Alogliptyna -przedawkowanie substancji

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość	częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne		częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia	często		często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często		często
niedoczulica		często
bezsenność		niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia		często
obrzęk plamki żółtej		częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często		często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
utrata apetytu			często
nudności			często
ostre zapalenie trzustki	częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby	częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd	często		często
wysypka	często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona	częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy	częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstośćnieznana
pokrzywka	częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy	częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni			często
złamania kości		często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy			często
wzrost masy ciała			często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek	częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Badania
wzrost masy ciała		często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej		częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedawkowanie

Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Interakcje

Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Interakcje

Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Interakcje

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość	częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne		częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia	często		często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często		często
niedoczulica		często
bezsenność		niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia		często
obrzęk plamki żółtej		częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często		często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
utrata apetytu			często
nudności			często
ostre zapalenie trzustki	częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby	częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd	często		często
wysypka	często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona	częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy	częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstośćnieznana
pokrzywka	częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy	częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni			często
złamania kości		często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy			często
wzrost masy ciała			często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek	częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Badania
wzrost masy ciała		często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej		częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedawkowanie

Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wskazania do stosowania

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Interakcje

Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Interakcje

Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Interakcje

Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość	częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne		częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia	często		często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy	często		często
niedoczulica		często
bezsenność		niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia		często
obrzęk plamki żółtej		częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często		często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
utrata apetytu			często
nudności			często
ostre zapalenie trzustki	częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby	częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd	często		często
wysypka	często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona	częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy	częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstośćnieznana
pokrzywka	częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy	częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni			często
złamania kości		często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy			często
wzrost masy ciała			często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek	częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Badania
wzrost masy ciała		często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej		częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedawkowanie

Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę - odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną - zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Interakcje

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Działania niepożądane

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych	często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej	często
Zaburzenia układu immunologicznego	częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
ostre zapalenie trzustki	częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd	często
wysypka	często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy	częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy	częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek	częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128)	7,91(0,788)	-0,59(0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203)	7,93(0,799)	-0,59(0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197)	8,09(0,898)	-0,52(0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126)	9,27(1,127)	-0,71(0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,76(0,027)	-0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,72(0,037)	-0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg	Placebo
N=2 701	N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia	HbA1c (%)*	Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg	0,091 ± 0,288(n= 54)	0,102[-0,627, 0,831]
Placebo	-0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych	często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej	często
Zaburzenia układu immunologicznego	częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
ostre zapalenie trzustki	częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd	często
wysypka	często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy	częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy	częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek	częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128)	7,91(0,788)	-0,59(0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203)	7,93(0,799)	-0,59(0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197)	8,09(0,898)	-0,52(0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126)	9,27(1,127)	-0,71(0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,76(0,027)	-0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,72(0,037)	-0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg	Placebo
N=2 701	N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia	HbA1c (%)*	Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg	0,091 ± 0,288(n= 54)	0,102[-0,627, 0,831]
Placebo	-0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Vipidia nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1., ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Produkt leczniczy Vipidia nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem oraz metforminą można rozważyć zmniejszenie dawek tych produktów leczniczych w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas ich stosowania z alogliptyną (patrz punkt 4.2). Niebadane terapie skojarzone Nie badano leczenia alogliptyną w skojarzeniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (ang. Sodium glucose co-transporter 2 , SGLT-2) lub analogami peptydu glukagonopodobnego 1 (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Glucagon like peptide 1 , GLP-1) ani jako ustalonej terapii trójlekowej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia czynności nerek Ponieważ konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, przed rozpoczęciem leczenia alogliptyną i okresowo w trakcie leczenia zaleca się dokonanie odpowiedniej oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się u nich jej stosowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca Doświadczenie w zakresie stosowania alogliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie czynnościowej III i IV NYHA (ang. New York Heart Association ) jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność u tych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg,12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat. Reakcje niepożądane - ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Vipidia. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Vipidia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na czynność wątroby Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie ewentualnych nieprawidłowych oznak czynności wątroby. U pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać próby wątrobowe. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników i braku ich alternatywnej etiologii należy rozważyć zaprzestanie leczenia alogliptyną. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Vipidia zawiera sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych dotyczących interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak: gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna. Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego ani na wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa-glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania alogliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie alogliptyny do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu alogliptyny na płodność u ludzi. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Vipidia nie ma wpływu lub wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, szczególnie w przypadku terapii skojarzonej z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub w terapii skojarzonej z tiazolidynodionem i metforminą.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 9405 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 3750 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, którzy uczestniczyli w jednym badaniu klinicznym 2 fazy lub 12 badaniach klinicznych 3 fazy podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Ponadto, przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo- naczyniowy obejmujące 5380 pacjentów z cukrzycą typu 2, u których niedawno wystąpił ostry zespół wieńcowy, z czego 2701 pacjentów przyjmowało alogliptynę, a 2679 pacjentów – placebo. Podczas tych badań oceniano działanie alogliptyny w kontroli glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako leku uzupełniającego oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z lub bez metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika) lub insuliny (z metforminą lub bez niej).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i działań niepożądanych powodujących zaprzestanie leczenia była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg był ból głowy. Bezpieczeństwo stosowania alogliptyny wśród osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszych (< 65 lat) było podobne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zbiorcze zestawienie działań niepożądanych obserwowanych w głównych badaniach klinicznych 3. fazy z grupą kontrolną, oceniających stosowanie alogliptyny w monoterapii i jako leku wspomagającego w terapii skojarzonej z udziałem 5659 pacjentów przedstawiono poniżej (Tabela 1). Tabela 1.: Działania niepożądane

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenie górnych dróg oddechowych	często
zapalenie jamy nosowo-gardłowej	często
Zaburzenia układu immunologicznego	częstość nieznana
nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	często
hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	często
ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha	często
choroba refleksowa przełyku	często
biegunka	często
ostre zapalenie trzustki	częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	częstość nieznana
zaburzenia czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
swiąd	często
wysypka	często
złuszczające choroby skórne, w tym zespółStevensa-Johnsonarumień wielopostaciowy	częstość nieznana częstość nieznana
obrzęk naczynioruchowy	częstość nieznana
pokrzywkapemfigoid pęcherzowy	częstość nieznanaczęstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowychśródmiąższowe zapalenie nerek	częstość nieznana

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym alogliptyny stosowanej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny), dlatego w przypadku przedawkowania hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu cukrzycy; inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Kod ATC: A10BH04 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, -a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki; ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Skuteczność kliniczna Stosowanie alogliptyny badano w monoterapii, w początkowej terapii skojarzonej z metforminą lub tiazolidynodionem oraz jako lek wspomagający oprócz metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika lub tiazolidynodionu (z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub bez nich) lub insuliny (z metforminą lub bez niej). Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2. powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę. Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16 tygodniach w porównaniu do placebo (p<0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie znamienne (p<0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniu tygodniach, mierzonych jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 14 779 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 6448 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg i 2476 pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, uczestniczyło w jednym badaniu klinicznym 2. fazy lub 13 badaniach klinicznych 3. fazy (w tym w badaniu z oceną układu sercowo- naczyniowego), podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ alogliptyny na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo jej stosowania. W tych badaniach 2257 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 65 lat lub starszych, a 386 pacjentów leczonych alogliptyną było w wieku 75 lat lub starszych. W badaniach uczestniczyło 5744 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 1290 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i 82 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy byli leczeni alogliptyną.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg poprawiało kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej jako lek początkowy lub jako lek dodatkowy. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie znamiennego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania. Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć, rasę i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w monoterapii Po 26 tygodniach leczenie alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę spowodowało statystycznie istotną poprawę w stosunku do pomiaru początkowego HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (Tabela 2.). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka= 1847 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (44,4%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,3%) (p<0,001). Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1835 mg) spowodowało poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego po 52 i 104 tygodniach leczenia. W 52. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,76%, Tabela 3) było podobne do wartości uzyskanej w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd (średnia dawka = 5,2 mg) i chlorowodorek metforminy (średnia dawka 1824 mg, -0,73%). W 104. tygodniu leczenia zmniejszenie wartości HbA1c w grupie pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (-0,72%, Tabela 3) było większe niż zmniejszenie tej wartości w grupie pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (-0,59%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w 52. tygodniu leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą była znacznie większa niż w przypadku leczenia glipizydem i metforminą (p<0,001). Przed 104. tygodniem leczenia alogliptyną w dawce 25 mg i metforminą średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego wynosiła -3,2 mg/dl w porównaniu z grupą otrzymującą glipizyd i metforminę, w której wartość ta wynosiła 5,4 mg/dl. Więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg i metforminę (48,5%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących glipizyd i metforminę (42,8%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu pochodną sulfonylomocznika Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia gliburydem (średnia dawka = 12,2 mg) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo po 26 tygodniach leczenia w stosunku do pomiaru początkowego w grupie pacjentów otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg wykazywała zmniejszenie tej wartości o 8,4 mg/dl w porównaniu do jej zwiększenia o 2,2 mg/dl w grupie otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (34,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (18,2%) (p=0,002). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p=0,004). Alogliptyna jako lek wspomagający w leczeniu tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo - w stosunku do pomiaru początkowego - po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p<0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p<0,001).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z insuliną (z metforminą lub bez) Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia insuliną (średnia dawka = 56,5 j.m. z metforminą lub bez metforminy) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.). Ponadto, u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (7,8%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące  7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8%).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowejw grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczenia w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej(%)†(SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności)
Badanie alogliptyny w monoterapii z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce25 mg raz na dobę (n=128)	7,91(0,788)	-0,59(0,066)	-0,57*(-0,80, -0,35)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującą placebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz nadobę z metforminą (n=203)	7,93(0,799)	-0,59(0,054)	-0,48*(-0,67, -0,30)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pochodną sulfonylomocznika(n=197)	8,09(0,898)	-0,52(0,058)	-0,53*(-0,73, -0,33)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem +metformina lub pochodną sulfonylomocznika (n=195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z insuliną +metformina (n=126)	9,27(1,127)	-0,71(0,078)	-0,59*(-0,80, -0,37)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)† Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p<0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartości HbA1cw stosunku do wartości wyjściowej (%)†(SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej(%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mgstosowana raz na dobę z metforminąw porównaniu do pochodnej sulfonylomocznika i metforminy
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,76(0,027)	-0,03(-nieskończoność, 0,059)
Zmiana po 104 tygodniach leczenia (n=382)	7,61(0,526)	-0,72(0,037)	-0,13*(-nieskończoność, 0,006)
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz tiazolidynodionem i metforminą w porównaniu do tiazolidynodionu i metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(-nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n=303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(-nieskończoność, -0,28)
PPS = populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek alogliptyny w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek/schyłkową niewydolnością nerek oceniano oddzielnie w kontrolowanym placebo badaniu (59 pacjentów otrzymujących alogliptynę i 56 pacjentów otrzymujących placebo przez 6 miesięcy) i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Skuteczność alogliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych w zbiorczej analizie badań prowadzonych przez 26 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo była spójna z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Ponadto, po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg raz na dobę nastąpiła poprawa wartości HbA1c w porównaniu do wartości początkowej, która była podobna do wyników uzyskanych w grupie otrzymującej glipizyd (średnia dawka = 5,4 mg).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy podkreślić, że chociaż w grupie otrzymującej alogliptynę i w grupie otrzymującej glipizyd zmiany wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do wartości początkowej były podobne, to jednak hipoglikemia zdarzała się zauważalnie rzadziej u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (5,4%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących glipizyd (26,0%). Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo. Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średni poziom HbA1c – 8,0%. Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka MACE w porównaniu z placebo. [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna25 mg	Placebo
N=2 701	N=2 679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonegozgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon(śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7 % (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. W badaniu klinicznym alogliptyny w monoterapii częstość występowania hipoglikemii była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo, oraz mniejsza niż w grupie otrzymującej placebo w innym badaniu, w którym alogliptyna była lekiem wspomagającym leczenie pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większe odsetki przypadków hipoglikemii obserwowano w terapii trójlekowej z tiazolidynodionem i metforminą oraz w skojarzeniu z insuliną, podobnie jak obserwowano w przypadku innych inhibitorów DPP-4. Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%) była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Przeprowadzono międzynarodowe (w 6 krajach, w 37 ośrodkach) badanie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z niewystarczającą kontrolą glikemii, pomimo stosowania odpowiedniej diety i (lub) terapii wysiłkowej, przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminę i (lub) insulinę w ramach terapii podstawowej. Łącznie 151 pacjentów (w tym 27 pacjentów bez terapii podstawowej, 124 przyjmujących metforminę i (lub) insulinę) zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 i otrzymywało alogliptynę w dawce 25 mg (n=75) lub placebo (n=76) raz na dobę. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między leczeniem alogliptyną w dawce 25 mg w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej do 26. tygodnia w populacji objętej analizą statystyczną (ang. Full Analysis Set , FAS) lub w populacji zgodnej z protokołem (ang. Per Protocol Set , PPS), w zakresie analizy wrażliwości FAS ani w jakiekolwiek podgrupie, w tym u pacjentów bez podstawowej terapii przeciwcukrzycowej i u pacjentów przyjmujących metforminę i (lub) insulinę.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne wyniki zaobserwowano dla drugorzędowych punktów końcowych zmiany wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w 12., 18., 39. i 52. tygodniu u pacjentów z FAS i PPS. Wyniki tego badania są zestawione w Tabeli 5.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Zmiana wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej w26. tygodniu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2., otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub placebo raz na dobę
Grupa leczenia	HbA1c (%)*	Różnica w zakresie wartości HbA1c (%) u pacjentów otrzymujących alogliptynęw porównaniu do placebo*
Alogliptyna25 mg	0,091 ± 0,288(n= 54)	0,102[-0,627, 0,831]
Placebo	-0,011 ± 0,281(n= 56)
*Średnia metodą najmniejszych kwadratów ± S.E. [ ] pokazuje dwustronny przedział ufności 95%S.E. - błąd standardowy

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym produkt Vipidia można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej do 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70 % dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [<6 % związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP - 4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych: OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = <30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny.).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę alogliptyny po podaniu doustnym benzoesanu alogliptyny oceniano u dzieci z cukrzycą typu 2. w wieku od 10 do 17 lat. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji średnie narażenie dzieci i młodzieży było nieznacznie mniejsze, to znaczy różniło się o mniej niż 25% w zakresie wartości AUCτ i Cmax w porównaniu do narażenia u dorosłych po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 25 mg (patrz punkt 4.2). Zakres masy ciała wynosił od 54,5 kg do 195 kg u dzieci oraz od 71,7 do 130 kg u dorosłych.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse- effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Minimalną lub łagodną prostą przemijającą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych). Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój, który uważano za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 8000 Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu (ang. PCTFE)/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Trajenta. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Trajenta.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Trajenta.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34 %, a wartość C max w osoczu o 10 %. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %). Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 % pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 % umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6 580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4 383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: - monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni - monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni - dołączeniu do leczenia metforminą - dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika - dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną - dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki	rzadko#
Zaparcia 2	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy*	rzadko
Pokrzywka*	rzadko
Wysypka*	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy**	często

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5 239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3 319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapię linagliptyną podano także 1 238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI). Większy początkowy odsetek HbA 1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA 1c . W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamienną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA 1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a pacjentami rasy białej (0,5 %). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA 1c o około 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako terapią dodaną spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32 % (95 % CI -0,52; -0,13] oraz -0,58 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0 % i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7 % w porównaniu z placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0 % uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,16 % dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1 %). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie masy ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowego okresu obserwacji dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2 %. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72 %. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8 %. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89;
złożony punkt					1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89;
złożony punkt					1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek					1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81;
sercowo-naczynio					1,14)
wych
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74;
z powodu					1,08)
niewydolności
serca

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;1,59)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03 %. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło istotnej poprawy wartości HbA 1c . Różnica w leczeniu na podstawie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA 1c między linagliptyną a placebo po 26 tygodniach wynosiła -0,34 % (95 % CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego wynosiła 0,33 % u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68 % u pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia farmakokinetyka linagliptyny mierzona na podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89 % przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85 % podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 - wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA 1c w stosunku do punktu początkowego (-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia t max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z alu/alu podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach zawierających 10 × 1, 14. × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Kwasica mleczanowa §	bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, †	często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku §	często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt	niezbyt często
Biegunka	często
Nudności	często
Zapalenie trzustki	rzadko #
Wymioty	niezbyt często
Zaparcie 2	niezbyt często
Ból brzucha §	bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2	niezbyt często
Zapalenie wątroby §	bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy	rzadko
Pokrzywka	rzadko
Rumień §	bardzo rzadko
Wysypka	niezbyt często
Świąd	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy *	często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placeb o	Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1	Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę	Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Wartość początkowa(średnia)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-0,6(-0,9; -0,3)	-0,8(-1,0; -0,5)	-1,3(-1,6; -1,1)	-1,2(-1,5; -0,9)	-1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Wartość początkowa(średnia)	203	195	191	199	191	196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-19(-31, -6)	-26(-38, -14)	-43(-56, -31)	-42(-55, -30)	-60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o - 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o - 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%)	Częstość występowani a na 1 000PY*	Liczba uczestników (%)	Częstość występowa- nia na 1 000PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02
złożony punkt					(0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04
złożony punkt					(0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98
przyczyny					(0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96
sercowo-naczyniowy					(0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90
z powodu					(0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%)	Częstość występowan ia na1 000 PY*	Liczba uczestników (%)	Częstość występowan ia na1 000 PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98
złożony punkt					(0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91
z jakiejkolwiek					(0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00
sercowo					(0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21
z powodu					(0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina - 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania - Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. - Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej - metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które - podobnie jak glibenklamid - są eliminowane głównie przez CYP2C9.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Interakcje

W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Kwasica mleczanowa §	bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, †	często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku §	często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt	niezbyt często
Biegunka	często
Nudności	często
Zapalenie trzustki	rzadko #
Wymioty	niezbyt często
Zaparcie 2	niezbyt często
Ból brzucha §	bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2	niezbyt często
Zapalenie wątroby §	bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy	rzadko
Pokrzywka	rzadko
Rumień §	bardzo rzadko
Wysypka	niezbyt często
Świąd	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy *	często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Działania niepożądane

W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedawkowanie

usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placeb o	Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1	Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę	Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Wartość początkowa(średnia)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-0,6(-0,9; -0,3)	-0,8(-1,0; -0,5)	-1,3(-1,6; -1,1)	-1,2(-1,5; -0,9)	-1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Wartość początkowa(średnia)	203	195	191	199	191	196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	--	-19(-31, -6)	-26(-38, -14)	-43(-56, -31)	-42(-55, -30)	-60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o - 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o - 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%)	Częstość występowani a na 1 000PY*	Liczba uczestników (%)	Częstość występowa- nia na 1 000PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02
złożony punkt					(0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04
złożony punkt					(0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98
przyczyny					(0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96
sercowo-naczyniowy					(0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90
z powodu					(0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo - naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo - naczyniowego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo - naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%)	Częstość występowan ia na1 000 PY*	Liczba uczestników (%)	Częstość występowan ia na1 000 PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98
złożony punkt					(0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91
z jakiejkolwiek					(0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00
sercowo					(0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21
z powodu					(0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina - 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina - 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą - 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii - 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina - 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta - 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania - Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. - Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych - ang.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

latent autoimmune diabetes in adults - LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Interakcje

Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
	często często rzadko	kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt częstoniezbyt często	nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	częstoczęsto rzadko	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit	często niezbyt często rzadko	zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często częstoczęstość nieznana	świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg	często	zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych	niezbyt często	dysuria1
	bardzo rzadko	cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
		nerek4
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność amylazy2
	często	zwiększona aktywność lipazy2
	niezbyt często	zwiększony hematokryt1,5
	niezbyt często	zwiększone stężenie lipidów w
	niezbyt często	surowicy1,6
		zwiększone stężenie kreatyniny we
		krwi/zmniejszona szybkość filtracji
		kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Przedawkowanie

usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Glyxambi 25 mg/5 m g	Glyxambi 10 mg/5 m g	Empagliflo zyna 25 mg	Empagliflo zyna 10 mg	Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą	134	135	140	137	128
Średnia wartość początkowa (SE)	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE)	-1,19 (0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI	wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001	wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001	--	--	--
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI	-0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001	-0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001	--	--	--

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

- skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p - skorygowana średnia 2 (SE) - wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina + linagliptyna 5 mg
	Empagliflozyna 10 mg1	Empagliflozyna 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)	7,97	7,97	7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia)	-0,65	-0,56	0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2	-0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001	-0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała - 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)w kg	88,4	84,4	82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia)	-3,1	-2,5	-0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1	-2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001	-2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 4
N	100	107	100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	37,0	32,7	17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5	4,0(1,9, 8,7)	2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina + empagliflozyna 10 mg	Metformina + empagliflozyna 25 mg
	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Linagliptyna 5 mg	Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N	122	125	109	108
Wartość początkowa (średnia)	8,04	8,03	7,82	7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI)	-0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013		-0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% - 24 tygodnie 2
N	116	119	100	107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3	3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008		4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne