami, u których utrzymano leczenie abataceptem (12/60; 20%; test chi-kwadrat p<0,001). Ryzyko nasilenia objawów choroby w przypadku pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie osób otrzymujących placebo (szacowany wskaźnik ryzyka (HR) = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59). Większość pacjentów zrandomizowanych w okresie B zostało włączonych do okresu C badania (58/60 osób przyjmujących w okresie B abatacept; 59/62 osoby otrzymujące w okresie B placebo), jak i 36 z 47 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w okresie A (n = całkowita liczba 153 pacjentów).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie okresu A, okresu B oraz po 5 latach ekspozycji w okresie C zostały podsumowane w Tabeli 9: Tabela 9: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS z odpowiedziami ACR lub nieaktywną fazą choroby

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Koniec okresu A (dzień113)	Koniec okresu Ba (dzień 169)	Okres Cb (dzień 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Grupa przyjmująca abatacept wokresie B	Grupa przyjmująca placebo wokresie B	Osoby, które nie uzyskały odpowiedzi wokresie A
	n = 190	n = 58	n = 59	n = 33	n = 30	n = 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Nieaktywna faza choroby	Brak oceny	31	10	52	33	31

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a dzień 169 – analiza LOCF (Last Observation Carried Forward) dotycząca pacjentów leczonych w okresie C b Zgodnie z obserwacją W 1765 dniu badania (okres C) grupa uczestników obejmowała 33 z 58 osób przyjmujących abatacept w okresie B, 30 z 59 pacjentów otrzymujących placebo w okresie B oraz 13 z 36 chorych, którzy nie osiągnęli odpowiedzi na leczenie w okresie A badania. Średni czas trwania leczenia abataceptem w okresie C wyniósł 1815 dni (zakres od 57 – 2415 dni; prawie 61 miesięcy). Stu dwóch (67%) pacjentów uczestniczących w okresie C badania otrzymywało leczenie abataceptem co najmniej przez 1080 dni (~ 36 miesięcy). W okresie A badania wszyscy pacjenci otrzymali leczenie abataceptem przez co najmniej 4 miesiące w ramach próby otwartej. U pacjentów z wielostawowym MIZS badano również abatacept w postaci do podawania podskórnego u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat z wielostawowym MIZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję na co najmniej jeden lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (DMARD), z uwzględnieniem leków biologicznych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w będącym w toku badaniu sc. były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu iv. (pełny opis oraz wyniki badania – patrz punkt 5.1 w Charakterystyce Produktu Leczniczego ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Reumatoidalne zapalenie stawów Po wielokrotnej infuzji dożylnej (dni 1., 15., 30. a następnie co 4 tygodnie), farmakokinetyka abataceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazywała proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości C max i AUC, w zakresie dawek od 2 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. Po podaniu dawki 10 mg/kg mc., średni końcowy okres półtrwania wynosił 13,1 dni (w zakresie od 8 do 25 dni). Średnia wartość objętości dystrybucji (Vss) wynosiła 0,07 l/kg mc. (zakres od 0,02 do 0,13 l/kg mc.). Klirens ustrojowy wynosił około 0,22 ml/h/kg mc. Średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły około 25 μg/ml, a średnie wartości stężeń C max wynosiły około 290 μg/ml. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono ustrojowej kumulacji abataceptu w trakcie leczenia powtarzanymi dawkami 10 mg/kg mc., w odstępach 1-miesięcznych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W farmakokinetycznych analizach populacyjnych stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na klirens. Nie stwierdzono wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na klirens abataceptu. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę abataceptu. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych W badaniu PsA-I pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dożylnie placebo lub abatacept stosowany w dawce 3 mg/kg mc. (3/3 mg/kg mc.), 10 mg/kg mc. (10/10 mg/kg mc.) lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., po czym w dawce 10 mg/kg mc. (30/10 mg/kg mc.) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni. W badaniu stężenie abataceptu w stanie stacjonarnym było zależne od dawki. Średnia geometryczna (CV%) c min w 169. dniu wynosiła 7,8 µg/ml (56,3%) dla 3/3 mg/kg mc., 24,3 µg/ml (40,8%) dla 10/10 mg/kg mc.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i 26,6 µg/ml (39,0%) dla 30/10 mg/kg. W badaniu PsA-II przy podskórnym podawaniu abataceptu w dawce 125 mg co tydzień stan stacjonarny dla abataceptu osiągnięto w 57. dniu, a średnia geometryczna (CV%) c min wynosiła od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) µg/ml odpowiednio w 57. dniu i 169. dniu. Zgodnie z wynikami zaobserwowanymi wcześniej u pacjentów z RZS, analizy farmakokinetyczne populacji dla abataceptu stosowanego u pacjentów z ŁZS ujawniły tendencję do zwiększania klirensu abataceptu (L/godz.) wraz ze zwiększeniem masy ciała. Dzieci i młodzież Analiza farmakokinetyczna danych stężenia abataceptu w surowicy pochodzących z populacji pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku 6 do 17 lat, po podaniu 10 mg/kg abataceptu stosowanego dożylnie wykazała, że szacunkowy klirens abataceptu, przy znormalizowaniu do wyjściowej masy ciała, był wyższy u pacjentów z wielostawowym MIZS (0,4 ml/h/kg dla dziecka o masie ciała 40 kg) w porównaniu do pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typowe szacunki dla objętości dystrybucji i okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiły odpowiednio 0,12 l/kg i 11,4 dni, dla dziecka o wadze 40 kg. Jako rezultat wyższego klirensu znormalizowanego względem masy ciała i objętości dystrybucji u pacjentów z wielostawowym MIZS, przewidywana i obserwowana ekspozycja układowa abataceptu były niższe, niż te obserwowane u dorosłych w taki sposób że, obserwowana średnia (zakres) maksymalnych i minimalnych stężeń wynosiła odpowiednio 204 (66 do 595) µg/ml i 10,6 (0,15 to 44,2) µg/ml u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg i 229 (58 do 700) µg/ml i 13,1 (0,34 to 44,6) µg/ml odpowiednio u pacjentów o masie ciała 40 kg lub większej.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wykonanej serii badań in vitro nie stwierdzono mutagenności ani klastogenności abataceptu. W badaniu karcynogenności u myszy, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych oraz nowotworów sutka (u samic). Zwiększona częstość występowania chłoniaków i nowotworów sutka obserwowana u myszy narażonych na abatacept może być związana ze zmniejszoną kontrolą odpowiednio: wirusa mysiej białaczki oraz wirusa nowotworów sutka u myszy, w warunkach długotrwałej immunomodulacji. W trwającym jeden rok badaniu toksyczności u małp Cynomolgus, podawanie abataceptu nie było związane z istotnym działaniem toksycznym. Wśród przemijających działań farmakologicznych wymienić należy minimalne, przemijające obniżenie poziomu IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie ilości limfocytów w centrach rozrodczych w śledzionie i (lub) węzłach chłonnych.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W czasie badania nie stwierdzono występowania chłoniaków lub morfologicznych stanów przednowotworowych, pomimo obecności wirusa z rodzaju Lymphocryptovirus, znanego z wywoływania tego typu zmian u małp poddanych immunosupresji. Znaczenie tych wyników dla zastosowania klinicznego abataceptu jest nieznane. U szczurów, abatacept nie wywierał niepożądanego działania na płodność samców ani samic. Badania wpływu abataceptu na rozwój zarodka i płodu wykonano u myszy, szczurów i królików, z zastosowaniem dawek od 20 do 30 razy większych niż stosowana u ludzi dawka 10 mg/kg mc. i nie stwierdzono niepożądanych działań u potomstwa. U szczurów i królików, ekspozycja na abatacept była do 29 razy większa w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Wykazano przenikanie abataceptu przez łożysko u szczurów i królików.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu abataceptu na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, nie stwierdzono występowania działań niepożądanych u potomstwa matek, które otrzymywały abatacept w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3-krotności dawki 10 mg/kg mc. stosowanej u ludzi, przeliczonej na podstawie wartości AUC. Po dawce 200 mg/kg mc., odpowiadającej 11-krotności ekspozycji u ludzi po dawce 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC, stwierdzono ograniczone zmiany funkcji immunologicznych (9-krotne zwiększenie średniej, zależnej od limfocytów T odpowiedzi humoralnej u młodych samic oraz zapalenie tarczycy u 1 młodej samicy, spośród 10 młodych samców i 10 młodych samic poddanych ocenie przy tej dawce). Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży Badania na szczurach eksponowanych na abatacept pokazały nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci (młode szczury).

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników. Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Maltoza Diwodorofosforan sodu jednowodny Sodu chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu ORENCIA nie należy podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez ten sam dostęp dożylny. Produktu ORENCIA NIE należy podawać za pomocą strzykawek zawierających silikon (patrz punkt 6.6) 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Po rozpuszczeniu Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość w warunkach stosowania (in-use), wynoszącą 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, otrzymany roztwór powinien zostać natychmiast rozcieńczony. Po rozcieńczeniu W przypadku, jeżeli otrzymany roztwór został natychmiast rozcieńczony, wykazano chemiczną i fizyczną trwałość rozcieńczonego roztworu do infuzji, w warunkach stosowania (in-use), wynoszącą 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien zostać natychmiast użyty. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (15 ml, szkło typu 1) z korkiem (guma halobutylowa) oraz kapslem typu flip-off (aluminiowym). Opakowanie zawierające 1 fiolkę oraz 1 strzykawkę niezawierającą silikonu (polietylen) oraz opakowania złożone zawierające 2 lub 3 fiolki oraz 2 lub 3 strzykawki niezawierające silikonu (2 lub 3 opakowania pojedyncze). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozpuszczanie i rozcieńczanie powinno się odbywać zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w zakresie aseptyki. Rozpuszczanie 1.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Określić dawkę i potrzebną ilość fiolek produktu ORENCIA (patrz punkt 4.2). 2. W warunkach aseptycznych rozpuścić zawartość każdej fiolki za pomocą 10 ml wody do wstrzykiwań, przy użyciu niezawierających silikonu jednorazowych strzykawek, dostarczanych z każdą fiolką (patrz punkt 6.2) oraz igły o rozmiarze 18-21. - Usunąć kapsel typu flip-off z fiolki i przetrzeć szczyt gazikiem zamoczonym w alkoholu. - Wprowadzić igłę strzykawki do fiolki przez środek gumowego korka i skierować strumień wody do wstrzykiwań na ściankę fiolki. - Zawartości fiolki nie należy używać w przypadku braku próżni. - Po wstrzyknięciu do fiolki 10 ml wody do wstrzykiwań, usunąć strzykawkę i igłę. - W celu zminimalizowania tworzenia się piany w roztworze produktu ORENCIA, należy obracać fiolkę delikatnym ruchem wirującym do momentu całkowitego rozpuszczenia się zawartości. Nie wstrząsać. Unikać długiego, energicznego poruszania.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dane farmaceutyczne

- Po całkowitym rozpuszczeniu proszku, należy odpowietrzyć fiolkę za pomocą igły w celu rozproszenia ewentualnie obecnej piany. - Po rozpuszczeniu powstały roztwór powinien być klarowny i bezbarwny do jasnożółtego. Nie używać w przypadku stwierdzenia obecności nieprzezroczystych cząstek, przebarwienia lub innych obcych cząstek. Rozcieńczanie 3. Bezpośrednio po rozpuszczeniu, koncentrat musi zostać rozcieńczony do objętości 100 ml przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). - Z worka infuzyjnego lub butelki o pojemności 100 ml usunąć objętość 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu równą objętości zawartej w fiolkach z rozpuszczonym produktem. - Z każdej fiolki dodać powoli do worka infuzyjnego lub butelki, przy użyciu tej samej niezawierającej silikonu, jednorazowej strzykawki, dostarczanej z każdą fiolką produktu , otrzymany roztwór produktu ORENCIA. - Delikatnie wymieszać.

CHPL leku Orencia, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Końcowe stężenie abataceptu w worku lub butelce, będzie zależało od ilości dodanej substancji czynnej, ale nie będzie większe niż 10 mg/ml. - Każda niewykorzystana zawartość fiolek musi być natychmiast usunięta, zgodnie z lokalnymi przepisami. 4. W przypadku przeprowadzenia rozpuszczania i rozcieńczenia w warunkach aseptycznych, roztwór do infuzji produktu ORENCIA może zostać użyty natychmiast lub w ciągu 24 godzin, jeżeli będzie przechowywany w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Przed podaniem, roztwór produktu ORENCIA powinien zostać sprawdzony wizualnie na obecność cząstek stałych lub przebarwienia. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek cząstek stałych lub przebarwień. - Nie przechowywać porcji nie zużytego roztworu do infuzji w celu ponownego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykiwacz zawiera 125 mg abataceptu w jednym ml. Abatacept jest białkiem fuzyjnym, produkowanym w technologii rekombinacji DNA przez komórki jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (ClickJect). Roztwór jest klarowny, bezbarwny do jasno żółtego o pH od 6,8 do 7,4.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w:  leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u pacjentów dorosłych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na dotychczasowe leczenie, z zastosowaniem co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARDs), w tym metotreksatu (MTX) lub inhibitora czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF).  leczeniu wysoce czynnej i postępującej choroby u pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem. W trakcie leczenia abataceptem w skojarzeniu z metotreksatem wykazano zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów oraz poprawę sprawności fizycznej.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniej zastosowany lek z grupy DMARD, w tym MTX oraz u których nie jest wymagane dodatkowe leczenie ogólnoustrojowe łuszczycowych zmian skórnych.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Dorośli Stosowanie produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego można rozpocząć z dożylną dawką początkową lub bez dożylnej dawki początkowej. Produkt ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym niezależnie od masy ciała (patrz punkt 5.1). Jeśli pojedyncza infuzja dożylna jest podawana w celu rozpoczęcia leczenia (dożylna dawka początkowa przed podaniem podskórnym), pierwszą dawkę 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym należy podać w ciągu doby od infuzji dożylnej, a następnie kontynuować leczenie z zastosowaniem dawki 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień (w celu ustalenia dawkowania dożylnej dawki początkowej, patrz punkt 4.2 produktu ORENCIA, 250 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których następuje zmiana leczenia z dożylnej terapii produktem ORENCIA na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs - disease-modifying anti-rheumatics drugs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Łuszczycowe zapalenie stawów Dorośli Produkt ORENCIA należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym (SC), bez potrzeby podawania dożylnej (IV) dawki początkowej. Pacjenci, u których następuje zmiana terapii produktem ORENCIA w postaci dożylnej na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął wstrzyknięcie produktu ORENCIA, lecz upłynęło nie więcej niż trzy dni od zaplanowanej daty przyjęcia tego leku, wówczas należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie przyjął pominiętą dawkę, a następnie nadal stosował produkt zgodnie z ustalonym cotygodniowym schematem. Jeżeli od czasu zaplanowanego przyjęcia dawki upłynęło więcej niż trzy dni, wówczas należy poinstruować pacjenta, kiedy powinien przyjąć następną dawkę leku, na podstawie oceny medycznej (stanu pacjenta, statusu aktywności choroby itp.). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań produktu ORENCIA w tych populacjach pacjentów. Nie jest możliwe określenie zalecanych dawek.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ORENCIA w postaci roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu w podaniu podskórnym u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji dostępny jest dla dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji). ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce do podawania podskórnego dostępny jest dla dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce). Sposób podawania Do podania podskórnego. Produkt ORENCIA jest przeznaczony do stosowania zgodnie z instrukcją fachowego personelu medycznego.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dawkowanie

Po właściwym przeszkoleniu zastosowania wstrzyknięcia podskórnego, pacjent może samodzielnie wykonać wstrzyknięcie produktu ORENCIA, jeśli lekarz lub fachowy personel medyczny podejmie taką decyzję. Całą zawartość (1 ml) wstrzykiwacza należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać, nie należy nigdy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Obszerne wskazówki dotyczące przygotowywania i podawania produktu ORENCIA we wstrzykiwaczu są przedstawione w ulotce dla pacjenta oraz w "Ważne instrukcje dotyczące stosowania". Instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i niekontrolowane zakażenia, takie jak posocznica oraz zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF (TNF, ang. Tumour Necrosis Factor) Doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania abataceptu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych inhibitorami TNF w skojarzeniu z abataceptem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz placebo, obserwowano zwiększenie całkowitej ilości zakażeń oraz ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się kojarzenia abataceptu z inhibitorami TNF. W czasie zmiany leczenia inhibitorami TNF na leczenie produktem ORENCIA, pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zakażenia (patrz punkt 5.1, badanie VII). Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogąwystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu ORENCIA. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać terapię produktem ORENCIA w postaci infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia podskórnego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu ORENCIA należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ immunologiczny Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym produkt ORENCIA, mogą wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym oraz mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Jednoczesne podawanie produktu ORENCIA z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi może nasilać działania abataceptu na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które, oprócz choroby podstawowej, mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem ORENCIA u pacjentów z czynnymi zakażeniami, do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność w przypadku rozważania zastosowanie produktu ORENCIA u pacjentów z nawracającymi zakażeniami lub stanami mogącymi predysponować ich do zakażenia w wywiadzie. Pacjentów, u których podczas leczenia produktem ORENCIA wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej obserwacji. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, należy przerwać podawanie produktu ORENCIA.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

W podstawowych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy; jednakże wszyscy pacjenci leczeni produktem ORENCIA mieli wykonane badania przesiewowe w kierunku gruźlicy. Bezpieczeństwo stosowania produktu ORENCIA u osób z gruźlicą utajoną jest nieznane. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, pacjentów należy poddać badaniom w kierunku występowania utajonej gruźlicy. Należy także brać pod uwagę dostępne wytyczne medyczne. Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Leczenie immunosupresyjne przy użyciu takiego produktu jak ORENCIA może wiązać się z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia produktem ORENCIA wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych abataceptem oraz placebo wynosiła odpowiednio 1,2% oraz 0,9% (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym nie włączano do tych badań klinicznych. W badaniach karcynogenności na myszach, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Potencjalna rola abataceptu w rozwoju nowotworów złośliwych u ludzi, w tym chłoniaków, nie jest znana. Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Pacjenci leczeni produktem ORENCIA mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje. Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept dożylnie w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. 270 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 46 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept podskórnie w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych, w stosunku do placebo, były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych dożylnie abataceptem, niż u pacjentów poniżej 65 lat.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych podskórnie abataceptem niż u pacjentów poniżej 65 lat. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym , należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Procesy autoimmunizacyjne Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA, w porównaniu z placebo (patrz punkty 4.8 i 5.3).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci stosujący dietę ubogosodową Ten produkt leczniczy zawiera 0,014 mmola sodu (0,322 mg) we wstrzykiwaczu, czyli w zasadzie uznaje się, że jest "wolny od sodu". Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Doświadczenie stosowania abataceptu w skojarzeniu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. Chociaż inhibitory TNF nie wpływały na klirens abataceptu, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu inhibitory TNF i abatacept obserwowano większą ilość zakażeń oraz ciężkich zakażeń, niż u pacjentów leczonych tylko inhibitorami TNF. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem oraz inhibitorami TNF. Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ i kortykosteroidów na klirens abateceptu (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w czasie jednoczesnego stosowania abataceptu i sulfasalazyny, hydroksychlorochiny lub leflunomidu.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy oraz ze szczepieniami Jednoczesne podawanie abataceptu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Brak wystarczających dowodów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w skojarzeniu z anakinrą lub rytuksymabem (patrz punkt 4.4). Szczepienia Żywe szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem lub w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Interakcje

Badania eksploracyjne mające na celu ocenę wpływu abataceptu na odpowiedź ze strony przeciwciał na szczepienie w grupie zdrowych ochotników, a także na odpowiedź ze strony przeciwciał na szcepionki przeciw grypie oraz pneumokokową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, jednak nie hamuje w sposób istotny statystycznie zdolności zdrowych pacjentów do rozwinięcia istotnej klinicznie lub korzystnej odpowiedzi immunologicznej. Abatacept oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano 23-walentną szczepionkę pneumokokową. Po szczepieniu chroniącym przed zakażeniami pneumokokowymi, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie pneumokokowej szczepionki polisacharydowej.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Interakcje

Abatacept oceniano także w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano triwalentną szczepionkę przeciw grypie sezonowej. Po szczepieniu chroniącym przed wirusem grypy, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem, którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie triwalentnej szczepionki przeciw grypie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym Brak wystarczających danych dotyczących stosowania abataceptu u kobiet w ciąży. W czasie nieklinicznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego nie stwierdzono działań niepożądanych leku, podawanego w dawkach do 29 razy większych w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Ograniczone zmiany funkcji immunologicznych obserwowano u szczurów w badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego, w przypadku stosowania dawek 11-krotnie większych od stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu ORENCIA w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia abataceptem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abatacept może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt urodzonych przez kobiety leczone abataceptem w okresie ciąży. W związku z tym, u tych niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko infekcji. Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero . Nie zaleca się podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero, przez 14 tygodni od ostatniej ekspozycji matki na abatacept w okresie ciąży. Karmienie piersią Wykazano obecność abataceptu w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy abatacept jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem ORENCIA i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie prowadzono formalnych badań dotyczących potencjalnego wpływu abataceptu na płodność u ludzi.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono niepożądanych działań abataceptu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o mechanizm działania można oczekiwać, iż abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów leczonych produktem ORENCIA obserwowano wystąpienie zawrotów głowy oraz zmniejszenie ostrości widzenia, raportowanych odpowiednio jako częste i niezbyt częste działania niepożądane, zatem w przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w reumatoidalnym zapaleniu stawów Badania kliniczne dotyczące abataceptu, kontrolowane placebo, przeprowadzono u chorych z czynnym, reumatoidalnym zapaleniem stawów (2 653 pacjentów stosujących abatacept, 1 485 stosujących placebo). W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem abataceptu, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów, u których stosowano placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), wśród pacjentów leczonych abataceptem, były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych oraz wynikające z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymienione w Tabeli 1. przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy, o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok) Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki (w tym opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec), zapalenie płuc, grypa Niezbyt często Zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha Rzadko Gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry Rzadko Chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Trombocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, lęk, zaburzenia snu ( w tym bezsenność) Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często Migreny, parestezje Zaburzenia oka Niezbyt często Zapalenie spojówek, zespół suchego oka, zmniejszenie ostrości wzroku Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca, tachykardia, bradykardia Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia tętniczego Niezbyt często Niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń, obniżenie ciśnienia tętniczego

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często Niezbyt często	KaszelZaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja,
		owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy
		ustnej, wymioty
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg	Często	Nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby
żółciowych		(w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz)
Zaburzenia skóry i tkanki	Często	Wysypka (w tym zapalenie skóry)
podskórnej	Niezbyt często	Zwiększona skłonność do powstawania siniaków,
		suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka,
		łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo-	Niezbyt często	Bóle stawów, bóle kończyn
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu rozrodczego	Niezbyt często	Brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne
i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w	Często	Zmęczenie, osłabienie, miejscowe reakcje w
miejscu podania		miejscu wstrzyknięcia, uogólnione reakcje
		związane ze wstrzyknięciem*
	Niezbyt często	Objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

*(np. świąd, uczucie ucisku w gardle, duszność) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących abataceptu, zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem, oraz 20,5% pacjentów, u których stosowano placebo. U 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem. Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania (95% CI) poważnych zakażeń wynosiła 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

W skumulowanym okresie w badaniach z udziałem 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na okres 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów, u których stosowano placebo. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych abataceptem przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 (1,1; 1,4) na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak 0,04 (0; 0,24) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) W Badaniu IV 37 pacjentów z POChP było leczonych abataceptem podawanym dożylnie, a u 17 stosowano placebo. Działania niepożądane stwierdzano częściej u pacjentów z POChP leczonych abataceptem, niż u tych, u których stosowano placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%). Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%); obejmowały one zaostrzenie POChP oraz duszność. U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem, niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (1 z 37 pacjentów [2,7%]) oraz zapalenie oskrzeli (1 z 37 pacjentów [2,7%]). Procesy autoimmunizacyjne W porównaniu z placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, tj. przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał anty-dsDNA.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobolat stosowania. Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w okresie skumulowanym. W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie, w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena. Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym dożylnie Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych abataceptem przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (> 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych. Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można był przeprowadzić badania. Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane. Ogólnie, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny. Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano immunogenność abataceptu po podaniu podskórnym lub dożylnym za pomocą testu ELISA. W początkowym 6-miesięcznym okresie (krótkoterminowym) podwójnie zaślepionego leczenia ogólna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept wynosiła 1,1% (8/725) w grupie podawania podskórnego oraz 2,3% (16/710) w grupie podawania dożylnego. Wskaźniki te są zgodne z wcześniejszymi doświadczeniami, nie stwierdzono także wpływu immunogenności na farmakokinetykę, bezpieczeństwo lub skuteczność. Immunogenność abataceptu po długookresowym podawaniu drogą podskórną oceniano przy użyciu nowej metody elektrochemiluminescencji (ECL). Porównanie częstości występowania reakcji określonej przy użyciu różnych testów nie jest właściwe, zaś test ECL opracowano w celu uzyskania większej czułości i tolerancji leku w porównaniu z wykorzystywanym wcześniej testem ELISA.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Łączna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept w teście ECL z przynajmniej jedną próbką z wynikiem dodatnim w połączonych okresach krótkoterminowym i długoterminowym wynosiła 15,7% (215/1369) w trakcie leczenia abataceptem z ekspozycją trwającą średnio 48,8 miesięcy oraz 17,3% (194/1121) po zakończeniu leczenia (>21 dni aż do 168 dni po otrzymaniu ostatniej dawki). Częstość występowania skorygowana o wartość ekspozycji (w przeliczeniu na 100 osobolat) pozostawała niezmieniona w trakcie leczenia. Zgodnie z wcześniejszymi doświadczeniami, oznaczane miana i utrzymywanie się odpowiedzi ze strony przeciwciał były zazwyczaj niskie i nie zwiększały się w trakcie dalszego podawania leku (wynik serododatni podczas 2 kolejnych wizyt uzyskano u 6,8% pacjentów), jak też nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy rozwojem przeciwciał i odpowiedzią kliniczną, zdarzeniami niepożądanymi lub parametrami farmakokinetycznymi.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

W badaniu SC-III stwierdzono zbliżone wartości immunogenności u pacjentów w trakcie leczenia w grupie z abataceptem + MTX oraz grupie z abataceptem w monoterapii (odpowiednio 2,9% (3/103) oraz 5,0% (5/101)) w trakcie 12-miesięcznego okresu z podwójnym zaślepieniem. Tak jak w badaniu SC-I nie stwierdzono wpływu immunogenności na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Immunogenność i bezpieczeństwo abataceptu po odstawieniu i ponownym rozpoczęciu leczenia W ramach programu badań oceniających podskórne podawanie leku przeprowadzono badanie oceniające wpływ odstawienia (na trzy miesiące) i ponownego rozpoczęcia leczenia podskórnego abataceptem na immunogenność. Po odstawieniu leczenia podskórnego abataceptem wzrost częstości występowania reakcji immunogennych był zgodny z zaobserwowanym po odstawieniu abataceptu podawanego dożylnie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Po ponownym rozpoczęciu leczenia nie zaobserwowano żadnych reakcji na wstrzyknięcie ani żadnych innych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, u których przerwano leczenie podskórne na okres do 3 miesięcy, w porównaniu z pacjentami, u których nadal kontynuowano leczenie podskórne, niezależnie od tego, czy leczenie to wprowadzono z zastosowaniem dożylnej dawki nasycającej, czy też bez takiej dawki. Bezpieczeństwo zaobserwowane w grupie leczonej, w której ponownie rozpoczęto leczenie bez dożylnej dawki nasycającej, również było zgodne z obserwacjami poczynionymi w innych badaniach. W badaniu SC-III podwyższone wartości immunogenności zaobserwowano u uczestników badanych w ciągu 6-miesięcznego okresu całkowitego odstawienia leku w grupie z abataceptem + MTX oraz abataceptem w monoterapii (odpowiednio 37,7% [29/77] oraz 44,1% [27/59]) z ogólnie niską odpowiedzią (mianem) przeciwciał.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Nie wykryto żadnego wpływu klinicznego tych odpowiedzi ze strony przeciwciał i nie stwierdzono zagrożeń dla bezpieczeństwa przy ponownym rozpoczęciu leczenia abataceptem. Reakcje związane ze wstrzyknięciem u pacjentów dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano bezpieczeństwo abataceptu, w tym reakcje w miejscu wstrzyknięcia, po podaniu podskórnym lub dożylnym. Ogólna częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 2,6% (19/736) w grupie podskórnego podawania abataceptu oraz 2,5% (18/721) w grupie podskórnego podawania placebo (dożylnego podawania abataceptu). Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisano jako łagodne lub umiarkowane (krwiak, świąd lub rumień) i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. W skumulowanym okresie badania, w którym uwzględniono wszystkich pacjentów leczonych abataceptem w 7 badaniach oceniających podskórne podawanie, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 4,6% (116/2 538), a wskaźnik zapadalności wynosił 1,32 na 100 pacjentolat.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymywano zgłoszenia dotyczące występowania ogólnoustrojowych reakcji związanych ze wstrzyknięciem po zastosowaniu produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Informacja dotycząca bezpieczeństwa w odniesieniu do klasy farmakologicznej Abatacept jest pierwszym selektywnym modulatorem kostymulacji. Informacja dotycząca względnego bezpieczeństwa stosowania, w badaniach klinicznych, wobec infliksymabu jest przedstawiona w punkcie 5.1. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w łuszczycowym zapaleniu stawów Przeprowadzono dwa badania kliniczne kontrolowane placebo, dotyczące stosowania abataceptu u chorych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (341 pacjentów leczonych abataceptem, 253 otrzymujących placebo) (patrz punkt 5.1). Podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w większym badaniu PsA-II odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu i w grupie placebo (odpowiednio 15,5% i 11,4%).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Działania niepożądane

Podczas tego 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono działań niepożądanych, które występowałyby z częstością wynoszącą ≥ 2%. Ogólny profil bezpieczeństwa w badaniach PsA-I i PsA-II był porównywalny i zgodny z profilem bezpieczeństwa w przypadku stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Tabela 1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dożylne dawek do 50 mg/kg mc. nie powodowało widocznego działania toksycznego. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, czy nie występują subiektywne i obiektywne objawy działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA24 Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CLTA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1). Abatacept jest produkowany w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Mechanizm działania Abatacept wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugiego sygnału kostymulującego.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę kostymulacji, poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86. Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T, niestykających się dotąd z żadnym bodźcem, niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro, abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, określaną jako zmniejszenie szybkości proliferacji i wytwarzania cytokiny. Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Działanie farmakodynamiczne Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, będącego markerem aktywacji limfocytów T; osoczowej interleukiny-6, będącej produktem aktywowanych makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów fibroblastycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów; czynnika reumatoidalnego, autoprzeciwciała wytwarzanego przez komórki krwi; oraz białka C-reaktywnego, substratu ostrej fazy procesu zapalnego.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto stwierdzono zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek. Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą, u pacjentów dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Do badań I., II., III., V. i VI. włączano pacjentów zgłaszających tkliwość co najmniej 12 stawów oraz obrzęk co najmniej 10 stawów w momencie randomizacji. W badaniu IV. nie określono konkretnej liczby tkliwych bądź obrzękniętych stawów.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SC-I było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem mającym na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, z udziałem pacjentów stratyfikowanych według masy ciała (<60 kg, od 60 do 100 kg, >100 kg), w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu podawanego podskórnie i dożylnie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), otrzymujących podstawowe leczenie metotreksatem (MTX), u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX (MTX-IR). W badaniach I., II. i V. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu w porównaniu z placebo, u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem, którzy kontynuowali przyjmowanie metotreksatu w stałej dawce. Dodatkowo, w badaniu V. analizowano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu z placebo. W badaniu III.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, u których inhibitory TNF zostały odstawione przed randomizacją; stosowanie innych leków z grupy DMARDs było dozwolone. W badaniu IV. oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, wymagających dodatkowej interwencji, oprócz aktualnie stosowanej terapii z zastosowaniem niebiologicznych i (lub) biologicznych leków z grupy DMARDs; kontynuowano podawanie wszystkich leków z grupy DMARDs stosowanych w czasie włączenia do badania. W badaniu VI. oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu u pacjentów z wczesną nadżerkową postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (czas trwania choroby ≤ 2 lat), którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu i u których stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego (RF, ang.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rheumatoid Factor) i (lub) przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi 2 (Anti- CCP2, ang. anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2), którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej abatacept i metotreksat lub metotreksat i placebo. Celem badania SC-I było wykazanie nie mniejszej skuteczności oraz porównywalności bezpieczeństwa abataceptu podawanego podskórnie w porównaniu z podaniem dożylnym u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym aktywnym RZS, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX. W badaniu SC-II oceniano względną skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu i adalimumabu, w obu przypadkach podawanych podskórnie bez dożylnej dawki początkowej i w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego RZS i niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III abatacept podawany podskórnie oceniono w skojarzeniu z metotreksatem lub w monoterapii i porównano z monoterapią metotreksatem w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz możliwym podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni wynik w skali DAS28-CRP wynosił 5,4; średni czas trwania objawów mniej niż 6,7 miesiąca) ze złymi czynnikami rokowniczymi dla szybko postępującej choroby (np. przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi [anty-CCP dodatnie] mierzone testem anty-CCP2 i (lub) czynnik reumatoidalny dodatni [RF+], wyjściowe nadżerki stawowe). W badaniu I. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej abatacept w dawce 2 lub 10 mg/kg mc. bądź placebo, przez okres 12 miesięcy. W badaniach II., III., IV. i VI.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci podlegali randomizacji do grupy stosującej stałą dawkę około 10 mg/kg mc. abataceptu lub placebo przez okres 12 (badania II., IV. i VI.) lub 6 miesięcy (badanie III.). Dawka abataceptu wynosiła 500 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg, 750 mg dla pacjentów o masie ciała od 60 do 100 kg, oraz 1 000 mg dla pacjentów z masą ciała większą niż 100 kg. W badaniu SC-I abatacept podawano pacjentom podskórnie po podaniu pojedynczej dożylnej dawki początkowej abataceptu, a następnie co tydzień. Pacjenci nadal przyjmowali aktualnie przepisaną dawkę MTX od dnia randomizacji. W badaniu V. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej tę samą, stałą dawkę abataceptu lub 3 mg/kg mc. infliksymabu bądź placebo przez 6 miesięcy. Badanie V. kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy, wyłącznie w grupach stosujących abatacept lub infliksymab.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I., II., III., IV., V., VI., SC-I, SC-II i SC-III oceniono odpowiednio 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371, 646 i 351 dorosłych pacjentów. Odpowiedź kliniczna Odpowiedź wg ACR Odsetek pacjentów leczonych abataceptem, spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, i 70 w badaniu II. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem), badaniu III. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF), badaniu VI. (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu) oraz badaniu SC I (abatacept podawany podskórnie) przedstawiono w Tabeli 2. U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II. i III. istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20, wobec placebo obserwowano po podaniu pierwszej dawki (dzień 15.), poprawa ta utrzymywała się na istotnym poziomie przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI. zaobserwowano w 29.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu badania statystycznie istotną poprawę odpowiedzi ACR 20 u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania. W badaniu II., u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy. W badaniu SC-I abatacept podawany podskórnie okazał się co najmniej równoważny abataceptowi podawanemu w infuzji dożylnej pod względem odpowiedzi ACR 20 podczas leczenia trwającego do 6 miesięcy. U pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie uzyskano również podobne odsetki odpowiedzi ACR 50 i 70, jak u pacjentów otrzymujących abatacept dożylnie po 6 miesiącach. Nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi klinicznej pomiędzy abataceptem podawanym podskórnie i podawanym dożylnie we wszystkich 3 grupach w odniesieniu do masy ciała. W SC-I, wskaźniki odpowiedzi ACR 20 w dniu 169.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

na abatacept podawany podskórnie i dożylnie wynosiły odpowiednio 78,3% (472/603 SC) i 76,0% (456/600 IV) u pacjentów w wieku < 65 lat, w porównaniu do 61,1% (55/90 SC) i 74,4% (58/78 IV) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Tabela 2: Odpowiedzi kliniczne w badaniach kontrolowanych

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	Podanie dożylne	Podanie podskórne
	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)
Badanie VI	Badanie II	Badanie III	Badanie SC-I
Współczynn ik odpowiedzi	Abatacepta+MTXn=256	Placebo+MTXn=253	Abatacepta+MTXn=424	Placebo+MTXn=214	Abatacepta+DMARDsbn=256	Placebo+DMARDsbn=133	Abataceptf SC+MTXn=693	Abataceptf IV+MTXn=678
ACR 20
Dzień 15	24%	18%	23%*	14%	18%**	5%	25%	25%
Miesiąc 3	64%††	53%	62%***	37%	46%***	18%	68%	69%
Miesiąc 6	75%†	62%	68%***	40%	50%***	20%	76%§	76%
Miesiąc 12	76%‡	62%	73%***	40%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 50
Miesiąc 3	40%‡	23%	32%***	8%	18%**	6%	33%	39%
Miesiąc 6	53%‡	38%	40%***	17%	20%***	4%	52%	50%
Miesiąc 12	57%‡	42%	48%***	18%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 70
Miesiąc 3	19%†	10%	13%***	3%	6%††	1%	13%	16%
Miesiąc 6	32%†	20%	20%***	7%	10%**	2%	26%	25%
Miesiąc 12	43%‡	27%	29%***	6%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
Znacząca odpowiedź klinicznac	27%‡	12%	14%***	2%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
DAS28- CRPremisjae
Miesiąc 6	28%‡	15%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	24%§§	25%
Miesiąc 12	41%‡	23%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05; abatacept vs. placebo. ** p < 0,01; abatacept vs. placebo. *** p < 0,001; abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo †† p < 0,05; abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo § 95% CI: -4,2; 4,8 (w oparciu o wcześniej określony margines nie mniejszej skuteczności określony jako -7,5%) §§ Dane ITT są przedstawione w tabeli a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Znacząca odpowiedź kliniczna jest definiowana jako osiągnięcie odpowiedzi ACR 70 przez okres kolejnych 6 miesięcy. d Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e DAS28-CRP remisja zdefiniowana jako wynik DAS28-CRP < 2,6 f Dane na podstawie protokołu są przedstawione w tabeli. Dla ITT; odpowiednio n=736, 721 dla abataceptu podawanego podskórnie (SC) oraz dożylnie (IV) W badaniach otwartych, będących przedłużeniem badań I., II., III., VI. i SC-I trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR 20, 50, i 70 obserwowano przez okres odpowiednio 7 lat, 5 lat, 5 lat,2 lata i 5 lat leczenia abataceptem. W badaniu I. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 7 lat u 43 pacjentów, obserwowano 72% odpowiedzi ACR 20, 58% odpowiedzi ACR 50 i 44% odpowiedzi ACR 70. W badaniu II. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 270 pacjentów, obserwowano 84% odpowiedzi ACR 20, 61% odpowiedzi ACR 50 i 40% odpowiedzi ACR 70. W badaniu III. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 91 pacjentów, obserwowano 74% odpowiedzi ACR 20, 51% odpowiedzi ACR 50 i 23% odpowiedzi ACR 70.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 2 lat u 232, obserwowano 85% odpowiedzi ACR 20, 74% odpowiedzi ACR 50 i 54% odpowiedzi ACR 70. W badaniu SC-I, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat, obserwowano 85% (356/421) odpowiedzi ACR 20, 66% (277/423) odpowiedzi ACR 50 i 45% (191/425) odpowiedzi ACR 70. U chorych leczonych abataceptem, obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo, w zakresie innych wskaźników aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna. Odpowiedź wg DAS28 Aktywność procesu chorobowego była również oceniana przy użyciu wskaźnika aktywności choroby (ang. Disease Activity Score 28 - DAS28). Stwierdzono istotną poprawę wskaźnika DAS w badaniach II., III., V i VI. w porównaniu do placebo lub komparatora.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI., które obejmowało tylko pacjentów dorosłych, znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem wskaźnika aktywności choroby DAS28 (CRP) (wynik < 2,6 punktu) w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w 1. roku trwania badania. Odpowiedź po upływie 1. roku w grupie otrzymującej abatacept utrzymywała się w 2. roku badania. Badanie V.: abatacept lub infliksymab wobec placebo Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu podawanego dożylnie lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (badanie V.). Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana aktywności procesu chorobowego u pacjentów leczonych abataceptem, w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, po 6 miesiącach, a następnie ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu i infliksymabu po 12 miesiącach w warunkach podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę (p > 0,001) wg wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksimabu niż placebo w części badania kontrolowanej placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne. Odpowiedzi na leczenie oceniane wg ACR w badaniu V., były zgodne z wynikami wg DAS28. Dalszą poprawę obserwowano po 12 miesiącach stosowania abataceptu. Po 6 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,1% (75), 52,1% (86) i 51,8% (57), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych 1,3% (2), 4,2% (7) i 2,7% (3), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept, infliksymab i placebo. Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% (93) i 68,5% (113), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 1,9% (3) i 8,5% (14), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept i infliksymab.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie otwartej badania przeprowadzono ocenę skuteczności stosowania abataceptu u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept oraz skuteczności odpowiedzi u uczestników otrzymujących uprzednio infliksymab. Zmniejszenie wyniku wg DAS28 w dniu 365 (-3,06) w porównaniu do wartości wyjściowej utrzymywało się do dnia 729 (-3,34) u pacjentów otrzymujących abatacept. Zmniejszenie średniej wartości DAS28 w porównaniu do wartości wyjściowej u pacjentów, którzy przed abataceptem otrzymywali infliksymab wynosiło 3,29 w dniu 729 oraz 2,48 w dniu 365. Badanie SC-II: abatacept wobec adalimumab Przeprowadzono randomizowane, pojedynczo zaślepione (zaślepienie badacza) badanie mające na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu podawanego raz w tygodniu, podskórnie bez dożylnej dawki początkowej abataceptu w porównaniu z adalimumabem podawanym co drugi tydzień, podskórnie, w obu przypadkach w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (badanie SC-II).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu wykazał co najmniej równoważność (przy określonym z góry marginesie 12%) odpowiedzi ACR 20 po 12 miesiącach leczenia, przy wyniku 64,8% (206/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 63,4% (208/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie; różnica między metodami leczenia wyniosła 1,8% [95% przedział ufności (CI): -5,6, 9,2], przy porównywalnych odpowiedziach w okresie 24 miesięcy. Odpowiednie wartości ACR 20 po 24 miesiącach wynosiły 59,7% (190/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 60,1% (197/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 po 12 miesiącach i 24 miesiącach były spójne i podobne dla abataceptu i adalimumabu. Skorygowane średnie zmiany wyniku oceny DAS28-CRP (błąd standardowy; SE ang.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

standard error) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] i -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] odpowiednio w grupie abataceptu podawanego podskórnie i grupie adalimumabu po 24 miesiącach, z podobnymi zmianami zachodzącymi w czasie. Po 24 miesiącach wynik DAS 28 < 2,6 osiągnięto u 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] pacjentów w grupie abataceptu oraz u 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] pacjentów w grupie adalimumabu. Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI po 24 miesiącach i później także były podobne w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie. Po jednym roku i dwóch latach przeprowadzono oceny bezpieczeństwa oraz uszkodzeń strukturalnych. Ogólny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych był podobny w obu grupach w okresie 24 miesięcy.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 miesiącach działania niepożądane zaobserwowano u 41,5% (132/318) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 50% (164/328) pacjentów leczonych adalimumabem. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 3,5% (11/318) oraz u 6,1% (20/328) pacjentów z odpowiednich grup. Po 24 miesiącach leczenie przerwało 20,8% (66/318) pacjentów w grupie abataceptu oraz 25,3% (83/328) pacjentów w grupie adalimumabu. W badaniu SC-II ciężkie zakażenia zaobserwowano u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie raz na tydzień (choć żadne z niech nie doprowadziło do przerwania leczenia) oraz u 5,8% (19/328) pacjentów otrzymujących adalimumab podawany podskórnie co drugi tydzień, co doprowadziło do przerwania leczenia w 9 przypadkach w okresie 24 miesięcy. Częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3,8% (12/318) i 9,1% (30/328) po 12 miesiącach (p=0,006) oraz 4,1% (13/318) i 10,4% (34/328) po 24 miesiącach odpowiednio w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ponad 2-letnim okresie badania zaburzenia autoimmunologiczne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (np. łuszczyca, zespół Raynauda, rumień guzowaty) wystąpiły u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie oraz u 1,5% (5/328) pacjentów leczonych adalimumabem podawanym podskórnie. Badanie SC-III: Indukcja remisji u pacjentów z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniono abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z metotreksatem (abatacept + MTX), monoterapię abataceptem podawanym podskórnie lub monoterapię metotreksatem (grupa MTX) w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i złymi czynnikami rokowniczymi.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite odstawienie leku prowadziło do utraty remisji (nawrót czynnej choroby) we wszystkich trzech badanych grupach (abatacept z metotreksatem, abatacept lub metotreksat w monoterapii) u większości pacjentów (Tabela 3). Tabela 3: Współczynnik remisji na zakończenie etapu leczenia oraz po odstawieniu leku w badaniu SC-III Liczba pacjentów Abatacept podskórnie + MTX n = 119 MTX n = 116 Abatacept podskórnie n = 116 Odsetek zrandomizowanych pacjentów z indukcją remisji po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DAS28-Remisjaa	60,9%	45,2%	42,5%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,01 (1,18; 3,43)	nie dotyczy	0,92 (0,55; 1,57)
Wartość P	0,010	nie dotyczy	nie dotyczy
SDAI Remisja klinicznab	42,0%	25,0%	29,3%
Szacunek różnicy (95% CI) vs.	17,02 (4,30; 29,73)	nie dotyczy	4,31 (-7,98; 16,61)
MTX
Remisja kliniczna Boole'a	37,0%	22,4%	26,7%
Szacunek różnicy (95% CI) vs.	14,56 (2,19; 26,94)	nie dotyczy	4,31 (-7,62; 16,24)
MTX
Odsetek zrandomizowanych pacjentów w remisji w 12 miesiącu i w 18 miesiącu (6 miesięcy całkowitego odstawienia leków)
DAS28-Remisja a	14,8%	7,8%	12,4%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,51 (1,02; 6,18)	nie dotyczy	2,04 (0,81; 5,14)
Wartość P	0,045	nie dotyczy	nie dotyczy
a Remisja wg skali DAS28 (DAS28-CRP < 2,6)b Kryterium SDAI (SDAI ≤ 3,3)

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III profile bezpieczeństwa trzech badanych grup (abatacept + MTX, monoterapia abataceptem, MTX) były generalnie podobne. W ciągu 12-miesięcznego leczenia działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) i 44,0% (51/116), zaś ciężkie działania niepożądane u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) i 0,9% (1/116) pacjentów leczonych w tych trzech grupach. Ciężkie infekcje zgłaszano u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) i 0% (0/116) pacjentów. Odpowiedź na leczenie na podstawie badań radiograficznych W badaniach II., VI i SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów przez okres dwóch lat. Wyniki były mierzone za pomocą TSS (ang. Total Sharp Score) w modyfikacji Genanta oraz jego składowych: ocena nadżerek chrząstki stawowej i stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN). W badaniu II. mediana wyjściowego wyniku w skali TSS wynosiła 31,7 u pacjentów leczonych abataceptem oraz 33,4 u pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/metotreksat powodowały zmniejszenie stopnia postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu do działania placebo/metotreksatu po 12 miesiącach leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 4. Stopień postępu strukturalnego uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż obserwowany po 1. roku u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej abatacept (p < 0,0001). Wszyscy uczestnicy badania z podwójnie ślepą próbą, którzy po upływie 1. roku kontynuowali udział otwartym rozszerzeniu badania, otrzymywali abatacept, a przez 5 lat prowadzono radiologiczną ocenę progresji choroby. Otrzymane dane analizowano w oparciu o średnią zmianę wyniku całkowitego w stosunku do wyniku uzyskanego podczas poprzedniej wizyty rocznej. Średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,41 oraz 0,74 od roku 1 do roku 2 (n=290, 130), 0,37 oraz 0,68 od roku 2 do roku 3 (n=293, 130), 0,34 oraz 0,43 od roku 3 do roku 4 (n=290, 128).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept plus MTX oraz placebo plus MTX, średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,26 oraz 0,29 (n=233, 114) od roku 4 do roku 5. Tabela 4: Średnie zmiany radiograficzne po 12 miesiącach w badaniu II.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/MTXParametr n = 391	Placebo/MTX n = 195	Wartość Pa
Całkowity wskaźnik 1,21 Sharp (TSS)	2,32	0,012
Ocena nadżerek 0,63 chrząstki stawowej	1,14	0,029
Wynik w skali JSN 0,58	1,18	0,009
a Na podstawie analizy nieparametrycznej.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI. średnia zmiana wyniku według skali TSS po upływie 12 miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo. W 12. miesiącu badania u 61% (148/242) pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat oraz u 53% (128/242) pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤ 0). Nasilenie zmian strukturalnych było słabiej wyrażone u pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat (przez 24 miesiące) w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat plus placebo (przez 12 miesięcy), a następnie przyjmowali abatacept plus metotreksat przez kolejne 12 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy kontynuowali udział w 12-miesięcznym otwartym rozszerzeniu badania nie obserwowano progresji choroby u 59% (125/213) pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat oraz u 48% (92/192) pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat, a następnie zostali przydzieleni do grupy otrzymującej terapię skojarzoną z abataceptem.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów i wyrażano jako zmianę wartości wyjściowej według skali mTSS w modyfikacji van der Heijde oraz jego składowych. Podobne zahamowanie zaobserwowano w obu grupach leczonych w okresie do 24 miesięcy (mTSS (średnia ± odchylenie standardowe [SD] = 0,89 ± 4,13 vs. 1,13 ± 8,66), ocena nadżerek chrząstki stawowej (0,41 ± 2,57 vs. 0,41 ± 5,04) oraz ocena stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN) (0,48 ± 2,18 vs. 0,72 ± 3,81) odpowiednio w grupach abataceptu (n=257) i adalimumabu (n=260). W badaniu SC-III strukturalne uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu MRI. W grupie leczonej abataceptem + MTX stwierdzono mniejszą progresję uszkodzeń strukturalnych niż w grupie leczonej MTX, co odzwierciedlała średnia różnica w leczeniu między grupami abatacept + MTX vs MTX (Tabela 5). Tabela 5: Ocena strukturalna i zapalna MRI w badaniu SC-III Średnia różnica w leczeniu między abataceptem podawanym podskórnie + MTX vs.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MTX w 12 miesiącu (95% CI)* Punktacja nadżerek MRI -1,22 (-2,20; -0,25) Punktacja zapalenia kości/obrzęku tkanki kostnej MRI Punktacja zapalenia błony maziowej MRI -1,43 (-2,68; -0,18) -1,60 (-2,42; -0,78) * n = 119 dla abataceptu podawanego podskórnie + MTX; n = 116 dla MTX Odpowiedź na leczenie na podstawie oceny sprawności fizycznej Poprawa sprawności fizycznej była oceniana na podstawie Wskaźnika Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia HAQ-DI (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) w badaniach II., III., IV., V. i VI., oraz zmodyfikowanego wskaźnika HAQ-DI w badaniu I. W badaniu SC-I poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI w 6. miesiącu i później była podobna dla podania podskórnego oraz dożylnego. Wyniki badań II., III. i VI. zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6: Poprawa sprawności fizycznej w badaniach kontrolowanych

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Wskaźnikniepełnosprawności HAQc	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+DMARDsb	Placebo+DMARDsb
Wartość wyjściowa (Średnia)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Średnia poprawa w
odniesieniu do
wartości wyjściowej
Miesiąc 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45*** 0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249) (n=130)
Miesiąc 12	0,96	0,76	0,66***	0,37	nie dotyczye nie dotyczye
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Odsetek pacjentów z
istotną klinicznie
poprawąd
Miesiąc 6	72%†	63%	61%***	45%	47%*** 23%
Miesiąc 12	72%†	62%	64%***	39%	nie dotyczye nie dotyczye

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Kwestionariusz Oceny Stanu Zdrowia; 0 = najlepsze, 3 = najgorsze; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbałość o wygląd, wstawanie, spożywanie posiłków, chodzenie, higiena, podnoszenie, chwytanie i zajęcia codzienne. d Redukcja punktacji HAQ-DI o ≥ 0,3 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej. e Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. W badaniu II., wśród pacjentów z istotną klinicznie poprawą, stwierdzaną po 12 miesiącach, u 88% obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie po 18 miesiącach, a u 85% po 24 miesiącach. Podczas okresów badań I., II. i III.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i VI prowadzonych metodą otwartą, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się odpowiednio przez 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lata. W badaniu SC-III odsetek uczestników z odpowiedzią w kwestionariuszu HAQ jako miarą klinicznie znaczącej poprawy sprawności fizycznej (obniżenie względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o > 0,3) był wyższy w grupie z abataceptem + MTX niż w grupie z MTX w 12 miesiącu (odpowiednio 65,5% vs. 44,0%; różnica w leczeniu w porównaniu z grupą MTX wyniosła 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]). Wyniki związane z oceną ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia Jakość życia związana ze stanem zdrowia była oceniana przy użyciu kwestionariusza SF-36, po okresie 6 miesięcy w badaniach I., II. i III. oraz po 12 miesiącach w badaniach I. i II. W tych badaniach, klinicznie i statystycznie istotną poprawę obserwowano w grupie stosującej abatacept, w porównaniu z grupą placebo, w zakresie wszystkich 8 komponentów kwestionariusza SF-36 (4 komponenty fizyczne: funkcjonowanie fizyczne, ograniczenia związane ze zdrowiem fizycznym, odczuwanie bólu, ogólny stan zdrowia; oraz 4 komponenty psychiczne: życiowy potencjał energetyczny, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia związane z funkcjonowaniem emocjonalnym, samopoczucie emocjonalne), jak również w Podsumowaniu Komponentów Fizycznych (PCS, ang.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Physical Component Summary) oraz Podsumowaniu Komponentów Psychicznych (MCS, ang. Mental Component Summary). W badaniu VI, po upływie 12 miesięcy obserwowano poprawę kliniczną w grupie otrzymującej abatacept plus metotreksat w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat plus placebo, w oparciu o wynik kwestionariuszy PCS i MCS, a poprawa ta utrzymywała się przez 2 lata. Badanie VII: Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu abatacept u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem po okresie wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF, lub którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie (z jednoczesnym stosowaniem niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby - DMARDs) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z aktywną postacią RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorem TNF (okres wypłukiwania przez co najmniej 2 miesiące; n=449) lub trwające do momentu włączenia do badania leczenie inhibitorem TNF (bez okresu wypłukiwania w leczeniu; n=597) (badanie VII).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe punkty końcowe - częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), rezygnacja z dalszego udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 6 miesięcy trwania badania, jak również częstość występowania poważnych infekcji były porównywalne u pacjentów z grupy, w której zastosowano okres wypłukiwania oraz u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF. Badanie SC-I: Badanie dodatkowe oceniające wstrzykiwacz Pacjenci uczestniczący w badaniu dodatkowym (n=117) w ramach prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania SC-I otrzymywali abatacept podawany podskórnie w dawce 125 mg raz w tygodniu przy użyciu ampułkostrzykawki przez co najmniej 4 miesiące, a następnie ich leczenie zmieniano na abatacept podawany podskórnie w dawce 125 mg raz w tygodniu przy użyciu wstrzykiwacza przez 12 tygodni.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia geometryczna stężenia abataceptu oznaczonego w punkcie najniższego stężenia w stanie stacjonarnym (Cminss) wynosiła 25,3 μg/ml w przypadku podawania podskórnego przy użyciu wstrzykiwacza oraz 27,8 μg/ml w przypadku podawania podskórnego przy użyciu ampułkostrzykawki, przy proporcji 0,91 [90% Cl: 0,83; 1,00]. W 12-tygodniowym okresie badania dodatkowego, w którym używano wstrzykiwacza, nie odnotowano przypadków zgonów ani ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem. U trzech pacjentów wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane (po 1 przypadku zakażenia rany pooperacyjnej, grypy wywołanej przez szczep wirusa H1N1 i niedokrwienie mięśnia sercowego), których nie uznano za związane z badanym lekiem. W tym okresie miało miejsce ogółem sześć przypadków przerwania leczenia, z czego tylko jeden był spowodowany zdarzeniem niepożądanym (ciężkie zdarzenie niepożądane, którym było zakażenie rany pooperacyjnej).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwóch pacjentów (2/117; 1,7%), którzy przyjmowali lek podskórnie przy użyciu wstrzykiwacza, wystąpiły miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą (badania PsA-I i PsA-II), u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i starszych. U pacjentów występowało czynne ŁZS (≥ 3 obrzękniętych stawów oraz ≥ 3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD oraz jedna kwalifikująca łuszczycowa zmiana skórna o średnicy co najmniej 2 cm. W badaniu PsA-I 170 pacjentów otrzymywało placebo lub abatacept dożylnie (IV) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni przez okres 24 tygodni z zachowaniem podwójnego zaślepienia, po czym podawano im abatacept dożylnie bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. co 28 dni.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej placebo lub abatacept w dawce 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., a następnie w dawce 10 mg/kg mc., przez okres 24 tygodni bez zmiany leczenia, po czym abatacept stosowano bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co miesiąc. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ. W badaniu PsA-II 424 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy placebo lub grupy abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie co tydzień z zachowaniem podwójnego zaślepienia, bez dawki nasycającej, przez 24 tygodnie, a następnie podawano im abatacept bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, sulfasalazyny, leflunomidu, hydroksychlorochiny, małe dawki kortykosteroidów (równoważne  10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których do 16. tygodnia nie osiągnięto przynajmniej 20-procentowej poprawy pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w porównaniu ze stanem wyjściowym, rozpoczęto leczenie abataceptem bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu PsA-I i PsA-II był odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu (169. dzień). Odpowiedź kliniczna Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20, 50 lub 70 w zalecanej dawce abataceptu w badaniu PsA-I (10 mg/kg mc. dożylnie) i PsA-II (125 mg podskórnie) przedstawiono poniżej w Tabeli 7. Tabela 7: Odsetek pacjentów z odpowiedziami ACR w 24. tygodniu w badaniach PsA-I i PsA-II

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PsA-Ia	PsA-IIb,c
	Abatacept 10 mg/kg mc.IV	Placebo N=42	Szacunkowaróżnica (95% CI)	Abatacept125 mg SC	Placebo N=211	Szacunkowa różnica (95% CI)
N=40			N=213
ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4; 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7; 25,6)
ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6; 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1; 13,7)
ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3; 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5; 8,9)

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05 vs placebo, wartości p nie były oceniane dla ACR 50 i ACR 70. a 37% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. b 61% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. c Pacjenci, u których poprawa pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 20%, spełniali kryteria zmiany leczenia i uznawano, że nie wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie. Biorąc pod uwagę całą populację badaną, w 24. tygodniu odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie w badaniu PsA-I lub w dawce 125 mg podawanej podskórnie w badaniu PsA-II w porównaniu do placebo. W obu badaniach więcej przypadków z odpowiedzią ACR 20 obserwowano w grupie abataceptu w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów TNF.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mniejszym badaniu PsA-I u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 55,6% otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie i u 20,0% pacjentów otrzymujących placebo a u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 30,8% i 16,7%. W badaniu PsA-II u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 44,0% pacjentów otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 22,2% pacjentów otrzymujących placebo (21,9 [8,3; 35,6], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wczesniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 36,4% i 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II większy odsetek odpowiedzi ACR 20 obserwowano w przypadku abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie niż w przypadku placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia niebiologicznymi lekami z grupy DMARD.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie stosowali niebiologicznych DMARD, odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 27,3% osób otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 12,1% pacjentów otrzymujących placebo (15,15 [1,83; 28,47], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wcześniej niebiologicznymi lekami z grupy DMARD wartości te wynosiły odpowiednio 44,9% i 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniach PsA-I i PsA-II odpowiedzi kliniczne utrzymywały się lub obserwowano dalszą poprawę w okresie do jednego roku. Odpowiedź strukturalna W badaniu PsA-II odsetek pacjentów bez progresji w ocenie radiograficznej (zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego  0) według całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde dla ŁZS w badaniu Rtg w 24. tygodniu był większy w przypadku stosowania abataceptu w dawce 125 mg podskórnie (42,7%) niż w przypadku placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej W badaniu PsA-I odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o  0,30 wynosił 45,0% w przypadku abataceptu stosowanego dożylnie i 19,0% w przypadku placebo (26,1 [6,8; 45,5], szacunkowa różnica [95% CI]) w 24. tygodniu. W badaniu PsA- II odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 przynajmniej o  0,35 wynosił 31,0% w przypadku abataceptu i 23,7% w przypadku placebo (7,2 [- 1,1; 15,6], szacunkowa różnica [95% CI]). Poprawa wskaźnika HAQ-DI utrzymywała się lub wzrastała w okresie do 1 roku podczas kontynuacji leczenia abataceptem w obu badaniach (PsA-I i PsA-II). Nie zaobserwowano istotnych zmian w skali PASI w 24-tygodniowym okresie leczenia abataceptem z zachowaniem podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączani do tych dwóch badań dotyczących ŁZS cierpieli na łuszczycę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a mediana wyniku w skali PASI wynosiła u nich 8,6 w badaniu PsA-I oraz 4,5 w badaniu PsA-II. W badaniu PsA-I odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 28,6% w przypadku abataceptu i 14,3% w przypadku placebo (14,3 [-15,3; 43,9], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 14,3% w grupie abataceptu i 4,8% w grupie placebo (9,5 [-13,0; 32,0], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 26,7% w przypadku abataceptu i 19,6% w przypadku placebo (7,3 [- 2,2; 16,7], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 16,4% w grupie abataceptu i 10,1% w grupie placebo (6,4 [-1,3; 14,1], szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Produkty lecznicze ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce zostały zarejestrowane do stosowania u dzieci i młodzieży z wielostawowym MIZS. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 250 mg oraz ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 125 mg, 87,5 mg i 50 mg.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Reumatoidalne zapalenie stawów Oszacowana średnia geometryczna (90% przedział ufności) biodostępności abataceptu po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym wynosiła 78,6% (64,7%; 95,6%). Średnia (zakres) wartości c min i c max w stanie stacjonarnym po 85 dniach leczenia wynosiła odpowiednio 32,5 μg/ml (6,6 do 113,8 μg/ml) oraz 48,1 μg/ml (9,8 do 132,4 μg/ml). Średnie oszacowane wartości klirensu ustrojowego (0,28 ml/h/kg), objętość dystrybucji (0,11 l/kg) i okres półtrwania (14,3 dnia) były porównywalne dla podania podskórnego i dożylnego. Przeprowadzono jedno badanie mające na celu określenie wpływu stosowania abataceptu w monoterapii na immunogenność po podaniu podskórnym bez dożylnej dawki początkowej. Gdy nie podano dożylnej dawki początkowej, średnie najniższe stężenie o wartości 12,6 μg/ml zaobserwowano po 2 tygodniach podawania leku.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowana w czasie odpowiedź pod względem skuteczności w tym badaniu wydawała się zgodna z badaniami, w których stosowano dożylną dawkę nasycającą, jednak nie oceniano formalnie wpływu dożylnej dawki nasycającej na początek wystąpienia skuteczności. Odpowiednio do danych po podaniu dożylnym, w farmakokinetycznych analizach populacyjnych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem podawanym podskórnie stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na pozorny klirens. Nie stwierdzono wpływu jednocześnie stosowanego metotreksatu, leków z grupy NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na pozorny klirens abataceptu. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych W badaniu PsA-I pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dożylnie placebo lub abatacept stosowany w dawce 3 mg/kg mc. (3/3 mg/kg mc.), 10 mg/kg mc.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(10/10 mg/kg mc.) lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., po czym w dawce 10 mg/kg mc. (30/10 mg/kg mc.) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni. W badaniu stężenie abataceptu w stanie stacjonarnym było zależne od dawki. Średnia geometryczna (CV%) c min w 169. dniu wynosiła 7,8 µg/ml (56,3%) dla 3/3 mg/kg mc., 24,3 µg/ml (40,8%) dla 10/10 mg/kg mc. i 26,6 µg/ml (39,0%) dla 30/10 mg/kg. W badaniu PsA-II przy podskórnym podawaniu abataceptu w dawce 125 mg co tydzień stan stacjonarny dla abataceptu osiągnięto w 57. dniu, a średnia geometryczna (CV%) c min wynosiła od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) µg/ml odpowiednio w 57. dniu i 169. dniu. Zgodnie z wynikami zaobserwowanymi wcześniej u pacjentów z RZS, analizy farmakokinetyczne populacji dla abataceptu stosowanego u pacjentów z ŁZS ujawniły tendencję do zwiększania klirensu abataceptu (L/godz.) wraz ze zwiększeniem masy ciała.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wykonanej serii badań in vitro nie stwierdzono mutagenności ani klastogenności abataceptu. W badaniu karcynogenności u myszy, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych oraz nowotworów sutka (u samic). Zwiększona częstość występowania chłoniaków i nowotworów sutka obserwowana u myszy narażonych na abatacept może być związana ze zmniejszoną kontrolą odpowiednio: wirusa mysiej białaczki oraz wirusa nowotworów sutka u myszy, w warunkach długotrwałej immunomodulacji. W trwającym jeden rok badaniu toksyczności u małp Cynomolgus, podawanie abataceptu nie było związane z istotnym działaniem toksycznym. Wśród przemijających działań farmakologicznych wymienić należy minimalne, przemijające obniżenie poziomu IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie ilości limfocytów w centrach rozrodczych w śledzionie i (lub) węzłach chłonnych.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W czasie badania nie stwierdzono występowania chłoniaków lub morfologicznych stanów przednowotworowych, pomimo obecności wirusa z rodzaju Lymphocryptovirus, znanego z wywoływania tego typu zmian u małp poddanych immunosupresji. Znaczenie tych wyników dla zastosowania klinicznego abataceptu jest nieznane. U szczurów, abatacept nie wywierał niepożądanego działania na płodność samców ani samic. Badania wpływu abataceptu na rozwój zarodka i płodu wykonano u myszy, szczurów i królików, z zastosowaniem dawek od 20 do 30 razy większych niż stosowana u ludzi dawka 10 mg/kg mc. i nie stwierdzono niepożądanych działań u potomstwa. U szczurów i królików, ekspozycja na abatacept była do 29 razy większa w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Wykazano przenikanie abataceptu przez łożysko u szczurów i królików.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu abataceptu na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, nie stwierdzono występowania działań niepożądanych u potomstwa matek, które otrzymywały abatacept w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3-krotności dawki 10 mg/kg mc. stosowanej u ludzi, przeliczonej na podstawie wartości AUC. Po dawce 200 mg/kg mc., odpowiadającej 11-krotności ekspozycji u ludzi po dawce 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC, stwierdzono ograniczone zmiany funkcji immunologicznych (9-krotne zwiększenie średniej, zależnej od limfocytów T odpowiedzi humoralnej u młodych samic oraz zapalenie tarczycy u 1 młodej samicy, spośród 10 młodych samców i 10 młodych samic poddanych ocenie przy tej dawce). Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży Badania na szczurach eksponowanych na abatacept pokazały nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci (młode szczury).

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników. Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Poloksamer 188 Diwodorofosforan sodu jednowodny Disodu fosforan bezwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) we wstrzykiwaczu. Strzykawka ze szkła typu 1 jest wyposażona w powlekaną zatyczkę oraz stałą igłę ze stali nierdzewnej zabezpieczoną sztywną osłonką. Opakowanie zawierające 4 wstrzykiwacze oraz opakowania złożone zawierające 12 wstrzykiwaczy (3 opakowania po 4 sztuki). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Orencia, roztwór do wstrzykiwań, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Po wyjęciu wstrzykiwacza z lodówki należy odłożyć go na 30 minut, aby osiągnął temperaturę pokojową przed wykonaniem wstrzyknięcia produktu ORENCIA. Wstrzykiwaczem nie należy wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 50 mg abataceptu w 0,4 ml. ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 87,5 mg abataceptu w 0,7 ml. ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 125 mg abataceptu w jednym ml. Abatacept jest białkiem fuzyjnym, produkowanym w technologii rekombinacji DNA przez komórki jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest klarowny, bezbarwny do jasno żółtego o pH od 6,8 do 7,4.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w:  leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u pacjentów dorosłych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na dotychczasowe leczenie, z zastosowaniem co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARDs), w tym metotreksatu (MTX) lub inhibitora czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF).  leczeniu wysoce czynnej i postępującej choroby u pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem. W trakcie leczenia abataceptem w skojarzeniu z metotreksatem wykazano zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów oraz poprawę sprawności fizycznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniej zastosowany lek z grupy DMARD, w tym MTX oraz u których nie jest wymagane dodatkowe leczenie ogólnoustrojowe łuszczycowych zmian skórnych. Wielostawowe młodzieżowe idiopatyczne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wielostawowe MIZS - ang. polyarticular Juvenile Idiopathic Arthrits, pJIA) u dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz młodzieży, u których stwierdzono nieodpowiednią odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wskazania do stosowania

Produkt ORENCIA może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji na metotreksat lub jeśli leczenie metotreksatem nie jest właściwe.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Dorośli Stosowanie produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego można rozpocząć z dożylną dawką początkową lub bez dożylnej dawki początkowej. Produkt ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym niezależnie od masy ciała (patrz punkt 5.1). Jeśli pojedyncza infuzja dożylna jest podawana w celu rozpoczęcia leczenia (dożylna dawka początkowa przed podaniem podskórnym), pierwszą dawkę 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym należy podać w ciągu doby od infuzji dożylnej, a następnie kontynuować leczenie z zastosowaniem dawki 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień (w celu ustalenia dawkowania dożylnej dawki początkowej, patrz punkt 4.2 produktu ORENCIA, 250 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których następuje zmiana leczenia z dożylnej terapii abataceptem na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs - disease-modifying anti-rheumatics drugs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Łuszczycowe zapalenie stawów Dorośli Produkt ORENCIA należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym (SC), bez potrzeby podawania dożylnej (IV) dawki początkowej. Pacjenci, u których następuje zmiana terapii produktem ORENCIA w postaci dożylnej na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Podawanie zalecanej dawki tygodniowej leku ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce pacjentom w wieku od 2 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy rozpocząć bez podania dożylnej dawki nasycającej, stosując dawkowanie odpowiednie dla przedziału masy ciała, jak podano w poniższej tabeli: Tabela 1: Dawka tygodniowa produktu                          ORENCIA              Masa ciała pacjenta          Dawka       10 kg do mniej niż 25 kg 50 mg 25 kg do mniej niż 50 kg 87,5 mg      50 kg lub powyżej          125 mg       Pacjenci, u których następuje zmiana z dożylnej terapii abataceptem na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do podawania dożylnego dostępny jest dla dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji). Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął wstrzyknięcie abataceptu, lecz upłynęło nie więcej niż trzy dni od zaplanowanej daty przyjęcia tego leku, wówczas należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie przyjął pominiętą dawkę, a następnie nadal stosował produkt zgodnie z ustalonym cotygodniowym schematem. Jeżeli od czasu zaplanowanego przyjęcia dawki upłynęło więcej niż trzy dni, wówczas należy poinstruować pacjenta, kiedy powinien przyjąć następną dawkę leku, na podstawie oceny medycznej (stanu pacjenta, statusu aktywności choroby itp.). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań produktu ORENCIA w tych populacjach pacjentów. Nie jest możliwe określenie zalecanych dawek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ORENCIA u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych. Brak wskazań do stosowania produktu ORENCIA u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Do podania podskórnego. Produkt ORENCIA jest przeznaczony do stosowania zgodnie z instrukcją fachowego personelu medycznego. Po właściwym przeszkoleniu zastosowania wstrzyknięcia podskórnego, pacjent lub opiekun może wykonać wstrzyknięcie produktu ORENCIA, jeśli lekarz lub fachowy personel medyczny podejmie taką decyzję. Całą zawartość ampułkostrzykawki należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać, nie należy nigdy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dawkowanie

Obszerne wskazówki dotyczące przygotowywania i podawania produktu ORENCIA w ampułkostrzykawce są przedstawione w ulotce dla pacjenta oraz w "Ważne instrukcje dotyczące stosowania".

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i niekontrolowane zakażenia, takie jak posocznica oraz zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF (TNF, ang. Tumour Necrosis Factor) Doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania abataceptu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych inhibitorami TNF w skojarzeniu z abataceptem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz placebo, obserwowano zwiększenie całkowitej ilości zakażeń oraz ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się kojarzenia abataceptu z inhibitorami TNF. W czasie zmiany leczenia inhibitorami TNF na leczenie produktem ORENCIA, pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zakażenia (patrz punkt 5.1, badanie VII). Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często (patrz punkt 4.8).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu ORENCIA. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać terapię produktem ORENCIA w postaci infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia podskórnego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu ORENCIA należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ immunologiczny Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym produkt ORENCIA, mogą wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym oraz mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Jednoczesne podawanie produktu ORENCIA z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi może nasilać działania abataceptu na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które, oprócz choroby podstawowej, mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem ORENCIA u pacjentów z czynnymi zakażeniami, do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność w przypadku rozważania zastosowanie produktu ORENCIA u pacjentów z nawracającymi zakażeniami lub stanami mogącymi predysponować ich do zakażenia w wywiadzie. Pacjentów, u których podczas leczenia produktem ORENCIA wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej obserwacji. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, należy przerwać podawanie produktu ORENCIA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W podstawowych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy; jednakże wszyscy pacjenci leczeni produktem ORENCIA mieli wykonane badania przesiewowe w kierunku gruźlicy. Bezpieczeństwo stosowania produktu ORENCIA u osób z gruźlicą utajoną jest nieznane. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, pacjentów należy poddać badaniom w kierunku występowania utajonej gruźlicy. Należy także brać pod uwagę dostępne wytyczne medyczne. Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Leczenie immunosupresyjne przy użyciu takiego produktu jak ORENCIA może wiązać się z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia produktem ORENCIA wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych abataceptem oraz placebo wynosiła odpowiednio 1,2% oraz 0,9% (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym nie włączano do tych badań klinicznych. W badaniach karcynogenności na myszach, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Potencjalna rola abataceptu w rozwoju nowotworów złośliwych u ludzi, w tym chłoniaków, nie jest znana. Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Pacjenci leczeni produktem ORENCIA mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje. Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept dożylnie w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. 270 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 46 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept podskórnie w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych, w stosunku do placebo, były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych dożylnie abataceptem, niż u pacjentów poniżej 65 lat.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych podskórnie abataceptem niż u pacjentów poniżej 65 lat. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym , należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Procesy autoimmunizacyjne Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA, w porównaniu z placebo (patrz punkty 4.8 i 5.3).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci stosujący dietę ubogosodową Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ampułkostrzykawce, czyli w zasadzie uznaje się, że jest "wolny od sodu". Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Doświadczenie stosowania abataceptu w skojarzeniu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. Chociaż inhibitory TNF nie wpływały na klirens abataceptu, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu inhibitory TNF i abatacept obserwowano większą ilość zakażeń oraz ciężkich zakażeń, niż u pacjentów leczonych tylko inhibitorami TNF. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem oraz inhibitorami TNF. Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ i kortykosteroidów na klirens abateceptu (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w czasie jednoczesnego stosowania abataceptu i sulfasalazyny, hydroksychlorochiny lub leflunomidu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy oraz ze szczepieniami Jednoczesne podawanie abataceptu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Brak wystarczających dowodów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w skojarzeniu z anakinrą lub rytuksymabem (patrz punkt 4.4). Szczepienia Żywe szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem lub w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Interakcje

Badania eksploracyjne mające na celu ocenę wpływu abataceptu na odpowiedź ze strony przeciwciał na szczepienie w grupie zdrowych ochotników, a także na odpowiedź ze strony przeciwciał na szcepionki przeciw grypie oraz pneumokokową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, jednak nie hamuje w sposób istotny statystycznie zdolności zdrowych pacjentów do rozwinięcia istotnej klinicznie lub korzystnej odpowiedzi immunologicznej. Abatacept oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano 23-walentną szczepionkę pneumokokową. Po szczepieniu chroniącym przed zakażeniami pneumokokowymi, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie pneumokokowej szczepionki polisacharydowej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Interakcje

Abatacept oceniano także w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano triwalentną szczepionkę przeciw grypie sezonowej. Po szczepieniu chroniącym przed wirusem grypy, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem, którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie triwalentnej szczepionki przeciw grypie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym Brak wystarczających danych dotyczących stosowania abataceptu u kobiet w ciąży. W czasie nieklinicznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego nie stwierdzono działań niepożądanych leku, podawanego w dawkach do 29 razy większych w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Ograniczone zmiany funkcji immunologicznych obserwowano u szczurów w badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego, w przypadku stosowania dawek 11-krotnie większych od stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu ORENCIA w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia abataceptem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abatacept może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt urodzonych przez kobiety leczone abataceptem w okresie ciąży. W związku z tym, u tych niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko infekcji. Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero . Nie zaleca się podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero, przez 14 tygodni od ostatniej ekspozycji matki na abatacept w okresie ciąży. Karmienie piersią Wykazano obecność abataceptu w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy abatacept jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem ORENCIA i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie prowadzono formalnych badań dotyczących potencjalnego wpływu abataceptu na płodność u ludzi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono niepożądanych działań abataceptu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o mechanizm działania można oczekiwać, iż abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów leczonych produktem ORENCIA obserwowano wystąpienie zawrotów głowy oraz zmniejszenie ostrości widzenia, raportowanych odpowiednio jako częste i niezbyt częste działania niepożądane, zatem w przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w reumatoidalnym zapaleniu stawów Badania kliniczne dotyczące abataceptu, kontrolowane placebo, przeprowadzono u chorych z czynnym, reumatoidalnym zapaleniem stawów (2 653 pacjentów stosujących abatacept, 1 485 stosujących placebo). W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem abataceptu, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów, u których stosowano placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), wśród pacjentów leczonych abataceptem, były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych oraz wynikające z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymienione w Tabeli 2. przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy, o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok) Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec), zapalenie płuc, grypa Niezbyt często Zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha Rzadko Gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry Rzadko Chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Trombocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Depresja, lęk, zaburzenia snu (w tym bezsenność)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy
	Niezbyt często	Migreny, parestezje
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie spojówek, zespół suchego oka,
		zmniejszenie ostrości wzroku
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Kołatanie serca, tachykardia, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia
		tętniczego
	Niezbyt często	Niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca,
		zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń,
		obniżenie ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu	Często	Kaszel
oddechowego, klatki piersiowej	Niezbyt często	Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby
i śródpiersia		płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech,
		duszność, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja,
		owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy
		ustnej, wymioty
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg	Często	Nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby
żółciowych		(w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz)
Zaburzenia skóry i tkanki	Często	Wysypka (w tym zapalenie skóry)
podskórnej	Niezbyt często	Zwiększona skłonność do powstawania siniaków,
		suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka,
		łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo-	Niezbyt często	Bóle stawów, bóle kończyn
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu rozrodczego	Niezbyt często	Brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne
i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w	Często	Zmęczenie, osłabienie, miejscowe reakcje w
miejscu podania		miejscu wstrzyknięcia, uogólnione reakcje
		związane ze wstrzyknięciem*
	Niezbyt często	Objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

*(np. świąd, uczucie ucisku w gardle, duszność) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących abataceptu, zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem, oraz 20,5% pacjentów, u których stosowano placebo. U 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem. Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania (95% CI) poważnych zakażeń wynosiła 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

W skumulowanym okresie w badaniach z udziałem 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na okres 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów, u których stosowano placebo. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych abataceptem przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 (1,1; 1,4) na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak 0,04 (0; 0,24) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) W Badaniu IV 37 pacjentów z POChP było leczonych abataceptem podawanym dożylnie, a u 17 stosowano placebo. Działania niepożądane stwierdzano częściej u pacjentów z POChP leczonych abataceptem, niż u tych, u których stosowano placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%). Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%); obejmowały one zaostrzenie POChP oraz duszność. U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem, niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (1 z 37 pacjentów [2,7%]) oraz zapalenie oskrzeli (1 z 37 pacjentów [2,7%]). Procesy autoimmunizacyjne W porównaniu z placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, tj. przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał anty-dsDNA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobolat stosowania. Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w skumulowanym okresie. W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie, w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena. Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym dożylnie Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych abataceptem przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (> 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych. Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można był przeprowadzić badania. Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane. Ogólnie, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny. Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano immunogenność abataceptu po podaniu podskórnym lub dożylnym za pomocą testu ELISA. W początkowym 6-miesięcznym okresie (krótkoterminowym) podwójnie zaślepionego leczenia ogólna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept wynosiła 1,1% (8/725) w grupie podawania podskórnego oraz 2,3% (16/710) w grupie podawania dożylnego. Wskaźniki te są zgodne z wcześniejszymi doświadczeniami, nie stwierdzono także wpływu immunogenności na farmakokinetykę, bezpieczeństwo lub skuteczność. Immunogenność abataceptu po długookresowym podawaniu drogą podskórną oceniano przy użyciu nowej metody elektrochemiluminescencji (ECL). Porównanie częstości występowania reakcji określonej przy użyciu różnych testów nie jest właściwe, zaś test ECL opracowano w celu uzyskania większej czułości i tolerancji leku w porównaniu z wykorzystywanym wcześniej testem ELISA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Łączna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept w teście ECL z przynajmniej jedną próbką z wynikiem dodatnim w połączonych okresach krótkoterminowym i długoterminowym wynosiła 15,7% (215/1369) w trakcie leczenia abataceptem z ekspozycją trwającą średnio 48,8 miesięcy oraz 17,3% (194/1121) po zakończeniu leczenia (>21 dni aż do 168 dni po otrzymaniu ostatniej dawki). Częstość występowania skorygowana o wartość ekspozycji (w przeliczeniu na 100 osobolat) pozostawała niezmieniona w trakcie leczenia. Zgodnie z wcześniejszymi doświadczeniami, oznaczane miana i utrzymywanie się odpowiedzi ze strony przeciwciał były zazwyczaj niskie i nie zwiększały się w trakcie dalszego podawania leku (wynik serododatni podczas 2 kolejnych wizyt uzyskano u 6,8% pacjentów), jak też nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy rozwojem przeciwciał i odpowiedzią kliniczną, zdarzeniami niepożądanymi lub parametrami farmakokinetycznymi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu SC-III stwierdzono zbliżone wartości immunogenności u pacjentów w trakcie leczenia w grupie z abataceptem + MTX oraz grupie z abataceptem w monoterapii (odpowiednio 2,9% (3/103) oraz 5,0% (5/101)) w trakcie 12-miesięcznego okresu z podwójnym zaślepieniem. Tak jak w badaniu SC-I nie stwierdzono wpływu immunogenności na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Immunogenność i bezpieczeństwo abataceptu po odstawieniu i ponownym rozpoczęciu leczenia W ramach programu badań oceniających podskórne podawanie leku przeprowadzono badanie oceniające wpływ odstawienia (na trzy miesiące) i ponownego rozpoczęcia leczenia podskórnego abataceptem na immunogenność. Po odstawieniu leczenia podskórnego abataceptem wzrost częstości występowania reakcji immunogennych był zgodny z zaobserwowanym po odstawieniu abataceptu podawanego dożylnie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Po ponownym rozpoczęciu leczenia nie zaobserwowano żadnych reakcji na wstrzyknięcie ani żadnych innych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, u których przerwano leczenie podskórne na okres do 3 miesięcy, w porównaniu z pacjentami, u których nadal kontynuowano leczenie podskórne, niezależnie od tego, czy leczenie to wprowadzono z zastosowaniem dożylnej dawki nasycającej, czy też bez takiej dawki. Bezpieczeństwo zaobserwowane w grupie leczonej, w której ponownie rozpoczęto leczenie bez dożylnej dawki nasycającej, również było zgodne z obserwacjami poczynionymi w innych badaniach. W badaniu SC-III podwyższone wartości immunogenności zaobserwowano u uczestników badanych w ciągu 6-miesięcznego okresu całkowitego odstawienia leku w grupie z abataceptem + MTX oraz abataceptem w monoterapii (odpowiednio 37,7% [29/77] oraz 44,1% [27/59]) z ogólnie niską odpowiedzią (mianem) przeciwciał.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Nie wykryto żadnego wpływu klinicznego tych odpowiedzi ze strony przeciwciał i nie stwierdzono zagrożeń dla bezpieczeństwa przy ponownym rozpoczęciu leczenia abataceptem. Reakcje związane ze wstrzyknięciem u pacjentów dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano bezpieczeństwo abataceptu, w tym reakcje w miejscu wstrzyknięcia, po podaniu podskórnym lub dożylnym. Ogólna częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 2,6% (19/736) w grupie podskórnego podawania abataceptu oraz 2,5% (18/721) w grupie podskórnego podawania placebo (dożylnego podawania abataceptu). Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisano jako łagodne lub umiarkowane (krwiak, świąd lub rumień) i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. W skumulowanym okresie badania, w którym uwzględniono wszystkich pacjentów leczonych abataceptem w 7 badaniach oceniających podskórne podawanie, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 4,6% (116/2 538), a wskaźnik zapadalności wynosił 1,32 na 100 pacjentolat.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymywano zgłoszenia dotyczące występowania ogólnoustrojowych reakcji związanych ze wstrzyknięciem po zastosowaniu produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Informacja dotycząca bezpieczeństwa w odniesieniu do klasy farmakologicznej Abatacept jest pierwszym selektywnym modulatorem kostymulacji. Informacja dotycząca względnego bezpieczeństwa stosowania, w badaniach klinicznych, wobec infliksymabu jest przedstawiona w punkcie 5.1. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w łuszczycowym zapaleniu stawów Przeprowadzono dwa badania kliniczne kontrolowane placebo, dotyczące stosowania abataceptu u chorych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (341 pacjentów leczonych abataceptem, 253 otrzymujących placebo) (patrz punkt 5.1). Podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w większym badaniu PsA-II odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu i w grupie placebo (odpowiednio 15,5% i 11,4%).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas tego 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono działań niepożądanych, które występowałyby z częstością wynoszącą ≥ 2%. Ogólny profil bezpieczeństwa w badaniach PsA-I i PsA-II był porównywalny i zgodny z profilem bezpieczeństwa w przypadku stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Tabela 2). Dzieci i młodzież Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym MIZS w 2 badaniach klinicznych (badanie pJIA sc. będące w toku i badanie pJIA iv.). Badanie pJIA sc. obejmowało 46 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W badaniu pJIA iv. uczestniczyło 190 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą próby otwartej profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z następującymi wyjątkami u pacjentów z wielostawowym MIZS:  Częste działania niepożądane: gorączka  Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS. Rodzaje zakażeń były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie. Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia z zastosowaniem abataceptu podawanego dożylnie i podskórnie u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów). W trakcie 4- miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia (ospa wietrzna i posocznica). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie 219 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie w ciągu pierwszych 4 miesięcy częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4,6% (10/219), najczęściej zgłaszanymi miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były ból i krwiak.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano uogólnionych reakcji nadwrażliwości. Immunogenność u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko całej cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu oceniano metodą ECL u pacjentów z wielostawowym MIZS po wielokrotnym podaniu abataceptu podskórnie. Ogółem 6,9% (15/218) pacjentów (połączone grupy) miało dodatnią odpowiedź immunogenną w stosunku do wartości wyjściowej w okresie skumulowanym, obejmującym 4-miesięczny krótkoterminowy okres leczenia, 20-miesięczny okres przedłużenia leczenia i 6-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem. W grupie wiekowej od 6 do 17 lat ogólny odsetek seropozytywności w okresie skumulowanym, obejmującym okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem, wyniósł 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) podczas leczenia i 13,6% (6/44) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥ 28 dni po ostatniej dawce).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

W grupie wiekowej od 2 do 5 lat ogólny odsetek seropozytywności w okresie skumulowanym, obejmującym okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem, wyniósł 15,2% (7/46): 10,9% (5/46) podczas leczenia i 37,5% (3/8) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥ 28 dni po ostatniej dawce). Ogólnie przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności. Znaczenie większej częstości występowania w grupie wiekowej od 2 do 5 lat jest nieznane, biorąc pod uwagę różnicę w wielkości próby. Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy w żadnej z grup. Okres stanowiący przedłużenie badania głównego W okresie stanowiącym przedłużenie badań pJIA (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

będącego w toku i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv. W okresie 20- miesięcznego przedłużenia badania pJIA sc., w grupie wiekowej od 2 do 5 lat, zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane, którym było zakażenie (ropień kończyny). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych. W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Działania niepożądane

Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dożylne dawek do 50 mg/kg mc. nie powodowało widocznego działania toksycznego. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, czy nie występują subiektywne i obiektywne objawy działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA24 Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CLTA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1). Abatacept jest produkowany w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Mechanizm działania Abatacept wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugiego sygnału kostymulującego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę kostymulacji, poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86. Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T, niestykających się dotąd z żadnym bodźcem, niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro, abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, określaną jako zmniejszenie szybkości proliferacji i wytwarzania cytokiny. Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Działanie farmakodynamiczne Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, będącego markerem aktywacji limfocytów T; osoczowej interleukiny-6, będącej produktem aktywowanych makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów fibroblastycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów; czynnika reumatoidalnego, autoprzeciwciała wytwarzanego przez komórki krwi; oraz białka C-reaktywnego, substratu ostrej fazy procesu zapalnego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto stwierdzono zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek. Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą, u pacjentów dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Do badań I., II., III., V. i VI. włączano pacjentów zgłaszających tkliwość co najmniej 12 stawów oraz obrzęk co najmniej 10 stawów w momencie randomizacji. W badaniu IV. nie określono konkretnej liczby tkliwych bądź obrzękniętych stawów.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SC-I było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem mającym na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, z udziałem pacjentów stratyfikowanych według masy ciała (<60 kg, od 60 do 100 kg, >100 kg), w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu podawanego podskórnie i dożylnie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), otrzymujących podstawowe leczenie metotreksatem (MTX), u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX (MTX-IR). W badaniach I., II. i V. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu w porównaniu z placebo, u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem, którzy kontynuowali przyjmowanie metotreksatu w stałej dawce. Dodatkowo, w badaniu V. analizowano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu z placebo. W badaniu III.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, u których inhibitory TNF zostały odstawione przed randomizacją; stosowanie innych leków z grupy DMARDs było dozwolone. W badaniu IV. oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, wymagających dodatkowej interwencji, oprócz aktualnie stosowanej terapii z zastosowaniem niebiologicznych i (lub) biologicznych leków z grupy DMARDs; kontynuowano podawanie wszystkich leków z grupy DMARDs stosowanych w czasie włączenia do badania. W badaniu VI. oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu u pacjentów z wczesną nadżerkową postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (czas trwania choroby ≤ 2 lat), którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu i u których stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego (RF, ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rheumatoid Factor) i (lub) przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi 2 (Anti- CCP2, ang. anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2), którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej abatacept i metotreksat lub metotreksat i placebo. Celem badania SC-I było wykazanie nie mniejszej skuteczności oraz porównywalności bezpieczeństwa abataceptu podawanego podskórnie w porównaniu z podaniem dożylnym u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym aktywnym RZS, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX. W badaniu SC-II oceniano względną skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu i adalimumabu, w obu przypadkach podawanych podskórnie bez dożylnej dawki początkowej i w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego RZS i niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III abatacept podawany podskórnie oceniono w skojarzeniu z metotreksatem lub w monoterapii i porównano z monoterapią metotreksatem w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz możliwym podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni wynik w skali DAS28-CRP wynosił 5,4; średni czas trwania objawów mniej niż 6,7 miesiąca) ze złymi czynnikami rokowniczymi dla szybko postępującej choroby (np. przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi [anty-CCP dodatnie] mierzone testem anty-CCP2 i (lub) czynnik reumatoidalny dodatni [RF+], wyjściowe nadżerki stawowe). W badaniu I. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej abatacept w dawce 2 lub 10 mg/kg mc. bądź placebo, przez okres 12 miesięcy. W badaniach II., III., IV. i VI.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci podlegali randomizacji do grupy stosującej stałą dawkę około 10 mg/kg mc. abataceptu lub placebo przez okres 12 (badania II., IV. i VI.) lub 6 miesięcy (badanie III.). Dawka abataceptu wynosiła 500 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg, 750 mg dla pacjentów o masie ciała od 60 do 100 kg, oraz 1 000 mg dla pacjentów z masą ciała większą niż 100 kg. W badaniu SC-I abatacept podawano pacjentom podskórnie po podaniu pojedynczej dożylnej dawki początkowej abataceptu, a następnie co tydzień. Pacjenci nadal przyjmowali aktualnie przepisaną dawkę MTX od dnia randomizacji. W badaniu V. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej tę samą, stałą dawkę abataceptu lub 3 mg/kg mc. infliksymabu bądź placebo przez 6 miesięcy. Badanie V. kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy, wyłącznie w grupach stosujących abatacept lub infliksymab.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I., II., III., IV., V., VI., SC-I, SC-II i SC-III oceniono odpowiednio 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371, 646 i 351 dorosłych pacjentów. Odpowiedź kliniczna Odpowiedź wg ACR Odsetek pacjentów leczonych abataceptem, spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, i 70 w badaniu II. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem), badaniu III. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF), badaniu VI. (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu) oraz badaniu SC I (abatacept podawany podskórnie) przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II. i III. istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20, wobec placebo obserwowano po podaniu pierwszej dawki (dzień 15.), poprawa ta utrzymywała się na istotnym poziomie przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI. zaobserwowano w 29.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu badania statystycznie istotną poprawę odpowiedzi ACR 20 u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania. W badaniu II., u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy. W badaniu SC-I abatacept podawany podskórnie okazał się co najmniej równoważny abataceptowi podawanemu w infuzji dożylnej pod względem odpowiedzi ACR 20 podczas leczenia trwającego do 6 miesięcy. U pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie uzyskano również podobne odsetki odpowiedzi ACR 50 i 70, jak u pacjentów otrzymujących abatacept dożylnie po 6 miesiącach. Nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi klinicznej pomiędzy abataceptem podawanym podskórnie i podawanym dożylnie we wszystkich 3 grupach w odniesieniu do masy ciała. W SC-I, wskaźniki odpowiedzi ACR 20 w dniu 169.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

na abatacept podawany podskórnie i dożylnie wynosiły odpowiednio 78,3% (472/603 SC) i 76,0% (456/600 IV) u pacjentów w wieku < 65 lat, w porównaniu do 61,1% (55/90 SC) i 74,4% (58/78 IV) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Tabela 3: Odpowiedzi kliniczne w badaniach kontrolowanych

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	Podanie dożylne	Podanie podskórne
	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)
Badanie VI	Badanie II	Badanie III	Badanie SC-I
Współczynn ik odpowiedzi	Abatacepta+MTXn=256	Placebo+MTXn=253	Abatacepta+MTXn=424	Placebo+MTXn=214	Abatacepta+DMARDsbn=256	Placebo+DMARDsbn=133	Abataceptf SC+MTXn=693	Abataceptf IV+MTXn=678
ACR 20
Dzień 15	24%	18%	23%*	14%	18%**	5%	25%	25%
Miesiąc 3	64%††	53%	62%***	37%	46%***	18%	68%	69%
Miesiąc 6	75%†	62%	68%***	40%	50%***	20%	76%§	76%
Miesiąc 12	76%‡	62%	73%***	40%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 50
Miesiąc 3	40%‡	23%	32%***	8%	18%**	6%	33%	39%
Miesiąc 6	53%‡	38%	40%***	17%	20%***	4%	52%	50%
Miesiąc 12	57%‡	42%	48%***	18%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 70
Miesiąc 3	19%†	10%	13%***	3%	6%††	1%	13%	16%
Miesiąc 6	32%†	20%	20%***	7%	10%**	2%	26%	25%
Miesiąc 12	43%‡	27%	29%***	6%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
Znacząca odpowiedź klinicznac	27%‡	12%	14%***	2%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
DAS28- CRPremisjae
Miesiąc 6	28%‡	15%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	24%§§	25%
Miesiąc 12	41%‡	23%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05; abatacept vs. placebo. ** p < 0,01; abatacept vs. placebo. *** p < 0,001; abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo †† p < 0,05; abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo § 95% CI: -4,2; 4,8 (w oparciu o wcześniej określony margines nie mniejszej skuteczności określony jako -7,5%) §§ Dane ITT są przedstawione w tabeli a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Znacząca odpowiedź kliniczna jest definiowana jako osiągnięcie odpowiedzi ACR 70 przez okres kolejnych 6 miesięcy. d Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e DAS28-CRP remisja zdefiniowana jako wynik DAS28-CRP < 2,6 f Dane na podstawie protokołu są przedstawione w tabeli. Dla ITT; odpowiednio n=736, 721 dla abataceptu podawanego podskórnie (SC) oraz dożylnie (IV) W badaniach otwartych, będących przedłużeniem badań I., II., III., VI. i SC-I trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR 20, 50, i 70 obserwowano przez okres odpowiednio 7 lat, 5 lat, 5 lat, 2 lata i 5 lat leczenia abataceptem. W badaniu I. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 7 lat u 43 pacjentów, obserwowano 72% odpowiedzi ACR 20, 58% odpowiedzi ACR 50 i 44% odpowiedzi ACR 70. W badaniu II. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 270 pacjentów, obserwowano 84% odpowiedzi ACR 20, 61% odpowiedzi ACR 50 i 40% odpowiedzi ACR 70. W badaniu III. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 91 pacjentów, obserwowano 74% odpowiedzi ACR 20, 51% odpowiedzi ACR 50 i 23% odpowiedzi ACR 70.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 2 lat u 232, obserwowano 85% odpowiedzi ACR 20, 74% odpowiedzi ACR 50 i 54% odpowiedzi ACR 70. W badaniu SC-I, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat, obserwowano 85% (356/421) odpowiedzi ACR 20, 66% (277/423) odpowiedzi ACR 50 i 45% (191/425) odpowiedzi ACR 70. U chorych leczonych abataceptem, obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo, w zakresie innych wskaźników aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna. Odpowiedź wg DAS28 Aktywność procesu chorobowego była również oceniana przy użyciu wskaźnika aktywności choroby (ang. Disease Activity Score 28 - DAS28). Stwierdzono istotną poprawę wskaźnika DAS w badaniach II., III., V i VI. w porównaniu do placebo lub komparatora.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI., które obejmowało tylko pacjentów dorosłych, znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem wskaźnika aktywności choroby DAS28 (CRP) (wynik < 2,6 punktu) w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w 1. roku trwania badania. Odpowiedź po upływie 1. roku w grupie otrzymującej abatacept utrzymywała się w 2. roku badania. Badanie V.: abatacept lub infliksymab wobec placebo Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu podawanego dożylnie lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (badanie V.). Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana aktywności procesu chorobowego u pacjentów leczonych abataceptem, w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, po 6 miesiącach, a następnie ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu i infliksymabu po 12 miesiącach w warunkach podwójnie ślepej próby.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę (p > 0,001) wg wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksimabu niż placebo w części badania kontrolowanej placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne. Odpowiedzi na leczenie oceniane wg ACR w badaniu V., były zgodne z wynikami wg DAS28. Dalszą poprawę obserwowano po 12 miesiącach stosowania abataceptu. Po 6 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,1% (75), 52,1% (86) i 51,8% (57), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych 1,3% (2), 4,2% (7) i 2,7% (3), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept, infliksymab i placebo. Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% (93) i 68,5% (113), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 1,9% (3) i 8,5% (14), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept i infliksymab.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie otwartej badania przeprowadzono ocenę skuteczności stosowania abataceptu u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept oraz skuteczności odpowiedzi u uczestników otrzymujących uprzednio infliksymab. Zmniejszenie wyniku wg DAS28 w dniu 365 (-3,06) w porównaniu do wartości wyjściowej utrzymywało się do dnia 729 (-3,34) u pacjentów otrzymujących abatacept. Zmniejszenie średniej wartości DAS28 w porównaniu do wartości wyjściowej u pacjentów, którzy przed abataceptem otrzymywali infliksymab wynosiło 3,29 w dniu 729 oraz 2,48 w dniu 365. Badanie SC-II: abatacept wobec adalimumab Przeprowadzono randomizowane, pojedynczo zaślepione (zaślepienie badacza) badanie mające na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu podawanego raz w tygodniu, podskórnie bez dożylnej dawki początkowej abataceptu w porównaniu z adalimumabem podawanym co drugi tydzień, podskórnie, w obu przypadkach w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (badanie SC-II).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu wykazał co najmniej równoważność (przy określonym z góry marginesie 12%) odpowiedzi ACR 20 po 12 miesiącach leczenia, przy wyniku 64,8% (206/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 63,4% (208/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie; różnica między metodami leczenia wyniosła 1,8% [95% przedział ufności (CI): -5,6, 9,2], przy porównywalnych odpowiedziach w okresie 24 miesięcy. Odpowiednie wartości ACR 20 po 24 miesiącach wynosiły 59,7% (190/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 60,1% (197/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 po 12 miesiącach i 24 miesiącach były spójne i podobne dla abataceptu i adalimumabu. Skorygowane średnie zmiany wyniku oceny DAS28-CRP (błąd standardowy; SE ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

standard error) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] i -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, -2,17] odpowiednio w grupie abataceptu podawanego podskórnie i grupie adalimumabu po 24 miesiącach, z podobnymi zmianami zachodzącymi w czasie. Po 24 miesiącach wynik DAS 28 < 2,6 osiągnięto u 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] pacjentów w grupie abataceptu oraz u 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] pacjentów w grupie adalimumabu. Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI po 24 miesiącach i później także były podobne w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie. Po jednym roku i dwóch latach przeprowadzono oceny bezpieczeństwa oraz uszkodzeń strukturalnych. Ogólny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych był podobny w obu grupach w okresie 24 miesięcy.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 miesiącach działania niepożądane zaobserwowano u 41,5% (132/318) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 50% (164/328) pacjentów leczonych adalimumabem. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 3,5% (11/318) oraz u 6,1% (20/328) pacjentów z odpowiednich grup. Po 24 miesiącach leczenie przerwało 20,8% (66/318) pacjentów w grupie abataceptu oraz 25,3% (83/328) pacjentów w grupie adalimumabu. W badaniu SC-II ciężkie zakażenia zaobserwowano u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie raz na tydzień (choć żadne z niech nie doprowadziło do przerwania leczenia) oraz u 5,8% (19/328) pacjentów otrzymujących adalimumab podawany podskórnie co drugi tydzień, co doprowadziło do przerwania leczenia w 9 przypadkach w okresie 24 miesięcy. Częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3,8% (12/318) i 9,1% (30/328) po 12 miesiącach (p=0,006) oraz 4,1% (13/318) i 10,4% (34/328) po 24 miesiącach odpowiednio w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ponad 2-letnim okresie badania zaburzenia autoimmunologiczne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (np. łuszczyca, zespół Raynauda, rumień guzowaty) wystąpiły u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie oraz u 1,5% (5/328) pacjentów leczonych adalimumabem podawanym podskórnie. Badanie SC-III: Indukcja remisji u pacjentów z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniono abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z metotreksatem (abatacept + MTX), monoterapię abataceptem podawanym podskórnie lub monoterapię metotreksatem (grupa MTX) w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i złymi czynnikami rokowniczymi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite odstawienie leku prowadziło do utraty remisji (nawrót czynnej choroby) we wszystkich trzech badanych grupach (abatacept z metotreksatem, abatacept lub metotreksat w monoterapii) u większości pacjentów (Tabela 4). Tabela 4: Współczynnik remisji na zakończenie etapu leczenia oraz po odstawieniu leku w badaniu SC-III Liczba pacjentów Abatacept podskórnie + MTX n = 119 MTX n = 116 Abatacept podskórnie n = 116 Odsetek zrandomizowanych pacjentów z indukcją remisji po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DAS28-Remisjaa	60,9%	45,2%	42,5%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,01 (1,18; 3,43)	nie dotyczy	0,92 (0,55; 1,57)
Wartość P	0,010	nie dotyczy	nie dotyczy
SDAI Remisja klinicznab	42,0%	25,0%	29,3%
Szacunek różnicy (95% CI) vs. MTX	17,02 (4,30; 29,73)	nie dotyczy	4,31 (-7,98; 16,61)
Remisja kliniczna Boole'a	37,0%	22,4%	26,7%
Szacunek różnicy (95% CI) vs. MTX	14,56 (2,19; 26,94)	nie dotyczy	4,31 (-7,62; 16,24)
Odsetek zrandomizowanych pacjentów w remisji w 12 miesiącu i w 18 miesiącu (6 miesięcy całkowitego odstawienia leków)
DAS28-Remisja a	14,8%	7,8%	12,4%
Iloraz szans (95% CI) vs.	2,51 (1,02; 6,18)	nie dotyczy	2,04 (0,81; 5,14)
MTXWartość P	0,045	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Remisja wg skali DAS28 (DAS28-CRP < 2,6) b Kryterium SDAI (SDAI ≤ 3,3) W badaniu SC-III profile bezpieczeństwa trzech badanych grup (abatacept + MTX, monoterapia abataceptem, MTX) były generalnie podobne. W ciągu 12-miesięcznego leczenia działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) i 44,0% (51/116), zaś ciężkie działania niepożądane u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) i 0,9% (1/116) pacjentów leczonych w tych trzech grupach. Ciężkie infekcje zgłaszano u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) i 0% (0/116) pacjentów. Odpowiedź na leczenie na podstawie badań radiograficznych W badaniach II., VI i SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów przez okres dwóch lat. Wyniki były mierzone za pomocą TSS (ang. Total Sharp Score) w modyfikacji Genanta oraz jego składowych: ocena nadżerek chrząstki stawowej i stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN). W badaniu II.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mediana wyjściowego wyniku w skali TSS wynosiła 31,7 u pacjentów leczonych abataceptem oraz 33,4 u pacjentów przyjmujących placebo. Abatacept/metotreksat powodowały zmniejszenie stopnia postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu do działania placebo/metotreksatu po 12 miesiącach leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 5. Stopień postępu strukturalnego uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż obserwowany po 1. roku u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej abatacept (p < 0,0001). Wszyscy uczestnicy badania z podwójnie ślepą próbą, którzy po upływie 1. roku kontynuowali udział otwartym rozszerzeniu badania, otrzymywali abatacept, a przez 5 lat prowadzono radiologiczną ocenę progresji choroby. Otrzymane dane analizowano w oparciu o średnią zmianę wyniku całkowitego w stosunku do wyniku uzyskanego podczas poprzedniej wizyty rocznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,41 oraz 0,74 od roku 1 do roku 2 (n=290, 130), 0,37 oraz 0,68 od roku 2 do roku 3 (n=293, 130), 0,34 oraz 0,43 od roku 3 do roku 4 (n=290, 128). W przypadku pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept plus MTX oraz placebo plus MTX, średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,26 oraz 0,29 (n=233, 114) od roku 4 do roku 5. Tabela 5: Średnie zmiany radiograficzne po 12 miesiącach w badaniu II.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/MTXParametr n = 391	Placebo/MTX n = 195	Wartość Pa
Całkowity wskaźnik 1,21 Sharp (TSS)	2,32	0,012
Ocena nadżerek 0,63 chrząstki stawowej	1,14	0,029
Wynik w skali JSN 0,58	1,18	0,009
a Na podstawie analizy nieparametrycznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI. średnia zmiana wyniku według skali TSS po upływie 12 miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo. W 12. miesiącu badania u 61% (148/242) pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat oraz u 53% (128/242) pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤ 0). Nasilenie zmian strukturalnych było słabiej wyrażone u pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat (przez 24 miesiące) w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat plus placebo (przez 12 miesięcy), a następnie przyjmowali abatacept plus metotreksat przez kolejne 12 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy kontynuowali udział w 12-miesięcznym otwartym rozszerzeniu badania nie obserwowano progresji choroby u 59% (125/213) pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat oraz u 48% (92/192) pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat, a następnie zostali przydzieleni do grupy otrzymującej terapię skojarzoną z abataceptem.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów i wyrażano jako zmianę wartości wyjściowej według skali mTSS w modyfikacji van der Heijde oraz jego składowych. Podobne zahamowanie zaobserwowano w obu grupach leczonych w okresie do 24 miesięcy (mTSS (średnia ± odchylenie standardowe [SD] = 0,89 ± 4,13 vs. 1,13 ± 8,66), ocena nadżerek chrząstki stawowej (0,41 ± 2,57 vs. 0,41 ± 5,04) oraz ocena stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN) (0,48 ± 2,18 vs. 0,72 ± 3,81) odpowiednio w grupach abataceptu (n=257) i adalimumabu (n=260). W badaniu SC-III strukturalne uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu MRI. W grupie leczonej abataceptem + MTX stwierdzono mniejszą progresję uszkodzeń strukturalnych niż w grupie leczonej MTX, co odzwierciedlała średnia różnica w leczeniu między grupami abatacept + MTX vs MTX (Tabela 6). Tabela 6: Ocena strukturalna i zapalna MRI w badaniu SC-III Średnia różnica w leczeniu między abataceptem podawanym podskórnie + MTX vs.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MTX w 12 miesiącu (95% CI)* Punktacja nadżerek MRI -1,22 (-2,20; -0,25) Punktacja zapalenia kości/obrzęku tkanki kostnej MRI Punktacja zapalenia błony maziowej MRI -1,43 (-2,68; -0,18) -1,60 (-2,42; -0,78) * n = 119 dla abataceptu podawanego podskórnie + MTX; n = 116 dla MTX Odpowiedź na leczenie na podstawie oceny sprawności fizycznej Poprawa sprawności fizycznej była oceniana na podstawie Wskaźnika Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia HAQ-DI (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) w badaniach II., III., IV., V. i VI., oraz zmodyfikowanego wskaźnika HAQ-DI w badaniu I. W badaniu SC-I poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI w 6. miesiącu i później była podobna dla podania podskórnego oraz dożylnego. Wyniki badań II., III. i VI. zostały przedstawione w Tabeli 7. Tabela 7: Poprawa sprawności fizycznej w badaniach kontrolowanych

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Wskaźnik niepełnosprawności HAQc	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+DMARDsb	Placebo+DMARDsb
Wartość wyjściowa (Średnia)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Średnia poprawa w
odniesieniu do
wartości wyjściowej
Miesiąc 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45*** 0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249) (n=130)
Miesiąc 12	0,96	0,76	0,66***	0,37	nie dotyczye nie dotyczye
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Odsetek pacjentów z
istotną klinicznie
poprawąd
Miesiąc 6	72%†	63%	61%***	45%	47%*** 23%
Miesiąc 12	72%†	62%	64%***	39%	nie dotyczye nie dotyczye

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Kwestionariusz Oceny Stanu Zdrowia; 0 = najlepsze, 3 = najgorsze; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbałość o wygląd, wstawanie, spożywanie posiłków, chodzenie, higiena, podnoszenie, chwytanie i zajęcia codzienne. d Redukcja punktacji HAQ-DI o ≥ 0,3 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej. e Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. W badaniu II., wśród pacjentów z istotną klinicznie poprawą, stwierdzaną po 12 miesiącach, u 88% obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie po 18 miesiącach, a u 85% po 24 miesiącach. Podczas okresów badań I., II. i III.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i VI prowadzonych metodą otwartą, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się odpowiednio przez 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lata. W badaniu SC-III odsetek uczestników z odpowiedzią w kwestionariuszu HAQ jako miarą klinicznie znaczącej poprawy sprawności fizycznej (obniżenie względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o > 0,3) był wyższy w grupie z abataceptem + MTX niż w grupie z MTX w 12 miesiącu (odpowiednio 65,5% vs. 44,0%; różnica w leczeniu w porównaniu z grupą MTX wyniosła 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]). Wyniki związane z oceną ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia Jakość życia związana ze stanem zdrowia była oceniana przy użyciu kwestionariusza SF-36, po okresie 6 miesięcy w badaniach I., II. i III. oraz po 12 miesiącach w badaniach I. i II. W tych badaniach, klinicznie i statystycznie istotną poprawę obserwowano w grupie stosującej abatacept, w porównaniu z grupą placebo, w zakresie wszystkich 8 komponentów kwestionariusza SF-36 (4 komponenty fizyczne: funkcjonowanie fizyczne, ograniczenia związane ze zdrowiem fizycznym, odczuwanie bólu, ogólny stan zdrowia; oraz 4 komponenty psychiczne: życiowy potencjał energetyczny, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia związane z funkcjonowaniem emocjonalnym, samopoczucie emocjonalne), jak również w Podsumowaniu Komponentów Fizycznych (PCS, ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Physical Component Summary) oraz Podsumowaniu Komponentów Psychicznych (MCS, ang. Mental Component Summary). W badaniu VI, po upływie 12 miesięcy obserwowano poprawę kliniczną w grupie otrzymującej abatacept plus metotreksat w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat plus placebo, w oparciu o wynik kwestionariuszy PCS i MCS, a poprawa ta utrzymywała się przez 2 lata. Badanie VII: Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu abatacept u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem po okresie wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF, lub którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie (z jednoczesnym stosowaniem niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby - DMARDs) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z aktywną postacią RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorem TNF (okres wypłukiwania przez co najmniej 2 miesiące; n=449) lub trwające do momentu włączenia do badania leczenie inhibitorem TNF (bez okresu wypłukiwania w leczeniu; n=597) (badanie VII).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe punkty końcowe - częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), rezygnacja z dalszego udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 6 miesięcy trwania badania, jak również częstość występowania poważnych infekcji były porównywalne u pacjentów z grupy, w której zastosowano okres wypłukiwania oraz u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą (badania PsA-I i PsA-II), u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występowało czynne ŁZS (≥ 3 obrzękniętych stawów oraz ≥ 3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD oraz jedna kwalifikująca łuszczycowa zmiana skórna o średnicy co najmniej 2 cm. W badaniu PsA-I 170 pacjentów otrzymywało placebo lub abatacept dożylnie (IV) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni przez okres 24 tygodni z zachowaniem podwójnego zaślepienia, po czym podawano im abatacept dożylnie bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. co 28 dni. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej placebo lub abatacept w dawce 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., a następnie w dawce 10 mg/kg mc., przez okres 24 tygodni bez zmiany leczenia, po czym abatacept stosowano bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co miesiąc. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PsA-II 424 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy placebo lub grupy abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie co tydzień z zachowaniem podwójnego zaślepienia, bez dawki nasycającej, przez 24 tygodnie, a następnie podawano im abatacept bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, sulfasalazyny, leflunomidu, hydroksychlorochiny, małe dawki kortykosteroidów (równoważne  10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ. U pacjentów, u których do 16. tygodnia nie osiągnięto przynajmniej 20-procentowej poprawy pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w porównaniu ze stanem wyjściowym, rozpoczęto leczenie abataceptem bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu PsA-I i PsA-II był odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu (169. dzień).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20, 50 lub 70 w zalecanej dawce abataceptu w badaniu PsA-I (10 mg/kg mc. dożylnie) i PsA-II (125 mg podskórnie) przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Odsetek pacjentów z odpowiedziami ACR w 24. tygodniu w badaniach PsA-I i PsA-II

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PsA-Ia	PsA-IIb,c
	Abatacept 10 mg/kg mc. IV	Placebo N=42	Szacunkowa różnica (95% CI)	Abatacept 125 mg SCN=213	Placebo N=211	Szacunkowa różnica (95% CI)
N=40
ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4; 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7; 25,6)
ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6; 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1; 13,7)
ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3; 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5; 8,9)

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05 vs placebo, wartości p nie były oceniane dla ACR 50 i ACR 70. a 37% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. b 61% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. c Pacjenci, u których poprawa pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 20%, spełniali kryteria zmiany leczenia i uznawano, że nie wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie. Biorąc pod uwagę całą populację badaną, w 24. tygodniu odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie w badaniu PsA-I lub w dawce 125 mg podawanej podskórnie w badaniu PsA-II w porównaniu do placebo. W obu badaniach więcej przypadków z odpowiedzią ACR 20 obserwowano w grupie abataceptu w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów TNF.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mniejszym badaniu PsA-I u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 55,6% otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie i u 20,0% pacjentów otrzymujących placebo a u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 30,8% i 16,7%. W badaniu PsA-II u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 44,0% pacjentów otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 22,2% pacjentów otrzymujących placebo (21,9 [8,3; 35,6], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wczesniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 36,4% i 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II większy odsetek odpowiedzi ACR 20 obserwowano w przypadku abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie niż w przypadku placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia niebiologicznymi lekami z grupy DMARD.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie stosowali niebiologicznych DMARD, odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 27,3% osób otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 12,1% pacjentów otrzymujących placebo (15,15 [1,83; 28,47], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wcześniej niebiologicznymi lekami z grupy DMARD wartości te wynosiły odpowiednio 44,9% i 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniach PsA-I i PsA-II odpowiedzi kliniczne utrzymywały się lub obserwowano dalszą poprawę w okresie do jednego roku. Odpowiedź strukturalna W badaniu PsA-II odsetek pacjentów bez progresji w ocenie radiograficznej (zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego  0) według całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde dla ŁZS w badaniu Rtg w 24. tygodniu był większy w przypadku stosowania abataceptu w dawce 125 mg podskórnie (42,7%) niż w przypadku placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej W badaniu PsA-I odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o  0,30 wynosił 45,0% w przypadku abataceptu stosowanego dożylnie i 19,0% w przypadku placebo (26,1 [6,8; 45,5], szacunkowa różnica [95% CI]) w 24. tygodniu. W badaniu PsA- II odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 przynajmniej o  0,35 wynosił 31,0% w przypadku abataceptu i 23,7% w przypadku placebo (7,2 [- 1,1; 15,6], szacunkowa różnica [95% CI]). Poprawa wskaźnika HAQ-DI utrzymywała się lub wzrastała w okresie do 1 roku podczas kontynuacji leczenia abataceptem w obu badaniach (PsA-I i PsA-II). Nie zaobserwowano istotnych zmian w skali PASI w 24-tygodniowym okresie leczenia abataceptem z zachowaniem podwójnie ślepej próby.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączani do tych dwóch badań dotyczących ŁZS cierpieli na łuszczycę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a mediana wyniku w skali PASI wynosiła u nich 8,6 w badaniu PsA-I oraz 4,5 w badaniu PsA-II. W badaniu PsA-I odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 28,6% w przypadku abataceptu i 14,3% w przypadku placebo (14,3 [-15,3; 43,9], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 14,3% w grupie abataceptu i 4,8% w grupie placebo (9,5 [-13,0; 32,0], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 26,7% w przypadku abataceptu i 19,6% w przypadku placebo (7,3 [- 2,2; 16,7], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 16,4% w grupie abataceptu i 10,1% w grupie placebo (6,4 [-1,3; 14,1], szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Podanie podskórne Skuteczność abataceptu podawanego podskórnie dzieciom w wieku od 2 do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego narażenia oraz danych o skuteczności podawania postaci dożylnej abataceptu pacjentom z wielostawowym MIZS oraz podawania podskórnie abataceptu dorosłym pacjentom z RZS, jak również w oparciu o dane z badania klinicznego będącego w toku. W badaniu tym abatacept podawano dzieciom i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat (46 pacjentów w grupie wiekowej od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w grupie wiekowej od 6 do 17 lat) z umiarkowanym lub ciężkim nasileniem aktywnego wielostawowego MIZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARD), z uwzględnieniem leków biologicznych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu podawanego podskórnie oceniano w otwartym badaniu jednoramiennym, w którym pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (c min ) po 4 miesiącach leczenia (okres krótkoterminowy) w grupie wiekowej w wieku 6 do 17 lat. Pacjenci kontynuowali leczenie abataceptem w prowadzonym metodą otwartej próby przedłużeniu badania głównego, w którym oceniano długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność przez dodatkowy okres 20 miesięcy. Na początku badania 79% z 219 pacjentów włączonych i leczonych w badaniu przyjmowało metotreksat (średnia dawka w momencie włączenia do badania wynosiła 12,3 mg/m 2 pc./tydzień), zaś 21% pacjentów otrzymywało abatacept w monoterapii. Spośród 219 pacjentów, którzy przystąpili do badania, 56 (25,6%) było wcześniej leczonych biologicznym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (w tym inhibitory TNF i tocilizumab).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 10,6 lat oraz średnim czasem trwania choroby wynoszącym 2,4 lata. Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 11,8 zajętych stawów oraz średnią liczbą 10,3 stawów z ograniczeniem ruchomości, posiadali podwyższone średnie poziomy białka C-reaktywnego (CRP) wynoszące 1,24 mg/dl w stanie wyjściowym. Spośród 219 pacjentów poddanych leczeniu 205 ukończyło okres krótkotrwały i 200 przystąpiło do toczącego się okresu długotrwałego, stanowiącego przedłużenie badania głównego. W grupie wiekowej od 2 do 5 lat 39 (84,8%) pacjentów ukończył 2-letni okres leczenia. W grupie wiekowej od 6 do 17 lat 132 (76.3%) pacjentów ukończyło 2-letni okres leczenia. Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie narażenia krótkotrwałego przestawia Tabela 9: Tabela 9: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS spełniających kryteria ACRP dla odpowiedzi lub choroby nieaktywnej na zakończenie okresu krótkotrwałego (4 miesiące)

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wiek 2 do 17 lat
	n=219
ACRP30	84,5%
ACRP50	75,3%
ACRP70	57,1%
ACRP90	34,7%
ACRP100	20,1%
Nieaktywna faza choroby*	34,2%

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Brak zajętych stawów, ogólna ocena nasilenia choroby ≤10 mm i CRP ≤0,6 mg/dL. Odpowiedzi ACRP i nieaktywna faza choroby utrzymywały się przez cały 2-letni okres. Podanie dożylne Do badania włączono dzieci oraz młodzież w wieku od 6 do 17 lat z aktywnym wielostawowym MIZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs). Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu stosowanego dożylnie oceniano w badaniu złożonym z trzech części. Okres A stanowił 4-miesięczną część doprowadzającą do badania głównego, zaprojektowaną w taki sposób, aby wywołać odpowiedź ACR Pedi 30. Pacjenci, którzy pod koniec okresu A osiągnęli co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30 zostali zrandomizowani do fazy wycofania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (okres B) i otrzymywali abatacept lub placebo przez okres 6 miesięcy lub do nasilenia wielostawowego MIZS zdefiniowanego dla celów badania.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z wyjątkiem pacjentów, którzy zaprzestali udziału z powodów bezpieczeństwa, wszystkim pacjentom po ukończeniu tej części badania, bądź też z nasileniem choroby w okresie B, lub też stanowiącym grupę osób nie odpowiadających na leczenie w okresie A zaproponowano udział w okresie C badania, części stanowiącej przedłużenie badania głównego prowadzonej metodą próby otwartej i służącej do oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności. W okresie A wszyscy pacjenci otrzymali abatacept w dawce 10 mg/kg masy ciała w 1., 15., 29., 57. i 85. dniu, a ocenę przeprowadzono w 113. dniu. W okresie A 74% pacjentów przyjmowało metotreksat (średnia dawka na początku badania wynosiła 13,2 mg/m 2 pc./tydzień), tak więc 26% pacjentów otrzymywało w okresie A abatacept w monoterapii. Spośród 190 pacjentów włączonych do badania 57 (30%) leczono wcześniej z zastosowaniem terapii inhibitorem TNF.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź ACR Pedi 30 pod koniec okresu A zostali zrandomizowani do okresu B stanowiącego fazę wycofania prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby. W tym okresie otrzymywały abatacept lub placebo przez 6 miesięcy lub do wystąpienia nasilenia MIZS. Nasilenie choroby zostało określone jako:  ≥ 30% pogorszenie w zakresie 3 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  ≥ 30% poprawa w zakresie nie więcej niż 1 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  obecność ≥ 2 cm (z możliwością do 10 cm) pogorszenia w skali Physician lub Parent Global Assessment (Ogólna ocena lekarza/ Ogólna ocena rodzica), jeśli zostały one wykorzystane do zdefiniowania nasilenia choroby  pogorszenie obecne w ≥ 2 stawach, jeśli do zdefiniowania nasilenia choroby wykorzystano liczbę zajętych stawów lub stawów z ograniczoną ruchomością Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 12,4 lat oraz średnią czasu trwania choroby na poziomie 4,4 lata.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 16 zajętych stawów oraz średnią liczbą 16 stawów z ograniczeniem ruchomości oraz podwyższone wartości białka C-reaktywnego (CRP) (średnia 3,2 mg/dl) oraz OB (średnia 32 mm/h). Na początku choroby występowały u nich następujące podtypy MIZS: postać kilkustawowa (16%); wielostawowa (64%; u 20% wszystkich przypadków stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego) oraz układowa (20%). Spośród 190 włączonych do badania pacjentów 170 ukończyło okres A, 65% (123/190) osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 30, a 122 chorych zrandomizowano do okresu B. Odpowiedzi były podobne we wszystkich badanych podtypach wielostawowego MIZS oraz w grupie chorych stosujących lub też nie metotreksat. Spośród 133 (70%) pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorem TNF 101 (76%) osiągnęło przynajmniej odpowiedź ACR Pedi 30; w grupie 57 pacjentów przyjmujących wcześniej leczenie inhibitorem TNF 22 (39%) osiągnęło co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie B czas mierzony do nasilenia się choroby u pacjentów zrandomizowanych i przyjmujących placebo był znacznie krótszy niż u pacjentów, którzy po randomizacji otrzymywali abatacept (pierwszorzędowy punkt końcowy, p = 0,0002; long-rank test). Znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby w okresie B badania (33/62; 53%) w porównaniu z pacjentami, u których utrzymano leczenie abataceptem (12/60; 20%; test chi-kwadrat p<0,001). Ryzyko nasilenia objawów choroby w przypadku pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie osób otrzymujących placebo (szacowany wskaźnik ryzyka (HR) = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59). Większość pacjentów zrandomizowanych w okresie B zostało włączonych do okresu C badania (58/60 osób przyjmujących w okresie B abatacept; 59/62 osoby otrzymujące w okresie B placebo), jak i 36 z 47 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w okresie A (n = całkowita liczba 153 pacjentów).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie okresu A, okresu B oraz po 5 latach ekspozycji w okresie C podsumowano w Tabeli 10: Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS z odpowiedziami ACR lub nieaktywną fazą choroby

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Koniec okresu A(dzień 113)	Koniec okresu Ba (dzień 169)	Okres Cb (dzień 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Grupa przyjmująca abatacept wokresie B	Grupa przyjmująca placebo wokresie B	Osoby, które nie uzyskały odpowiedzi wokresie A
	n = 190	n = 58	n = 59	n = 33	n = 30	n = 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Nieaktywna fazachoroby	Brak oceny	31	10	52	33	31

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a dzień 169 - analiza LOCF (Last Observation Carried Forward) dotycząca pacjentów leczonych w okresie C b Zgodnie z obserwacją W 1765 dniu badania (okres C) grupa uczestników obejmowała 33 z 58 osób przyjmujących abatacept w okresie B, 30 z 59 pacjentów otrzymujących placebo w okresie B oraz 13 z 36 pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedzi na leczenie w okresie A badania. Średni czas trwania leczenia abataceptem w okresie C wyniósł 1815 dni (zakres od 57 – 2415 dni; prawie 61 miesięcy). Stu dwóch (67%) pacjentów uczestniczących w okresie C badania otrzymywało leczenie abataceptem co najmniej przez 1080 dni (~ 36 miesięcy). W okresie A badania wszyscy pacjenci otrzymali leczenie abataceptem przez co najmniej 4 miesiące w ramach próby otwartej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Reumatoidalne zapalenie stawów Oszacowana średnia geometryczna (90% przedział ufności) biodostępności abataceptu po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym wynosiła 78,6% (64,7%; 95,6%). Średnia (zakres) wartości C min i C max w stanie stacjonarnym po 85 dniach leczenia wynosiła odpowiednio 32,5 μg/ml (6,6 do 113,8 μg/ml) oraz 48,1 μg/ml (9,8 do 132,4 μg/ml). Średnie oszacowane wartości klirensu ustrojowego (0,28 ml/h/kg), objętość dystrybucji (0,11 l/kg) i okres półtrwania (14,3 dnia) były porównywalne dla podania podskórnego i dożylnego. Przeprowadzono jedno badanie mające na celu określenie wpływu stosowania abataceptu w monoterapii na immunogenność po podaniu podskórnym bez dożylnej dawki początkowej. Gdy nie podano dożylnej dawki początkowej, średnie najniższe stężenie o wartości 12,6 μg/ml zaobserwowano po 2 tygodniach podawania leku.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowana w czasie odpowiedź pod względem skuteczności w tym badaniu wydawała się zgodna z badaniami, w których stosowano dożylną dawkę nasycającą, jednak nie oceniano formalnie wpływu dożylnej dawki nasycającej na początek wystąpienia skuteczności. Odpowiednio do danych po podaniu dożylnym, w farmakokinetycznych analizach populacyjnych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem podawanym podskórnie stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na pozorny klirens. Nie stwierdzono wpływu jednocześnie stosowanego metotreksatu, leków z grupy NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na pozorny klirens abataceptu. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych W badaniu PsA-I pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dożylnie placebo lub abatacept stosowany w dawce 3 mg/kg mc. (3/3 mg/kg mc.), 10 mg/kg mc.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(10/10 mg/kg mc.) lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., po czym w dawce 10 mg/kg mc. (30/10 mg/kg mc.) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni. W badaniu stężenie abataceptu w stanie stacjonarnym było zależne od dawki. Średnia geometryczna (CV%) c min w 169. dniu wynosiła 7,8 µg/ml (56,3%) dla 3/3 mg/kg mc., 24,3 µg/ml (40,8%) dla 10/10 mg/kg mc. i 26,6 µg/ml (39,0%) dla 30/10 mg/kg. W badaniu PsA-II przy podskórnym podawaniu abataceptu w dawce 125 mg co tydzień stan stacjonarny dla abataceptu osiągnięto w 57. dniu, a średnia geometryczna (CV%) c min wynosiła od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) µg/ml odpowiednio w 57. dniu i 169. dniu. Zgodnie z wynikami zaobserwowanymi wcześniej u pacjentów z RZS, analizy farmakokinetyczne populacji dla abataceptu stosowanego u pacjentów z ŁZS ujawniły tendencję do zwiększania klirensu abataceptu (L/godz.) wraz ze zwiększeniem masy ciała.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież z wielostawowym MIZS Właściwości farmakokinetyczne abataceptu we wstrzyknięciu dożylnym badano u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Stan stacjonarny osiągnięto do 85. dnia leczenia w schemacie podawania abataceptu podskórnie raz na tydzień w dawce zależnej od przedziału masy ciała. W schemacie tym w różnych przedziałach wagowych i grupach wiekowych uzyskano podobne wartości minimalne stężeń. Średnie wartości (na przedział) najniższych stężeń abataceptu w dniu 113. wyniosły 46,2 μg/ml (13,4 do 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 do 122,1 μg/ml) oraz 38,5 μg/ml (9,3 do 73,2 μg/ml) u pediatrycznych pacjentów z wielostawowym MIZS odpowiednio w przedziałach masy ciała od 10 do <25 kg, od 25 do <50 kg oraz ≥50 kg. Właściwości farmakokinetyczne abataceptu są podobne u dorosłych pacjentów z RZS i pediatrycznych pacjentów z wielostawowym MIZS, przy czym u pacjentów z MIZS występuje wyższa absorpcja po podaniu podskórnym.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność (F) po podaniu podskórnym zwiększyła się o 28%, a stała szybkości absorpcji (KA) była wyższa u pacjentów z wielostawowym MIZS niż u pacjentów z RZS. Odpowiednio do danych po podaniu dożylnym, w farmakokinetycznych analizach populacyjnych u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na pozorny klirens. Nie stwierdzono wpływu leków towarzyszących, takich jak metotreksat, kortykosteroidy i NLPZ na klirens abataceptu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wykonanej serii badań in vitro nie stwierdzono mutagenności ani klastogenności abataceptu. W badaniu karcynogenności u myszy, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych oraz nowotworów sutka (u samic). Zwiększona częstość występowania chłoniaków i nowotworów sutka obserwowana u myszy narażonych na abatacept może być związana ze zmniejszoną kontrolą odpowiednio: wirusa mysiej białaczki oraz wirusa nowotworów sutka u myszy, w warunkach długotrwałej immunomodulacji. W trwającym jeden rok badaniu toksyczności u małp Cynomolgus, podawanie abataceptu nie było związane z istotnym działaniem toksycznym. Wśród przemijających działań farmakologicznych wymienić należy minimalne, przemijające obniżenie poziomu IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie ilości limfocytów w centrach rozrodczych w śledzionie i (lub) węzłach chłonnych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W czasie badania nie stwierdzono występowania chłoniaków lub morfologicznych stanów przednowotworowych, pomimo obecności wirusa z rodzaju Lymphocryptovirus, znanego z wywoływania tego typu zmian u małp poddanych immunosupresji. Znaczenie tych wyników dla zastosowania klinicznego abataceptu jest nieznane. U szczurów, abatacept nie wywierał niepożądanego działania na płodność samców ani samic. Badania wpływu abataceptu na rozwój zarodka i płodu wykonano u myszy, szczurów i królików, z zastosowaniem dawek od 20 do 30 razy większych niż stosowana u ludzi dawka 10 mg/kg mc. i nie stwierdzono niepożądanych działań u potomstwa. U szczurów i królików, ekspozycja na abatacept była do 29 razy większa w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Wykazano przenikanie abataceptu przez łożysko u szczurów i królików.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu abataceptu na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, nie stwierdzono występowania działań niepożądanych u potomstwa matek, które otrzymywały abatacept w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3-krotności dawki 10 mg/kg mc. stosowanej u ludzi, przeliczonej na podstawie wartości AUC. Po dawce 200 mg/kg mc., odpowiadającej 11-krotności ekspozycji u ludzi po dawce 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC, stwierdzono ograniczone zmiany funkcji immunologicznych (9-krotne zwiększenie średniej, zależnej od limfocytów T odpowiedzi humoralnej u młodych samic oraz zapalenie tarczycy u 1 młodej samicy, spośród 10 młodych samców i 10 młodych samic poddanych ocenie przy tej dawce). Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży Badania na szczurach eksponowanych na abatacept pokazały nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci (młode szczury).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników. Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Poloksamer 188 Diwodorofosforan sodu jednowodny Disodu fosforan bezwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności 0,4 ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (biały tłok). Opakowanie zawierające 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę. ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności 0,7 ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (jasnoniebieski tłok).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę. ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności jednego ml z przedłużeniami kołnierza lub ampułkostrzykawka o pojemności jednego ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (pomarańczowy tłok). Opakowania zawierające 1 lub 4 ampułkostrzykawki oraz opakowania złożone zawierające 12 ampułkostrzykawek (3 opakowania po 4 sztuki). Opakowania zawierające 1, 3 lub 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę oraz opakowania złożone zawierające 12 ampułkostrzykawek z osłonką na igłę (3 opakowania po 4 sztuki). Strzykawka ze szkła typu 1 jest wyposażona w powlekaną zatyczkę oraz stałą igłę ze stali nierdzewnej zabezpieczoną sztywną osłonką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Po wyjęciu ampułkostrzykawki z lodówki należy odłożyć ją na 30 minut, aby osiągnęła temperaturę pokojową przed wykonaniem wstrzyknięcia produktu ORENCIA. Strzykawką nie należy wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 50 mg abataceptu w 0,4 ml. ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 87,5 mg abataceptu w 0,7 ml. ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 125 mg abataceptu w jednym ml. Abatacept jest białkiem fuzyjnym, produkowanym w technologii rekombinacji DNA przez komórki jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest klarowny, bezbarwny do jasno żółtego o pH od 6,8 do 7,4.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w:  leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u pacjentów dorosłych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na dotychczasowe leczenie, z zastosowaniem co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARDs), w tym metotreksatu (MTX) lub inhibitora czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF).  leczeniu wysoce czynnej i postępującej choroby u pacjentów dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy nie byli wcześniej leczeni metotreksatem. W trakcie leczenia abataceptem w skojarzeniu z metotreksatem wykazano zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów oraz poprawę sprawności fizycznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniej zastosowany lek z grupy DMARD, w tym MTX oraz u których nie jest wymagane dodatkowe leczenie ogólnoustrojowe łuszczycowych zmian skórnych. Wielostawowe młodzieżowe idiopatyczne zapalenie stawów Produkt ORENCIA, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wielostawowe MIZS - ang. polyarticular Juvenile Idiopathic Arthrits, pJIA) u dzieci w wieku 2 lat i starszych oraz młodzieży, u których stwierdzono nieodpowiednią odpowiedź na wcześniejszą terapię lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt ORENCIA może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji na metotreksat lub jeśli leczenie metotreksatem nie jest właściwe.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy specjalistów, doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Jeśli odpowiedź na abatacept nie występuje w ciągu 6 miesięcy leczenia, należy ponownie wziąć pod uwagę kontynuację leczenia (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Dorośli Stosowanie produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego można rozpocząć z dożylną dawką początkową lub bez dożylnej dawki początkowej. Produkt ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym niezależnie od masy ciała (patrz punkt 5.1). Jeśli pojedyncza infuzja dożylna jest podawana w celu rozpoczęcia leczenia (dożylna dawka początkowa przed podaniem podskórnym), pierwszą dawkę 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym należy podać w ciągu doby od infuzji dożylnej, a następnie kontynuować leczenie z zastosowaniem dawki 125 mg abataceptu we wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień (w celu ustalenia dawkowania dożylnej dawki początkowej, patrz punkt 4.2 produktu ORENCIA, 250 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których następuje zmiana leczenia z dożylnej terapii abataceptem na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej. W przypadku stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs - disease-modifying anti-rheumatics drugs), kortykosteroidami, salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub lekami przeciwbólowymi, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Łuszczycowe zapalenie stawów Dorośli Produkt ORENCIA należy podawać raz w tygodniu w dawce 125 mg we wstrzyknięciu podskórnym (SC), bez potrzeby podawania dożylnej (IV) dawki początkowej. Pacjenci, u których następuje zmiana terapii produktem ORENCIA w postaci dożylnej na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Podawanie zalecanej dawki tygodniowej leku ORENCIA roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce pacjentom w wieku od 2 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy rozpocząć bez podania dożylnej dawki nasycającej, stosując dawkowanie odpowiednie dla przedziału masy ciała, jak podano w poniższej tabeli: Tabela 1: Dawka tygodniowa produktu                          ORENCIA              Masa ciała pacjenta          Dawka       10 kg do mniej niż 25 kg 50 mg 25 kg do mniej niż 50 kg 87,5 mg      50 kg lub powyżej          125 mg       Pacjenci, u których następuje zmiana z dożylnej terapii abataceptem na podanie podskórne powinni otrzymać pierwszą dawkę podskórną zamiast kolejnej zaplanowanej dawki dożylnej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do podawania dożylnego dostępny jest dla dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz młodzieży do leczenia wielostawowego MIZS (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego ORENCIA proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji). Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominął wstrzyknięcie abataceptu, lecz upłynęło nie więcej niż trzy dni od zaplanowanej daty przyjęcia tego leku, wówczas należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie przyjął pominiętą dawkę, a następnie nadal stosował produkt zgodnie z ustalonym cotygodniowym schematem. Jeżeli od czasu zaplanowanego przyjęcia dawki upłynęło więcej niż trzy dni, wówczas należy poinstruować pacjenta, kiedy powinien przyjąć następną dawkę leku, na podstawie oceny medycznej (stanu pacjenta, statusu aktywności choroby itp.). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie prowadzono badań produktu ORENCIA w tych populacjach pacjentów. Nie jest możliwe określenie zalecanych dawek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ORENCIA u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych. Brak wskazań do stosowania produktu ORENCIA u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Do podania podskórnego. Produkt ORENCIA jest przeznaczony do stosowania zgodnie z instrukcją fachowego personelu medycznego. Po właściwym przeszkoleniu zastosowania wstrzyknięcia podskórnego, pacjent lub opiekun może wykonać wstrzyknięcie produktu ORENCIA, jeśli lekarz lub fachowy personel medyczny podejmie taką decyzję. Całą zawartość ampułkostrzykawki należy podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać, nie należy nigdy wykonywać wstrzyknięć w miejscach, gdzie skóra jest bolesna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dawkowanie

Obszerne wskazówki dotyczące przygotowywania i podawania produktu ORENCIA w ampułkostrzykawce są przedstawione w ulotce dla pacjenta oraz w "Ważne instrukcje dotyczące stosowania".

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie i niekontrolowane zakażenia, takie jak posocznica oraz zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF (TNF, ang. Tumour Necrosis Factor) Doświadczenie dotyczące skojarzonego stosowania abataceptu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów leczonych inhibitorami TNF w skojarzeniu z abataceptem w porównaniu do pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz placebo, obserwowano zwiększenie całkowitej ilości zakażeń oraz ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się kojarzenia abataceptu z inhibitorami TNF. W czasie zmiany leczenia inhibitorami TNF na leczenie produktem ORENCIA, pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy zakażenia (patrz punkt 5.1, badanie VII). Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych, w trakcie których nie wymagano zastosowania u pacjentów terapii wstępnej w celu zapobiegania wystąpieniu reakcji alergicznych, reakcje alergiczne po podaniu abataceptu były zgłaszane niezbyt często (patrz punkt 4.8).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić po pierwszej infuzji i mogą zagrażać życiu. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że zgłoszono przypadek śmiertelnej anafilaksji po podaniu pierwszej infuzji produktu ORENCIA. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, należy natychmiast przerwać terapię produktem ORENCIA w postaci infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia podskórnego oraz wdrożyć odpowiednie leczenie, a stosowanie produktu ORENCIA należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.8). Wpływ na układ immunologiczny Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym produkt ORENCIA, mogą wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym oraz mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Jednoczesne podawanie produktu ORENCIA z biologicznymi środkami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi może nasilać działania abataceptu na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę i zapalenie płuc, w czasie stosowania abataceptu (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zakażeń były zakończone zgonem. Liczne ciężkie zakażenia wystąpiły u pacjentów, u których stosowano jednocześnie leczenie immunosupresyjne, które, oprócz choroby podstawowej, mogło dodatkowo predysponować ich do zakażeń. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem ORENCIA u pacjentów z czynnymi zakażeniami, do czasu uzyskania kontroli nad zakażeniem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność w przypadku rozważania zastosowanie produktu ORENCIA u pacjentów z nawracającymi zakażeniami lub stanami mogącymi predysponować ich do zakażenia w wywiadzie. Pacjentów, u których podczas leczenia produktem ORENCIA wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać ścisłej obserwacji. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego zakażenia, należy przerwać podawanie produktu ORENCIA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W podstawowych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania gruźlicy; jednakże wszyscy pacjenci leczeni produktem ORENCIA mieli wykonane badania przesiewowe w kierunku gruźlicy. Bezpieczeństwo stosowania produktu ORENCIA u osób z gruźlicą utajoną jest nieznane. Obserwowano przypadki gruźlicy u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, pacjentów należy poddać badaniom w kierunku występowania utajonej gruźlicy. Należy także brać pod uwagę dostępne wytyczne medyczne. Leczenie przeciwreumatyczne wiąże się z uaktywnieniem wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dlatego też, zgodnie z opublikowanymi wytycznymi, przed rozpoczęciem leczenia produktem ORENCIA, należy wykonać badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Leczenie immunosupresyjne przy użyciu takiego produktu jak ORENCIA może wiązać się z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia produktem ORENCIA wystąpią objawy neurologiczne sugerujące PML, należy zaprzestać podawania leku i zastosować właściwe środki terapeutyczne. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych abataceptem oraz placebo wynosiła odpowiednio 1,2% oraz 0,9% (patrz punkt 4.8). Pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym nie włączano do tych badań klinicznych. W badaniach karcynogenności na myszach, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków i nowotworów piersi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Potencjalna rola abataceptu w rozwoju nowotworów złośliwych u ludzi, w tym chłoniaków, nie jest znana. Obserwowano przypadki nieczerniakowych nowotworów skóry u pacjentów otrzymujących produkt ORENCIA (patrz punkt 4.8). Okresowe badanie skóry jest zalecane u wszystkich pacjentów, a szczególnie u tych z czynnikami ryzyka wystąpienia raka skóry.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Pacjenci leczeni produktem ORENCIA mogą jednocześnie otrzymać szczepionki, za wyjątkiem tych, które zawierają żywe drobnoustroje. Nie należy stosować szczepionek zawierających żywe drobnoustroje w czasie stosowania abataceptu lub w okresie 3 miesięcy od jego odstawienia. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku 404 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 67 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept dożylnie w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. 270 pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w tym 46 pacjentów w wieku 75 lat i starszych, otrzymało abatacept podskórnie w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych, w stosunku do placebo, były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych dożylnie abataceptem, niż u pacjentów poniżej 65 lat.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, częstości występowania ciężkich zakażeń oraz nowotworów złośliwych były większe wśród pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych podskórnie abataceptem niż u pacjentów poniżej 65 lat. Ze względu na ogólnie większą częstość występowania zakażeń i nowotworów złośliwych u ludzi w wieku podeszłym , należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Procesy autoimmunizacyjne Teoretycznie istnieje możliwość, że leczenie abataceptem może zwiększać ryzyko występowania procesów autoimmunizacyjnych u dorosłych, na przykład zaostrzenia stwardnienia rozsianego. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego wytwarzania autoprzeciwciał, takich jak przeciwciała przeciwjądrowe i anty-dsDNA, w porównaniu z placebo (patrz punkty 4.8 i 5.3).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci stosujący dietę ubogosodową Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ampułkostrzykawce, czyli w zasadzie uznaje się, że jest "wolny od sodu". Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Doświadczenie stosowania abataceptu w skojarzeniu z inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1) jest ograniczone. Chociaż inhibitory TNF nie wpływały na klirens abataceptu, w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u pacjentów otrzymujących w skojarzeniu inhibitory TNF i abatacept obserwowano większą ilość zakażeń oraz ciężkich zakażeń, niż u pacjentów leczonych tylko inhibitorami TNF. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego abataceptem oraz inhibitorami TNF. Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu metotreksatu, leków z grupy NLPZ i kortykosteroidów na klirens abateceptu (patrz punkt 5.2). Nie stwierdzono poważnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w czasie jednoczesnego stosowania abataceptu i sulfasalazyny, hydroksychlorochiny lub leflunomidu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy oraz ze szczepieniami Jednoczesne podawanie abataceptu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może nasilać działanie abataceptu na układ odpornościowy. Brak wystarczających dowodów, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu w skojarzeniu z anakinrą lub rytuksymabem (patrz punkt 4.4). Szczepienia Żywe szczepionki nie powinny być podawane jednocześnie z abataceptem lub w okresie 3 miesięcy po zakończeniu jego stosowania. Brak dostępnych danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia od osób otrzymujących żywe szczepionki, na pacjentów leczonych abataceptem. Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym abatacept, mogą osłabić skuteczność niektórych szczepień (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Interakcje

Badania eksploracyjne mające na celu ocenę wpływu abataceptu na odpowiedź ze strony przeciwciał na szczepienie w grupie zdrowych ochotników, a także na odpowiedź ze strony przeciwciał na szcepionki przeciw grypie oraz pneumokokową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, sugerowały, że abatacept może osłabiać skuteczność odpowiedzi immunologicznej, jednak nie hamuje w sposób istotny statystycznie zdolności zdrowych pacjentów do rozwinięcia istotnej klinicznie lub korzystnej odpowiedzi immunologicznej. Abatacept oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano 23-walentną szczepionkę pneumokokową. Po szczepieniu chroniącym przed zakażeniami pneumokokowymi, 62 na 112 pacjentów leczonych abataceptem było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej dwukrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie pneumokokowej szczepionki polisacharydowej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Interakcje

Abatacept oceniano także w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu obejmującym chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, którym podawano triwalentną szczepionkę przeciw grypie sezonowej. Po szczepieniu chroniącym przed wirusem grypy, 73 ze 119 pacjentów leczonych abataceptem, którzy nie mieli ochronnego poziomu przeciwciał przy wartości wyjściowej, było w stanie rozwinąć wystarczającą odpowiedź immunologiczną w postaci co najmniej czterokrotnego zwiększenia miana przeciwciał w reakcji na podanie triwalentnej szczepionki przeciw grypie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym Brak wystarczających danych dotyczących stosowania abataceptu u kobiet w ciąży. W czasie nieklinicznych badań rozwoju zarodkowo-płodowego nie stwierdzono działań niepożądanych leku, podawanego w dawkach do 29 razy większych w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Ograniczone zmiany funkcji immunologicznych obserwowano u szczurów w badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego, w przypadku stosowania dawek 11-krotnie większych od stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu ORENCIA w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia abataceptem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Abatacept może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt urodzonych przez kobiety leczone abataceptem w okresie ciąży. W związku z tym, u tych niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko infekcji. Nie jest znane bezpieczeństwo podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero . Nie zaleca się podawania żywych szczepionek niemowlętom, które były narażone na abatacept in utero, przez 14 tygodni od ostatniej ekspozycji matki na abatacept w okresie ciąży. Karmienie piersią Wykazano obecność abataceptu w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy abatacept jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem ORENCIA i do 14 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki abataceptu należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie prowadzono formalnych badań dotyczących potencjalnego wpływu abataceptu na płodność u ludzi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono niepożądanych działań abataceptu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W oparciu o mechanizm działania można oczekiwać, iż abatacept nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów leczonych produktem ORENCIA obserwowano wystąpienie zawrotów głowy oraz zmniejszenie ostrości widzenia, raportowanych odpowiednio jako częste i niezbyt częste działania niepożądane, zatem w przypadku wystąpienia u pacjenta takich objawów, należy unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w reumatoidalnym zapaleniu stawów Badania kliniczne dotyczące abataceptu, kontrolowane placebo, przeprowadzono u chorych z czynnym, reumatoidalnym zapaleniem stawów (2 653 pacjentów stosujących abatacept, 1 485 stosujących placebo). W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem abataceptu, działania niepożądane zgłaszano u 49,4% pacjentów leczonych abataceptem oraz 45,8% pacjentów, u których stosowano placebo. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 5%), wśród pacjentów leczonych abataceptem, były bóle głowy, nudności i zakażenia górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie zatok). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych wynosił 3,0% dla chorych leczonych abataceptem oraz 2,0% dla pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych oraz wynikające z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wymienione w Tabeli 2. przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych oraz częstości występowania, z zastosowaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy, o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych (w tym zapalenie tchawicy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła oraz zapalenie zatok) Często Zakażenie dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zakażenia wirusem opryszczki (w tym opryszczka, opryszczka wargowa oraz półpasiec), zapalenie płuc, grypa Niezbyt często Zakażenie zębów, grzybica paznokci, posocznica, zakażenia mięśniowo-szkieletowe, ropień skóry, odmiedniczkowe zapalenie nerek, katar, zakażenie ucha Rzadko Gruźlica, bakteriemia, zakażenia żołądka i jelit, zapalenie narządów miednicy mniejszej Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy, brodawczak skóry Rzadko Chłoniak, złośliwy nowotwór płuc, rak płaskonabłonkowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Trombocytopenia, leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Depresja, lęk, zaburzenia snu (w tym bezsenność)
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Ból głowy, zawroty głowy
	Niezbyt często	Migreny, parestezje
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zapalenie spojówek, zespół suchego oka,
		zmniejszenie ostrości wzroku
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Kołatanie serca, tachykardia, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze, podwyższenie ciśnienia
		tętniczego
	Niezbyt często	Niedociśnienie, nagłe uderzenia gorąca,
		zaczerwienienie skóry twarzy, zapalenie naczyń,
		obniżenie ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu	Często	Kaszel
oddechowego, klatki piersiowej	Niezbyt często	Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby
i śródpiersia		płuc, skurcz oskrzeli, świszczący oddech,
		duszność, ucisk w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ból brzucha, biegunka, nudności, dyspepsja,
		owrzodzenia jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy
		ustnej, wymioty
	Niezbyt często	Zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg	Często	Nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby
żółciowych		(w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz)
Zaburzenia skóry i tkanki	Często	Wysypka (w tym zapalenie skóry)
podskórnej	Niezbyt często	Zwiększona skłonność do powstawania siniaków,
		suchość skóry, łysienie, świąd, pokrzywka,
		łuszczyca, trądzik, rumień, nadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo-	Niezbyt często	Bóle stawów, bóle kończyn
szkieletowe i tkanki łącznej
Zaburzenia układu rozrodczego	Niezbyt często	Brak miesiączki, obfite krwawienia miesięczne
i piersi
Zaburzenia ogólne i stany w	Często	Zmęczenie, osłabienie, miejscowe reakcje w
miejscu podania		miejscu wstrzyknięcia, uogólnione reakcje
		związane ze wstrzyknięciem*
	Niezbyt często	Objawy grypopodobne, zwiększenie masy ciała

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

*(np. świąd, uczucie ucisku w gardle, duszność) Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących abataceptu, zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem zgłaszano u 22,7% pacjentów leczonych abataceptem, oraz 20,5% pacjentów, u których stosowano placebo. U 1,5% pacjentów leczonych abataceptem i u 1,1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono ciężkie zakażenia o co najmniej prawdopodobnym związku z leczeniem. Rodzaj poważnych zakażeń był podobny w grupie leczonej abataceptem i w grupie placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych prowadzonych z podwójnie ślepą próbą częstość występowania (95% CI) poważnych zakażeń wynosiła 3,0 (2,3; 3,8) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 2,3 (1,5; 3,3) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

W skumulowanym okresie w badaniach z udziałem 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 20 510 pacjentolat, częstość występowania poważnych infekcji wynosiła 2,4 na okres 100 pacjentolat, a roczny wskaźnik zapadalności pozostawał na stałym poziomie. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, nowotwory złośliwe zgłaszano u 1,2% (31/2 653) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 0,9% (14/1 485) pacjentów, u których stosowano placebo. Częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,3 (0,9; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących abatacept oraz 1,1 (0,6; 1,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. W skumulowanym okresie u 7 044 pacjentów leczonych abataceptem w okresie 21 011 pacjentolat (spośród których ponad 1 000 było leczonych abataceptem przez ponad 5 lat) częstość występowania nowotworów złośliwych wynosiła 1,2 (1,1; 1,4) na 100 pacjentolat, a w ujęciu rocznym wskaźniki zapadalności pozostawały na stałym poziomie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym był rak skóry inny niż czerniak; 0,6 (0,3; 1,0) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0,4 (0,1; 0,9) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,5 (0,4; 0,6) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo najczęściej zgłaszanym rakiem narządów był rak płuc 0,17 (0,05; 0,43) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,12 (0,08; 0,17) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie. Najczęściej występującym nowotworem układu krwiotwórczego był chłoniak 0,04 (0; 0,24) na 100 pacjentolat w przypadku pacjentów leczonych abataceptem i 0 w przypadku pacjentów otrzymujących placebo, a także 0,06 (0,03; 0,1) na 100 pacjentolat w skumulowanym okresie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) W Badaniu IV 37 pacjentów z POChP było leczonych abataceptem podawanym dożylnie, a u 17 stosowano placebo. Działania niepożądane stwierdzano częściej u pacjentów z POChP leczonych abataceptem, niż u tych, u których stosowano placebo (odpowiednio 51,4% vs. 47,1%). Zaburzenia oddechowe występowały częściej u pacjentów leczonych abataceptem niż u przyjmujących placebo (odpowiednio 10,8% vs. 5,9%); obejmowały one zaostrzenie POChP oraz duszność. U pacjentów z POChP ciężkie działanie niepożądane stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych abataceptem, niż otrzymujących placebo (5,4% vs. 0%), obejmowały one zaostrzenie przebiegu POChP (1 z 37 pacjentów [2,7%]) oraz zapalenie oskrzeli (1 z 37 pacjentów [2,7%]). Procesy autoimmunizacyjne W porównaniu z placebo, leczenie abataceptem nie prowadziło do zwiększonego powstawania autoprzeciwciał, tj. przeciwciał przeciwjądrowych i przeciwciał anty-dsDNA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zaburzeń o podłożu autoimmunologicznym u pacjentów leczonych abataceptem w okresie podwójnie zaślepionego leczenia wynosiła 8,8 (7,6; 10,1) na 100 osobolat stosowania produktu, zaś w przypadku pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 9,6 (7,9; 11,5) na 100 osobolat stosowania. Wskaźnik zapadalności u pacjentów leczonych abataceptem wynosił 3,8 na 100 osobolat w skumulowanym okresie. W skumulowanym okresie najczęściej obserwowanymi zaburzeniami o podłożu autoimmunologicznym, innymi niż wskazanie, w jakim prowadzone były badania, były łuszczyca, guzek reumatoidalny oraz zespół Sjögrena. Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym dożylnie Metodą ELISA oceniano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce abataceptu u 3 985 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych abataceptem przez okres do 8 lat. Przeciwciała przeciwko abataceptowi wystąpiły u 187 spośród 3 877 (4,8%) pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko abataceptowi po ostatnim podaniu abataceptu (> 42 dni po ostatniej dawce), 103 z 1 888 (5,5%) było seropozytywnych. Próbki o potwierdzonej zdolności wiązania z CTLA-4 oceniano pod kątem obecności przeciwciał neutralizujących. Znaczną aktywność neutralizującą stwierdzono u 22 spośród 48 pacjentów, u których można był przeprowadzić badania. Potencjalne znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał neutralizujących nie jest znane. Ogólnie, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Jednakże liczba pacjentów, u których powstały przeciwciała, była za mała dla dokonania ostatecznej oceny. Ponieważ wyniki badań immunogenności są specyficzne dla danego produktu, porównanie poziomów przeciwciał z danymi dla innych produktów jest niewłaściwe.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Immunogenność u osób dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano immunogenność abataceptu po podaniu podskórnym lub dożylnym za pomocą testu ELISA. W początkowym 6-miesięcznym okresie (krótkoterminowym) podwójnie zaślepionego leczenia ogólna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept wynosiła 1,1% (8/725) w grupie podawania podskórnego oraz 2,3% (16/710) w grupie podawania dożylnego. Wskaźniki te są zgodne z wcześniejszymi doświadczeniami, nie stwierdzono także wpływu immunogenności na farmakokinetykę, bezpieczeństwo lub skuteczność. Immunogenność abataceptu po długookresowym podawaniu drogą podskórną oceniano przy użyciu nowej metody elektrochemiluminescencji (ECL). Porównanie częstości występowania reakcji określonej przy użyciu różnych testów nie jest właściwe, zaś test ECL opracowano w celu uzyskania większej czułości i tolerancji leku w porównaniu z wykorzystywanym wcześniej testem ELISA.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Łączna częstość występowania reakcji immunologicznych na abatacept w teście ECL z przynajmniej jedną próbką z wynikiem dodatnim w połączonych okresach krótkoterminowym i długoterminowym wynosiła 15,7% (215/1369) w trakcie leczenia abataceptem z ekspozycją trwającą średnio 48,8 miesięcy oraz 17,3% (194/1121) po zakończeniu leczenia (>21 dni aż do 168 dni po otrzymaniu ostatniej dawki). Częstość występowania skorygowana o wartość ekspozycji (w przeliczeniu na 100 osobolat) pozostawała niezmieniona w trakcie leczenia. Zgodnie z wcześniejszymi doświadczeniami, oznaczane miana i utrzymywanie się odpowiedzi ze strony przeciwciał były zazwyczaj niskie i nie zwiększały się w trakcie dalszego podawania leku (wynik serododatni podczas 2 kolejnych wizyt uzyskano u 6,8% pacjentów), jak też nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy rozwojem przeciwciał i odpowiedzią kliniczną, zdarzeniami niepożądanymi lub parametrami farmakokinetycznymi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu SC-III stwierdzono zbliżone wartości immunogenności u pacjentów w trakcie leczenia w grupie z abataceptem + MTX oraz grupie z abataceptem w monoterapii (odpowiednio 2,9% (3/103) oraz 5,0% (5/101)) w trakcie 12-miesięcznego okresu z podwójnym zaślepieniem. Tak jak w badaniu SC-I nie stwierdzono wpływu immunogenności na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność. Immunogenność i bezpieczeństwo abataceptu po odstawieniu i ponownym rozpoczęciu leczenia W ramach programu badań oceniających podskórne podawanie leku przeprowadzono badanie oceniające wpływ odstawienia (na trzy miesiące) i ponownego rozpoczęcia leczenia podskórnego abataceptem na immunogenność. Po odstawieniu leczenia podskórnego abataceptem wzrost częstości występowania reakcji immunogennych był zgodny z zaobserwowanym po odstawieniu abataceptu podawanego dożylnie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Po ponownym rozpoczęciu leczenia nie zaobserwowano żadnych reakcji na wstrzyknięcie ani żadnych innych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, u których przerwano leczenie podskórne na okres do 3 miesięcy, w porównaniu z pacjentami, u których nadal kontynuowano leczenie podskórne, niezależnie od tego, czy leczenie to wprowadzono z zastosowaniem dożylnej dawki nasycającej, czy też bez takiej dawki. Bezpieczeństwo zaobserwowane w grupie leczonej, w której ponownie rozpoczęto leczenie bez dożylnej dawki nasycającej, również było zgodne z obserwacjami poczynionymi w innych badaniach. W badaniu SC-III podwyższone wartości immunogenności zaobserwowano u uczestników badanych w ciągu 6-miesięcznego okresu całkowitego odstawienia leku w grupie z abataceptem + MTX oraz abataceptem w monoterapii (odpowiednio 37,7% [29/77] oraz 44,1% [27/59]) z ogólnie niską odpowiedzią (mianem) przeciwciał.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Nie wykryto żadnego wpływu klinicznego tych odpowiedzi ze strony przeciwciał i nie stwierdzono zagrożeń dla bezpieczeństwa przy ponownym rozpoczęciu leczenia abataceptem. Reakcje związane ze wstrzyknięciem u pacjentów dorosłych leczonych abataceptem podawanym podskórnie W badaniu SC-I porównywano bezpieczeństwo abataceptu, w tym reakcje w miejscu wstrzyknięcia, po podaniu podskórnym lub dożylnym. Ogólna częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 2,6% (19/736) w grupie podskórnego podawania abataceptu oraz 2,5% (18/721) w grupie podskórnego podawania placebo (dożylnego podawania abataceptu). Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisano jako łagodne lub umiarkowane (krwiak, świąd lub rumień) i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. W skumulowanym okresie badania, w którym uwzględniono wszystkich pacjentów leczonych abataceptem w 7 badaniach oceniających podskórne podawanie, częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wyniosła 4,6% (116/2 538), a wskaźnik zapadalności wynosił 1,32 na 100 pacjentolat.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymywano zgłoszenia dotyczące występowania ogólnoustrojowych reakcji związanych ze wstrzyknięciem po zastosowaniu produktu ORENCIA w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Informacja dotycząca bezpieczeństwa w odniesieniu do klasy farmakologicznej Abatacept jest pierwszym selektywnym modulatorem kostymulacji. Informacja dotycząca względnego bezpieczeństwa stosowania, w badaniach klinicznych, wobec infliksymabu jest przedstawiona w punkcie 5.1. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w łuszczycowym zapaleniu stawów Przeprowadzono dwa badania kliniczne kontrolowane placebo, dotyczące stosowania abataceptu u chorych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów (341 pacjentów leczonych abataceptem, 253 otrzymujących placebo) (patrz punkt 5.1). Podczas 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w większym badaniu PsA-II odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane, był podobny w grupie abataceptu i w grupie placebo (odpowiednio 15,5% i 11,4%).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Podczas tego 24-tygodniowego okresu kontrolowanego placebo w żadnej grupie leczenia nie stwierdzono działań niepożądanych, które występowałyby z częstością wynoszącą ≥ 2%. Ogólny profil bezpieczeństwa w badaniach PsA-I i PsA-II był porównywalny i zgodny z profilem bezpieczeństwa w przypadku stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (Tabela 2). Dzieci i młodzież Abatacept oceniano u pacjentów z wielostawowym MIZS w 2 badaniach klinicznych (badanie pJIA sc. będące w toku i badanie pJIA iv.). Badanie pJIA sc. obejmowało 46 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W badaniu pJIA iv. uczestniczyło 190 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. W ciągu pierwszego 4-miesięcznego okresu prowadzonego metodą próby otwartej profil bezpieczeństwa u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS był podobny do profilu w populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z następującymi wyjątkami u pacjentów z wielostawowym MIZS:  Częste działania niepożądane: gorączka  Niezbyt częste działania niepożądane: krwiomocz, zapalenie ucha (środkowego i zewnętrznego).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Zakażenia były najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów z wielostawowym MIZS. Rodzaje zakażeń były podobne do tych powszechnie obserwowanych w populacjach dzieci i młodzieży leczonych ambulatoryjnie. Podczas pierwszego 4-miesięcznego okresu leczenia z zastosowaniem abataceptu podawanego dożylnie i podskórnie u 409 pacjentów z wielostawowym MIZS najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (3,7% pacjentów) i zakażenie górnych dróg oddechowych (2,9% pacjentów). W trakcie 4- miesięcznego leczenia początkowego abataceptem odnotowano dwa poważne zakażenia (ospa wietrzna i posocznica). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie 219 pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie w ciągu pierwszych 4 miesięcy częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4,6% (10/219), najczęściej zgłaszanymi miejscowymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były ból i krwiak.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Nie odnotowano uogólnionych reakcji nadwrażliwości. Immunogenność u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko całej cząsteczce abataceptu lub części CTLA-4 abataceptu oceniano metodą ECL u pacjentów z wielostawowym MIZS po wielokrotnym podaniu abataceptu podskórnie. Ogółem 6,9% (15/218) pacjentów (połączone grupy) miało dodatnią odpowiedź immunogenną w stosunku do wartości wyjściowej w okresie skumulowanym, obejmującym 4-miesięczny krótkoterminowy okres leczenia, 20-miesięczny okres przedłużenia leczenia i 6-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem. W grupie wiekowej od 6 do 17 lat ogólny odsetek seropozytywności w okresie skumulowanym, obejmującym okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem, wyniósł 4,7% (8/172): 2,3% (4/172) podczas leczenia i 13,6% (6/44) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥ 28 dni po ostatniej dawce).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

W grupie wiekowej od 2 do 5 lat ogólny odsetek seropozytywności w okresie skumulowanym, obejmującym okres obserwacji po zakończeniu leczenia abataceptem, wyniósł 15,2% (7/46): 10,9% (5/46) podczas leczenia i 37,5% (3/8) po zakończeniu stosowania abataceptu (≥ 28 dni po ostatniej dawce). Ogólnie przeciwciała przeciwko abataceptowi utrzymywały się przez krótki okres czasu i miały niskie miano. Wydaje się, iż brak leczenia towarzyszącego metotreksatem nie ma związku z występowaniem wyższego odsetka seropozytywności. Znaczenie większej częstości występowania w grupie wiekowej od 2 do 5 lat jest nieznane, biorąc pod uwagę różnicę w wielkości próby. Obecność przeciwciał nie była związana z występowaniem działań niepożądanych bądź też ze zmianami w skuteczności lub wielkości stężeń abataceptu w surowicy w żadnej z grup. Okres stanowiący przedłużenie badania głównego W okresie stanowiącym przedłużenie badań pJIA (20 miesięcy w przypadku badania pJIA sc.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

będącego w toku i 5 lat w przypadku badania pJIA iv.) profil bezpieczeństwa u pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 6 do 17 lat był podobny do tego, który obserwowano u dorosłych. U jednego pacjenta rozpoznano stwardnienie rozsiane w przedłużeniu badania pJIA iv. W okresie 20- miesięcznego przedłużenia badania pJIA sc., w grupie wiekowej od 2 do 5 lat, zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane, którym było zakażenie (ropień kończyny). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w grupie wiekowej od 2 do 5 lat z wielostawowym MIZS były ograniczone, jednak dostępne dane nie wskazują na żadne nowe zagrożenia w populacji młodszych pacjentów pediatrycznych. W 24-miesięcznym skumulowanym okresie badania pJIA sc. (4-miesięczny okres krótkoterminowy i 20-miesięczny okres przedłużenia) zaobserwowano większą częstość zakażeń w grupie wiekowej od 2 do 5 lat (87,0%) w porównaniu do obserwowanej w grupie wiekowej od 6 do 17 lat (68,2%).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Działania niepożądane

Było to w głównej mierze spowodowane nieciężkimi zakażeniami górnych dróg oddechowych w grupie wiekowej od 2 do 5 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dożylne dawek do 50 mg/kg mc. nie powodowało widocznego działania toksycznego. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, czy nie występują subiektywne i obiektywne objawy działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, leki selektywnie hamujące układ odpornościowy, kod ATC: L04AA24 Abatacept jest białkiem fuzyjnym, składającym się z domeny pozakomórkowej ludzkiego antygenu CLTA-4 (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), połączonej ze zmodyfikowanym fragmentem Fc immunoglobuliny ludzkiej G1 (IgG1). Abatacept jest produkowany w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Mechanizm działania Abatacept wybiórczo moduluje kluczowy sygnał kostymulujący, konieczny dla pełnej aktywacji limfocytów T, wykazujących ekspresję CD28. Do pełnej aktywacji limfocytów T niezbędne są dwa sygnały płynące z komórek prezentujących antygen: rozpoznanie specyficznego antygenu przez receptor komórki T (sygnał 1) oraz drugiego sygnału kostymulującego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główna droga kostymulacji obejmuje połączenie cząsteczek CD80 i CD86 na powierzchni komórek prezentujących antygen z receptorem CD28 na limfocytach T (sygnał 2). Abatacept wybiórczo hamuje tę drogę kostymulacji, poprzez specyficzne wiązanie z CD80 i CD86. Wyniki badań wskazują, że abatacept wpływa silniej na odpowiedź limfocytów T, niestykających się dotąd z żadnym bodźcem, niż na odpowiedź limfocytów T pamięci. Badania in vitro wykonane na modelach zwierzęcych wykazały, że abatacept moduluje zależną od limfocytów T odpowiedź humoralną i zapalną. In vitro, abatacept osłabia aktywację ludzkich limfocytów T, określaną jako zmniejszenie szybkości proliferacji i wytwarzania cytokiny. Abatacept zmniejsza antygenowo-swoistą produkcję TNFα, interferonu-γ i interleukiny-2 przez limfocyty T. Działanie farmakodynamiczne Pod wpływem stosowania abataceptu obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie osoczowego stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-2, będącego markerem aktywacji limfocytów T; osoczowej interleukiny-6, będącej produktem aktywowanych makrofagów błony maziowej oraz synowiocytów fibroblastycznych w reumatoidalnym zapaleniu stawów; czynnika reumatoidalnego, autoprzeciwciała wytwarzanego przez komórki krwi; oraz białka C-reaktywnego, substratu ostrej fazy procesu zapalnego.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto stwierdzono zmniejszenie zawartości metaloproteinazy-3 macierzy międzykomórkowej w surowicy, która wywołuje destrukcję chrząstki oraz przebudowę tkanek. Stwierdzono także zmniejszenie stężenia TNFα w surowicy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą, u pacjentów dorosłych z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Do badań I., II., III., V. i VI. włączano pacjentów zgłaszających tkliwość co najmniej 12 stawów oraz obrzęk co najmniej 10 stawów w momencie randomizacji. W badaniu IV. nie określono konkretnej liczby tkliwych bądź obrzękniętych stawów.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SC-I było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem mającym na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, z udziałem pacjentów stratyfikowanych według masy ciała (<60 kg, od 60 do 100 kg, >100 kg), w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu podawanego podskórnie i dożylnie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), otrzymujących podstawowe leczenie metotreksatem (MTX), u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX (MTX-IR). W badaniach I., II. i V. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu w porównaniu z placebo, u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem, którzy kontynuowali przyjmowanie metotreksatu w stałej dawce. Dodatkowo, w badaniu V. analizowano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu lub infliksymabu w porównaniu z placebo. W badaniu III.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitory TNF, u których inhibitory TNF zostały odstawione przed randomizacją; stosowanie innych leków z grupy DMARDs było dozwolone. W badaniu IV. oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, wymagających dodatkowej interwencji, oprócz aktualnie stosowanej terapii z zastosowaniem niebiologicznych i (lub) biologicznych leków z grupy DMARDs; kontynuowano podawanie wszystkich leków z grupy DMARDs stosowanych w czasie włączenia do badania. W badaniu VI. oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu u pacjentów z wczesną nadżerkową postacią reumatoidalnego zapalenia stawów (czas trwania choroby ≤ 2 lat), którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu i u których stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego (RF, ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rheumatoid Factor) i (lub) przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowemu peptydowi 2 (Anti- CCP2, ang. anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2), którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej abatacept i metotreksat lub metotreksat i placebo. Celem badania SC-I było wykazanie nie mniejszej skuteczności oraz porównywalności bezpieczeństwa abataceptu podawanego podskórnie w porównaniu z podaniem dożylnym u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym aktywnym RZS, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź na MTX. W badaniu SC-II oceniano względną skuteczność i bezpieczeństwo abataceptu i adalimumabu, w obu przypadkach podawanych podskórnie bez dożylnej dawki początkowej i w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX, u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią aktywnego RZS i niewystarczającą odpowiedzią na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-III abatacept podawany podskórnie oceniono w skojarzeniu z metotreksatem lub w monoterapii i porównano z monoterapią metotreksatem w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz możliwym podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni wynik w skali DAS28-CRP wynosił 5,4; średni czas trwania objawów mniej niż 6,7 miesiąca) ze złymi czynnikami rokowniczymi dla szybko postępującej choroby (np. przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi [anty-CCP dodatnie] mierzone testem anty-CCP2 i (lub) czynnik reumatoidalny dodatni [RF+], wyjściowe nadżerki stawowe). W badaniu I. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej abatacept w dawce 2 lub 10 mg/kg mc. bądź placebo, przez okres 12 miesięcy. W badaniach II., III., IV. i VI.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pacjenci podlegali randomizacji do grupy stosującej stałą dawkę około 10 mg/kg mc. abataceptu lub placebo przez okres 12 (badania II., IV. i VI.) lub 6 miesięcy (badanie III.). Dawka abataceptu wynosiła 500 mg dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg, 750 mg dla pacjentów o masie ciała od 60 do 100 kg, oraz 1 000 mg dla pacjentów z masą ciała większą niż 100 kg. W badaniu SC-I abatacept podawano pacjentom podskórnie po podaniu pojedynczej dożylnej dawki początkowej abataceptu, a następnie co tydzień. Pacjenci nadal przyjmowali aktualnie przepisaną dawkę MTX od dnia randomizacji. W badaniu V. pacjenci podlegali randomizacji do grupy otrzymującej tę samą, stałą dawkę abataceptu lub 3 mg/kg mc. infliksymabu bądź placebo przez 6 miesięcy. Badanie V. kontynuowano przez dodatkowe 6 miesięcy, wyłącznie w grupach stosujących abatacept lub infliksymab.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I., II., III., IV., V., VI., SC-I, SC-II i SC-III oceniono odpowiednio 339, 638, 389, 1441, 431, 509 1371, 646 i 351 dorosłych pacjentów. Odpowiedź kliniczna Odpowiedź wg ACR Odsetek pacjentów leczonych abataceptem, spełniających kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, i 70 w badaniu II. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem), badaniu III. (pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF), badaniu VI. (pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej metotreksatu) oraz badaniu SC I (abatacept podawany podskórnie) przedstawiono w Tabeli 3. U pacjentów leczonych abataceptem w badaniach II. i III. istotną statystycznie poprawę odpowiedzi ACR 20, wobec placebo obserwowano po podaniu pierwszej dawki (dzień 15.), poprawa ta utrzymywała się na istotnym poziomie przez cały okres prowadzenia badań. W badaniu VI. zaobserwowano w 29.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu badania statystycznie istotną poprawę odpowiedzi ACR 20 u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo, która utrzymywała się przez cały czas trwania badania. W badaniu II., u 43% pacjentów, u których nie osiągnięto odpowiedzi ACR 20 po 6 miesiącach, stwierdzono odpowiedź ACR 20 po okresie 12 miesięcy. W badaniu SC-I abatacept podawany podskórnie okazał się co najmniej równoważny abataceptowi podawanemu w infuzji dożylnej pod względem odpowiedzi ACR 20 podczas leczenia trwającego do 6 miesięcy. U pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie uzyskano również podobne odsetki odpowiedzi ACR 50 i 70, jak u pacjentów otrzymujących abatacept dożylnie po 6 miesiącach. Nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi klinicznej pomiędzy abataceptem podawanym podskórnie i podawanym dożylnie we wszystkich 3 grupach w odniesieniu do masy ciała. W SC-I, wskaźniki odpowiedzi ACR 20 w dniu 169.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

na abatacept podawany podskórnie i dożylnie wynosiły odpowiednio 78,3% (472/603 SC) i 76,0% (456/600 IV) u pacjentów w wieku < 65 lat, w porównaniu do 61,1% (55/90 SC) i 74,4% (58/78 IV) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Tabela 3: Odpowiedzi kliniczne w badaniach kontrolowanych

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	Podanie dożylne	Podanie podskórne
	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat (MTX)
Badanie VI	Badanie II	Badanie III	Badanie SC-I
Współczynn ik odpowiedzi	Abatacepta+MTXn=256	Placebo+MTXn=253	Abatacepta+MTXn=424	Placebo+MTXn=214	Abatacepta+DMARDsbn=256	Placebo+DMARDsbn=133	Abataceptf SC+MTXn=693	Abataceptf IV+MTXn=678
ACR 20
Dzień 15	24%	18%	23%*	14%	18%**	5%	25%	25%
Miesiąc 3	64%††	53%	62%***	37%	46%***	18%	68%	69%
Miesiąc 6	75%†	62%	68%***	40%	50%***	20%	76%§	76%
Miesiąc 12	76%‡	62%	73%***	40%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 50
Miesiąc 3	40%‡	23%	32%***	8%	18%**	6%	33%	39%
Miesiąc 6	53%‡	38%	40%***	17%	20%***	4%	52%	50%
Miesiąc 12	57%‡	42%	48%***	18%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
ACR 70
Miesiąc 3	19%†	10%	13%***	3%	6%††	1%	13%	16%
Miesiąc 6	32%†	20%	20%***	7%	10%**	2%	26%	25%
Miesiąc 12	43%‡	27%	29%***	6%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
Znacząca odpowiedź klinicznac	27%‡	12%	14%***	2%	nie dotyczyd	nie dotyczyd	nie dotyczy	nie dotyczy
DAS28- CRPremisjae
Miesiąc 6	28%‡	15%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	24%§§	25%
Miesiąc 12	41%‡	23%	nie dotyczy	nie dotycz y	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05; abatacept vs. placebo. ** p < 0,01; abatacept vs. placebo. *** p < 0,001; abatacept vs. placebo. † p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo ‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo †† p < 0,05; abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo § 95% CI: -4,2; 4,8 (w oparciu o wcześniej określony margines nie mniejszej skuteczności określony jako -7,5%) §§ Dane ITT są przedstawione w tabeli a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Znacząca odpowiedź kliniczna jest definiowana jako osiągnięcie odpowiedzi ACR 70 przez okres kolejnych 6 miesięcy. d Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e DAS28-CRP remisja zdefiniowana jako wynik DAS28-CRP < 2,6 f Dane na podstawie protokołu są przedstawione w tabeli. Dla ITT; odpowiednio n=736, 721 dla abataceptu podawanego podskórnie (SC) oraz dożylnie (IV) W badaniach otwartych, będących przedłużeniem badań I., II., III., VI. i SC-I trwałą i nieprzerwaną odpowiedź ACR 20, 50, i 70 obserwowano przez okres odpowiednio 7 lat, 5 lat, 5 lat, 2 lata i 5 lat leczenia abataceptem. W badaniu I. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 7 lat u 43 pacjentów, obserwowano 72% odpowiedzi ACR 20, 58% odpowiedzi ACR 50 i 44% odpowiedzi ACR 70. W badaniu II. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 270 pacjentów, obserwowano 84% odpowiedzi ACR 20, 61% odpowiedzi ACR 50 i 40% odpowiedzi ACR 70. W badaniu III. odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat u 91 pacjentów, obserwowano 74% odpowiedzi ACR 20, 51% odpowiedzi ACR 50 i 23% odpowiedzi ACR 70.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 2 lat u 232, obserwowano 85% odpowiedzi ACR 20, 74% odpowiedzi ACR 50 i 54% odpowiedzi ACR 70. W badaniu SC-I, odpowiedzi ACR oceniano przez okres 5 lat, obserwowano 85% (356/421) odpowiedzi ACR 20, 66% (277/423) odpowiedzi ACR 50 i 45% (191/425) odpowiedzi ACR 70. U chorych leczonych abataceptem, obserwowano większą poprawę niż u stosujących placebo, w zakresie innych wskaźników aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nie ujętych w kryteriach odpowiedzi ACR, takich jak sztywność poranna. Odpowiedź wg DAS28 Aktywność procesu chorobowego była również oceniana przy użyciu wskaźnika aktywności choroby (ang. Disease Activity Score 28 - DAS28). Stwierdzono istotną poprawę wskaźnika DAS w badaniach II., III., V i VI. w porównaniu do placebo lub komparatora.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI., które obejmowało tylko pacjentów dorosłych, znacząco wyższy odsetek pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat (41%) osiągnął remisję wyrażoną spadkiem wskaźnika aktywności choroby DAS28 (CRP) (wynik < 2,6 punktu) w porównaniu do grupy otrzymującej metotreksat plus placebo (23%) w 1. roku trwania badania. Odpowiedź po upływie 1. roku w grupie otrzymującej abatacept utrzymywała się w 2. roku badania. Badanie V.: abatacept lub infliksymab wobec placebo Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu podawanego dożylnie lub infliksymabu w porównaniu do placebo u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (badanie V.). Podstawowym punktem końcowym była średnia zmiana aktywności procesu chorobowego u pacjentów leczonych abataceptem, w porównaniu do chorych otrzymujących placebo, po 6 miesiącach, a następnie ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności abataceptu i infliksymabu po 12 miesiącach w warunkach podwójnie ślepej próby.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 6 miesiącach obserwowano większą poprawę (p > 0,001) wg wskaźnika DAS28 po podaniu abataceptu lub infliksimabu niż placebo w części badania kontrolowanej placebo; wyniki w grupach stosujących abatacept i infliksymab były podobne. Odpowiedzi na leczenie oceniane wg ACR w badaniu V., były zgodne z wynikami wg DAS28. Dalszą poprawę obserwowano po 12 miesiącach stosowania abataceptu. Po 6 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 48,1% (75), 52,1% (86) i 51,8% (57), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych 1,3% (2), 4,2% (7) i 2,7% (3), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept, infliksymab i placebo. Po 12 miesiącach częstość występowania infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 59,6% (93) i 68,5% (113), a częstość występowania poważnych infekcji jako zdarzeń niepożądanych wynosiła 1,9% (3) i 8,5% (14), odpowiednio w grupie otrzymującej abatacept i infliksymab.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie otwartej badania przeprowadzono ocenę skuteczności stosowania abataceptu u uczestników zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept oraz skuteczności odpowiedzi u uczestników otrzymujących uprzednio infliksymab. Zmniejszenie wyniku wg DAS28 w dniu 365 (-3,06) w porównaniu do wartości wyjściowej utrzymywało się do dnia 729 (-3,34) u pacjentów otrzymujących abatacept. Zmniejszenie średniej wartości DAS28 w porównaniu do wartości wyjściowej u pacjentów, którzy przed abataceptem otrzymywali infliksymab wynosiło 3,29 w dniu 729 oraz 2,48 w dniu 365. Badanie SC-II: abatacept wobec adalimumab Przeprowadzono randomizowane, pojedynczo zaślepione (zaślepienie badacza) badanie mające na celu potwierdzenie co najmniej równoważności metod leczenia, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność abataceptu podawanego raz w tygodniu, podskórnie bez dożylnej dawki początkowej abataceptu w porównaniu z adalimumabem podawanym co drugi tydzień, podskórnie, w obu przypadkach w połączeniu z podstawowym leczeniem MTX u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat (badanie SC-II).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu wykazał co najmniej równoważność (przy określonym z góry marginesie 12%) odpowiedzi ACR 20 po 12 miesiącach leczenia, przy wyniku 64,8% (206/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 63,4% (208/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie; różnica między metodami leczenia wyniosła 1,8% [95% przedział ufności (CI): -5,6, 9,2], przy porównywalnych odpowiedziach w okresie 24 miesięcy. Odpowiednie wartości ACR 20 po 24 miesiącach wynosiły 59,7% (190/318) w grupie abataceptu podawanego podskórnie oraz 60,1% (197/328) w grupie adalimumabu podawanego podskórnie. Odpowiednie wartości ACR 50 i ACR 70 po 12 miesiącach i 24 miesiącach były spójne i podobne dla abataceptu i adalimumabu. Skorygowane średnie zmiany wyniku oceny DAS28-CRP (błąd standardowy; SE ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

standard error) w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiły -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] i -2,33 (SE 0,08) [95% CI: 2,50, -2,17] odpowiednio w grupie abataceptu podawanego podskórnie i grupie adalimumabu po 24 miesiącach, z podobnymi zmianami zachodzącymi w czasie. Po 24 miesiącach wynik DAS 28 < 2,6 osiągnięto u 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] pacjentów w grupie abataceptu oraz u 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] pacjentów w grupie adalimumabu. Poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI po 24 miesiącach i później także były podobne w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie. Po jednym roku i dwóch latach przeprowadzono oceny bezpieczeństwa oraz uszkodzeń strukturalnych. Ogólny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do działań niepożądanych był podobny w obu grupach w okresie 24 miesięcy.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 miesiącach działania niepożądane zaobserwowano u 41,5% (132/318) pacjentów leczonych abataceptem oraz u 50% (164/328) pacjentów leczonych adalimumabem. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 3,5% (11/318) oraz u 6,1% (20/328) pacjentów z odpowiednich grup. Po 24 miesiącach leczenie przerwało 20,8% (66/318) pacjentów w grupie abataceptu oraz 25,3% (83/328) pacjentów w grupie adalimumabu. W badaniu SC-II ciężkie zakażenia zaobserwowano u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie raz na tydzień (choć żadne z niech nie doprowadziło do przerwania leczenia) oraz u 5,8% (19/328) pacjentów otrzymujących adalimumab podawany podskórnie co drugi tydzień, co doprowadziło do przerwania leczenia w 9 przypadkach w okresie 24 miesięcy. Częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3,8% (12/318) i 9,1% (30/328) po 12 miesiącach (p=0,006) oraz 4,1% (13/318) i 10,4% (34/328) po 24 miesiącach odpowiednio w grupach abataceptu podawanego podskórnie i adalimumabu podawanego podskórnie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ponad 2-letnim okresie badania zaburzenia autoimmunologiczne o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (np. łuszczyca, zespół Raynauda, rumień guzowaty) wystąpiły u 3,8% (12/318) pacjentów leczonych abataceptem podawanym podskórnie oraz u 1,5% (5/328) pacjentów leczonych adalimumabem podawanym podskórnie. Badanie SC-III: Indukcja remisji u pacjentów z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniono abatacept podawany podskórnie w skojarzeniu z metotreksatem (abatacept + MTX), monoterapię abataceptem podawanym podskórnie lub monoterapię metotreksatem (grupa MTX) w indukowaniu remisji po 12 miesiącach leczenia oraz podtrzymywaniu remisji bez stosowania leków po całkowitym odstawieniu leków u pacjentów dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem, z wysoce czynnym, wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów i złymi czynnikami rokowniczymi.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite odstawienie leku prowadziło do utraty remisji (nawrót czynnej choroby) we wszystkich trzech badanych grupach (abatacept z metotreksatem, abatacept lub metotreksat w monoterapii) u większości pacjentów (Tabela 4). Tabela 4: Współczynnik remisji na zakończenie etapu leczenia oraz po odstawieniu leku w badaniu SC-III Liczba pacjentów Abatacept podskórnie + MTX n = 119 MTX n = 116 Abatacept podskórnie n = 116 Odsetek zrandomizowanych pacjentów z indukcją remisji po 12 miesiącach leczenia

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DAS28-Remisjaa	60,9%	45,2%	42,5%
Iloraz szans (95% CI) vs. MTX	2,01 (1,18; 3,43)	nie dotyczy	0,92 (0,55; 1,57)
Wartość P	0,010	nie dotyczy	nie dotyczy
SDAI Remisja klinicznab	42,0%	25,0%	29,3%
Szacunek różnicy (95% CI) vs. MTX	17,02 (4,30; 29,73)	nie dotyczy	4,31 (-7,98; 16,61)
Remisja kliniczna Boole'a	37,0%	22,4%	26,7%
Szacunek różnicy (95% CI) vs. MTX	14,56 (2,19; 26,94)	nie dotyczy	4,31 (-7,62; 16,24)
Odsetek zrandomizowanych pacjentów w remisji w 12 miesiącu i w 18 miesiącu (6 miesięcy całkowitego odstawienia leków)
DAS28-Remisja a	14,8%	7,8%	12,4%
Iloraz szans (95% CI) vs.	2,51 (1,02; 6,18)	nie dotyczy	2,04 (0,81; 5,14)
MTXWartość P	0,045	nie dotyczy	nie dotyczy

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Remisja wg skali DAS28 (DAS28-CRP < 2,6) b Kryterium SDAI (SDAI ≤ 3,3) W badaniu SC-III profile bezpieczeństwa trzech badanych grup (abatacept + MTX, monoterapia abataceptem, MTX) były generalnie podobne. W ciągu 12-miesięcznego leczenia działania niepożądane zgłaszano odpowiednio u 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) i 44,0% (51/116), zaś ciężkie działania niepożądane u 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) i 0,9% (1/116) pacjentów leczonych w tych trzech grupach. Ciężkie infekcje zgłaszano u 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) i 0% (0/116) pacjentów. Odpowiedź na leczenie na podstawie badań radiograficznych W badaniach II., VI i SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów przez okres dwóch lat. Wyniki były mierzone za pomocą TSS (ang. Total Sharp Score) w modyfikacji Genanta oraz jego składowych: ocena nadżerek chrząstki stawowej i stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN). W badaniu II.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mediana wyjściowego wyniku w skali TSS wynosiła 31,7 u pacjentów leczonych abataceptem oraz 33,4 u pacjentów przyjmujących placebo. Abatacept/metotreksat powodowały zmniejszenie stopnia postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu do działania placebo/metotreksatu po 12 miesiącach leczenia, jak przedstawiono w Tabeli 5. Stopień postępu strukturalnego uszkodzenia stawów po 2 latach był istotnie mniejszy niż obserwowany po 1. roku u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej abatacept (p < 0,0001). Wszyscy uczestnicy badania z podwójnie ślepą próbą, którzy po upływie 1. roku kontynuowali udział otwartym rozszerzeniu badania, otrzymywali abatacept, a przez 5 lat prowadzono radiologiczną ocenę progresji choroby. Otrzymane dane analizowano w oparciu o średnią zmianę wyniku całkowitego w stosunku do wyniku uzyskanego podczas poprzedniej wizyty rocznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,41 oraz 0,74 od roku 1 do roku 2 (n=290, 130), 0,37 oraz 0,68 od roku 2 do roku 3 (n=293, 130), 0,34 oraz 0,43 od roku 3 do roku 4 (n=290, 128). W przypadku pacjentów pierwotnie zrandomizowanych do grupy otrzymującej abatacept plus MTX oraz placebo plus MTX, średnia zmiana wynosiła odpowiednio 0,26 oraz 0,29 (n=233, 114) od roku 4 do roku 5. Tabela 5: Średnie zmiany radiograficzne po 12 miesiącach w badaniu II.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Abatacept/MTXParametr n = 391	Placebo/MTX n = 195	Wartość Pa
Całkowity wskaźnik 1,21 Sharp (TSS)	2,32	0,012
Ocena nadżerek 0,63 chrząstki stawowej	1,14	0,029
Wynik w skali JSN 0,58	1,18	0,009
a Na podstawie analizy nieparametrycznej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu VI. średnia zmiana wyniku według skali TSS po upływie 12 miesięcy była znacząco mniejsza u pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo. W 12. miesiącu badania u 61% (148/242) pacjentów otrzymujących abatacept plus metotreksat oraz u 53% (128/242) pacjentów otrzymujących metotreksat plus placebo nie zaobserwowano progresji choroby (TSS ≤ 0). Nasilenie zmian strukturalnych było słabiej wyrażone u pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat (przez 24 miesiące) w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat plus placebo (przez 12 miesięcy), a następnie przyjmowali abatacept plus metotreksat przez kolejne 12 miesięcy. Wśród pacjentów, którzy kontynuowali udział w 12-miesięcznym otwartym rozszerzeniu badania nie obserwowano progresji choroby u 59% (125/213) pacjentów otrzymujących nieprzerwanie abatacept plus metotreksat oraz u 48% (92/192) pacjentów, którzy otrzymywali początkowo metotreksat, a następnie zostali przydzieleni do grupy otrzymującej terapię skojarzoną z abataceptem.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu SC-II oceniano radiologicznie cechy uszkodzenia struktury stawów i wyrażano jako zmianę wartości wyjściowej według skali mTSS w modyfikacji van der Heijde oraz jego składowych. Podobne zahamowanie zaobserwowano w obu grupach leczonych w okresie do 24 miesięcy (mTSS (średnia ± odchylenie standardowe [SD] = 0,89 ± 4,13 vs. 1,13 ± 8,66), ocena nadżerek chrząstki stawowej (0,41 ± 2,57 vs. 0,41 ± 5,04) oraz ocena stopnia zwężenia szpary stawowej (JSN) (0,48 ± 2,18 vs. 0,72 ± 3,81) odpowiednio w grupach abataceptu (n=257) i adalimumabu (n=260). W badaniu SC-III strukturalne uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu MRI. W grupie leczonej abataceptem + MTX stwierdzono mniejszą progresję uszkodzeń strukturalnych niż w grupie leczonej MTX, co odzwierciedlała średnia różnica w leczeniu między grupami abatacept + MTX vs MTX (Tabela 6). Tabela 6: Ocena strukturalna i zapalna MRI w badaniu SC-III Średnia różnica w leczeniu między abataceptem podawanym podskórnie + MTX vs.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MTX w 12 miesiącu (95% CI)* Punktacja nadżerek MRI -1,22 (-2,20; -0,25) Punktacja zapalenia kości/obrzęku tkanki kostnej MRI Punktacja zapalenia błony maziowej MRI -1,43 (-2,68; -0,18) -1,60 (-2,42; -0,78) * n = 119 dla abataceptu podawanego podskórnie + MTX; n = 116 dla MTX Odpowiedź na leczenie na podstawie oceny sprawności fizycznej Poprawa sprawności fizycznej była oceniana na podstawie Wskaźnika Niepełnosprawności Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia HAQ-DI (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) w badaniach II., III., IV., V. i VI., oraz zmodyfikowanego wskaźnika HAQ-DI w badaniu I. W badaniu SC-I poprawa w stosunku do wartości wyjściowej mierzona na podstawie wskaźnika HAQ-DI w 6. miesiącu i później była podobna dla podania podskórnego oraz dożylnego. Wyniki badań II., III. i VI. zostały przedstawione w Tabeli 7. Tabela 7: Poprawa sprawności fizycznej w badaniach kontrolowanych

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nieotrzymujący wcześniej metotreksatu	Niewystarczająca odpowiedź na metotreksat	Niewystarczająca odpowiedź na inhibitora TNF
Badanie VI	Badanie II	Badanie III
Wskaźnik niepełnosprawności HAQc	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+MTX	Placebo+MTX	Abatacepta+DMARDsb	Placebo+DMARDsb
Wartość wyjściowa (Średnia)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Średnia poprawa w
odniesieniu do
wartości wyjściowej
Miesiąc 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45*** 0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249) (n=130)
Miesiąc 12	0,96	0,76	0,66***	0,37	nie dotyczye nie dotyczye
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Odsetek pacjentów z
istotną klinicznie
poprawąd
Miesiąc 6	72%†	63%	61%***	45%	47%*** 23%
Miesiąc 12	72%†	62%	64%***	39%	nie dotyczye nie dotyczye

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo. † p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo a Stała dawka wynosząca około 10 mg/kg mc. (patrz punkt 4.2). b Jednoczesne stosowanie jednego lub więcej spośród następujących leków z grupy DMARDs: metotreksat, chlorochina/hydroksychlorochina, sulfasalazyna, leflunomid, azatiopryna, sole złota i anakinra. c Kwestionariusz Oceny Stanu Zdrowia; 0 = najlepsze, 3 = najgorsze; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbałość o wygląd, wstawanie, spożywanie posiłków, chodzenie, higiena, podnoszenie, chwytanie i zajęcia codzienne. d Redukcja punktacji HAQ-DI o ≥ 0,3 jednostki w stosunku do wartości wyjściowej. e Po 6 miesiącach pacjenci otrzymywali możliwość uczestnictwa w badaniu otwartym. W badaniu II., wśród pacjentów z istotną klinicznie poprawą, stwierdzaną po 12 miesiącach, u 88% obserwowano utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie po 18 miesiącach, a u 85% po 24 miesiącach. Podczas okresów badań I., II. i III.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i VI prowadzonych metodą otwartą, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się odpowiednio przez 7 lat, 5 lat, 5 lat i 2 lata. W badaniu SC-III odsetek uczestników z odpowiedzią w kwestionariuszu HAQ jako miarą klinicznie znaczącej poprawy sprawności fizycznej (obniżenie względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o > 0,3) był wyższy w grupie z abataceptem + MTX niż w grupie z MTX w 12 miesiącu (odpowiednio 65,5% vs. 44,0%; różnica w leczeniu w porównaniu z grupą MTX wyniosła 21,6% [95% CI: 8,3; 34,9]). Wyniki związane z oceną ogólnego stanu zdrowia oraz jakości życia Jakość życia związana ze stanem zdrowia była oceniana przy użyciu kwestionariusza SF-36, po okresie 6 miesięcy w badaniach I., II. i III. oraz po 12 miesiącach w badaniach I. i II. W tych badaniach, klinicznie i statystycznie istotną poprawę obserwowano w grupie stosującej abatacept, w porównaniu z grupą placebo, w zakresie wszystkich 8 komponentów kwestionariusza SF-36 (4 komponenty fizyczne: funkcjonowanie fizyczne, ograniczenia związane ze zdrowiem fizycznym, odczuwanie bólu, ogólny stan zdrowia; oraz 4 komponenty psychiczne: życiowy potencjał energetyczny, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia związane z funkcjonowaniem emocjonalnym, samopoczucie emocjonalne), jak również w Podsumowaniu Komponentów Fizycznych (PCS, ang.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Physical Component Summary) oraz Podsumowaniu Komponentów Psychicznych (MCS, ang. Mental Component Summary). W badaniu VI, po upływie 12 miesięcy obserwowano poprawę kliniczną w grupie otrzymującej abatacept plus metotreksat w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat plus placebo, w oparciu o wynik kwestionariuszy PCS i MCS, a poprawa ta utrzymywała się przez 2 lata. Badanie VII: Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu abatacept u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem po okresie wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF, lub którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania Badanie otwarte oceniające bezpieczeństwo abataceptu podawanego dożylnie (z jednoczesnym stosowaniem niebiologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby - DMARDs) zostało przeprowadzone z udziałem pacjentów z aktywną postacią RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie inhibitorem TNF (okres wypłukiwania przez co najmniej 2 miesiące; n=449) lub trwające do momentu włączenia do badania leczenie inhibitorem TNF (bez okresu wypłukiwania w leczeniu; n=597) (badanie VII).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe punkty końcowe - częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs), poważnych zdarzeń niepożądanych (SAEs), rezygnacja z dalszego udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w ciągu 6 miesięcy trwania badania, jak również częstość występowania poważnych infekcji były porównywalne u pacjentów z grupy, w której zastosowano okres wypłukiwania oraz u pacjentów, którzy otrzymali terapię abataceptem bez okresu wypłukiwania uprzednio stosowanego inhibitora TNF. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo u dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania abataceptu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo z podwójnie zaślepioną próbą (badania PsA-I i PsA-II), u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występowało czynne ŁZS (≥ 3 obrzękniętych stawów oraz ≥ 3 tkliwych stawów) pomimo wcześniejszego stosowania leków z grupy DMARD oraz jedna kwalifikująca łuszczycowa zmiana skórna o średnicy co najmniej 2 cm. W badaniu PsA-I 170 pacjentów otrzymywało placebo lub abatacept dożylnie (IV) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni przez okres 24 tygodni z zachowaniem podwójnego zaślepienia, po czym podawano im abatacept dożylnie bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. co 28 dni. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej placebo lub abatacept w dawce 3 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., a następnie w dawce 10 mg/kg mc., przez okres 24 tygodni bez zmiany leczenia, po czym abatacept stosowano bez zaślepienia w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co miesiąc. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, małe dawki kortykosteroidów (równoważne ≤ 10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu PsA-II 424 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy placebo lub grupy abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie co tydzień z zachowaniem podwójnego zaślepienia, bez dawki nasycającej, przez 24 tygodnie, a następnie podawano im abatacept bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. W czasie badania pacjenci mogli jednocześnie stosować ustalone dawki metotreksatu, sulfasalazyny, leflunomidu, hydroksychlorochiny, małe dawki kortykosteroidów (równoważne  10 mg prednizonu) i (lub) leki z grupy NLPZ. U pacjentów, u których do 16. tygodnia nie osiągnięto przynajmniej 20-procentowej poprawy pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w porównaniu ze stanem wyjściowym, rozpoczęto leczenie abataceptem bez zaślepienia w dawce 125 mg podskórnie co tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu PsA-I i PsA-II był odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź ACR 20 w 24. tygodniu (169. dzień).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź ACR 20, 50 lub 70 w zalecanej dawce abataceptu w badaniu PsA-I (10 mg/kg mc. dożylnie) i PsA-II (125 mg podskórnie) przedstawiono poniżej w Tabeli 8. Tabela 8: Odsetek pacjentów z odpowiedziami ACR w 24. tygodniu w badaniach PsA-I i PsA-II

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PsA-Ia	PsA-IIb,c
	Abatacept 10 mg/kg mc. IV	Placebo N=42	Szacunkowa różnica (95% CI)	Abatacept 125 mg SCN=213	Placebo N=211	Szacunkowa różnica (95% CI)
N=40
ACR 20	47,5%*	19,0%	28,7 (9,4; 48,0)	39,4%*	22,3%	17,2 (8,7; 25,6)
ACR 50	25,0%	2,4%	22,7 (8,6; 36,9)	19,2%	12,3%	6,9 (0,1; 13,7)
ACR 70	12,5%	0%	12,5 (2,3; 22,7)	10,3%	6,6%	3,7 (-1,5; 8,9)

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,05 vs placebo, wartości p nie były oceniane dla ACR 50 i ACR 70. a 37% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. b 61% pacjentów leczono wcześniej inhibitorem TNF. c Pacjenci, u których poprawa pod względem liczby obrzękniętych i tkliwych stawów w 16. tygodniu wynosiła mniej niż 20%, spełniali kryteria zmiany leczenia i uznawano, że nie wystąpiła u nich odpowiedź na leczenie. Biorąc pod uwagę całą populację badaną, w 24. tygodniu odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie ACR 20 był znacznie większy po leczeniu abataceptem w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie w badaniu PsA-I lub w dawce 125 mg podawanej podskórnie w badaniu PsA-II w porównaniu do placebo. W obu badaniach więcej przypadków z odpowiedzią ACR 20 obserwowano w grupie abataceptu w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania inhibitorów TNF.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mniejszym badaniu PsA-I u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 55,6% otrzymujących abatacept w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie i u 20,0% pacjentów otrzymujących placebo a u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 30,8% i 16,7%. W badaniu PsA-II u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem TNF odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 44,0% pacjentów otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 22,2% pacjentów otrzymujących placebo (21,9 [8,3; 35,6], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wczesniej inhibitorem TNF wartości te wynosiły odpowiednio 36,4% i 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II większy odsetek odpowiedzi ACR 20 obserwowano w przypadku abataceptu stosowanego w dawce 125 mg podskórnie niż w przypadku placebo, niezależnie od jednoczesnego leczenia niebiologicznymi lekami z grupy DMARD.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie stosowali niebiologicznych DMARD, odpowiedź ACR 20 zaobserwowano u 27,3% osób otrzymujących abatacept w dawce 125 mg podskórnie i u 12,1% pacjentów otrzymujących placebo (15,15 [1,83; 28,47], szacunkowa różnica [95% CI]) a u pacjentów leczonych wcześniej niebiologicznymi lekami z grupy DMARD wartości te wynosiły odpowiednio 44,9% i 26,9% (18,00 [7,20; 28,81], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniach PsA-I i PsA-II odpowiedzi kliniczne utrzymywały się lub obserwowano dalszą poprawę w okresie do jednego roku. Odpowiedź strukturalna W badaniu PsA-II odsetek pacjentów bez progresji w ocenie radiograficznej (zmiana w stosunku do poziomu wyjściowego  0) według całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde dla ŁZS w badaniu Rtg w 24. tygodniu był większy w przypadku stosowania abataceptu w dawce 125 mg podskórnie (42,7%) niż w przypadku placebo (32,7%) (10,0 [1,0; 19,1] szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w zakresie sprawności fizycznej W badaniu PsA-I odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 o  0,30 wynosił 45,0% w przypadku abataceptu stosowanego dożylnie i 19,0% w przypadku placebo (26,1 [6,8; 45,5], szacunkowa różnica [95% CI]) w 24. tygodniu. W badaniu PsA- II odsetek pacjentów ze zmniejszeniem względem wartości wyjściowych w punktacji HAQ-D1 przynajmniej o  0,35 wynosił 31,0% w przypadku abataceptu i 23,7% w przypadku placebo (7,2 [- 1,1; 15,6], szacunkowa różnica [95% CI]). Poprawa wskaźnika HAQ-DI utrzymywała się lub wzrastała w okresie do 1 roku podczas kontynuacji leczenia abataceptem w obu badaniach (PsA-I i PsA-II). Nie zaobserwowano istotnych zmian w skali PASI w 24-tygodniowym okresie leczenia abataceptem z zachowaniem podwójnie ślepej próby.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączani do tych dwóch badań dotyczących ŁZS cierpieli na łuszczycę o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a mediana wyniku w skali PASI wynosiła u nich 8,6 w badaniu PsA-I oraz 4,5 w badaniu PsA-II. W badaniu PsA-I odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 28,6% w przypadku abataceptu i 14,3% w przypadku placebo (14,3 [-15,3; 43,9], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 14,3% w grupie abataceptu i 4,8% w grupie placebo (9,5 [-13,0; 32,0], szacunkowa różnica [95% CI]). W badaniu PsA-II odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na poziomie PASI 50 wynosił 26,7% w przypadku abataceptu i 19,6% w przypadku placebo (7,3 [- 2,2; 16,7], szacunkowa różnica [95% CI]) a odsetek pacjentów osiągających wynik PASI 75 wynosił 16,4% w grupie abataceptu i 10,1% w grupie placebo (6,4 [-1,3; 14,1], szacunkowa różnica [95% CI]).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Podanie podskórne Skuteczność abataceptu podawanego podskórnie dzieciom w wieku od 2 do 17 lat określono na podstawie farmakokinetycznego narażenia oraz danych o skuteczności podawania postaci dożylnej abataceptu pacjentom z wielostawowym MIZS oraz podawania podskórnie abataceptu dorosłym pacjentom z RZS, jak również w oparciu o dane z badania klinicznego będącego w toku. W badaniu tym abatacept podawano dzieciom i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat (46 pacjentów w grupie wiekowej od 2 do 5 lat i 173 pacjentów w grupie wiekowej od 6 do 17 lat) z umiarkowanym lub ciężkim nasileniem aktywnego wielostawowego MIZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję co najmniej jednego leku przeciwreumatycznego modyfikującego przebieg choroby (DMARD), z uwzględnieniem leków biologicznych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu podawanego podskórnie oceniano w otwartym badaniu jednoramiennym, w którym pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiło minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (c min ) po 4 miesiącach leczenia (okres krótkoterminowy) w grupie wiekowej w wieku 6 do 17 lat. Pacjenci kontynuowali leczenie abataceptem w prowadzonym metodą otwartej próby przedłużeniu badania głównego, w którym oceniano długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność przez dodatkowy okres 20 miesięcy. Na początku badania 79% z 219 pacjentów włączonych i leczonych w badaniu przyjmowało metotreksat (średnia dawka w momencie włączenia do badania wynosiła 12,3 mg/m 2 pc./tydzień), zaś 21% pacjentów otrzymywało abatacept w monoterapii. Spośród 219 pacjentów, którzy przystąpili do badania, 56 (25,6%) było wcześniej leczonych biologicznym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (w tym inhibitory TNF i tocilizumab).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 10,6 lat oraz średnim czasem trwania choroby wynoszącym 2,4 lata. Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 11,8 zajętych stawów oraz średnią liczbą 10,3 stawów z ograniczeniem ruchomości, posiadali podwyższone średnie poziomy białka C-reaktywnego (CRP) wynoszące 1,24 mg/dl w stanie wyjściowym. Spośród 219 pacjentów poddanych leczeniu 205 ukończyło okres krótkotrwały i 200 przystąpiło do toczącego się okresu długotrwałego, stanowiącego przedłużenie badania głównego. W grupie wiekowej od 2 do 5 lat 39 (84,8%) pacjentów ukończył 2-letni okres leczenia. W grupie wiekowej od 6 do 17 lat 132 (76.3%) pacjentów ukończyło 2-letni okres leczenia. Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie narażenia krótkotrwałego przestawia Tabela 9: Tabela 9: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS spełniających kryteria ACRP dla odpowiedzi lub choroby nieaktywnej na zakończenie okresu krótkotrwałego (4 miesiące)

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wiek 2 do 17 lat
	n=219
ACRP30	84,5%
ACRP50	75,3%
ACRP70	57,1%
ACRP90	34,7%
ACRP100	20,1%
Nieaktywna faza choroby*	34,2%

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Brak zajętych stawów, ogólna ocena nasilenia choroby ≤10 mm i CRP ≤0,6 mg/dL. Odpowiedzi ACRP i nieaktywna faza choroby utrzymywały się przez cały 2-letni okres. Podanie dożylne Do badania włączono dzieci oraz młodzież w wieku od 6 do 17 lat z aktywnym wielostawowym MIZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź lub nietolerancję innych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs). Bezpieczeństwo i skuteczność abataceptu stosowanego dożylnie oceniano w badaniu złożonym z trzech części. Okres A stanowił 4-miesięczną część doprowadzającą do badania głównego, zaprojektowaną w taki sposób, aby wywołać odpowiedź ACR Pedi 30. Pacjenci, którzy pod koniec okresu A osiągnęli co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30 zostali zrandomizowani do fazy wycofania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (okres B) i otrzymywali abatacept lub placebo przez okres 6 miesięcy lub do nasilenia wielostawowego MIZS zdefiniowanego dla celów badania.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z wyjątkiem pacjentów, którzy zaprzestali udziału z powodów bezpieczeństwa, wszystkim pacjentom po ukończeniu tej części badania, bądź też z nasileniem choroby w okresie B, lub też stanowiącym grupę osób nie odpowiadających na leczenie w okresie A zaproponowano udział w okresie C badania, części stanowiącej przedłużenie badania głównego prowadzonej metodą próby otwartej i służącej do oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności. W okresie A wszyscy pacjenci otrzymali abatacept w dawce 10 mg/kg masy ciała w 1., 15., 29., 57. i 85. dniu, a ocenę przeprowadzono w 113. dniu. W okresie A 74% pacjentów przyjmowało metotreksat (średnia dawka na początku badania wynosiła 13,2 mg/m 2 pc./tydzień), tak więc 26% pacjentów otrzymywało w okresie A abatacept w monoterapii. Spośród 190 pacjentów włączonych do badania 57 (30%) leczono wcześniej z zastosowaniem terapii inhibitorem TNF.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź ACR Pedi 30 pod koniec okresu A zostali zrandomizowani do okresu B stanowiącego fazę wycofania prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby. W tym okresie otrzymywały abatacept lub placebo przez 6 miesięcy lub do wystąpienia nasilenia MIZS. Nasilenie choroby zostało określone jako:  ≥ 30% pogorszenie w zakresie 3 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  ≥ 30% poprawa w zakresie nie więcej niż 1 z 6 podstawowych zmiennych postaci wielostawowej MIZS  obecność ≥ 2 cm (z możliwością do 10 cm) pogorszenia w skali Physician lub Parent Global Assessment (Ogólna ocena lekarza/ Ogólna ocena rodzica), jeśli zostały one wykorzystane do zdefiniowania nasilenia choroby  pogorszenie obecne w ≥ 2 stawach, jeśli do zdefiniowania nasilenia choroby wykorzystano liczbę zajętych stawów lub stawów z ograniczoną ruchomością Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się średnią wieku 12,4 lat oraz średnią czasu trwania choroby na poziomie 4,4 lata.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mieli aktywną postać choroby ze średnią wyjściową liczbą 16 zajętych stawów oraz średnią liczbą 16 stawów z ograniczeniem ruchomości oraz podwyższone wartości białka C-reaktywnego (CRP) (średnia 3,2 mg/dl) oraz OB (średnia 32 mm/h). Na początku choroby występowały u nich następujące podtypy MIZS: postać kilkustawowa (16%); wielostawowa (64%; u 20% wszystkich przypadków stwierdzono obecność czynnika reumatoidalnego) oraz układowa (20%). Spośród 190 włączonych do badania pacjentów 170 ukończyło okres A, 65% (123/190) osiągnęło odpowiedź ACR Pedi 30, a 122 chorych zrandomizowano do okresu B. Odpowiedzi były podobne we wszystkich badanych podtypach wielostawowego MIZS oraz w grupie chorych stosujących lub też nie metotreksat. Spośród 133 (70%) pacjentów bez wcześniejszego leczenia inhibitorem TNF 101 (76%) osiągnęło przynajmniej odpowiedź ACR Pedi 30; w grupie 57 pacjentów przyjmujących wcześniej leczenie inhibitorem TNF 22 (39%) osiągnęło co najmniej odpowiedź ACR Pedi 30.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie B czas mierzony do nasilenia się choroby u pacjentów zrandomizowanych i przyjmujących placebo był znacznie krótszy niż u pacjentów, którzy po randomizacji otrzymywali abatacept (pierwszorzędowy punkt końcowy, p = 0,0002; long-rank test). Znacznie więcej osób przyjmujących placebo miało nasilenie objawów choroby w okresie B badania (33/62; 53%) w porównaniu z pacjentami, u których utrzymano leczenie abataceptem (12/60; 20%; test chi-kwadrat p<0,001). Ryzyko nasilenia objawów choroby w przypadku pacjentów kontynuujących przyjmowanie abataceptu było niższe o jedną trzecią niż w grupie osób otrzymujących placebo (szacowany wskaźnik ryzyka (HR) = 0,31; 95% CI 0,16, 0,59). Większość pacjentów zrandomizowanych w okresie B zostało włączonych do okresu C badania (58/60 osób przyjmujących w okresie B abatacept; 59/62 osoby otrzymujące w okresie B placebo), jak i 36 z 47 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w okresie A (n = całkowita liczba 153 pacjentów).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki odpowiedzi na zakończenie okresu A, okresu B oraz po 5 latach ekspozycji w okresie C podsumowano w Tabeli 10: Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z wielostawowym MIZS z odpowiedziami ACR lub nieaktywną fazą choroby

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Koniec okresu A(dzień 113)	Koniec okresu Ba (dzień 169)	Okres Cb (dzień 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Grupa przyjmująca abatacept wokresie B	Grupa przyjmująca placebo wokresie B	Osoby, które nie uzyskały odpowiedzi wokresie A
	n = 190	n = 58	n = 59	n = 33	n = 30	n = 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Nieaktywna fazachoroby	Brak oceny	31	10	52	33	31

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a dzień 169 - analiza LOCF (Last Observation Carried Forward) dotycząca pacjentów leczonych w okresie C b Zgodnie z obserwacją W 1765 dniu badania (okres C) grupa uczestników obejmowała 33 z 58 osób przyjmujących abatacept w okresie B, 30 z 59 pacjentów otrzymujących placebo w okresie B oraz 13 z 36 pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedzi na leczenie w okresie A badania. Średni czas trwania leczenia abataceptem w okresie C wyniósł 1815 dni (zakres od 57 – 2415 dni; prawie 61 miesięcy). Stu dwóch (67%) pacjentów uczestniczących w okresie C badania otrzymywało leczenie abataceptem co najmniej przez 1080 dni (~ 36 miesięcy). W okresie A badania wszyscy pacjenci otrzymali leczenie abataceptem przez co najmniej 4 miesiące w ramach próby otwartej.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Reumatoidalne zapalenie stawów Oszacowana średnia geometryczna (90% przedział ufności) biodostępności abataceptu po podaniu podskórnym w porównaniu z podaniem dożylnym wynosiła 78,6% (64,7%; 95,6%). Średnia (zakres) wartości C min i C max w stanie stacjonarnym po 85 dniach leczenia wynosiła odpowiednio 32,5 μg/ml (6,6 do 113,8 μg/ml) oraz 48,1 μg/ml (9,8 do 132,4 μg/ml). Średnie oszacowane wartości klirensu ustrojowego (0,28 ml/h/kg), objętość dystrybucji (0,11 l/kg) i okres półtrwania (14,3 dnia) były porównywalne dla podania podskórnego i dożylnego. Przeprowadzono jedno badanie mające na celu określenie wpływu stosowania abataceptu w monoterapii na immunogenność po podaniu podskórnym bez dożylnej dawki początkowej. Gdy nie podano dożylnej dawki początkowej, średnie najniższe stężenie o wartości 12,6 μg/ml zaobserwowano po 2 tygodniach podawania leku.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowana w czasie odpowiedź pod względem skuteczności w tym badaniu wydawała się zgodna z badaniami, w których stosowano dożylną dawkę nasycającą, jednak nie oceniano formalnie wpływu dożylnej dawki nasycającej na początek wystąpienia skuteczności. Odpowiednio do danych po podaniu dożylnym, w farmakokinetycznych analizach populacyjnych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych abataceptem podawanym podskórnie stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na pozorny klirens. Nie stwierdzono wpływu jednocześnie stosowanego metotreksatu, leków z grupy NLPZ, kortykosteroidów i inhibitorów TNF na pozorny klirens abataceptu. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych W badaniu PsA-I pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej dożylnie placebo lub abatacept stosowany w dawce 3 mg/kg mc. (3/3 mg/kg mc.), 10 mg/kg mc.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(10/10 mg/kg mc.) lub w dwóch dawkach 30 mg/kg mc., po czym w dawce 10 mg/kg mc. (30/10 mg/kg mc.) w 1., 15. i 29. dniu, a następnie co 28 dni. W badaniu stężenie abataceptu w stanie stacjonarnym było zależne od dawki. Średnia geometryczna (CV%) c min w 169. dniu wynosiła 7,8 µg/ml (56,3%) dla 3/3 mg/kg mc., 24,3 µg/ml (40,8%) dla 10/10 mg/kg mc. i 26,6 µg/ml (39,0%) dla 30/10 mg/kg. W badaniu PsA-II przy podskórnym podawaniu abataceptu w dawce 125 mg co tydzień stan stacjonarny dla abataceptu osiągnięto w 57. dniu, a średnia geometryczna (CV%) c min wynosiła od 22,3 (54,2%) do 25,6 (47,7%) µg/ml odpowiednio w 57. dniu i 169. dniu. Zgodnie z wynikami zaobserwowanymi wcześniej u pacjentów z RZS, analizy farmakokinetyczne populacji dla abataceptu stosowanego u pacjentów z ŁZS ujawniły tendencję do zwiększania klirensu abataceptu (L/godz.) wraz ze zwiększeniem masy ciała.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież z wielostawowym MIZS Właściwości farmakokinetyczne abataceptu we wstrzyknięciu dożylnym badano u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Stan stacjonarny osiągnięto do 85. dnia leczenia w schemacie podawania abataceptu podskórnie raz na tydzień w dawce zależnej od przedziału masy ciała. W schemacie tym w różnych przedziałach wagowych i grupach wiekowych uzyskano podobne wartości minimalne stężeń. Średnie wartości (na przedział) najniższych stężeń abataceptu w dniu 113. wyniosły 46,2 μg/ml (13,4 do 96,2 μg/ml), 48,0 μg/ml (22,4 do 122,1 μg/ml) oraz 38,5 μg/ml (9,3 do 73,2 μg/ml) u pediatrycznych pacjentów z wielostawowym MIZS odpowiednio w przedziałach masy ciała od 10 do <25 kg, od 25 do <50 kg oraz ≥50 kg. Właściwości farmakokinetyczne abataceptu są podobne u dorosłych pacjentów z RZS i pediatrycznych pacjentów z wielostawowym MIZS, przy czym u pacjentów z MIZS występuje wyższa absorpcja po podaniu podskórnym.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność (F) po podaniu podskórnym zwiększyła się o 28%, a stała szybkości absorpcji (KA) była wyższa u pacjentów z wielostawowym MIZS niż u pacjentów z RZS. Odpowiednio do danych po podaniu dożylnym, w farmakokinetycznych analizach populacyjnych u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych abataceptem podawanym podskórnie stwierdzono zwiększanie klirensu abataceptu wraz ze wzrostem masy ciała. Wiek i płeć (jeżeli korygowano uwzględniając masę ciała) nie wpływały na pozorny klirens. Nie stwierdzono wpływu leków towarzyszących, takich jak metotreksat, kortykosteroidy i NLPZ na klirens abataceptu.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wykonanej serii badań in vitro nie stwierdzono mutagenności ani klastogenności abataceptu. W badaniu karcynogenności u myszy, stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych oraz nowotworów sutka (u samic). Zwiększona częstość występowania chłoniaków i nowotworów sutka obserwowana u myszy narażonych na abatacept może być związana ze zmniejszoną kontrolą odpowiednio: wirusa mysiej białaczki oraz wirusa nowotworów sutka u myszy, w warunkach długotrwałej immunomodulacji. W trwającym jeden rok badaniu toksyczności u małp Cynomolgus, podawanie abataceptu nie było związane z istotnym działaniem toksycznym. Wśród przemijających działań farmakologicznych wymienić należy minimalne, przemijające obniżenie poziomu IgG w surowicy oraz minimalne do ciężkiego zmniejszenie ilości limfocytów w centrach rozrodczych w śledzionie i (lub) węzłach chłonnych.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W czasie badania nie stwierdzono występowania chłoniaków lub morfologicznych stanów przednowotworowych, pomimo obecności wirusa z rodzaju Lymphocryptovirus, znanego z wywoływania tego typu zmian u małp poddanych immunosupresji. Znaczenie tych wyników dla zastosowania klinicznego abataceptu jest nieznane. U szczurów, abatacept nie wywierał niepożądanego działania na płodność samców ani samic. Badania wpływu abataceptu na rozwój zarodka i płodu wykonano u myszy, szczurów i królików, z zastosowaniem dawek od 20 do 30 razy większych niż stosowana u ludzi dawka 10 mg/kg mc. i nie stwierdzono niepożądanych działań u potomstwa. U szczurów i królików, ekspozycja na abatacept była do 29 razy większa w porównaniu do stosowanej u ludzi dawki 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC. Wykazano przenikanie abataceptu przez łożysko u szczurów i królików.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu abataceptu na rozwój pre- i postnatalny u szczurów, nie stwierdzono występowania działań niepożądanych u potomstwa matek, które otrzymywały abatacept w dawkach do 45 mg/kg mc., co odpowiada 3-krotności dawki 10 mg/kg mc. stosowanej u ludzi, przeliczonej na podstawie wartości AUC. Po dawce 200 mg/kg mc., odpowiadającej 11-krotności ekspozycji u ludzi po dawce 10 mg/kg mc., biorąc pod uwagę wartości AUC, stwierdzono ograniczone zmiany funkcji immunologicznych (9-krotne zwiększenie średniej, zależnej od limfocytów T odpowiedzi humoralnej u młodych samic oraz zapalenie tarczycy u 1 młodej samicy, spośród 10 młodych samców i 10 młodych samic poddanych ocenie przy tej dawce). Badania niekliniczne właściwe dla populacji dzieci i młodzieży Badania na szczurach eksponowanych na abatacept pokazały nieprawidłowości w układzie immunologicznym, w tym małą częstość występowania zakażeń prowadzących do śmierci (młode szczury).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, zapalenie tarczycy i trzustki było często obserwowane zarówno młodych jak i dorosłych szczurów eksponowanych na abatacept. Młode szczury wydawały się być bardziej wrażliwe na limfatyczne zapalenie tarczycy. Badania na dorosłych myszach i małpach nie wykazały podobnych wyników. Jest prawdopodobne, że zwiększona podatność na infekcje oportunistyczne zaobserwowane u młodych szczurów jest związana z ekspozycją na abatacept przed rozwojem pamięci odpowiedzi immunologicznej. Znaczenie tych wyników dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Poloksamer 188 Diwodorofosforan sodu jednowodny Disodu fosforan bezwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ORENCIA 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności 0,4 ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (biały tłok). Opakowanie zawierające 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę. ORENCIA 87,5 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności 0,7 ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (jasnoniebieski tłok).

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę. ORENCIA 125 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Ampułkostrzykawka (ze szkła typu 1) o pojemności jednego ml z przedłużeniami kołnierza lub ampułkostrzykawka o pojemności jednego ml z automatycznym zabezpieczeniem igły i przedłużeniami kołnierza (pomarańczowy tłok). Opakowania zawierające 1 lub 4 ampułkostrzykawki oraz opakowania złożone zawierające 12 ampułkostrzykawek (3 opakowania po 4 sztuki). Opakowania zawierające 1, 3 lub 4 ampułkostrzykawki z osłonką na igłę oraz opakowania złożone zawierające 12 ampułkostrzykawek z osłonką na igłę (3 opakowania po 4 sztuki). Strzykawka ze szkła typu 1 jest wyposażona w powlekaną zatyczkę oraz stałą igłę ze stali nierdzewnej zabezpieczoną sztywną osłonką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku ORENCIA, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 87,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Po wyjęciu ampułkostrzykawki z lodówki należy odłożyć ją na 30 minut, aby osiągnęła temperaturę pokojową przed wykonaniem wstrzyknięcia produktu ORENCIA. Strzykawką nie należy wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu* Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 mL (20 mg/mL). *humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu. Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu. Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u osób dorosłych otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, COVID-19, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub zespołu uwalniania cytokin (CRS). Wszyscy chorzy leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Dawkowanie Chorzy na RZS Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie. Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego RoActemra do 4 mg/kg mc. lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.
> 3 do 5 x GGN(potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).	Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGNW przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGNnależy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l , należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z COVID-19 Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy 60-minutowy wlew dożylny w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, może zostać podany jeden dodatkowy wlew produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma wlewami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. U osób o masie ciała większej niż 100 kg nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na wlew (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rodzaj badania laboratoryjnego	Wartość laboratoryjna	Działanie
Enzymy wątrobowe	>10x GGN	Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra
Bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych	<1 x 109 /l
Liczba płytek krwi	< 50 x 103 /l

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież) Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowym wlewie dożylnym i wynosi 8 mg/kg u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki produktu leczniczego RoActemra. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Dzieci Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZSw związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnychpowinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μl)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Chorzy na wMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/ l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/ l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/l)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/l, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z zaburzoną czynnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Osoby z zaburzoną czynnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Sposób podawania Po rozcieńczeniu produkt leczniczy RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające, patrz punkt 4.4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Chorzy na RZS, wMIZS i uMIZS Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości. Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07 Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy obserwowano już w dniu 7. Chorzy na RZS Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 % - 34 %) w porównaniu do 1 % - 12 % wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 4. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg mc.	MTX	TCZ8 mg/kgmc.+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg mc. + MTX	PBO+ MTX	TCZ8 mg/kg mc. + DMARD	PBO + DMAR D	TCZ8 mg/kg mc.+ MTX	PBO + MTX
	N= 286	N= 284	N= 398	N= 393	N= 205	N= 204	N= 803	N= 413	N= 170	N= 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26%	61 %***	24 %	50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***	4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %	12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat PBO - placebo DMARD - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 5. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+TCZ od tygodnia 24) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX N = 398
Wartość wskaźnikaSharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12**

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PB - placebo MTX - metotreksat TCZ - tocilizumab JSN - zwężenie szpar stawowych * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX ** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83%; n=353). 93% (n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs. W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N = 162 N = 163	Wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej
DAS28 (skorygowana średnia)	-1,8	-3,3
Różnica skorygowanej średniej (95% CI)		-1,5 (-1,8, -1,1)	<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach(b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20% pacjentów było leczonych DMARD innym niż metotreksat. W ramach tego badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oraz metotreksatu w monoterapii., Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania VII. Tabela 7. Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCZ8 mg/kg mc. +MTX n=290	TCZ8 mg/kg mc.+ placebo n=292	TCZ4 mg/kg mc.+ MTX n=288	Placebo+ MTX n=287
	Główny punkt końcowy
Remisja wg DAS28Tydzień 24	n (%)	130 (44,8)***	113 (38,7)***	92 (31,9)	43 (15,0)
	Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Remisja wg DAS28Tydzień 52	n (%)	142 (49,0)***	115 (39,4)	98 (34,0)	56 (19,5)
ACR
Tydzień 24	ACR20, n (%)	216 (74,5)*	205 (70,2)	212 (73,6)	187 (65,2)
	ACR50, n (%)	165 (56,9)**	139 (47,6)	138 (47,9)	124 (43,2)
	ACR70, n (%)	112 (38,6)**	88 (30,1)	100 (34,7)	73 (25,4)
Tydzień 52	ACR20, n (%)	195 (67,2)*	184 (63,0)	181 (62,8)	164 (57,1)
	ACR50, n (%)	162 (55,9)**	144 (49,3)	151 (52,4)	117 (40,8)
	ACR70, n (%)	125 (43,1)**	105 (36,0)	107 (37,2)	83 (28,9)
Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana zmiana wobec wartości wyjściowej)
Tydzień 52	-0,81*	-0,67	-0,75	-0,64
	Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)
Tydzień 52 mTSS	0,08***	0,26	0,42	1,14
Nadżerki	0,05**	0,15	0,25	0,63
JSN	0,03	0,11	0,17	0,51
Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości
wyjściowej)
	Eksploracyjne punkty końcowe
Tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)		38 (14,2)	43 (16,7) ‡	25 (10,0)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	73 (28,5) ‡	60 (22,6)	58 (22,6)	41 (16,4)
Tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)	59 (25,7) ‡	43 (18,7)	48 (21,1)	34 (15,5)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	83 (36,1) ‡	69 (30,0)	66 (29,3)	49 (22,4)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing) W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności) COVID-19 Skuteczność kliniczna Badanie RECOVERY (ang. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy , randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS- CoV oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem <92% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP  75 mg/l) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat , ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [ SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%) i osoby rasy białej (76%). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/l (75-982). W punkcie początkowym badania 0,2% (n=9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45% pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41% pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14% pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82% pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4%), choroba serca (22,6%) i przewlekła choroba płuc (23,3%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p  0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7% i 34,9% odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1% (95% CI: -7,0% do -1,3%), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]). Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35% (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42% (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95% CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001). Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana. Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Tocilizumab n = 75	Placebo n = 37
ACR 30 dla MIZS	90,7%1	24,3%
ACR 50 dla MIZS	85,3%1	10,8%
ACR 70 dla MIZS	70,7%1	8,1%
ACR 90 dla MIZS	37,3%1	5,4%

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo Działania ogólnoustrojowe W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21% (p< 0,0001). W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001). Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77% i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001). Parametry laboratoryjne Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7%) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001). Chorzy na wMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I). Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1% (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024). Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%. W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą. Tabela 9. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	TocilizumabN=82	PlaceboN=81
ACR 30	74,4%*	54,3%*
ACR 50	73,2%*	51,9%*
ACR 70	64,6%*	42,0%*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031) Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076). Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej leczonych lekami biologicznymi. Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Tocilizumab
Stosowanie leków biologicznych	Tak (N = 23)	Nie (N = 58)	Tak (N = 27)	Nie (N = 55)
Zaostrzenie wg ACR30 dla MIZS	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
Odpowiedź ACR30 dla MIZS	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR50 dla MIZS	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR70 dla MIZS	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
Odpowiedź ACR90 dla MIZS	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych. CRS Skuteczność produktu leczniczego RoActemra w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii komórkami T CAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów ,z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3–68 lat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za osoby odpowiadające na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki produktu leczniczego RoActemra oraz jeśli w leczeniu nie stosowano leków innych niż produkt leczniczy RoActemra i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53% chorych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu leczniczego RoActemra we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

chimeric antigen receptor, CAR). COVID-19 Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RoActemra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie dożylne Chorzy na RZS Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Pacjenci z COVID-19 Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu WA42380 (COVACTA) i w badaniu CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC 0-28 ) = 18312 (5184) godzin•µg/ml, stężenie w dniu 28. (C dzień28 ) = 0,934 (1,93) µg/ml i stężenie maksymalne (C max ) = 154 (34,9) µg/ml.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano również AUC 0-28 ,C dzień28 i C max , po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin•µg/ml i 8,94 (8,5) µg/ml i 296 (64,7) µg/ml. Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 l, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation , ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t 1/2 ) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Liniowość Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu. Osoby z niewydolnością wątroby : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu. Chorzy na uMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 11. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	256 ± 60,8	274  63,8
Cmin (µg/mL)	69,7 ± 29,1	68,4  30,0
Cśrednie (µg/mL)	119 ± 36,0	123  36,0
Skumulowane Cmax	1,42	1,37
Skumulowane Cmin	3,20	3,41
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	2,01	1,95

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała > 30 kg) w Q2W. U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 l, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 l, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 l. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h. Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu . Chorzy na wMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 12. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	183 ± 42,3	168  24,8
Cmin (µg/mL)	6,55 ± 7,93	1,47  2,44
Cśrednie (µg/mL)	42,2 ± 13,4	31,6  7,84
Skumulowane Cmax	1,04	1,01
Skumulowane Cmin	2,22	1,43
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	1,16	1,05

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Disodu fosforan dwunastowodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwierana: 30 miesięcy Produkt rozcieńczony: Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną. Może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze 30ºC i do 2 tygodni w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być użyty bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek. Do przygotowania produktu leczniczego RoActemra należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Chorzy na RZS, CRS (≥ 30 kg) i COVID-19 Z worka do infuzji pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) równą objętości koncentratu RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS ≥ 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,4 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Chorzy na uMIZS i CRS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,6 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chorzy na wMIZS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,5 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub w przypadku gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tocilizumab w postaci podskórnej (s.c.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia. Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na formę podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4). Dawkowanie RZS Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu. Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego RoActemra z formy dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. GCA Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4). W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta. RZS i GCA Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstość podawania produktu leczniczego RoActemra do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeślijest to klinicznie uzasadnione.
> 3 do 5 x GGN	Należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwaćpodawanie produktu leczniczego RoActemra.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie 1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktuleczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawaniacotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x103/µL)	Zalecane postępowanie
od 50 do 100	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μL, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść dopodawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

RZS i GCA Pominięta dawka Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Szczególne grupy pacjentów U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z niewydolnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Osoby z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 1 rok. Dane nie są dostępne. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o konsekwentne zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX. Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów w wieku powyżej 1 roku życia wynosi 162 mg podawana podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 162 mg podawana podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podwanej podskórnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wMIZS: Zalecanym dawkowaniem u pacjentów w wieku powyżej 2 lat jest podskórne podanie dawki 162 mg raz na 2 tygodnie pacjentom o masie ciała większej lub równej 30 kg lub podskórne podanie dawki 162 mg raz na 3 tygodnie pacjentom o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (uMIZS i wMIZS) Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, wprzypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.
> 3 x GGN do 5x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe.Należy przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.
> 5x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczncizego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/L)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/L, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem częstości podawania dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego RoActemra u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostały ustalone. Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Pominięta dawka Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt leczniczy RoActemra, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Sposób podawania Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podwania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg. Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów