CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów) CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (V ss ) wynosiła 5 do 6 L, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV - współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenia adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych, średnie ( ± SD) minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym, w 68 tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 μg/ml. U dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, minimalne (ang. trough concentration ) stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu. W okresie leczenia adalimumabem 40 mg raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w 12. tygodniu do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg produktu adalimumab w tygodniu 0, a następnie 40 mg produktu adalimumab w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu dawki nasycającej 160 mg produktu adalimumab w tygodniu 0, a następnie 80 mg produktu adalimumab w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenie minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg produktu adalimumab co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące około 7 μg/ml. U pacjentów pediatrycznych z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChL-C, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w okresie indukcji, po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 12 μg/ml. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą wynoszącą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym oznaczane przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 8 μg/ml. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień,średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki wysycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u pacjentów pediatrycznych z zapaleniem błony naczyniowej oka określano stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu, dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL-C i WZJG). Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu, a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Eliminacja Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies - AAA)] było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Niewydolność wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneDla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u tego gatunku. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u tego gatunku. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Sorbitol Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 42 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C-8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Pojedynczą ampułko-strzykawkę lub pojedynczy wstrzykiwacz Imraldi można przechowywać w temperaturze maksymalnie do 25 °C przez okres do 28 dni. Strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 28 dni. CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Imraldi 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce do jednorazowego użytku (szkło typu I) z igłą ze stali nierdzewnej, sztywną osłonką, gumowym tłokiem (chlorobutyl), trzonem tłoka, korpusem samoosłaniającym i kołnierzem na palce do stosowania przez pacjenta. Opakowanie zawierające: 1 ampułko-strzykawkę i 2 gaziki nasączone alkoholem 2 ampułko-strzykawki, każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem 4 ampułko-strzykawki, każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem 6 ampułko-strzykawek, każda z 1 gazikiem nasączonym alkoholem Imraldi 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,8 ml roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, zawierającym ampułko-strzykawkę, do jednorazowego użytku do stosowania przez pacjenta. Strzykawka znajdująca się w środku wstrzykiwacza wykonana jest ze szkła typu I z igłą ze stali nierdzewnej, sztywną osłonką, gumowym tłokiem (chlorobutyl). CHPL leku Imraldi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczneOpakowania zawierające: 1 wstrzykiwacz i 2 gaziki nasączone alkoholem 2 wstrzykiwacze, każdy z 1 gazikiem nasączonym alkoholem 4 wstrzykiwacze, każdy z 1 gazikiem nasączonym alkoholem 6 wstrzykiwaczy, każdy z 1 gazikiem nasączonym alkoholem Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hyrimoz 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hyrimoz 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,4 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (SensoReady) Roztwór przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny lub bladożółty. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hyrimoz w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt leczniczy Hyrimoz można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że adalimumab stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hyrimoz w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt leczniczy Hyrimoz można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia wykazanymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego i (lub) ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że adalimumab zmniejsza szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaChoroba Leśniowskiego-Crohna Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na konwencjonalne leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hyrimoz jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaZapalenie błony naczyniowej oka Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Hyrimoz powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt leczniczy Hyrimoz jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hyrimoz skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hyrimoz powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Hyrimoz, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz należy zoptymalizować stosowanie innego leczenia skojarzonego [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie do stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Hyrimoz 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNależy rozważyć czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania adalimumabu po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Hyrimoz 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieU pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawki należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem dawki 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkę do 40 mg co drugi tydzień. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hyrimoz u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowaniedzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hyrimoz 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieChoroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hyrimoz w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po okresie indukcji, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu leczniczego Hyrimoz, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu leczniczego Hyrimoz. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDoświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Hyrimoz 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hyrimoz co drugi tydzień. U pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz w schemacie leczenia indukcyjnego dla dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanietygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W okresie leczenia podtrzymującego, dawki kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, którzy wykazują zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg produktu leczniczego Hyrimoz co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hyrimoz co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2–8 tygodni leczenia. Nie zaleca się kontynuacji leczenia produktem leczniczym Hyrimoz u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi w tym okresie czasu. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDoświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie adalimumabem jest ograniczone. Leczenie produktem leczniczym Hyrimoz można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Hyrimoz, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz dla pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 1). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hyrimoz podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 1. Dawka produktu leczniczego Hyrimoz u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy bardzo dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz dla pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 2). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hyrimoz podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu leczniczego Hyrimoz u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Adalimumabu nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz wynosi u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt leczniczy Hyrimoz podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 3. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDawka produktu leczniczego Hyrimoz u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego 15 kg do < 30 kg ≥ 30 kg tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie adalimumabem, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych adalimumabu u młodzieży z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U młodzieży z niewystarczającą odpowiedzią na produkt leczniczy Hyrimoz w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNależy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hyrimoz. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt leczniczy Hyrimoz podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu leczniczego Hyrimoz u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca począwszyod 4. tygodnia | | < 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzlędniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczającą, może być korzystne zwiększenie dawki: < 40 kg: 20 mg co tydzień ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, który nie zareagował na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hyrimoz u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Hyrimoz podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hyrimoz u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | < 40 kg | | |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | ≥ 40 kg | w jednym dniu) | |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie• 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg • 80 mg co drugi tydzień (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) * Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hyrimoz, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hyrimoz u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hyrimoz może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieZapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hyrimoz u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt leczniczy Hyrimoz podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu adalimumabem bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu leczniczego Hyrimoz u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Hyrimoz, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej adalimumabu u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Hyrimoz u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie adalimumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Sposób podawania Produkt leczniczy Hyrimoz podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Adalimumab jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA)) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Zaburzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwijania się zakażeń. Pacjentów należy wobec tego poddawać dokładnym badaniom kontrolnym w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem leczniczym Hyrimoz. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem leczniczym Hyrimoz nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów narażonych na gruźlicę i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujących endemicznie grzybic, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć oczekiwane korzyści i możliwe zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Hyrimoz (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym i wykonać badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu leczniczego Hyrimoz należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu leczniczego Hyrimoz u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, w tym zastosowanie w skojarzeniu immunosupresyjnych produktów leczniczych. Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym, wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis. Do innych ciężkich zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. Informowano o hospitalizacji lub zgonach w związku z zakażeniami. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano o gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowych zachorowaniach na gruźlicę. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościByły to doniesienia o przypadkach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hyrimoz wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. Badanie powinno objąć szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami chorymi na czynną gruźlicę oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej) (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie Przypominającej dla Pacjenta”. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Hyrimoz (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. W przypadku podejrzewania utajonej gruźlicy, należy skonsultować się z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Hyrimoz, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Hyrimoz, należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościMimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, wśród pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie rozwinęła się gruźlica. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym grzybicze zakażenia inwazyjne. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonów. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, poty, kaszel, duszność oraz (lub) nacieki w płucach lub inna poważna choroba ogólnoustrojowa z współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać grzybicze zakażenie inwazyjne oraz natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hyrimoz. U tych pacjentów rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów, przewlekłych nosicieli HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV), otrzymujących antagonistę TNF w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hyrimoz, u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV, zaleca się konsultację u lekarza specjalisty w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Hyrimoz, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych czynnego zakażenia HBV. Brak wystarczających informacji uzyskanych podczas leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Hyrimoz i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia podtrzymującego. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, w tym zespołu Guillaina-Barrégo. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hyrimoz u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu leczniczego Hyrimoz, jeśli wystąpi któreś z tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, należy wykonać badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hyrimoz oraz regularnie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu rzadko obserwowano w badaniach klinicznych. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościPodczas badań klinicznych, niezbyt często obserwowano nieciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu. Informowano o ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, po podaniu adalimumabu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hyrimoz i rozpocząć właściwe leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie efektorowych komórek T, B, NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednakże przypadki te występowały rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki białaczki u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałym wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano, wśród dzieci oraz młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat), których leczono lekami z grupy antagonistów TNF (rozpoczęcie leczenia ≤ 18. roku życia), w tym adalimumabem, nowotwory złośliwe, w niektórych przypadkach powodujące zgon. Około połowę przypadków stanowiły chłoniaki. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono rzadkie przypadki nieziarniczego chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zazwyczaj powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów leczonych równocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelita. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i produktu leczniczego Hyrimoz. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia się chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Hyrimoz (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hyrimoz u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie lub pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA, należy poddać badaniu na obecność raka skóry niebędącego czerniakiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz. U pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, informowano również o czerniaku i raku z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W rozpoznawczym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu – innego antagonisty TNF, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, informowano o większej liczbie nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, u pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Na podstawie dostępnych obecnie danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem zwiększa ryzyko rozwinięcia się dysplazji lub raka jelita grubego. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład, pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) lub pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w przeszłości, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościReakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym produkt leczniczy Hyrimoz należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym u 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, których leczono adalimumabem lub placebo. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest informacji odnośnie do wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hyrimoz przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hyrimoz mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG). U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Hyrimoz u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Hyrimoz jest przeciwwskazany w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Hyrimoz u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem leczniczym Hyrimoz może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po leczeniu produktem leczniczym Hyrimoz u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny i oznaczenie przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA jest dodatnie, nie należy kontynuować leczenia produktem leczniczym Hyrimoz (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościRównoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Ciężkie zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (np. anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościOperacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem leczniczym Hyrimoz należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących adalimumab jest ograniczone. Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują, że adalimumab nie pogarsza zwężeń, ani ich nie powoduje. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów powyżej 65 rż. (3,7%) była większa, niż u pacjentów poniżej 65 rż. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostrozności(1,5%). Niektóre z zakażeń powodowały zgon. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce 0,8 ml i na dawkę 0,4 ml, co oznacza że uznaje się go za „wolny od sodu”. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał było mniejsze, gdy adalimumab podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i anakinry (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i abataceptu (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Hyrimoz. Ciąża Znaczna liczba (około 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nie leczonych adalimumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z poważną wadą wrodzoną. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWspółczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego, żywego noworodka z poważną wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice bazowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędowych punktów końcowych samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem, nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego, u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka kobiecego w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku kobiecym w stężeniu od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego produkt Hyrimoz może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak przedklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hyrimoz może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Hyrimoz wystąpić mogą zawroty głowy i pogorszenie widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Adalimumab badano u 9 506 pacjentów w głównych, kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych przez okres do 60 miesięcy lub więcej. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW głównych kontrolowanych badaniach klinicznych brało udział 6 089 pacjentów otrzymujących adalimumab oraz 3 801 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% dla pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% dla pacjentów z grup kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Informowano o ciężkich działaniach niepożądanych adalimumabu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneLeki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu, informowano również o powodujących zgon i zagrażających życiu zakażeniach (w tym posocznicy, zakażeniach oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i rozmaitych nowotworach złośliwych (w tym białaczce, chłoniaku i chłoniaku T-komórkowym wątrobowo-śledzionowym). Informowano również o ciężkich zaburzeniach hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież Na ogół, typ i częstość występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W Tabeli 7 poniżej, działania niepożądane uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. Tabela 7. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* | Bardzo często | Zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenieczęści nosowej gardła i zapalenie płuc wywołane przez wirusa opryszczki) | | Często | Zakażenia układowe (w tym posocznica, drożdżyca i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia w obrębie jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów), zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek),zakażenia grzybicze, zakażenia stawów | | Niezbyt często | Zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowych),zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex),zakażenia bakteryjne, zakażenia oka, zapalenie uchyłków1) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)* | Często | Rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rakpodstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy), nowotwór łagodny | | Niezbyt często | Chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, rakpłuca i rak gruczołu tarczowego), czerniak** | | Rzadko | Białaczka1) | | Częstość nieznana | Chłoniak T-komórkowy wątrobowo- śledzionowy1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego* | Bardzo często | Leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość | | Często | Leukocytoza,zmniejszenie liczby płytek krwi | | Niezbyt często | Samoistna plamica małopłytkowa | | Rzadko | Pancytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego* | Często | Nadwrażliwość,alergie (w tym alergia sezonowa) | | Niezbyt często | Sarkoidoza1), zapalenie naczyń | | Rzadko | Anafilaksja1) |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często | Zwiększenie stężenia lipidów | | Często | Hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia,odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | Często | Zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego* | Bardzo często | Bóle głowy | | Często | Parestezje (w tym niedoczulica), migrena, ucisk korzenia nerwowego | | Niezbyt często | Udar mózgu1), drżenia mięśniowe.neuropatia | | Rzadko | Stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina- Barrégo)1) | | Zaburzenia oka | Często | Pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, obrzęk oka | | Niezbyt często | Podwójne widzenie | | Zaburzenia ucha i błędnika | Często | Zawroty głowy | | Niezbyt często | Głuchota, szumy uszne | | Zaburzenia serca* | Często | Tachykardia | | Niezbyt często | Zawał mięśnia sercowego1),zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca | | Rzadko | Zatrzymanie akcji serca | | Zaburzenia naczyniowe | Często | Nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca,krwiak | | Niezbyt często | Tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* | Często | Astma, duszność, kaszel | | Niezbyt często | Zator tętnicy płucnej1), śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc,zapalenie płuc, wysięk opłucnowy1) | | Rzadko | Zwłóknienie płuc1) | | Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Bóle brzucha, nudności i wymioty | | Często | Krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja,choroba refluksowa przełyku,zespół suchości (w tym suchość oczu i jamy ustnej) |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Niezbyt często | Zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy | | Rzadko | Perforacja jelita1) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* | Bardzo często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | | Niezbyt często | Zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny | | Rzadko | Zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) | | Częstość nieznana | Niewydolność wątroby1) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka (w tym złuszczająca się wysypka) | | Często | Pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (łuszczyca krostkowa dłoni i stóp) 1), pokrzywka,siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierne pocenie się, łysienie1),świąd | | Niezbyt często | Poty nocne, blizna | | Rzadko | Rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1)liszajowate zmiany skórne1) | | Częstość nieznana | Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego1) | | Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej | Bardzo często | Bóle mięśniowo-szkieletowe | | Często | Skurcze mięśni (w tym zwiększone stężenie kinazy kreatynowej we krwi) | | Niezbyt często | Rabdomiolizatoczeń rumieniowaty układowy | | Rzadko | Zespół toczniopodobny1) | | Zaburzenia nerek i drógmoczowych | Często | Zaburzenia czynności nerek,krwiomocz | | Niezbyt często | Oddawanie moczu w nocy | | Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Niezbyt często | Zaburzenia erekcji | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* | Bardzo często | Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) | | Często | Bóle w klatce piersiowej, obrzęki,gorączka1) | | Niezbyt często | Zapalenie |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Badania diagnostyczne* | Często | Zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi | | Częstość nieznana | Zwiększenie masy ciała2) | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Często | Zaburzenia gojenia |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane* dodatkowe informacje znaleźć można w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 ** w tym badania kontynuacyjne metodą otwartej próby 1) w tym dane z doniesień spontanicznych 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneZapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu do 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu leczniczego. Zakażenia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, współczynnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 1,46 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneByły to przede wszystkim zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie adalimumabu po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych adalimumabu u dorosłych i dzieci, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis, kandydoza, aspergiloza i listerioza). Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneNowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 249 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych), gdzie narażenie wynosiło 655,6 pacjentolat. Ponadto, nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 192 pacjentów podczas badań klinicznych adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, gdzie narażenie wynosiło 498,1 pacjentolat. W badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 77 pacjentów przy narażeniu wynoszącym 80,0 pacjentolat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 60 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badania klinicznego adalimumabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, gdzie narażenie wynosiło 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanych głównych badań klinicznych adalimumabu trwających co najmniej 12 tygodni u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka, obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4, 10,5) na 1 000 pacjentolat u 5 291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do współczynnika 6,3 (3,4, 11,8) na 1 000 pacjentolat u 3 444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneWspółczynnik występowania (95% przedział ufności) raków skóry, niebędących czerniakiem, wynosił 8,8 (6,0, 13,0) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3, 7,6) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Z tych raków skóry, współczynniki występowania (95% przedział ufności) raków płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4, 5,4) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2, 2,7) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Gdy rozpatruje się łącznie części tych badań klinicznych z udziałem grup kontrolnych oraz trwające obecnie i zakończone badania otwarte stanowiące ich przedłużenie, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 lat, obejmujące 6 427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i raki skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1 000 pacjentolat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneObserwowany współczynnik występowania raków skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1 000 pacjentolat, a obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1 000 pacjentolat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, od stycznia 2003 do grudnia 2010, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zgłaszany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1 000 pacjentolat. Zgłaszane współczynniki występowania raków skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1 000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o rzadkich przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW tych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów spośród 3 441 leczonych adalimumabem, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do < 4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,9% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. W czasie do 52 tygodni leczenia, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 wyjściowo otrzymywało jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą), gdzie okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie począwszy od 4. tygodnia 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych w okresie kontrolnym trwającym od 12 do 16 tygodnia zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6% pacjentów leczonych produktem porównawczym. W kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dni i 105,0 dni odpowiednio u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów leczonych produktem porównywanym, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem i 2,4% pacjentów leczonych produktem porównywanym. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT nie wykazywali objawów podmiotowych, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneJednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu do stosowania adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc., to jest w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB04 Hyrimoz jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC50 wynosi 0,1-0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w jelicie grubym stwierdzono zmniejszenie liczby komórek powodujących ekspresję wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) W badaniach klinicznych adalimumab oceniono u ponad 3 000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy. W badaniu I w RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu II w RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Podawano im adalimumab w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków modyfikujących przebieg choroby. W badaniu III w RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDruga otrzymywała 20 mg adalimumabu co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg adalimumabu co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia, 457 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie adalimumabu 40 mg/MTX co drugi tydzień przez okres do 10 lat. W badaniu IV w RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg adalimumabu lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V w RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia, 497 pacjentów włączono do fazy otwartej stanowiącej kontynuację badania, w której 40 mg adalimumabu podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III w RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V w RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III w RZS były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR W badaniach I, II i III w RZS odsetek pacjentów leczonych adalimumabem, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | Badanie I w RZSa** | Badanie II w RZSa** | Badanie III w RZSa** | | placebo/MTXc n=60 | adalimumabb/MTXc n=63 | placebo n=110 | adalimumabb n=113 | placebo/MTXc n=200 | adalimumabb/MTXc n=207 | | ACR 20 | | | | | | | | 6 miesięcy | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 24,0% | 58,9% | | ACR 50 | | | | | | | | 6 miesięcy | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 9,5% | 41,5% | | ACR 70 | | | | | | | | 6 miesięcy | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 4,5% | 23,2% |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Badanie I w RZS w 24. tygodniu, badanie II w RZS w 26. tygodniu, badanie III w RZS w 24. i 52. tygodniu b 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat Nd. = nie dotyczy ** p< 0,01, adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach I-IV w RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III w RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W fazie otwartej stanowiącej przedłużenie badania III w RZS, u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR, odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg przez 5 lat. Spośród nich, u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Spośród nich, u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR. W badaniu IV w RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych adalimumabem oraz otrzymujących standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach I-IV w RZS pacjenci leczeni adalimumabem osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V w RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i adalimumab w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9. Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V w RZS (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | MTX n=257 | adalimumab n=274 | adalimumab/MTX n=268 | Wartośćpa | Wartośćpb | Wartośćpc | | ACR 20 | | 52. tydzień | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | < 0,001 | 0,043 | | 104.tydzień | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | < 0,001 | 0,140 | | ACR 50 | | 52. tydzień | 45,9% | 41,2% | 61,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,317 | | 104.tydzień | 42,8% | 36,9% | 59,0% | < 0,001 | < 0,001 | 0,162 | | ACR 70 | | 52. tydzień | 27,2% | 25,9% | 45,5% | < 0,001 | < 0,001 | 0,656 | | 104.tydzień | 28,4% | 28,1% | 46,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,864 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. Z 542 pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień, 170 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneZ tych pacjentów, 154 pacjentów (90,6%) wykazało odpowiedź 20 w skali ACR, 127 pacjentów (74,7%) wykazało odpowiedź 50 w skali ACR i 102 pacjentów (60%) wykazało odpowiedź 70 w skali ACR. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 < 2,6] w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (p < 0,001), jeśli idzie o osiągnięcie małego nasilenia choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. Spośród nich, jak poinformowano, 109 (63,7%) uczestników pozostawało w remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź radiologiczna W badaniu III w RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score - TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni adalimumabem i metotreksatem wykazali w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz Tabela 10). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu prowadzonym metodą otwartej próby będącym kontynuacją badania III w RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat w tej podgrupie pacjentów. Po 8 latach, 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 48 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach, 79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 40 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III w RZS CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo/MTXa | adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień | placebo/MTX- adalimumab/MTX (95% przedział ufnościb) | Wartość p | | całkowita skala Sharpa | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4, 3,8) | < 0,001c | | skala oceny nadżerek | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9, 2,2) | < 0,001 | | Skala oceny ZSSd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3, 1,4) | 0,002 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i adalimumabem c na podstawie analizy rang d ZSS – zwężenie szpar stawowych W badaniu V w RZS, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz Tabela 11). Tabela 11. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V w RZS CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTX n = 257(95%przedział ufności) | adalimumab n = 274(95%przedział ufności) | adalimumab/MTX n=268(95% przedział ufności) | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | całkowita skalaSharpa | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 | | skalaoceny nadżerek | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 | | Skalaoceny ZSS | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001). W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, w 10. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneroku średnia zmiana wartości wyjściowych w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie odpowiednio metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii i terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i stan czynnościowy Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności „Kwestionariusza oceny stanu zdrowia” (ang. Health Assessment Questionnaire - HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III w RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznemiesiącu do istotnej statystycznie, większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III w RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (ang. Short Form Health Survey - SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną „Punktację zbiorczą badania fizykalnego” (ang. Physical Component Summary - PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV w RZS). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III w RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu V w RZS, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) W dwóch randomizowanych, trwających 24 tygodnie, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oceniano adalimumab 40 mg podawany co drugi tydzień u 393 pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (przed przystąpieniem do badania średnia punktowa ocena aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI)] wynosiła 6,3 we wszystkich grupach), u których odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie była niezadowalająca. 79 (20,1%) pacjentów leczono równocześnie lekami modyfikującymi przebieg choroby, a 37 (9,4%) pacjentów – glikokortykosteroidami. Po okresie próby ślepej nastąpiła faza otwarta, w której pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 28 tygodni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUczestnicy badania (n = 215, 54,7%), u których nie uzyskano odpowiedzi 20 w skali ASAS w 12. lub 16. lub 20. tygodniu otrzymywali w rozpoczętej wcześniej próbie otwartej adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień, a następnie traktowano ich jako nie odpowiadających na leczenie w analizach statystycznych podwójnie ślepej próby. W większym badaniu I w ZZSK z udziałem 315 pacjentów, wyniki wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo. Istotną poprawę obserwowano po raz pierwszy w drugim tygodniu i utrzymywała się ona przez 24 tygodnie (Tabela 12). Tabela 12. Odpowiedzi skuteczności w badaniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa kontrolowanym placebo – badanie I w ZZSK zmniejszenie nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | placebo N=107 | adalimumab N=208 | | ASASa 20 | | | | 2. tydzień | 16% | 42%*** | | 12. tydzień | 21% | 58%*** | | 24. tydzień | 19% | 51%*** | | ASAS 50 | | | | 2. tydzień | 3% | 16%*** | | 12. tydzień | 10% | 38%*** | | 24. tydzień | 11% | 35%*** | | ASAS 70 | | | | 2. tydzień | 0% | 7%** | | 12. tydzień | 5% | 23%*** | | 24. tydzień | 8% | 24%*** | | | | | BASDAIb 50 | | | | 2. tydzień | 4% | 20%*** | | 12. tydzień | 16% | 45%*** | | 24. tydzień | 15% | 42%*** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** , ** statystycznie istotne, gdy p < 0,001, < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo w 2., 12. i 24. tygodniu. a oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa b Wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotnie większą poprawę w 12. tygodniu, która utrzymywała się do 24. tygodnia włącznie, mierzoną zarówno SF36, jak i kwestionariuszem jakości życia w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ASQoL). Podobne tendencje (nie wszystkie istotne statystycznie) obserwowano w mniejszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym II w ZZSK z podwójnie ślepą próbą u 82 dorosłych pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych (nr-axSpA). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA I oceniało pacjentów z aktywną nr-axSpA. Badanie nr- axSpA II było badaniem wycofania leczenia u pacjentów z aktywną nr-axSpA, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia adalimumabem w fazie otwartej badania. Badanie nr-axSpA I W badaniu nr-axSpA I, adalimumab 40 mg co drugi tydzień oceniano u 185 pacjentów w randomizowanym, trwającym 12 tygodni, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] wynosiła 6,4 dla pacjentów leczonych adalimumabem i 6,5 dla pacjentów otrzymujących placebo), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na ≥ 1 NLPZ lub nietolerancję ≥ 1 NLPZ lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW chwili włączenia do badania 33 (18%) z tych pacjentów leczono równocześnie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, a 146 (79%) pacjentów NLPZ. Po okresie podwójnie ślepej próby nastąpił okres badania otwartego, podczas którego pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg co drugi tydzień podskórnie przez dodatkowo do 144 tygodni. Wyniki uzyskane w 12. tygodniu wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo (Tabela 13). Tabela 13. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA-I CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| podwójnie ślepa próba odpowiedź w 12. tygodniu | placebo(N=94) | adalimumab N=91 | | ASASa 40 | 15% | 36%*** | | ASAS 20 | 31% | 52%** | | ASAS 5/6 | 6% | 31%*** | | ASAS częściowa remisja | 5% | 16%*** | | BASDAIb 50 | 15% | 35%** | | ASDASc,d,e | -0,3 | -1,0*** | | ASDAS nieaktywna choroba | 4% | 24%*** | | hs-CRPd,f,g | -0,3 | -4,7*** | | SPARCCh badanie MRI stawów krzyżowo-biodrowychd,i | -0,6 | -3,2** | | SPARCCh badanie MRI kręgosłupad,j | -0,2 | -1,8** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. bath ankylosing spondylitis disease activity index) c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis disease activity score) d średnia zmiana w porównaniu do wartości początkowej e n=91 placebo i n=87 adalimumab f hs-CRP = wysoko czułe białko C-reaktywne (mg/l) (ang. high sensitivity C-Reactive Protein) g n=73 placebo i n=70 adalimumab h SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo i adalimumab j n=82 placebo i n=85 adalimumab ***, **, * różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001, < 0,01 i < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. W otwartym badaniu kontynuacyjnym, poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych utrzymywała się podczas leczenia adalimumabem do 156. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodnia włącznie. Zahamowanie procesu zapalnego Istotna poprawa objawów przedmiotowych zapalenia mierzona stężeniem hs-CRP oraz w badaniu metodą rezonansu magnetycznego zarówno stawów krzyżowo-biodrowych, jak i kręgosłupa utrzymywała się u pacjentów leczonych adalimumabem do odpowiednio 156. i 104. tygodnia włącznie. Jakość życia i stan czynnościowy Zależną od stanu zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano stosując kwestionariusze HAQ-S (ang. Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies – kwestionariusz oceny zdrowia w spondyloartropatiach) i SF-36. W porównaniu do placebo, stosowanie adalimumabu dało istotnie większą poprawę w całkowitej ocenie punktowej HAQ-S i ocenie punktowej składowej fizycznej (ang. Physical Component Score, PCS) kwestionariusza SF-36, od wartości wyjściowych do 12. tygodnia. Poprawa związanej ze zdrowiem jakości życia i stanu czynnościowego utrzymywała się w otwartym badaniu kontynuacyjnym do 156. tygodnia włącznie. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA II Sześćset siedemdziesięciu trzech (673) pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [BASDAI] wynosiła 7,0) którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na 2 NLPZ lub nietolerancję lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ, zostało włączonych w fazie otwartej badania nr-axSpA II, podczas którego otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 28 tygodni. Pacjenci ci mieli także obiektywne dowody zapalenia stawów krzyżowo- biodrowych lub kręgosłupa w badaniu MRI lub podwyższony poziom hs-CRP. Pacjenci, którzy osiągnęli trwałą remisję przez co najmniej 12 tygodni (N=305) (ASDAS < 1,3 w tygodniu 16, 20, 24 i 28) podczas fazy otwartej badania, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień (N=152) lub placebo (N=153) przez dodatkowe 40 tygodni w kontrolowanym placebo okresie z podwójnie ślepą próbą (całkowity czas trwania badania 68 tygodni). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, u których wystąpiła reaktywacja choroby w okresie badania z podwójnie ślepą próbą mogli stosować adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w leczeniu ratującym przez co najmniej 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów bez reaktywacji w 68 tygodniu badania. Reaktywacja była definiowana jako ASDAS ≥ 2,1 przez dwie kolejne wizyty w odstępie czterech tygodni. W porównaniu z placebo, większy odsetek pacjentów przyjmujących adalimumab nie wykazywał reaktywacji choroby w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (70,4% w porównaniu z 47,1%, p<0,001) (Rycina 1). PRAWDOPODOBIEŃSTWO BRAKU REAKTYWACJI Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do braku reaktywacji w badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie Placebo Adalimumab ∆ cenzurowanie (obserwacja ucięta) Uwaga: P = Placebo [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]; A = Adalimumab [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]. Spośród 68 pacjentów przydzielonych do grupy wycofania z leczenia, u których wystąpiła reaktywacja choroby, 65 ukończyło 12 tygodni leczenia ratującego adalimumabem, z czego 37 (56,9%) ponownie osiągnęło remisję (ASDAS <1,3) po 12 tygodniach wznowienia leczenia otwartego. W 68. tygodniu pacjenci otrzymujący kontynuację leczenia adalimumabem wykazali istotną statystycznie większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA w porównaniu do pacjentów przydzielonych do badania wycofania z leczenia w okresie podwójnie ślepej próby (Tabela 14). Tabela 14. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Podwójnie ślepa próba Odpowiedź w 68. tygodniu | placebo N=153 | adalimumab N=152 | | ASASa,b 20 | 47,1% | 70,4%*** | | ASASa,b 40 | 45,8% | 65,8%*** | | ASASa częściowa remisja | 26,8% | 42,1%** | | ASDASc nieaktywna choroba | 33,3% | 57,2%*** | | Częściowa reaktywacjad | 64,1% | 40,8%*** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b Wartość wyjściowa definiowana jako wartość wyjściowa w fazie otwartej badania, w której pacjenci mieli aktywną chorobę. c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) d Częściowa reaktywacja definiowana jako ASDAS ≥ 1,3 ale < 2,1 przez 2 kolejne wizyty. *** , ** różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001 i < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badano stosowanie adalimumabu 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badania I i II w ŁZS. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w ŁZS, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu II w ŁZS, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby. Po zakończeniu obydwu badań, 383 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, będącego ich przedłużeniem, w którym adalimumab 40 mg podawano co drugi tydzień. Brak wystarczających dowodów potwierdzających skuteczność adalimumabu u pacjentów z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ze względu na małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Tabela 15. Odpowiedź w skali ACR w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ŁZS | badanie II w ŁZS | | odpowiedź | placebo N=162 | adalimumab N=151 | placebo N=49 | adalimumab N=51 | | ACR 20 | | 58%***57%***36%***39%***20%***23%*** | | | | 12. tydzień | 14% | 16% | 39%* | | 24. tydzień | 15% | Nd. | Nd. | | ACR 5012. tydzień | 4% | 2% | 25%*** | | 24. tydzień | 6% | Nd. | Nd. | | ACR 70 | | | | | 12. tydzień | 1% | 0% | 14%* | | 24. tydzień | 1% | Nd. | Nd. |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** - p < 0,001 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo * - p < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo Nd. - nie dotyczy W badaniu I w ŁZS odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W będącym jego przedłużeniem, badaniu prowadzonym metodą otwartej próby odpowiedzi w skali ACR utrzymywały się przez okres do 136 tygodni. Zmiany radiologiczne oceniano w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zdjęcia rtg dłoni, nadgarstków i stóp wykonywano wyjściowo i w 24. tygodniu w czasie badania metodą podwójnie ślepej próby, gdy pacjenci otrzymywali adalimumab lub placebo oraz w 48. tygodniu, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w otwartej próbie. Stosowano zmodyfikowaną całkowitą skalę Sharpa (ang. modified Total Sharp Score – mTSS), która obejmowała dystalne stawy międzypaliczkowe (tzn. nie była taka sama jak skala TSS stosowana w ocenie reumatoidalnego zapalenia stawów). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie adalimumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów mierzoną zmianą w stosunku do wartości wyjściowej mTSS (średnia ± SD), która wynosiła 0,8 ± 2,5 w grupie otrzymującej placebo (w 24. tygodniu) w porównaniu do 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) w grupie otrzymującej adalimumab (w 48. tygodniu). Spośród osób leczonych adalimumabem bez wykazanego radiologicznie postępu choroby od oceny wyjściowej do 48. tygodnia (n=102), u 84% nadal nie wykazano radiologicznie postępu choroby do 144. tygodnia leczenia włącznie. W 24. tygodniu pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotną statystycznie poprawę stanu czynnościowego, ocenianą przy pomocy HAQ oraz „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (SF 36) w porównaniu do placebo. Poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się podczas kontynuacji badania metodą otwartej próby do 136. tygodnia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) [zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia łuszczycy PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 lub ≥ 10], którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II w łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III w łuszczycy). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w łuszczycy (REVEAL) oceniano 1 212 pacjentów podczas trzech okresów leczenia. W okresie A, pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej) przechodzili do okresu B i w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA (ang. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePhysician’s Global Assessment) wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) przez „ciężką” (41%) do „bardzo ciężkiej” (6%). W badaniu II w łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Brak dostępnych danych porównujących adalimumab i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź ≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu nie zwiększano dawki. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) przez „umiarkowaną” (48%) i „ciężką” (46%) do „bardzo ciężkiej” (6%). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III w łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym adalimumab podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II w łuszczycy, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź ocenianą na PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz Tabele 16 i 17). Tabela 16. Badanie I w łuszczycy (REVEAL) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 398 n (%) | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN = 814n (%) | | ≥ PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b | | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b | | PGA: czysta/prawieczysta | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodków b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo Tabela 17. Badanie I w łuszczycy (CHAMPION) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 53 n (%) | Metotreksat N = 110n (%) | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 108n (%) | | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a, b | | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c, d | | PGA: czysta/prawieczysta | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a, b |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do metotreksatu c p < 0,01 adalimumab w porównaniu do placebo d p < 0,05 adalimumab w porównaniu do metotreksatu W badaniu I w łuszczycy, u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do badania prowadzonego metodą otwartej próby, 38% (25/66) i 55% (36/66) odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I w łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za niereagujących na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. W okresie w którym zaprzestano leczenia, objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby podczas okresu zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia, odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index - DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa sumarycznej punktacji składowych fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF 36 była również istotna w porównaniu do placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75 odpowiednio w tygodniu 12 i 24. W badaniu III w łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu versus placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV w łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie adalimumabem w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index - mNAPSI), globalną ocenę łuszczycy paznokci rąk przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis - PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI) (patrz Tabela 18). U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA<10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 18. Badanie IV w łuszczycy – wyniki skuteczności w 16, 26 i 52. Tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| punkt końcowy | 16. tydzieńkontrolowane placebo | 26. tydzieńkontrolowane placebo | 52. tydzień próba otwarta | | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugitydzień N=109 | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugi tydzień N=109 | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN=80 | | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 | | PGA-Fczysta/minimalna oraz ≥ poprawa 2. stopnia (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 | | odsetek zmiany w całkowitej ocenie paznokci rąk wskali NAPSI (%) | -7,8 | -44,2a | -11,5 | -56,2a | -72,2 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p<0,001, adalimumab wobec placebo Pacjenci leczeni adalimumabem wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index – DLQI). Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, mieli przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami. W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali adalimumab 40 mg raz w tygodniu w okresie B. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2 tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w czasie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35 tygodnia adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym adalimumab 40 mg podawano raz w tygodniu. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w czasie włączenia do badania mieli początkową ocenę 3 lub większą w skali 11-stopniowej. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz Tabela 19). U pacjentów leczonych adalimumabem ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze. Tabela 19. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie HS I | badanie HS II | | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | | odpowiedź kliniczna | N = 154 | N = 153 | N = 163 | N = 163 | | (hidradenitis suppurativa | 40 (26,0%) | 64 (41,8%)* | 45 (27,6%) | 96 (58,9%)*** | | clinical response (HiSCR)a | | | | | | zmniejszenie nasilenia bólu | N = 109 | N = 122 | N = 111 | N = 105 | | skóry o ≥ 30%b | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%)*** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p <0,05, *** p <0,001, adalimumab vs placebo CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie HS I | badanie HS II | | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea spośród wszystkich randomizowanych pacjentów b spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS > 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszy wyobrażalny ból skóry. Leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%). W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnym od dolegliwości skórnych - DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia produktem leczniczym mierzonego kwestionariuszem zadowolenia z leczenia – leki (ang. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTreatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej fizycznej kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg w 12. tygodniu, odsetek HiSCR w 36. tygodniu był wyższy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których leczenia zaprzestano (patrz Tabela 20). Tabela 20. Odsetek pacjentówa osiągających HiSCRb w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo (odstawienie leczenia)N = 73 | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 70 | adalimumab 40 m g raz na tydzień N = 70 | | 24. tydzień | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | | 36. tydzień | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nie uzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie. Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i otrzymywali ciągłe leczenie adalimumabem raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu adalimumabem 40 mg raz w tygodniu przez 96 tygodni nie ustalono nowych wniosków odnośnie do bezpieczeństwa stosowania Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu adalimumabu 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1 500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [„Wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna” (ang. Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) ≥ 220 i ≤ 450] w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I (CLASSIC I) i badanie II (GAIN) w ChL-C. W badaniu I w ChL-C, 299 pacjentów nie leczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu II w ChL-C, 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali infliksymabu losowo przydzielono do grupy, która otrzymywała 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0 i 2. Osoby, które pierwotnie nie reagowały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu III (CHARM) w ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej. W badaniu III w ChL-C, 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu. Współczynniki remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II w ChL-C przedstawiono w Tabeli 21. Tabela 21. Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ChL-C: pacjenci nieleczeni wcześniej infliksymabem | badanie II w ChL-C: pacjencileczeni wcześniej infliksymabem | | placebo N = 74 | adalimumab80/40 mg N = 75 | adalimumab 160/80 mgN = 76 | placebo N = 166 | adalimumab160/80 mg N = 159 | | 4. tydzień | | | | | | | remisja kliniczna | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | | odpowiedźkliniczna (CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla adalimumabu w porównaniu do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano podobne współczynniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu III w ChL-C, w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu u 48% zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Współczynniki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w Tabeli 22. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo. Tabela 22. Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | 40 mg adalimumabuco drugi tydzień | 40 mg adalimumabuco tydzień | | 26. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 17% | 40%* | 47%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** | | 56. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 12% | 36%* | 41%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków ** p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów przyjmujących początkowo kortykosteroidy. Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). 117/276 pacjentów z badania I w ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III w ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach I i II w ChL-C, statystycznie istotną poprawę całkowitej punktacji w swoistym dla choroby kwestionariuszu (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) osiągnięto w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III w ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) Bezpieczeństwo i skuteczność wielokrotnych dawek adalimumabu oceniano u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo 6 do 12 punktów z kryterium obrazu endoskopowego 2 do 3 punktów) w randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I we WZJG, 390 pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo w tygodniach 0 i 2, 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, lub 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Po 2. tygodniu, pacjenci w obydwu ramionach, w których stosowano adalimumab otrzymywali dawkę 40 mg co drugi tydzień. Remisję kliniczną (definiowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1) oceniano w 8. tygodniu. W badaniu II we WZJG, 248 pacjentów otrzymywało 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, 80 mg w 2. tygodniu i następnie 40 mg co drugi tydzień, a 246 pacjentów otrzymywało placebo. Wyniki kliniczne oceniano w 8. tygodniu pod kątem indukcji remisji oraz w 52. tygodniu pod kątem utrzymywania się remisji. W 8. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, remisję kliniczną osiągnięto u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, u których zastosowano leczenie indukcyjne adalimumabem 160/80 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniu I we WZJG (odpowiednio 18% wobec 9%, p = 0,031) i w badaniu II we WZJG (odpowiednio 17% wobec 9%, p = 0,019). W badaniu II we WZJG, spośród pacjentów leczonych adalimumabem, którzy byli w stanie remisji w 8. tygodniu, 21/41 (51%) pozostawało w stanie remisji w 52. tygodniu. W Tabeli 23 przedstawiono wyniki całej populacji badania II we WZJG. Tabela 23. Odpowiedź, remisja i wygojenie błony śluzowej w badaniu II we WZJG (odsetek pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | adalimumab 40 mgco drugi tydzień | | 52. tydzień | N = 246 | N = 248 | | odpowiedź kliniczna | 18% | 30%* | | remisja kliniczna | 9% | 17%* | | wygojenie błony śluzowej | 15% | 25%* | | remisja wolna od stosowania steroidów przez≥ 90 dnia | 6% | 13%* | | (N = 140) | (N = 150) | | 8. i 52. tydzień utrzymująca się odpowiedź | 12% | 24%** | | utrzymująca się remisja | 4% | 8%* | | utrzymujące się wygojenie błony śluzowej | 11% | 19%* |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneremisja kliniczna: ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1; odpowiedź kliniczną stanowi zmniejszenie, w porównaniu do wartości wyjściowej, oceny punktowej aktywności choroby w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% oraz zmniejszenie w podskali oceny krwawienia z odbytnicy [ang. rectal bleeding subscore, RBS] o ≥ 1 lub bezwzględna ocena RBS wynosząca 0 lub 1; * p < 0,05 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami ** p < 0,001 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Spośród pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, w 52. tygodniu odpowiedź stwierdzono u 47%, remisję u 29%, wygojenie błony śluzowej u 41% i remisję wolną od stosowania steroidów przez ≥ 90 dni u 20%. Około 40% pacjentów w badaniu II we WZJG było uprzednio bez powodzenia leczonych innym antagonistą TNF – infliksymabem. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU tych pacjentów skuteczność adalimumabu była mniejsza w porównaniu do pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF. W 52. tygodniu, spośród pacjentów uprzednio bez powodzenia leczonych antagonistą TNF, remisję osiągnęło 3% pacjentów otrzymujących placebo i 10% pacjentów otrzymujących adalimumab. Pacjenci z badań I i II we WZJG mieli możliwość kontynuowania leczenia w otwartym, długookresowym badaniu III będącym przedłużeniem tych badań. Po 3 latach terapii adalimumabem, 75% pacjentów (301/402) pozostawało w remisji ocenianej za pomocą podskali Mayo. Współczynniki hospitalizacji W czasie 52. tygodni prowadzenia badań klinicznych I i II we WZJG w ramieniu terapii adalimumabem obserwowano niższe współczynniki hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji związanych z WZJG w porównaniu do ramienia otrzymującego placebo. Liczba hospitalizacji z wszystkich przyczyn w grupie leczonej adalimumabem wynosiła 0,18 na pacjentorok wobec. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne0,26 na pacjentorok w grupie otrzymującej placebo, a odpowiednie dane liczbowe dotyczące hospitalizacji związanych z WZJG wynosiły 0,12 na pacjentorok wobec 0,22 na pacjentorok. Jakość życia W badaniu II we WZJG leczenie adalimumabem doprowadziło do poprawy w ocenie wg Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Zapalenie błony naczyniowej oka Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I i II). Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badania UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczynania badania konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang. anterior chamber, AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang. vitreous haze, HZ) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. best corrected visual activity, BCVA). Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. tygodniu, dopóki adalimumab nie był dla nich dostępny. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 24). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz Rycina 2). Tabela 24. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II analiza leczenia N niepowodzenie N (%) mediana czasu do niepowodzenia (miesiące) HR a 95% CI dla HR a wartość p b CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV Ianaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- -- | -- | | adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 0,36; 0,70 | < 0,001 | | czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV IIanaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- -- | -- | | adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 0,39; 0,84 | 0,004 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie do pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a HR - współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem. b p - wartość dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank. c NE = nieoznaczalne (ang. not estimable). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania 002E ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (MIESIĄCE) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie UV I Leczenie Placebo Adalimumab CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) CZAS (MIESIĄCE) Badanie UV II Leczenie CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = Adalimumab (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów, 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%), otrzymało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie danych z obserwacji, u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów dotyczące funkcjonowania związanego z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II. Immunogenność Podczas leczenia adalimumabem wytwarzane mogą być przeciwciała przeciw adalimumabowi. Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa]. pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneopen-label lead in , OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup - leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX, albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki leków z grupy NLPZ i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa wiekowa | Wyjściowa liczba pacjentów n (%) | Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna | | 4 do 7 lat | 31 (18,1) | 10, 20 i 25 mg | | 8 do 12 lat | 71 (41,5) | 20, 25 i 40 mg | | 13 do 17 lat | 69 (40,4) | 25, 40 i 40 mg |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali albo adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów lub poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby, pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania. Tabela 26. Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu WMIZS CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | MTX | Bez MTX | | Faza | | | | OL LI 16 tygodni | | | | Odpowiedź 30 w skalipediatrycznej ACR (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | | Wyniki skuteczności | | Podwójnie zaślepiona32 tygodnie | Adalimumab/MTX(N = 38) | Placebo/MTX(N = 37) | Adalimumab(N = 30) | Placebo(N = 28) | | Reaktywacja choroby po zakończeniu okresu 32 tygodnia (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c | | Mediana czasu do reaktywacji choroby | > 32 tygodnie | 20 tygodni | > 32 tygodnie | 14 tygodni |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej będącej kontynuacją badania (ang . open label extension , OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej 4 do 12 lat w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół, odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu adalimumab i MTX w porównaniu do adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBiorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie produktu Hyrimoz w skojarzeniu z MTX lub stosowanie w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab 24 mg/m 2 pc., do maksymalnie 20 mg co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznei 24. tygodniu wynosił odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały ten okres. Ogółem, 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez okres 12 tygodni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo fazie badania prowadzonej metodą podwójnie zaślepioną nastąpiła faza otwarta (ang. open-label , OL), podczas której pacjentom podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do tygodnia 12., która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie otrzymującej adalimumab w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie OL do 156. tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy pozostali w badaniu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count , TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count , SJC) oraz odpowiedź 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym kontrolowanym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang. Physician’s Global Assessment ) lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBody Surface Area , BSA) lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥ 20 lub ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i (lub) stóp] niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1 – 0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 0,8 mg/kg mc. niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 27. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTXa N=37 | Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 | | PASI 75b | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | | PGA: czysta/prawie czystac | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia oceny PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak w poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA „czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). W fazie otwartej badania, odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub „prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży Nie ma badań klinicznych adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży Adalimumab oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów między 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index , PCDAI) > 30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C [w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący]. Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu – pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg oraz odpowiednio 80 mg i 40 mg – pacjenci o masie ciała < 40 kg. W 4. tygodniu, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 w zależności od ich aktualnej masy ciała do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: „mała dawka” lub „standardowa dawka”, co przedstawiono w Tabeli 28. Tabela 28. Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Masa ciałapacjenta | Mała dawka | Standardowa dawka | | < 40 kg | 10 mg co drugi tydzień | 20 mg codrugi tydzień | | ≥ 40 kg | 20 mg co drugi tydzień | 40 mg codrugi tydzień |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki uzyskania remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w Tabeli 29. Odsetki zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w Tabeli 30. Tabela 29. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzieńN=93 | Mała dawka 20/10 mgco drugi tydzieńN=95 | Wartość p* | | 26. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 38,7% | 28,4% | 0,075 | | Odpowiedź kliniczna | 59,1% | 48,4% | 0,073 | | 52. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 33,3% | 23,2% | 0,100 | | Odpowiedź kliniczna | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 30. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzień | Mała dawka 20/10 mgco drugi tydzień | Wartość p1 | | Zaprzestanie przyjmowania kortykosteroidów | N= 33 | N=38 | | | 26. tydzień | 84,8% | 65,8% | 0,066 | | 52. tydzień | 69,7% | 60,5% | 0,420 | | Zaprzestanie przyjmowania lekówimmunomodulujących2 | N=60 | N=57 | | | 52. tydzień | 30,0% | 29,8% | 0,983 | | Remisja przetok3 | N=15 | N=21 | | | 26. tydzień | 46,7% | 38,1% | 0,608 | | 52. tydzień | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowane jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w czasie rozpoczynania badania, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obydwu leczonych grupach, w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę) w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu. W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych parametrów jakości życia (w tym IMPACT III). Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo 5 latach leczenia adalimumabem, z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg. wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopnione zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących leczenie adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym leczenie adalimumabem w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 31. Tabela 31. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRemisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumab a Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumab b, cMaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebow 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznec Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (Tabela 32). Tabela 32. Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabb Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja klinicznau odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) | | Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) | | Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) | | Remisja klinicznau pozostających w remisjiwg PMS w 8. tygodniu | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) | | Remisja bez stosowaniakortykosteroidówu odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniuc | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) | | a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badaniaw 52. tygodniu. |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (Tabela 33). Tabela 33. Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | 8. tydzień | | Adalimumaba Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb,c Maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna wg PUCAI | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) | | 52. tydzień | | Adalimumabd Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabe Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź w PMS w8. tygodniu | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedźw PMS w 8. tygodniu | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI) dotyczącej opiekuna. W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z czynnym, związanym z MIZS nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab 20 mg (jeśli <30 kg) lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka lub częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres. Odpowiedź kliniczna W porównaniu do placebo, adalimumab istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz Rycina 3, p < 0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników badania otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych uczestników badania. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]). PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym w zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); A = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów) CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (VSS) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2. tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV - współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenia adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych, średnie ( ± SD) minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym, w 68 tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 μg/ml. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, minimalne (ang. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetrough concentration) stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem 40 mg raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w 12. tygodniu do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu dawki nasycającej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenie minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące około 7 μg/ml. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChL-C, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w okresie indukcji, po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 12 μg/ml. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą wynoszącą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym oznaczane przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 8 μg/ml. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki wysycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL- C i WZJG). Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Eliminacja Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1 300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies - AAA)] było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Niewydolność wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u tego gatunku. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas adypinowy Kwas cytrynowy jednowodny Sodu chlorek Mannitol (E421) Polisorbat 80 (E433) Kwas solny (do uzyskania właściwego pH) (E507) Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Pojedyncza ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz z produktem leczniczym Hyrimoz mogą być przechowywane w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 21 dni. Ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 21 dni. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hyrimoz 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 1 lub 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 ampułko-strzykawek (3 opakowania po 2) w blistrze Hyrimoz 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,8 ml roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użytku ampułko-strzykawce wbudowanej w trójkątny wstrzykiwacz z przezroczystym okienkiem i naklejonym oznakowaniem. CHPL leku Hyrimoz, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczneStrzykawka we wnętrzu wstrzykiwacza jest wykonana ze szkła typu I, jest wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, wewnętrzną gumową nasadkę igły (elastomer termoplastyczny) oraz korek z gumy bromobutylowej. Opakowania z 1 lub 2 wstrzykiwaczami Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 wstrzykiwaczy (3 opakowania po 2) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania, w punkcie 7, „Instrukcja użycia”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,4 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (SensoReady) Roztwór przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny lub bladożółty. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt leczniczy Hefiya można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że adalimumab stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt leczniczy Hefiya można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia wykazanymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego i (lub) ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że adalimumab zmniejsza szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaChoroba Leśniowskiego-Crohna Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na konwencjonalne leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wskazania do stosowaniaZapalenie błony naczyniowej oka Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Hefiya powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt leczniczy Hefiya jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hefiya powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Hefiya, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy zoptymalizować stosowanie innego leczenia skojarzonego [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieDawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie do stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Hefiya 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieNależy rozważyć czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania adalimumabu po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Hefiya 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieU pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawki należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem dawki 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkę do 40 mg co drugi tydzień. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowaniedzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hefiya 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieChoroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hefiya w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po okresie indukcji, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu leczniczego Hefiya, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu leczniczego Hefiya. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieDoświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Hefiya 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hefiya co drugi tydzień. U pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya w schemacie leczenia indukcyjnego dla dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanietygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W okresie leczenia podtrzymującego, dawki kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, którzy wykazują zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg produktu leczniczego Hefiya co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hefiya co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2–8 tygodni leczenia. Nie zaleca się kontynuacji leczenia produktem leczniczym Hefiya u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi w tym okresie czasu. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieDoświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie adalimumabem jest ograniczone. Leczenie produktem leczniczym Hefiya można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Hefiya, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hefiya podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 1. Dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy bardzo dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hefiya podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Adalimumabu nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya wynosi u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 3. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieDawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego 15 kg do < 30 kg ≥ 30 kg tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie adalimumabem, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych adalimumabu u młodzieży z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U młodzieży z niewystarczającą odpowiedzią na produkt leczniczy Hefiya w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieNależy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hefiya. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca począwszyod 4. tygodnia | | < 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzlędniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczającą, może być korzystne zwiększenie dawki: < 40 kg: 20 mg co tydzień ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, który nie zareagował na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hefiya u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hefiya u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | < 40 kg | | |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | ≥ 40 kg | w jednym dniu) | |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dawkowanie• 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg • 80 mg co drugi tydzień (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) * Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hefiya, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hefiya u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hefiya może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieZapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu adalimumabem bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Hefiya, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg DawkowanieNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej adalimumabu u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Hefiya u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie adalimumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Sposób podawania Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Adalimumab jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA)) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Zaburzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwijania się zakażeń. Pacjentów należy wobec tego poddawać dokładnym badaniom kontrolnym w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem leczniczym Hefiya. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem leczniczym Hefiya nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów narażonych na gruźlicę i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujących endemicznie grzybic, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć oczekiwane korzyści i możliwe zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Hefiya (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym i wykonać badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu leczniczego Hefiya należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, w tym zastosowanie w skojarzeniu immunosupresyjnych produktów leczniczych. Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym, wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis. Do innych ciężkich zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. Informowano o hospitalizacji lub zgonach w związku z zakażeniami. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano o gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowych zachorowaniach na gruźlicę. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościByły to doniesienia o przypadkach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. Badanie powinno objąć szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami chorymi na czynną gruźlicę oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej) (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie Przypominającej dla Pacjenta”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. W przypadku podejrzewania utajonej gruźlicy, należy skonsultować się z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Hefiya, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Hefiya, należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościMimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, wśród pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie rozwinęła się gruźlica. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym grzybicze zakażenia inwazyjne. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonów. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, poty, kaszel, duszność oraz (lub) nacieki w płucach lub inna poważna choroba ogólnoustrojowa z współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać grzybicze zakażenie inwazyjne oraz natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hefiya. U tych pacjentów rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów, przewlekłych nosicieli HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV), otrzymujących antagonistę TNF w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya, u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV, zaleca się konsultację u lekarza specjalisty w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Hefiya, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych czynnego zakażenia HBV. Brak wystarczających informacji uzyskanych podczas leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Hefiya i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia podtrzymującego. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, w tym zespołu Guillaina-Barrégo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu leczniczego Hefiya, jeśli wystąpi któreś z tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, należy wykonać badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya oraz regularnie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu rzadko obserwowano w badaniach klinicznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościPodczas badań klinicznych, niezbyt często obserwowano nieciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu. Informowano o ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, po podaniu adalimumabu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hefiya i rozpocząć właściwe leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie efektorowych komórek T, B, NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednakże przypadki te występowały rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki białaczki u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałym wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano, wśród dzieci oraz młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat), których leczono lekami z grupy antagonistów TNF (rozpoczęcie leczenia ≤ 18. roku życia), w tym adalimumabem, nowotwory złośliwe, w niektórych przypadkach powodujące zgon. Około połowę przypadków stanowiły chłoniaki. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono rzadkie przypadki nieziarniczego chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zazwyczaj powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów leczonych równocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelita. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i produktu leczniczego Hefiya. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia się chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hefiya u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie lub pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA, należy poddać badaniu na obecność raka skóry niebędącego czerniakiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Hefiya. U pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, informowano również o czerniaku i raku z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W rozpoznawczym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu – innego antagonisty TNF, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, informowano o większej liczbie nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, u pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Na podstawie dostępnych obecnie danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem zwiększa ryzyko rozwinięcia się dysplazji lub raka jelita grubego. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład, pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) lub pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w przeszłości, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościReakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym produkt leczniczy Hefiya należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Hefiya u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym u 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, których leczono adalimumabem lub placebo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest informacji odnośnie do wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hefiya mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG). U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Hefiya u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Hefiya jest przeciwwskazany w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Hefiya u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem leczniczym Hefiya może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po leczeniu produktem leczniczym Hefiya u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny i oznaczenie przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA jest dodatnie, nie należy kontynuować leczenia produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościRównoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Ciężkie zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (np. anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostroznościOperacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących adalimumab jest ograniczone. Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują, że adalimumab nie pogarsza zwężeń, ani ich nie powoduje. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów powyżej 65 rż. (3,7%) była większa, niż u pacjentów poniżej 65 rż. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Specjalne środki ostrozności(1,5%). Niektóre z zakażeń powodowały zgon. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce 0,8 ml i na dawkę 0,4 ml, co oznacza że uznaje się go za „wolny od sodu”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał było mniejsze, gdy adalimumab podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i anakinry (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i abataceptu (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Hefiya. Ciąża Znaczna liczba (około 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nie leczonych adalimumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z poważną wadą wrodzoną. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWspółczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego, żywego noworodka z poważną wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice bazowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędowych punktów końcowych samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem, nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego, u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka kobiecego w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku kobiecym w stężeniu od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego produkt Hefiya może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak przedklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hefiya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Hefiya wystąpić mogą zawroty głowy i pogorszenie widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Adalimumab badano u 9 506 pacjentów w głównych, kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych przez okres do 60 miesięcy lub więcej. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW głównych kontrolowanych badaniach klinicznych brało udział 6 089 pacjentów otrzymujących adalimumab oraz 3 801 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% dla pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% dla pacjentów z grup kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Informowano o ciężkich działaniach niepożądanych adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneLeki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu, informowano również o powodujących zgon i zagrażających życiu zakażeniach (w tym posocznicy, zakażeniach oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i rozmaitych nowotworach złośliwych (w tym białaczce, chłoniaku i chłoniaku T-komórkowym wątrobowo-śledzionowym). Informowano również o ciężkich zaburzeniach hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież Na ogół, typ i częstość występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W Tabeli 7 poniżej, działania niepożądane uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. Tabela 7. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* | Bardzo często | Zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie części nosowej gardła i zapalenie płuc wywołaneprzez wirusa opryszczki) | | Często | Zakażenia układowe (w tym posocznica, drożdżyca i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia w obrębie jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów), zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze, zakażenia stawów | | Niezbyt często | Zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowych),zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex),zakażenia bakteryjne, zakażenia oka, zapalenie uchyłków1) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)* | Często | Rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny | | Niezbyt często | Chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, rakpłuca i rak gruczołu tarczowego), czerniak** | | Rzadko | Białaczka1) | | Częstość nieznana | Chłoniak T-komórkowy wątrobowo- śledzionowy1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego* | Bardzo często | Leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość | | Często | Leukocytoza,zmniejszenie liczby płytek krwi | | Niezbyt często | Samoistna plamica małopłytkowa | | Rzadko | Pancytopenia |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia układu immunologicznego* | Często | Nadwrażliwość,alergie (w tym alergia sezonowa) | | Niezbyt często | Sarkoidoza1), zapalenie naczyń | | Rzadko | Anafilaksja1) | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często | Zwiększenie stężenia lipidów | | Często | Hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia,hipofosfatemia, odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | Często | Zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego* | Bardzo często | Bóle głowy | | Często | Parestezje (w tym niedoczulica), migrena, ucisk korzenia nerwowego | | Niezbyt często | Udar mózgu1), drżenia mięśniowe. neuropatia | | Rzadko | Stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina- Barrégo)1) | | Zaburzenia oka | Często | Pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek,zapalenie powiek, obrzęk oka | | Niezbyt często | Podwójne widzenie | | Zaburzenia ucha i błędnika | Często | Zawroty głowy | | Niezbyt często | Głuchota, szumy uszne | | Zaburzenia serca* | Często | Tachykardia | | Niezbyt często | Zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca,zastoinowa niewydolność serca | | Rzadko | Zatrzymanie akcji serca | | Zaburzenia naczyniowe | Często | Nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca,krwiak | | Niezbyt często | Tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* | Często | Astma, duszność, kaszel | | Niezbyt często | Zator tętnicy płucnej1), śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc,zapalenie płuc, wysięk opłucnowy1) | | Rzadko | Zwłóknienie płuc1) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Bóle brzucha, nudności i wymioty | | Często | Krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja,choroba refluksowa przełyku,zespół suchości (w tym suchość oczu i jamy ustnej) | | Niezbyt często | Zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy | | Rzadko | Perforacja jelita1) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* | Bardzo często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | | Niezbyt często | Zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny | | Rzadko | Zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) | | Częstość nieznana | Niewydolność wątroby1) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka (w tym złuszczająca się wysypka) | | Często | Pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (łuszczyca krostkowa dłoni i stóp) 1), pokrzywka,siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierne pocenie się, łysienie1),świąd | | Niezbyt często | Poty nocne, blizna | | Rzadko | Rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1)liszajowate zmiany skórne1) | | Częstość nieznana | Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego1) | | Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej | Bardzo często | Bóle mięśniowo-szkieletowe | | Często | Skurcze mięśni (w tym zwiększone stężenie kinazy kreatynowej we krwi) | | Niezbyt często | Rabdomiolizatoczeń rumieniowaty układowy | | Rzadko | Zespół toczniopodobny1) | | Zaburzenia nerek i drógmoczowych | Często | Zaburzenia czynności nerek,krwiomocz | | Niezbyt często | Oddawanie moczu w nocy | | Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Niezbyt często | Zaburzenia erekcji |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* | Bardzo często | Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) | | Często | Bóle w klatce piersiowej, obrzęki,gorączka1) | | Niezbyt często | Zapalenie | | Badania diagnostyczne* | Często | Zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi | | Częstość nieznana | Zwiększenie masy ciała2) | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Często | Zaburzenia gojenia |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądane* dodatkowe informacje znaleźć można w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 ** w tym badania kontynuacyjne metodą otwartej próby 1) w tym dane z doniesień spontanicznych 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneZapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu do 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu leczniczego. Zakażenia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, współczynnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 1,46 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneByły to przede wszystkim zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie adalimumabu po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych adalimumabu u dorosłych i dzieci, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis, kandydoza, aspergiloza i listerioza). Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneNowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 249 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych), gdzie narażenie wynosiło 655,6 pacjentolat. Ponadto, nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 192 pacjentów podczas badań klinicznych adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, gdzie narażenie wynosiło 498,1 pacjentolat. W badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 77 pacjentów przy narażeniu wynoszącym 80,0 pacjentolat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 60 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badania klinicznego adalimumabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, gdzie narażenie wynosiło 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanych głównych badań klinicznych adalimumabu trwających co najmniej 12 tygodni u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka, obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4, 10,5) na 1 000 pacjentolat u 5 291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do współczynnika 6,3 (3,4, 11,8) na 1 000 pacjentolat u 3 444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneWspółczynnik występowania (95% przedział ufności) raków skóry, niebędących czerniakiem, wynosił 8,8 (6,0, 13,0) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3, 7,6) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Z tych raków skóry, współczynniki występowania (95% przedział ufności) raków płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4, 5,4) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2, 2,7) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Gdy rozpatruje się łącznie części tych badań klinicznych z udziałem grup kontrolnych oraz trwające obecnie i zakończone badania otwarte stanowiące ich przedłużenie, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 lat, obejmujące 6 427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i raki skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1 000 pacjentolat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneObserwowany współczynnik występowania raków skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1 000 pacjentolat, a obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1 000 pacjentolat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, od stycznia 2003 do grudnia 2010, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zgłaszany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1 000 pacjentolat. Zgłaszane współczynniki występowania raków skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1 000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o rzadkich przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW tych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów spośród 3 441 leczonych adalimumabem, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do < 4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,9% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. W czasie do 52 tygodni leczenia, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 wyjściowo otrzymywało jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą), gdzie okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie począwszy od 4. tygodnia 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych w okresie kontrolnym trwającym od 12 do 16 tygodnia zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6% pacjentów leczonych produktem porównawczym. W kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dni i 105,0 dni odpowiednio u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów leczonych produktem porównywanym, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem i 2,4% pacjentów leczonych produktem porównywanym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT nie wykazywali objawów podmiotowych, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneJednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu do stosowania adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc., to jest w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB04 Hefiya jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC50 wynosi 0,1-0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w jelicie grubym stwierdzono zmniejszenie liczby komórek powodujących ekspresję wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) W badaniach klinicznych adalimumab oceniono u ponad 3 000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy. W badaniu I w RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu II w RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Podawano im adalimumab w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków modyfikujących przebieg choroby. W badaniu III w RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDruga otrzymywała 20 mg adalimumabu co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg adalimumabu co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia, 457 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie adalimumabu 40 mg/MTX co drugi tydzień przez okres do 10 lat. W badaniu IV w RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg adalimumabu lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V w RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia, 497 pacjentów włączono do fazy otwartej stanowiącej kontynuację badania, w której 40 mg adalimumabu podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III w RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V w RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III w RZS były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR W badaniach I, II i III w RZS odsetek pacjentów leczonych adalimumabem, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | Badanie I w RZSa** | Badanie II w RZSa** | Badanie III w RZSa** | | placebo/MTXc n=60 | adalimumabb/MTXc n=63 | placebo n=110 | adalimumabb n=113 | placebo/MTXc n=200 | adalimumabb/MTXc n=207 | | ACR 20 | | | | | | | | 6 miesięcy | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 24,0% | 58,9% | | ACR 50 | | | | | | | | 6 miesięcy | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 9,5% | 41,5% | | ACR 70 | | | | | | | | 6 miesięcy | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 4,5% | 23,2% |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Badanie I w RZS w 24. tygodniu, badanie II w RZS w 26. tygodniu, badanie III w RZS w 24. i 52. tygodniu b 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat Nd. = nie dotyczy ** p< 0,01, adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach I-IV w RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III w RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W fazie otwartej stanowiącej przedłużenie badania III w RZS, u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR, odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg przez 5 lat. Spośród nich, u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Spośród nich, u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR. W badaniu IV w RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych adalimumabem oraz otrzymujących standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach I-IV w RZS pacjenci leczeni adalimumabem osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V w RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i adalimumab w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9. Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V w RZS (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | MTX n=257 | adalimumab n=274 | adalimumab/MTX n=268 | Wartośćpa | Wartośćpb | Wartośćpc | | ACR 20 | | 52. tydzień | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | < 0,001 | 0,043 | | 104.tydzień | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | < 0,001 | 0,140 | | ACR 50 | | 52. tydzień | 45,9% | 41,2% | 61,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,317 | | 104.tydzień | 42,8% | 36,9% | 59,0% | < 0,001 | < 0,001 | 0,162 | | ACR 70 | | 52. tydzień | 27,2% | 25,9% | 45,5% | < 0,001 | < 0,001 | 0,656 | | 104.tydzień | 28,4% | 28,1% | 46,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,864 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. Z 542 pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień, 170 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneZ tych pacjentów, 154 pacjentów (90,6%) wykazało odpowiedź 20 w skali ACR, 127 pacjentów (74,7%) wykazało odpowiedź 50 w skali ACR i 102 pacjentów (60%) wykazało odpowiedź 70 w skali ACR. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 < 2,6] w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (p < 0,001), jeśli idzie o osiągnięcie małego nasilenia choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. Spośród nich, jak poinformowano, 109 (63,7%) uczestników pozostawało w remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź radiologiczna W badaniu III w RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score - TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni adalimumabem i metotreksatem wykazali w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz Tabela 10). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu prowadzonym metodą otwartej próby będącym kontynuacją badania III w RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat w tej podgrupie pacjentów. Po 8 latach, 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 48 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach, 79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 40 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III w RZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo/MTXa | adalimumab/MTX40 mg co drugi tydzień | placebo/MTX- adalimumab/MTX (95% przedział ufnościb) | Wartość p | | całkowita skala Sharpa | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4, 3,8) | < 0,001c | | skala oceny nadżerek | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9, 2,2) | < 0,001 | | Skala oceny ZSSd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3, 1,4) | 0,002 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i adalimumabem c na podstawie analizy rang d ZSS – zwężenie szpar stawowych W badaniu V w RZS, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz Tabela 11). Tabela 11. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V w RZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTX n = 257(95%przedział ufności) | adalimumab n = 274(95%przedział ufności) | adalimumab/MTX n=268(95% przedział ufności) | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | całkowita skalaSharpa | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 | | skala oceny nadżerek | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 | | Skala ocenyZSS | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001). W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, w 10. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneroku średnia zmiana wartości wyjściowych w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie odpowiednio metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii i terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i stan czynnościowy Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności „Kwestionariusza oceny stanu zdrowia” (ang. Health Assessment Questionnaire - HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III w RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznemiesiącu do istotnej statystycznie, większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III w RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (ang. Short Form Health Survey - SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną „Punktację zbiorczą badania fizykalnego” (ang. Physical Component Summary - PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV w RZS). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III w RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu V w RZS, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) W dwóch randomizowanych, trwających 24 tygodnie, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oceniano adalimumab 40 mg podawany co drugi tydzień u 393 pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (przed przystąpieniem do badania średnia punktowa ocena aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI)] wynosiła 6,3 we wszystkich grupach), u których odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie była niezadowalająca. 79 (20,1%) pacjentów leczono równocześnie lekami modyfikującymi przebieg choroby, a 37 (9,4%) pacjentów – glikokortykosteroidami. Po okresie próby ślepej nastąpiła faza otwarta, w której pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 28 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUczestnicy badania (n = 215, 54,7%), u których nie uzyskano odpowiedzi 20 w skali ASAS w 12. lub 16. lub 20. tygodniu otrzymywali w rozpoczętej wcześniej próbie otwartej adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień, a następnie traktowano ich jako nie odpowiadających na leczenie w analizach statystycznych podwójnie ślepej próby. W większym badaniu I w ZZSK z udziałem 315 pacjentów, wyniki wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo. Istotną poprawę obserwowano po raz pierwszy w drugim tygodniu i utrzymywała się ona przez 24 tygodnie (Tabela 12). Tabela 12. Odpowiedzi skuteczności w badaniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa kontrolowanym placebo – badanie I w ZZSK zmniejszenie nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | placebo N=107 | adalimumab N=208 | | ASASa 20 | | | | 2. tydzień | 16% | 42%*** | | 12. tydzień | 21% | 58%*** | | 24. tydzień | 19% | 51%*** | | ASAS 50 | | | | 2. tydzień | 3% | 16%*** | | 12. tydzień | 10% | 38%*** | | 24. tydzień | 11% | 35%*** | | ASAS 70 | | | | 2. tydzień | 0% | 7%** | | 12. tydzień | 5% | 23%*** | | 24. tydzień | 8% | 24%*** | | | | | BASDAIb 50 | | | | 2. tydzień | 4% | 20%*** | | 12. tydzień | 16% | 45%*** | | 24. tydzień | 15% | 42%*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** , ** statystycznie istotne, gdy p < 0,001, < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo w 2., 12. i 24. tygodniu. a oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa b Wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotnie większą poprawę w 12. tygodniu, która utrzymywała się do 24. tygodnia włącznie, mierzoną zarówno SF36, jak i kwestionariuszem jakości życia w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ASQoL). Podobne tendencje (nie wszystkie istotne statystycznie) obserwowano w mniejszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym II w ZZSK z podwójnie ślepą próbą u 82 dorosłych pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych (nr-axSpA). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA I oceniało pacjentów z aktywną nr-axSpA. Badanie nr- axSpA II było badaniem wycofania leczenia u pacjentów z aktywną nr-axSpA, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia adalimumabem w fazie otwartej badania. Badanie nr-axSpA I W badaniu nr-axSpA I, adalimumab 40 mg co drugi tydzień oceniano u 185 pacjentów w randomizowanym, trwającym 12 tygodni, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] wynosiła 6,4 dla pacjentów leczonych adalimumabem i 6,5 dla pacjentów otrzymujących placebo), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na ≥ 1 NLPZ lub nietolerancję ≥ 1 NLPZ lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW chwili włączenia do badania 33 (18%) z tych pacjentów leczono równocześnie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, a 146 (79%) pacjentów NLPZ. Po okresie podwójnie ślepej próby nastąpił okres badania otwartego, podczas którego pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg co drugi tydzień podskórnie przez dodatkowo do 144 tygodni. Wyniki uzyskane w 12. tygodniu wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo (Tabela 13). Tabela 13. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA-I CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| podwójnie ślepa próba odpowiedź w 12. tygodniu | placebo(N=94) | adalimumab N=91 | | ASASa 40 | 15% | 36%*** | | ASAS 20 | 31% | 52%** | | ASAS 5/6 | 6% | 31%*** | | ASAS częściowa remisja | 5% | 16%*** | | BASDAIb 50 | 15% | 35%** | | ASDASc,d,e | -0,3 | -1,0*** | | ASDAS nieaktywna choroba | 4% | 24%*** | | hs-CRPd,f,g | -0,3 | -4,7*** | | SPARCCh badanie MRI stawów krzyżowo-biodrowychd,i | -0,6 | -3,2** | | SPARCCh badanie MRI kręgosłupad,j | -0,2 | -1,8** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. bath ankylosing spondylitis disease activity index) c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis disease activity score) d średnia zmiana w porównaniu do wartości początkowej e n=91 placebo i n=87 adalimumab f hs-CRP = wysoko czułe białko C-reaktywne (mg/l) (ang. high sensitivity C-Reactive Protein) g n=73 placebo i n=70 adalimumab h SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo i adalimumab j n=82 placebo i n=85 adalimumab ***, **, * różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001, < 0,01 i < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. W otwartym badaniu kontynuacyjnym, poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych utrzymywała się podczas leczenia adalimumabem do 156. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodnia włącznie. Zahamowanie procesu zapalnego Istotna poprawa objawów przedmiotowych zapalenia mierzona stężeniem hs-CRP oraz w badaniu metodą rezonansu magnetycznego zarówno stawów krzyżowo-biodrowych, jak i kręgosłupa utrzymywała się u pacjentów leczonych adalimumabem do odpowiednio 156. i 104. tygodnia włącznie. Jakość życia i stan czynnościowy Zależną od stanu zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano stosując kwestionariusze HAQ-S (ang. Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies – kwestionariusz oceny zdrowia w spondyloartropatiach) i SF-36. W porównaniu do placebo, stosowanie adalimumabu dało istotnie większą poprawę w całkowitej ocenie punktowej HAQ-S i ocenie punktowej składowej fizycznej (ang. Physical Component Score, PCS) kwestionariusza SF-36, od wartości wyjściowych do 12. tygodnia. Poprawa związanej ze zdrowiem jakości życia i stanu czynnościowego utrzymywała się w otwartym badaniu kontynuacyjnym do 156. tygodnia włącznie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA II Sześćset siedemdziesięciu trzech (673) pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [BASDAI] wynosiła 7,0) którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na 2 NLPZ lub nietolerancję lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ, zostało włączonych w fazie otwartej badania nr-axSpA II, podczas którego otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 28 tygodni. Pacjenci ci mieli także obiektywne dowody zapalenia stawów krzyżowo- biodrowych lub kręgosłupa w badaniu MRI lub podwyższony poziom hs-CRP. Pacjenci, którzy osiągnęli trwałą remisję przez co najmniej 12 tygodni (N=305) (ASDAS < 1,3 w tygodniu 16, 20, 24 i 28) podczas fazy otwartej badania, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień (N=152) lub placebo (N=153) przez dodatkowe 40 tygodni w kontrolowanym placebo okresie z podwójnie ślepą próbą (całkowity czas trwania badania 68 tygodni). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, u których wystąpiła reaktywacja choroby w okresie badania z podwójnie ślepą próbą mogli stosować adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w leczeniu ratującym przez co najmniej 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów bez reaktywacji w 68 tygodniu badania. Reaktywacja była definiowana jako ASDAS ≥ 2,1 przez dwie kolejne wizyty w odstępie czterech tygodni. W porównaniu z placebo, większy odsetek pacjentów przyjmujących adalimumab nie wykazywał reaktywacji choroby w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (70,4% w porównaniu z 47,1%, p<0,001) (Rycina 1). PRAWDOPODOBIEŃSTWO BRAKU REAKTYWACJI Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do braku reaktywacji w badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie Placebo Adalimumab ∆ cenzurowanie (obserwacja ucięta) Uwaga: P = Placebo [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]; A = Adalimumab [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]. Spośród 68 pacjentów przydzielonych do grupy wycofania z leczenia, u których wystąpiła reaktywacja choroby, 65 ukończyło 12 tygodni leczenia ratującego adalimumabem, z czego 37 (56,9%) ponownie osiągnęło remisję (ASDAS <1,3) po 12 tygodniach wznowienia leczenia otwartego. W 68. tygodniu pacjenci otrzymujący kontynuację leczenia adalimumabem wykazali istotną statystycznie większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA w porównaniu do pacjentów przydzielonych do badania wycofania z leczenia w okresie podwójnie ślepej próby (Tabela 14). Tabela 14. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Podwójnie ślepa próba Odpowiedź w 68. tygodniu | placebo N=153 | adalimumab N=152 | | ASASa,b 20 | 47,1% | 70,4%*** | | ASASa,b 40 | 45,8% | 65,8%*** | | ASASa częściowa remisja | 26,8% | 42,1%** | | ASDASc nieaktywna choroba | 33,3% | 57,2%*** | | Częściowa reaktywacjad | 64,1% | 40,8%*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b Wartość wyjściowa definiowana jako wartość wyjściowa w fazie otwartej badania, w której pacjenci mieli aktywną chorobę. c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) d Częściowa reaktywacja definiowana jako ASDAS ≥ 1,3 ale < 2,1 przez 2 kolejne wizyty. *** , ** różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001 i < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badano stosowanie adalimumabu 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badania I i II w ŁZS. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w ŁZS, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu II w ŁZS, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby. Po zakończeniu obydwu badań, 383 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, będącego ich przedłużeniem, w którym adalimumab 40 mg podawano co drugi tydzień. Brak wystarczających dowodów potwierdzających skuteczność adalimumabu u pacjentów z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ze względu na małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Tabela 15. Odpowiedź w skali ACR w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ŁZS | badanie II w ŁZS | | odpowiedź | placebo N=162 | adalimumab N=151 | placebo N=49 | adalimumab N=51 | | ACR 20 | | 58%***57%***36%***39%***20%***23%*** | | | | 12. tydzień | 14% | 16% | 39%* | | 24. tydzień | 15% | Nd. | Nd. | | ACR 5012. tydzień | 4% | 2% | 25%*** | | 24. tydzień | 6% | Nd. | Nd. | | ACR 70 | | | | | 12. tydzień | 1% | 0% | 14%* | | 24. tydzień | 1% | Nd. | Nd. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** - p < 0,001 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo * - p < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo Nd. - nie dotyczy W badaniu I w ŁZS odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W będącym jego przedłużeniem, badaniu prowadzonym metodą otwartej próby odpowiedzi w skali ACR utrzymywały się przez okres do 136 tygodni. Zmiany radiologiczne oceniano w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zdjęcia rtg dłoni, nadgarstków i stóp wykonywano wyjściowo i w 24. tygodniu w czasie badania metodą podwójnie ślepej próby, gdy pacjenci otrzymywali adalimumab lub placebo oraz w 48. tygodniu, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w otwartej próbie. Stosowano zmodyfikowaną całkowitą skalę Sharpa (ang. modified Total Sharp Score – mTSS), która obejmowała dystalne stawy międzypaliczkowe (tzn. nie była taka sama jak skala TSS stosowana w ocenie reumatoidalnego zapalenia stawów). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie adalimumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów mierzoną zmianą w stosunku do wartości wyjściowej mTSS (średnia ± SD), która wynosiła 0,8 ± 2,5 w grupie otrzymującej placebo (w 24. tygodniu) w porównaniu do 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) w grupie otrzymującej adalimumab (w 48. tygodniu). Spośród osób leczonych adalimumabem bez wykazanego radiologicznie postępu choroby od oceny wyjściowej do 48. tygodnia (n=102), u 84% nadal nie wykazano radiologicznie postępu choroby do 144. tygodnia leczenia włącznie. W 24. tygodniu pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotną statystycznie poprawę stanu czynnościowego, ocenianą przy pomocy HAQ oraz „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (SF 36) w porównaniu do placebo. Poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się podczas kontynuacji badania metodą otwartej próby do 136. tygodnia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) [zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia łuszczycy PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 lub ≥ 10], którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II w łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III w łuszczycy). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w łuszczycy (REVEAL) oceniano 1 212 pacjentów podczas trzech okresów leczenia. W okresie A, pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej) przechodzili do okresu B i w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePhysician’s Global Assessment) wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) przez „ciężką” (41%) do „bardzo ciężkiej” (6%). W badaniu II w łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Brak dostępnych danych porównujących adalimumab i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź ≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu nie zwiększano dawki. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) przez „umiarkowaną” (48%) i „ciężką” (46%) do „bardzo ciężkiej” (6%). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III w łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym adalimumab podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II w łuszczycy, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź ocenianą na PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz Tabele 16 i 17). Tabela 16. Badanie I w łuszczycy (REVEAL) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 398 n (%) | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN = 814n (%) | | ≥ PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b | | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b | | PGA: czysta/prawieczysta | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodków b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo Tabela 17. Badanie I w łuszczycy (CHAMPION) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 53 n (%) | Metotreksat N = 110n (%) | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 108n (%) | | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a, b | | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c, d | | PGA: czysta/prawieczysta | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a, b |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do metotreksatu c p < 0,01 adalimumab w porównaniu do placebo d p < 0,05 adalimumab w porównaniu do metotreksatu W badaniu I w łuszczycy, u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do badania prowadzonego metodą otwartej próby, 38% (25/66) i 55% (36/66) odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I w łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za niereagujących na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. W okresie w którym zaprzestano leczenia, objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby podczas okresu zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia, odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index - DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa sumarycznej punktacji składowych fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF 36 była również istotna w porównaniu do placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75 odpowiednio w tygodniu 12 i 24. W badaniu III w łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu versus placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV w łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie adalimumabem w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index - mNAPSI), globalną ocenę łuszczycy paznokci rąk przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis - PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI) (patrz Tabela 18). U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA<10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 18. Badanie IV w łuszczycy – wyniki skuteczności w 16, 26 i 52. Tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| punkt końcowy | 16. tydzieńkontrolowane placebo | 26. tydzieńkontrolowane placebo | 52. tydzień próba otwarta | | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN=109 | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugi tydzień N=109 | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN=80 | | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 | | PGA-Fczysta/minimalna oraz ≥ poprawa 2.stopnia (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 | | odsetek zmiany w całkowitej oceniepaznokci rąk w skali NAPSI (%) | -7,8 | -44,2a | -11,5 | -56,2a | -72,2 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p<0,001, adalimumab wobec placebo Pacjenci leczeni adalimumabem wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index – DLQI). Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, mieli przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami. W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali adalimumab 40 mg raz w tygodniu w okresie B. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2 tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w czasie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35 tygodnia adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym adalimumab 40 mg podawano raz w tygodniu. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w czasie włączenia do badania mieli początkową ocenę 3 lub większą w skali 11-stopniowej. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz Tabela 19). U pacjentów leczonych adalimumabem ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze. Tabela 19. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie HS I | badanie HS II | | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | | odpowiedź kliniczna | N = 154 | N = 153 | N = 163 | N = 163 | | (hidradenitis suppurativa | 40 (26,0%) | 64 (41,8%)* | 45 (27,6%) | 96 (58,9%)*** | | clinical response (HiSCR)a | | | | | | zmniejszenie nasilenia bólu | N = 109 | N = 122 | N = 111 | N = 105 | | skóry o ≥ 30%b | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%)*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p <0,05, *** p <0,001, adalimumab vs placebo a spośród wszystkich randomizowanych pacjentów b spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS > 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszy wyobrażalny ból skóry. Leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%). W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnym od dolegliwości skórnych - DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia produktem leczniczym mierzonego kwestionariuszem zadowolenia z leczenia – leki (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTreatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej fizycznej kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg w 12. tygodniu, odsetek HiSCR w 36. tygodniu był wyższy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których leczenia zaprzestano (patrz Tabela 20). Tabela 20. Odsetek pacjentówa osiągających HiSCRb w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo (odstawienie leczenia)N = 73 | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 70 | adalimumab 40 m g raz na tydzień N = 70 | | 24. tydzień | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | | 36. tydzień | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nie uzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie. Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i otrzymywali ciągłe leczenie adalimumabem raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu adalimumabem 40 mg raz w tygodniu przez 96 tygodni nie ustalono nowych wniosków odnośnie do bezpieczeństwa stosowania Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu adalimumabu 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1 500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [„Wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna” (ang. Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) ≥ 220 i ≤ 450] w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I (CLASSIC I) i badanie II (GAIN) w ChL-C. W badaniu I w ChL-C, 299 pacjentów nie leczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu II w ChL-C, 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali infliksymabu losowo przydzielono do grupy, która otrzymywała 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0 i 2. Osoby, które pierwotnie nie reagowały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu III (CHARM) w ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej. W badaniu III w ChL-C, 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu. Współczynniki remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II w ChL-C przedstawiono w Tabeli 21. Tabela 21. Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ChL-C: pacjenci nieleczeni wcześniejinfliksymabem | badanie II w ChL-C: pacjencileczeni wcześniej infliksymabem | | placebo N = 74 | adalimumab 80/40 mgN = 75 | adalimumab 160/80 mgN = 76 | placebo N = 166 | adalimumab 160/80 mgN = 159 | | 4. tydzień | | | | | | | remisja kliniczna | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | | odpowiedź kliniczna(CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla adalimumabu w porównaniu do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano podobne współczynniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu III w ChL-C, w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu u 48% zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Współczynniki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w Tabeli 22. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo. Tabela 22. Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | 40 mg adalimumabu co drugi tydzień | 40 mg adalimumabu co tydzień | | 26. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 17% | 40%* | 47%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** | | 56. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 12% | 36%* | 41%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków ** p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów przyjmujących początkowo kortykosteroidy. Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). 117/276 pacjentów z badania I w ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III w ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach I i II w ChL-C, statystycznie istotną poprawę całkowitej punktacji w swoistym dla choroby kwestionariuszu (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) osiągnięto w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III w ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) Bezpieczeństwo i skuteczność wielokrotnych dawek adalimumabu oceniano u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo 6 do 12 punktów z kryterium obrazu endoskopowego 2 do 3 punktów) w randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I we WZJG, 390 pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo w tygodniach 0 i 2, 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, lub 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Po 2. tygodniu, pacjenci w obydwu ramionach, w których stosowano adalimumab otrzymywali dawkę 40 mg co drugi tydzień. Remisję kliniczną (definiowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1) oceniano w 8. tygodniu. W badaniu II we WZJG, 248 pacjentów otrzymywało 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, 80 mg w 2. tygodniu i następnie 40 mg co drugi tydzień, a 246 pacjentów otrzymywało placebo. Wyniki kliniczne oceniano w 8. tygodniu pod kątem indukcji remisji oraz w 52. tygodniu pod kątem utrzymywania się remisji. W 8. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, remisję kliniczną osiągnięto u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, u których zastosowano leczenie indukcyjne adalimumabem 160/80 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniu I we WZJG (odpowiednio 18% wobec 9%, p = 0,031) i w badaniu II we WZJG (odpowiednio 17% wobec 9%, p = 0,019). W badaniu II we WZJG, spośród pacjentów leczonych adalimumabem, którzy byli w stanie remisji w 8. tygodniu, 21/41 (51%) pozostawało w stanie remisji w 52. tygodniu. W Tabeli 23 przedstawiono wyniki całej populacji badania II we WZJG. Tabela 23. Odpowiedź, remisja i wygojenie błony śluzowej w badaniu II we WZJG (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | adalimumab 40 mgco drugi tydzień | | 52. tydzień | N = 246 | N = 248 | | odpowiedź kliniczna | 18% | 30%* | | remisja kliniczna | 9% | 17%* | | wygojenie błony śluzowej | 15% | 25%* |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| remisja wolna od stosowania steroidów przez≥ 90 dnia | 6% | 13%* | | (N = 140) | (N = 150) | | 8. i 52. tydzień utrzymująca się odpowiedź | 12% | 24%** | | utrzymująca się remisja | 4% | 8%* | | utrzymujące się wygojenie błony śluzowej | 11% | 19%* |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneremisja kliniczna: ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1; odpowiedź kliniczną stanowi zmniejszenie, w porównaniu do wartości wyjściowej, oceny punktowej aktywności choroby w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% oraz zmniejszenie w podskali oceny krwawienia z odbytnicy [ang. rectal bleeding subscore, RBS] o ≥ 1 lub bezwzględna ocena RBS wynosząca 0 lub 1; * p < 0,05 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami ** p < 0,001 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Spośród pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, w 52. tygodniu odpowiedź stwierdzono u 47%, remisję u 29%, wygojenie błony śluzowej u 41% i remisję wolną od stosowania steroidów przez ≥ 90 dni u 20%. Około 40% pacjentów w badaniu II we WZJG było uprzednio bez powodzenia leczonych innym antagonistą TNF – infliksymabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU tych pacjentów skuteczność adalimumabu była mniejsza w porównaniu do pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF. W 52. tygodniu, spośród pacjentów uprzednio bez powodzenia leczonych antagonistą TNF, remisję osiągnęło 3% pacjentów otrzymujących placebo i 10% pacjentów otrzymujących adalimumab. Pacjenci z badań I i II we WZJG mieli możliwość kontynuowania leczenia w otwartym, długookresowym badaniu III będącym przedłużeniem tych badań. Po 3 latach terapii adalimumabem, 75% pacjentów (301/402) pozostawało w remisji ocenianej za pomocą podskali Mayo. Współczynniki hospitalizacji W czasie 52. tygodni prowadzenia badań klinicznych I i II we WZJG w ramieniu terapii adalimumabem obserwowano niższe współczynniki hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji związanych z WZJG w porównaniu do ramienia otrzymującego placebo. Liczba hospitalizacji z wszystkich przyczyn w grupie leczonej adalimumabem wynosiła 0,18 na pacjentorok wobec. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne0,26 na pacjentorok w grupie otrzymującej placebo, a odpowiednie dane liczbowe dotyczące hospitalizacji związanych z WZJG wynosiły 0,12 na pacjentorok wobec 0,22 na pacjentorok. Jakość życia W badaniu II we WZJG leczenie adalimumabem doprowadziło do poprawy w ocenie wg Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Zapalenie błony naczyniowej oka Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I i II). Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badania UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczynania badania konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang. anterior chamber, AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang. vitreous haze, HZ) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. best corrected visual activity, BCVA). Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. tygodniu, dopóki adalimumab nie był dla nich dostępny. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 24). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz Rycina 2). Tabela 24. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II analiza leczenia N niepowodzenie N (%) mediana czasu do niepowodzenia (miesiące) HR a 95% CI dla HR a wartość p b CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV Ianaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- -- | -- | | adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 0,36; 0,70 | < 0,001 | | czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV IIanaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- -- | -- | | adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 0,39; 0,84 | 0,004 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie do pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a HR - współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem. b p - wartość dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank. c NE = nieoznaczalne (ang. not estimable). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania 002E ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (MIESIĄCE) ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Badanie UV I Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (MIESIĄCE) Badanie UV II Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = Adalimumab (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów, 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%), otrzymało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie danych z obserwacji, u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów dotyczące funkcjonowania związanego z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II. Immunogenność Podczas leczenia adalimumabem wytwarzane mogą być przeciwciała przeciw adalimumabowi. Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa]. pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneopen-label lead in , OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup - leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX, albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki leków z grupy NLPZ i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa wiekowa | Wyjściowa liczba pacjentów n (%) | Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna | | 4 do 7 lat | 31 (18,1) | 10, 20 i 25 mg | | 8 do 12 lat | 71 (41,5) | 20, 25 i 40 mg | | 13 do 17 lat | 69 (40,4) | 25, 40 i 40 mg |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali albo adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów lub poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby, pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania. Tabela 26. Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu WMIZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | MTX | Bez MTX | | Faza | | | | OL LI 16 tygodni | | | | Odpowiedź 30 w skalipediatrycznej ACR (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | | Wyniki skuteczności | | Podwójnie zaślepiona32 tygodnie | Adalimumab/MTX(N = 38) | Placebo/MTX(N = 37) | Adalimumab(N = 30) | Placebo(N = 28) | | Reaktywacja choroby po zakończeniu okresu 32 tygodnia (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c | | Mediana czasu do reaktywacji choroby | > 32 tygodnie | 20 tygodni | > 32 tygodnie | 14 tygodni |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej będącej kontynuacją badania (ang . open label extension , OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej 4 do 12 lat w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół, odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu adalimumab i MTX w porównaniu do adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBiorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie produktu Hefiya w skojarzeniu z MTX lub stosowanie w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab 24 mg/m 2 pc., do maksymalnie 20 mg co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznei 24. tygodniu wynosił odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały ten okres. Ogółem, 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez okres 12 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo fazie badania prowadzonej metodą podwójnie zaślepioną nastąpiła faza otwarta (ang. open-label , OL), podczas której pacjentom podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do tygodnia 12., która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie otrzymującej adalimumab w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie OL do 156. tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy pozostali w badaniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count , TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count , SJC) oraz odpowiedź 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym kontrolowanym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang. Physician’s Global Assessment ) lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBody Surface Area , BSA) lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥ 20 lub ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i (lub) stóp] niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1 – 0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 0,8 mg/kg mc. niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 27. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTXa N=37 | Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 | | PASI 75b | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | | PGA: czysta/prawie czystac | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia oceny PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak w poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA „czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). W fazie otwartej badania, odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub „prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży Nie ma badań klinicznych adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży Adalimumab oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów między 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index , PCDAI) > 30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C [w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący]. Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu – pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg oraz odpowiednio 80 mg i 40 mg – pacjenci o masie ciała < 40 kg. W 4. tygodniu, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 w zależności od ich aktualnej masy ciała do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: „mała dawka” lub „standardowa dawka”, co przedstawiono w Tabeli 28. Tabela 28. Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Masa ciałapacjenta | Mała dawka | Standardowa dawka | | < 40 kg | 10 mg co drugi tydzień | 20 mg codrugi tydzień | | ≥ 40 kg | 20 mg co drugi tydzień | 40 mg codrugi tydzień |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki uzyskania remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w Tabeli 29. Odsetki zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w Tabeli 30. Tabela 29. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzieńN=93 | Mała dawka 20/10 mgco drugi tydzieńN=95 | Wartość p* | | 26. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 38,7% | 28,4% | 0,075 | | Odpowiedź kliniczna | 59,1% | 48,4% | 0,073 | | 52. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 33,3% | 23,2% | 0,100 | | Odpowiedź kliniczna | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 30. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzień | Mała dawka20/10 mgco drugi tydzień | Wartość p1 | | Zaprzestanie przyjmowania kortykosteroidów | N= 33 | N=38 | | | 26. tydzień | 84,8% | 65,8% | 0,066 | | 52. tydzień | 69,7% | 60,5% | 0,420 | | Zaprzestanie przyjmowania lekówimmunomodulujących2 | N=60 | N=57 | | | 52. tydzień | 30,0% | 29,8% | 0,983 | | Remisja przetok3 | N=15 | N=21 | | | 26. tydzień | 46,7% | 38,1% | 0,608 | | 52. tydzień | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowane jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w czasie rozpoczynania badania, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obydwu leczonych grupach, w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę) w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu. W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych parametrów jakości życia (w tym IMPACT III). Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo 5 latach leczenia adalimumabem, z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg. wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopnione zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących leczenie adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym leczenie adalimumabem w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 31. Tabela 31. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRemisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumab a Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumab b, cMaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebow 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowychw 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (Tabela 32). Tabela 32. Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabb Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja klinicznau odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) | | Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) | | Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) | | Remisja klinicznau pozostających w remisjiwg PMS w 8. tygodniu | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) | | Remisja bez stosowaniakortykosteroidówu odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniuc | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) | | a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego,uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (Tabela 33). Tabela 33. Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | 8. tydzień | | Adalimumaba Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb,c Maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna wg PUCAI | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) | | 52. tydzień | | Adalimumabd Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabe Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź w PMS w8. tygodniu | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedźw PMS w 8. tygodniu | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI) dotyczącej opiekuna. W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z czynnym, związanym z MIZS nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab 20 mg (jeśli <30 kg) lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka lub częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres. Odpowiedź kliniczna W porównaniu do placebo, adalimumab istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz Rycina 3, p < 0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników badania otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych uczestników badania. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]). PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym w zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); A = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (VSS) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2. tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV - współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenia adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych, średnie ( ± SD) minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym, w 68 tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 μg/ml. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, minimalne (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetrough concentration) stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem 40 mg raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w 12. tygodniu do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu dawki nasycającej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenie minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące około 7 μg/ml. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChL-C, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w okresie indukcji, po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 12 μg/ml. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą wynoszącą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym oznaczane przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 8 μg/ml. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki wysycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL- C i WZJG). Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Eliminacja Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1 300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies - AAA)] było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Niewydolność wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u tego gatunku. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas adypinowy Kwas cytrynowy jednowodny Sodu chlorek Mannitol (E421) Polisorbat 80 (E433) Kwas solny (do uzyskania właściwego pH) (E507) Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Pojedyncza ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz z produktem leczniczym Hefiya mogą być przechowywane w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 21 dni. Ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 21 dni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 1 lub 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 ampułko-strzykawek (3 opakowania po 2) w blistrze Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,8 ml roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użytku ampułko-strzykawce wbudowanej w trójkątny wstrzykiwacz z przezroczystym okienkiem i naklejonym oznakowaniem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg Dane farmaceutyczneStrzykawka we wnętrzu wstrzykiwacza jest wykonana ze szkła typu I, jest wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, wewnętrzną gumową nasadkę igły (elastomer termoplastyczny) oraz korek z gumy bromobutylowej. Opakowania z 1 lub 2 wstrzykiwaczami Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 wstrzykiwaczy (3 opakowania po 2) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania, w punkcie 7, „Instrukcja użycia”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,4 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (SensoReady) Roztwór przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny lub bladożółty. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt leczniczy Hefiya można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że adalimumab stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs – DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt leczniczy Hefiya można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia wykazanymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego i (lub) ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że adalimumab zmniejsza szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaChoroba Leśniowskiego-Crohna Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na konwencjonalne leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hefiya jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wskazania do stosowaniaZapalenie błony naczyniowej oka Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Hefiya jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Hefiya powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt leczniczy Hefiya jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hefiya powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt leczniczy Hefiya, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy zoptymalizować stosowanie innego leczenia skojarzonego [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi]. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie do stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których wystąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Hefiya 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki adalimumabu do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNależy rozważyć czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania adalimumabu po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni, jeśli pacjent nie reaguje na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Hefiya 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieU pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawki należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem dawki 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkę do 40 mg co drugi tydzień. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowaniedzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hefiya 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieChoroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu leczniczego Hefiya w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po okresie indukcji, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu leczniczego Hefiya, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu leczniczego Hefiya. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDoświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem leczniczym Hefiya 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hefiya co drugi tydzień. U pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya w schemacie leczenia indukcyjnego dla dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanietygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w ciągu jednej doby). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W okresie leczenia podtrzymującego, dawki kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, którzy wykazują zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawki do 40 mg produktu leczniczego Hefiya co tydzień lub 80 mg produktu leczniczego Hefiya co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2–8 tygodni leczenia. Nie zaleca się kontynuacji leczenia produktem leczniczym Hefiya u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi w tym okresie czasu. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDoświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie adalimumabem jest ograniczone. Leczenie produktem leczniczym Hefiya można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Hefiya, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Niewydolność nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 1). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hefiya podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 1. Dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy bardzo dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia wskazana jest u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya dla pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieProdukt leczniczy Hefiya podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Adalimumabu nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya wynosi u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W celu podania pełnej dawki 40 mg pacjenci mogą korzystać z ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza z dawką 40 mg. Tabela 3. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieDawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego 15 kg do < 30 kg ≥ 30 kg tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie zareagował na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie adalimumabem, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych adalimumabu u młodzieży z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie farmakokinetycznego modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U młodzieży z niewystarczającą odpowiedzią na produkt leczniczy Hefiya w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg raz w tygodniu lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNależy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu leczniczego Hefiya. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca począwszyod 4. tygodnia | | < 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzlędniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczającą, może być korzystne zwiększenie dawki: < 40 kg: 20 mg co tydzień ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, który nie zareagował na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hefiya u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hefiya u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | < 40 kg | | |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie| Masa ciałapacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia* | | ≥ 40 kg | w jednym dniu) | |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dawkowanie• 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg • 80 mg co drugi tydzień (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) * Pacjenci należący do populacji dzieci i młodzieży, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hefiya, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hefiya u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hefiya może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieZapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat zależy od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu adalimumabem bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu leczniczego Hefiya u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Hefiya, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg DawkowanieNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej adalimumabu u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Hefiya u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie adalimumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Sposób podawania Produkt leczniczy Hefiya podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Adalimumab jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA)) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Zaburzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwijania się zakażeń. Pacjentów należy wobec tego poddawać dokładnym badaniom kontrolnym w celu wykluczenia ewentualnych zakażeń, w tym gruźlicy przed, podczas i po leczeniu produktem leczniczym Hefiya. Eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące i w tym okresie należy kontynuować badania kontrolne. Leczenia produktem leczniczym Hefiya nie wolno rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów narażonych na gruźlicę i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujących endemicznie grzybic, takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć oczekiwane korzyści i możliwe zagrożenia związane z leczeniem produktem leczniczym Hefiya (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya wystąpi nowe zakażenie należy poddać dokładnym badaniom kontrolnym i wykonać badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu leczniczego Hefiya należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni zachować ostrożność rozważając użycie produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, w tym zastosowanie w skojarzeniu immunosupresyjnych produktów leczniczych. Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym, wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis. Do innych ciężkich zakażeń obserwowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. Informowano o hospitalizacji lub zgonach w związku z zakażeniami. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano o gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowych zachorowaniach na gruźlicę. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościByły to doniesienia o przypadkach gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. Badanie powinno objąć szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami chorymi na czynną gruźlicę oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórny odczyn tuberkulinowy i badanie radiologiczne klatki piersiowej) (można postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie Przypominającej dla Pacjenta”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościLekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z upośledzeniem odporności. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. W przypadku podejrzewania utajonej gruźlicy, należy skonsultować się z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Hefiya, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Hefiya, należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościMimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, wśród pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie rozwinęła się gruźlica. Pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych/podmiotowych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem leczniczym Hefiya lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym grzybicze zakażenia inwazyjne. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonów. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, poty, kaszel, duszność oraz (lub) nacieki w płucach lub inna poważna choroba ogólnoustrojowa z współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać grzybicze zakażenie inwazyjne oraz natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hefiya. U tych pacjentów rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów, przewlekłych nosicieli HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV), otrzymujących antagonistę TNF w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya, u pacjentów należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV, zaleca się konsultację u lekarza specjalisty w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Hefiya, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych czynnego zakażenia HBV. Brak wystarczających informacji uzyskanych podczas leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV należy zaprzestać podawania produktu leczniczego Hefiya i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia podtrzymującego. Zaburzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, w rzadkich przypadkach wiązano z wystąpieniem lub zaostrzeniem objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, w tym zespołu Guillaina-Barrégo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hefiya u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub niedawno się ujawniły. Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu leczniczego Hefiya, jeśli wystąpi któreś z tych zaburzeń. Wiadomo, że istnieje związek między zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka, należy wykonać badanie neurologiczne przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya oraz regularnie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu rzadko obserwowano w badaniach klinicznych. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościPodczas badań klinicznych, niezbyt często obserwowano nieciężkie reakcje alergiczne związane z przyjmowaniem adalimumabu. Informowano o ciężkich reakcjach alergicznych, w tym anafilaksji, po podaniu adalimumabu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Hefiya i rozpocząć właściwe leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, obniżenia stężenia immunoglobulin lub zmian w liczbie efektorowych komórek T, B, NK, monocytów/makrofagów oraz granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanej części badań klinicznych leków z grupy antagonistów TNF, zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka u pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościJednakże przypadki te występowały rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki białaczki u pacjentów leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałym wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka wystąpienia chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych produktem z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano, wśród dzieci oraz młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat), których leczono lekami z grupy antagonistów TNF (rozpoczęcie leczenia ≤ 18. roku życia), w tym adalimumabem, nowotwory złośliwe, w niektórych przypadkach powodujące zgon. Około połowę przypadków stanowiły chłoniaki. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych lekami z grupy antagonistów TNF. Po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono rzadkie przypadki nieziarniczego chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zazwyczaj powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych dorosłych pacjentów leczonych równocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelita. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i produktu leczniczego Hefiya. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia się chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu leczniczego Hefiya u tych pacjentów (patrz punkt 4.8). Wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym w wywiadzie lub pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA, należy poddać badaniu na obecność raka skóry niebędącego czerniakiem przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Hefiya. U pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, informowano również o czerniaku i raku z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W rozpoznawczym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu – innego antagonisty TNF, u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, informowano o większej liczbie nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, u pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów – nałogowych palaczy, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Na podstawie dostępnych obecnie danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem zwiększa ryzyko rozwinięcia się dysplazji lub raka jelita grubego. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład, pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) lub pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w przeszłości, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościReakcje hematologiczne W rzadkich przypadkach informowano o pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu hematologicznego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenia, leukopenia). Wszystkim pacjentom stosującym produkt leczniczy Hefiya należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na skazy krwotoczne (np. utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Hefiya u pacjentów z potwierdzonymi, istotnymi zaburzeniami hematologicznymi. Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym u 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, których leczono adalimumabem lub placebo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest informacji odnośnie do wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Hefiya przeprowadzono wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Hefiya mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki, z wyjątkiem szczepionek żywych (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG). U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym innego antagonisty TNF zaobserwowano nasilenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab informowano również o przypadkach pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Hefiya u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Hefiya jest przeciwwskazany w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Hefiya u pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpiło pogorszenie istniejących objawów. Zjawiska autoimmunizacyjne Leczenie produktem leczniczym Hefiya może powodować powstawanie autoprzeciwciał. Nie wiadomo jaki może być wpływ długookresowego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. Jeśli po leczeniu produktem leczniczym Hefiya u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny i oznaczenie przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA jest dodatnie, nie należy kontynuować leczenia produktem leczniczym Hefiya (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościRównoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Ciężkie zakażenia obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano równocześnie anakinrę i etanercept, będący innym antagonistą TNF, bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu do stosowania wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (np. anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostroznościOperacje chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy uwzględnić długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który wymaga zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia produktem leczniczym Hefiya należy poddać dokładnej obserwacji w celu wykluczenia obecności zakażenia oraz podjąć odpowiednie postępowanie. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów otrzymujących adalimumab jest ograniczone. Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują, że adalimumab nie pogarsza zwężeń, ani ich nie powoduje. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów powyżej 65 rż. (3,7%) była większa, niż u pacjentów poniżej 65 rż. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Specjalne środki ostrozności(1,5%). Niektóre z zakażeń powodowały zgon. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce 0,8 ml i na dawkę 0,4 ml, co oznacza że uznaje się go za „wolny od sodu”. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badano stosowanie adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących równocześnie metotreksat. Tworzenie przeciwciał było mniejsze, gdy adalimumab podawano z metotreksatem w porównaniu do stosowania w monoterapii. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu spowodowało zwiększenie tworzenia się przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i anakinry (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu adalimumabu i abataceptu (patrz punkt 4.4 „Równoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF”). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Hefiya. Ciąża Znaczna liczba (około 2 100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem przynajmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nie leczonych adalimumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z poważną wadą wrodzoną. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWspółczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego, żywego noworodka z poważną wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31-4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice bazowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędowych punktów końcowych samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem, nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniu toksyczności wieku rozwojowego prowadzonym na małpach nie wykazano toksycznego działania na matkę, embriotoksyczności lub działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane o toksyczności pourodzeniowej adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα, adalimumab podawany w okresie ciąży mógłby wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego, u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko zakażenia. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka kobiecego w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku kobiecym w stężeniu od 0,1% do 1% poziomu w surowicy matki. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego produkt Hefiya może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak przedklinicznych danych o wpływie adalimumabu na płodność. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Hefiya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Hefiya wystąpić mogą zawroty głowy i pogorszenie widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Adalimumab badano u 9 506 pacjentów w głównych, kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych przez okres do 60 miesięcy lub więcej. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW głównych kontrolowanych badaniach klinicznych brało udział 6 089 pacjentów otrzymujących adalimumab oraz 3 801 pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych w głównych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% dla pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% dla pacjentów z grup kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), bóle głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Informowano o ciężkich działaniach niepożądanych adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneLeki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu, informowano również o powodujących zgon i zagrażających życiu zakażeniach (w tym posocznicy, zakażeniach oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i rozmaitych nowotworach złośliwych (w tym białaczce, chłoniaku i chłoniaku T-komórkowym wątrobowo-śledzionowym). Informowano również o ciężkich zaburzeniach hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadkie doniesienia o pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeniach demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa-Johnsona. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież Na ogół, typ i częstość występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych ustalono na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W Tabeli 7 poniżej, działania niepożądane uszeregowano wg układów narządowych i częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. Tabela 7. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* | Bardzo często | Zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie części nosowej gardła i zapalenie płuc wywołaneprzez wirusa opryszczki) | | Często | Zakażenia układowe (w tym posocznica, drożdżyca i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia w obrębie jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów), zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze, zakażenia stawów | | Niezbyt często | Zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowych),zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex),zakażenia bakteryjne, zakażenia oka, zapalenie uchyłków1) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)* | Często | Rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny | | Niezbyt często | Chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, rakpłuca i rak gruczołu tarczowego), czerniak** | | Rzadko | Białaczka1) | | Częstość nieznana | Chłoniak T-komórkowy wątrobowo- śledzionowy1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego* | Bardzo często | Leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość | | Często | Leukocytoza,zmniejszenie liczby płytek krwi | | Niezbyt często | Samoistna plamica małopłytkowa | | Rzadko | Pancytopenia |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia układu immunologicznego* | Często | Nadwrażliwość,alergie (w tym alergia sezonowa) | | Niezbyt często | Sarkoidoza1), zapalenie naczyń | | Rzadko | Anafilaksja1) | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Bardzo często | Zwiększenie stężenia lipidów | | Często | Hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia,hipofosfatemia, odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | Często | Zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego* | Bardzo często | Bóle głowy | | Często | Parestezje (w tym niedoczulica), migrena, ucisk korzenia nerwowego | | Niezbyt często | Udar mózgu1), drżenia mięśniowe. neuropatia | | Rzadko | Stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina- Barrégo)1) | | Zaburzenia oka | Często | Pogorszenie widzenia, zapalenie spojówek,zapalenie powiek, obrzęk oka | | Niezbyt często | Podwójne widzenie | | Zaburzenia ucha i błędnika | Często | Zawroty głowy | | Niezbyt często | Głuchota, szumy uszne | | Zaburzenia serca* | Często | Tachykardia | | Niezbyt często | Zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca,zastoinowa niewydolność serca | | Rzadko | Zatrzymanie akcji serca | | Zaburzenia naczyniowe | Często | Nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca,krwiak | | Niezbyt często | Tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* | Często | Astma, duszność, kaszel | | Niezbyt często | Zator tętnicy płucnej1), śródmiąższowa choroba płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc,zapalenie płuc, wysięk opłucnowy1) | | Rzadko | Zwłóknienie płuc1) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia żołądka i jelit | Bardzo często | Bóle brzucha, nudności i wymioty | | Często | Krwotok z przewodu pokarmowego, dyspepsja,choroba refluksowa przełyku,zespół suchości (w tym suchość oczu i jamy ustnej) | | Niezbyt często | Zapalenie trzustki, utrudnienie połykania, obrzęk twarzy | | Rzadko | Perforacja jelita1) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* | Bardzo często | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | | Niezbyt często | Zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny | | Rzadko | Zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) | | Częstość nieznana | Niewydolność wątroby1) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo często | Wysypka (w tym złuszczająca się wysypka) | | Często | Pogorszenie się lub wystąpienie łuszczycy (łuszczyca krostkowa dłoni i stóp) 1), pokrzywka,siniaczenie (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierne pocenie się, łysienie1),świąd | | Niezbyt często | Poty nocne, blizna | | Rzadko | Rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1)liszajowate zmiany skórne1) | | Częstość nieznana | Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego1) | | Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej | Bardzo często | Bóle mięśniowo-szkieletowe | | Często | Skurcze mięśni (w tym zwiększone stężenie kinazy kreatynowej we krwi) | | Niezbyt często | Rabdomiolizatoczeń rumieniowaty układowy | | Rzadko | Zespół toczniopodobny1) | | Zaburzenia nerek i drógmoczowych | Często | Zaburzenia czynności nerek,krwiomocz | | Niezbyt często | Oddawanie moczu w nocy | | Zaburzenia układurozrodczego i piersi | Niezbyt często | Zaburzenia erekcji |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* | Bardzo często | Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) | | Często | Bóle w klatce piersiowej, obrzęki,gorączka1) | | Niezbyt często | Zapalenie | | Badania diagnostyczne* | Często | Zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi | | Częstość nieznana | Zwiększenie masy ciała2) | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Często | Zaburzenia gojenia |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądane* dodatkowe informacje znaleźć można w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 ** w tym badania kontynuacyjne metodą otwartej próby 1) w tym dane z doniesień spontanicznych 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneZapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Odczyn w miejscu wstrzyknięcia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły odczyny w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu do 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. Na ogół odczyny w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu leczniczego. Zakażenia W głównych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych i dzieci, współczynnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 1,46 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneByły to przede wszystkim zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie adalimumabu po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą. W kontrolowanych i otwartych badaniach klinicznych adalimumabu u dorosłych i dzieci, zgłaszano ciężkie zakażenia (w tym zakażenia prowadzące do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z doniesieniami o gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz o inwazyjnych zakażeniach oportunistycznych (np. rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis, kandydoza, aspergiloza i listerioza). Większość przypadków gruźlicy pojawiło się podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneNowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 249 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych), gdzie narażenie wynosiło 655,6 pacjentolat. Ponadto, nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 192 pacjentów podczas badań klinicznych adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna, gdzie narażenie wynosiło 498,1 pacjentolat. W badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 77 pacjentów przy narażeniu wynoszącym 80,0 pacjentolat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu klinicznym adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. Nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 60 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży podczas badania klinicznego adalimumabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, gdzie narażenie wynosiło 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanych głównych badań klinicznych adalimumabu trwających co najmniej 12 tygodni u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka, obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4, 10,5) na 1 000 pacjentolat u 5 291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do współczynnika 6,3 (3,4, 11,8) na 1 000 pacjentolat u 3 444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneWspółczynnik występowania (95% przedział ufności) raków skóry, niebędących czerniakiem, wynosił 8,8 (6,0, 13,0) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3, 7,6) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Z tych raków skóry, współczynniki występowania (95% przedział ufności) raków płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4, 5,4) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2, 2,7) na 1 000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1, 4,5) na 1 000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Gdy rozpatruje się łącznie części tych badań klinicznych z udziałem grup kontrolnych oraz trwające obecnie i zakończone badania otwarte stanowiące ich przedłużenie, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 lat, obejmujące 6 427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i raki skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1 000 pacjentolat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneObserwowany współczynnik występowania raków skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1 000 pacjentolat, a obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1 000 pacjentolat. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, od stycznia 2003 do grudnia 2010, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, zgłaszany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1 000 pacjentolat. Zgłaszane współczynniki występowania raków skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą odpowiednio około 0,2 i 0,3 na 1 000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o rzadkich przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał (badanie I-V). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW tych badaniach klinicznych, u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub czynną substancję porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. U dwóch pacjentów spośród 3 441 leczonych adalimumabem, we wszystkich badaniach stosowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycowym zapaleniu stawów, pojawiły się objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po odstawieniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek lub objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,6% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, odnotowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,3% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do < 4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, nie odnotowano zwiększenia aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, gdzie okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,9% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. W czasie do 52 tygodni leczenia, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 wyjściowo otrzymywało jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III adalimumabu u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą), gdzie okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy wartości prawidłowych wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem i 1,8% pacjentów otrzymujących leczenie porównawcze. W badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) nie wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie począwszy od 4. tygodnia 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych w okresie kontrolnym trwającym od 12 do 16 tygodnia zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6% pacjentów leczonych produktem porównawczym. W kontrolowanych badaniach klinicznych adalimumabu (dawki początkowe 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dni i 105,0 dni odpowiednio u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów leczonych produktem porównywanym, zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem i 2,4% pacjentów leczonych produktem porównywanym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności AlAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT nie wykazywali objawów podmiotowych, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneJednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej poważnych zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych, obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu do stosowania adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna 10 mg/kg mc., to jest w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB04 Hefiya jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje biologiczną czynność TNF blokując jego interakcję z receptorami p55 i p75 na powierzchni komórki. Adalimumab moduluje również odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w poziomach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, wartość IC50 wynosi 0,1-0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów zaobserwowano szybkie obniżenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia [białko C-reaktywne (CRP) i odczyn opadania krwinek (OB)] oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie obniżenie się poziomu CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w jelicie grubym stwierdzono zmniejszenie liczby komórek powodujących ekspresję wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) W badaniach klinicznych adalimumab oceniono u ponad 3 000 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. Niektórych pacjentów leczono przez okres do 120 miesięcy. W badaniu I w RZS oceniono 271 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat, w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby, skuteczność metotreksatu w dawce od 12,5 do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie 10 do 25 mg raz w tygodniu. Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu II w RZS oceniono 544 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci byli w wieku ≥ 18 lat i w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Podawano im adalimumab w dawce 20 lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nie otrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Nie wolno było przyjmować innych leków modyfikujących przebieg choroby. W badaniu III w RZS oceniono 619 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat, u których metotreksat w dawce 12,5 do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu w dawce 10 mg co tydzień. W badaniu uczestniczyły trzy grupy. Pierwsza otrzymywała wstrzyknięcia placebo co tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDruga otrzymywała 20 mg adalimumabu co tydzień przez 52 tygodnie. Trzecia grupa otrzymywała 40 mg adalimumabu co drugi tydzień oraz wstrzyknięcia placebo w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia, 457 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, w którym kontynuowano podawanie adalimumabu 40 mg/MTX co drugi tydzień przez okres do 10 lat. W badaniu IV w RZS u 636 pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w wieku ≥ 18 lat oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci, albo nigdy nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby, albo mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez co najmniej 28 dni. Były to takie leki, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 40 mg adalimumabu lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu V w RZS oceniono 799 dorosłych pacjentów z czynnym wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (średni czas trwania choroby mniej niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. Przez 104 tygodnie w badaniu oceniono skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii, w zmniejszaniu nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych oraz szybkości postępu uszkodzenia stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia, 497 pacjentów włączono do fazy otwartej stanowiącej kontynuację badania, w której 40 mg adalimumabu podawano co drugi tydzień przez okres do 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach I, II i III w RZS oraz drugorzędowym punktem końcowym w badaniu IV w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology) w 24. lub 26. tygodniu badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V w RZS był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź 50 w skali ACR w 52. tygodniu badania. Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach III i V w RZS w 52. tygodniu było opóźnienie postępu choroby (stwierdzone badaniem radiologicznym). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu III w RZS były również zmiany w jakości życia. Odpowiedź w skali ACR W badaniach I, II i III w RZS odsetek pacjentów leczonych adalimumabem, którzy uzyskali odpowiedzi 20, 50 i 70 w skali ACR był podobny. Wyniki uzyskane po podawaniu dawki 40 mg co drugi tydzień przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | Badanie I w RZSa** | Badanie II w RZSa** | Badanie III w RZSa** | | placebo/MTXc n=60 | adalimumabb/MTXc n=63 | placebo n=110 | adalimumabb n=113 | placebo/MTXc n=200 | adalimumabb/MTXc n=207 | | ACR 20 | | | | | | | | 6 miesięcy | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 24,0% | 58,9% | | ACR 50 | | | | | | | | 6 miesięcy | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 9,5% | 41,5% | | ACR 70 | | | | | | | | 6 miesięcy | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | | 12 miesięcy | Nd. | Nd. | Nd. | Nd. | 4,5% | 23,2% |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Badanie I w RZS w 24. tygodniu, badanie II w RZS w 26. tygodniu, badanie III w RZS w 24. i 52. tygodniu b 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień c MTX = metotreksat Nd. = nie dotyczy ** p< 0,01, adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach I-IV w RZS wszystkie składniki kryteriów odpowiedzi w skali ACR [liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena aktywności choroby i dolegliwości bólowych przez lekarza i przez pacjenta, wskaźnik niepełnosprawności (HAQ) oraz wartości CRP (mg/100 ml)] poprawiły się w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W badaniu III w RZS poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W fazie otwartej stanowiącej przedłużenie badania III w RZS, u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR, odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne114 z 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg przez 5 lat. Spośród nich, u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź 70 w skali ACR. 81 z 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. Spośród nich, u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź 20 w skali ACR, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź 50 w skali ACR, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź 70 w skali ACR. W badaniu IV w RZS odpowiedź 20 w skali ACR u pacjentów leczonych adalimumabem oraz otrzymujących standardowe leczenie była istotnie statystycznie lepsza niż u pacjentów otrzymujących placebo plus standardowe leczenie (p < 0,001). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach I-IV w RZS pacjenci leczeni adalimumabem osiągnęli statystycznie istotne odpowiedzi 20 i 50 w skali ACR w porównaniu do grupy otrzymującej placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu V w RZS z udziałem pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem doprowadziło w 52. tygodniu do szybszej i istotnie większej odpowiedzi na leczenie w skali ACR niż metotreksat stosowany w monoterapii i adalimumab w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz Tabela 9). Tabela 9. Odpowiedzi w skali ACR w badaniu V w RZS (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | MTX n=257 | adalimumab n=274 | adalimumab/MTX n=268 | Wartośćpa | Wartośćpb | Wartośćpc | | ACR 20 | | 52. tydzień | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | < 0,001 | 0,043 | | 104.tydzień | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | < 0,001 | 0,140 | | ACR 50 | | 52. tydzień | 45,9% | 41,2% | 61,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,317 | | 104.tydzień | 42,8% | 36,9% | 59,0% | < 0,001 | < 0,001 | 0,162 | | ACR 70 | | 52. tydzień | 27,2% | 25,9% | 45,5% | < 0,001 | < 0,001 | 0,656 | | 104.tydzień | 28,4% | 28,1% | 46,6% | < 0,001 | < 0,001 | 0,864 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. Z 542 pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień, 170 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem 40 mg co drugi tydzień przez 10 lat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneZ tych pacjentów, 154 pacjentów (90,6%) wykazało odpowiedź 20 w skali ACR, 127 pacjentów (74,7%) wykazało odpowiedź 50 w skali ACR i 102 pacjentów (60%) wykazało odpowiedź 70 w skali ACR. W 52. tygodniu, 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, osiągnęło stan remisji klinicznej [DAS28 < 2,6] w porównaniu do 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (p < 0,001), jeśli idzie o osiągnięcie małego nasilenia choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym umiarkowanym i ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów. Odpowiedź na obydwa rodzaje monoterapii była podobna (p = 0,447). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do otwartego badania kontynuacyjnego, 171 uczestników zakończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. Spośród nich, jak poinformowano, 109 (63,7%) uczestników pozostawało w remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź radiologiczna W badaniu III w RZS, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score - TSS) i jej składnikach, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach pacjenci leczeni adalimumabem i metotreksatem wykazali w badaniu radiologicznym istotnie mniejszy postęp zmian niż pacjenci otrzymujący wyłącznie metotreksat (patrz Tabela 10). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu prowadzonym metodą otwartej próby będącym kontynuacją badania III w RZS zmniejszenie szybkości postępu uszkodzenia strukturalnego utrzymywało się przez 8 i 10 lat w tej podgrupie pacjentów. Po 8 latach, 81 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 48 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach, 79 z 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem 40 mg co drugi tydzień oceniano radiologicznie. Spośród tych pacjentów 40 nie wykazało postępu uszkodzenia strukturalnego, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w okresie 12 miesięcy w badaniu III w RZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo/MTXa | adalimumab/MTX40 mg co drugi tydzień | placebo/MTX- adalimumab/MTX (95% przedział ufnościb) | Wartość p | | całkowita skala Sharpa | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4, 3,8) | < 0,001c | | skala oceny nadżerek | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9, 2,2) | < 0,001 | | Skala oceny ZSSd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3, 1,4) | 0,002 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji między metotreksatem i adalimumabem c na podstawie analizy rang d ZSS – zwężenie szpar stawowych W badaniu V w RZS, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę w modyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz Tabela 11). Tabela 11. Średnie zmiany w badaniu radiologicznym w 52. tygodniu w badaniu V w RZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTX n = 257(95%przedział ufności) | adalimumab n = 274(95%przedział ufności) | adalimumab/MTX n=268(95% przedział ufności) | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | całkowita skalaSharpa | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | < 0,001 | 0,0020 | < 0,001 | | skala oceny nadżerek | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | < 0,001 | 0,0082 | < 0,001 | | Skala ocenyZSS | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | < 0,001 | 0,0037 | 0,151 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznep a Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p b Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. p c Wartość p z porównania parami przy użyciu testu U Mann’a i Whitney’a, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia, odsetek pacjentów bez postępu choroby (zmiana wartości wyjściowej zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był istotnie większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio 63,8% i 61,2%) w porównaniu do stosowania metotreksatu w monoterapii (odpowiednio 37,4% i 33,5%, p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio 50,7%, p < 0,002 i 44,5%, p < 0,001). W fazie otwartej stanowiącej kontynuację badania V w RZS, w 10. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneroku średnia zmiana wartości wyjściowych w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie odpowiednio metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii i terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez postępu choroby w badaniu radiologicznym wynosiły odpowiednio 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i stan czynnościowy Związaną ze stanem zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy pomocy wskaźnika niepełnosprawności „Kwestionariusza oceny stanu zdrowia” (ang. Health Assessment Questionnaire - HAQ) w czterech oryginalnych odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych i stanowiło to określony wcześniej pierwszorzędowy punkt końcowy w 52. tygodniu w badaniu III w RZS. Wszystkie dawki/schematy dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach doprowadziły w 6. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznemiesiącu do istotnej statystycznie, większej poprawy wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu do placebo, a w badaniu III w RZS to samo zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (ang. Short Form Health Survey - SF 36) dla wszystkich dawek/schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie istotną „Punktację zbiorczą badania fizykalnego” (ang. Physical Component Summary - PCS) oraz statystycznie istotną punktację dotyczącą dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie męczliwości mierzonej w punktacji oceny czynnościowej leczenia chorób przewlekłych (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których to oceniano (badania I, III i IV w RZS). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III w RZS, prowadzonym metodą otwartej próby, u większości pacjentów, którzy osiągnęli poprawę stanu czynnościowego i kontynuowali leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia mierzono do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w okresie tym stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu V w RZS, poprawa wskaźnika niepełnosprawności HAQ oraz składowa badania fizykalnego punktacji SF 36 wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) W dwóch randomizowanych, trwających 24 tygodnie, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oceniano adalimumab 40 mg podawany co drugi tydzień u 393 pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (przed przystąpieniem do badania średnia punktowa ocena aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI)] wynosiła 6,3 we wszystkich grupach), u których odpowiedź na stosowane tradycyjnie leczenie była niezadowalająca. 79 (20,1%) pacjentów leczono równocześnie lekami modyfikującymi przebieg choroby, a 37 (9,4%) pacjentów – glikokortykosteroidami. Po okresie próby ślepej nastąpiła faza otwarta, w której pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 28 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUczestnicy badania (n = 215, 54,7%), u których nie uzyskano odpowiedzi 20 w skali ASAS w 12. lub 16. lub 20. tygodniu otrzymywali w rozpoczętej wcześniej próbie otwartej adalimumab 40 mg podskórnie co drugi tydzień, a następnie traktowano ich jako nie odpowiadających na leczenie w analizach statystycznych podwójnie ślepej próby. W większym badaniu I w ZZSK z udziałem 315 pacjentów, wyniki wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo. Istotną poprawę obserwowano po raz pierwszy w drugim tygodniu i utrzymywała się ona przez 24 tygodnie (Tabela 12). Tabela 12. Odpowiedzi skuteczności w badaniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa kontrolowanym placebo – badanie I w ZZSK zmniejszenie nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| odpowiedź | placebo N=107 | adalimumab N=208 | | ASASa 20 | | | | 2. tydzień | 16% | 42%*** | | 12. tydzień | 21% | 58%*** | | 24. tydzień | 19% | 51%*** | | ASAS 50 | | | | 2. tydzień | 3% | 16%*** | | 12. tydzień | 10% | 38%*** | | 24. tydzień | 11% | 35%*** | | ASAS 70 | | | | 2. tydzień | 0% | 7%** | | 12. tydzień | 5% | 23%*** | | 24. tydzień | 8% | 24%*** | | | | | BASDAIb 50 | | | | 2. tydzień | 4% | 20%*** | | 12. tydzień | 16% | 45%*** | | 24. tydzień | 15% | 42%*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** , ** statystycznie istotne, gdy p < 0,001, < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo w 2., 12. i 24. tygodniu. a oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa b Wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotnie większą poprawę w 12. tygodniu, która utrzymywała się do 24. tygodnia włącznie, mierzoną zarówno SF36, jak i kwestionariuszem jakości życia w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ASQoL). Podobne tendencje (nie wszystkie istotne statystycznie) obserwowano w mniejszym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym II w ZZSK z podwójnie ślepą próbą u 82 dorosłych pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych (nr-axSpA). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA I oceniało pacjentów z aktywną nr-axSpA. Badanie nr- axSpA II było badaniem wycofania leczenia u pacjentów z aktywną nr-axSpA, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia adalimumabem w fazie otwartej badania. Badanie nr-axSpA I W badaniu nr-axSpA I, adalimumab 40 mg co drugi tydzień oceniano u 185 pacjentów w randomizowanym, trwającym 12 tygodni, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] wynosiła 6,4 dla pacjentów leczonych adalimumabem i 6,5 dla pacjentów otrzymujących placebo), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na ≥ 1 NLPZ lub nietolerancję ≥ 1 NLPZ lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW chwili włączenia do badania 33 (18%) z tych pacjentów leczono równocześnie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, a 146 (79%) pacjentów NLPZ. Po okresie podwójnie ślepej próby nastąpił okres badania otwartego, podczas którego pacjenci otrzymywali adalimumab 40 mg co drugi tydzień podskórnie przez dodatkowo do 144 tygodni. Wyniki uzyskane w 12. tygodniu wykazały statystycznie istotną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo (Tabela 13). Tabela 13. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA-I CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| podwójnie ślepa próba odpowiedź w 12. tygodniu | placebo(N=94) | adalimumab N=91 | | ASASa 40 | 15% | 36%*** | | ASAS 20 | 31% | 52%** | | ASAS 5/6 | 6% | 31%*** | | ASAS częściowa remisja | 5% | 16%*** | | BASDAIb 50 | 15% | 35%** | | ASDASc,d,e | -0,3 | -1,0*** | | ASDAS nieaktywna choroba | 4% | 24%*** | | hs-CRPd,f,g | -0,3 | -4,7*** | | SPARCCh badanie MRI stawów krzyżowo-biodrowychd,i | -0,6 | -3,2** | | SPARCCh badanie MRI kręgosłupad,j | -0,2 | -1,8** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. bath ankylosing spondylitis disease activity index) c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis disease activity score) d średnia zmiana w porównaniu do wartości początkowej e n=91 placebo i n=87 adalimumab f hs-CRP = wysoko czułe białko C-reaktywne (mg/l) (ang. high sensitivity C-Reactive Protein) g n=73 placebo i n=70 adalimumab h SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo i adalimumab j n=82 placebo i n=85 adalimumab ***, **, * różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001, < 0,01 i < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. W otwartym badaniu kontynuacyjnym, poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych utrzymywała się podczas leczenia adalimumabem do 156. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodnia włącznie. Zahamowanie procesu zapalnego Istotna poprawa objawów przedmiotowych zapalenia mierzona stężeniem hs-CRP oraz w badaniu metodą rezonansu magnetycznego zarówno stawów krzyżowo-biodrowych, jak i kręgosłupa utrzymywała się u pacjentów leczonych adalimumabem do odpowiednio 156. i 104. tygodnia włącznie. Jakość życia i stan czynnościowy Zależną od stanu zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano stosując kwestionariusze HAQ-S (ang. Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies – kwestionariusz oceny zdrowia w spondyloartropatiach) i SF-36. W porównaniu do placebo, stosowanie adalimumabu dało istotnie większą poprawę w całkowitej ocenie punktowej HAQ-S i ocenie punktowej składowej fizycznej (ang. Physical Component Score, PCS) kwestionariusza SF-36, od wartości wyjściowych do 12. tygodnia. Poprawa związanej ze zdrowiem jakości życia i stanu czynnościowego utrzymywała się w otwartym badaniu kontynuacyjnym do 156. tygodnia włącznie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie nr-axSpA II Sześćset siedemdziesięciu trzech (673) pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [BASDAI] wynosiła 7,0) którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na 2 NLPZ lub nietolerancję lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ, zostało włączonych w fazie otwartej badania nr-axSpA II, podczas którego otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 28 tygodni. Pacjenci ci mieli także obiektywne dowody zapalenia stawów krzyżowo- biodrowych lub kręgosłupa w badaniu MRI lub podwyższony poziom hs-CRP. Pacjenci, którzy osiągnęli trwałą remisję przez co najmniej 12 tygodni (N=305) (ASDAS < 1,3 w tygodniu 16, 20, 24 i 28) podczas fazy otwartej badania, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień (N=152) lub placebo (N=153) przez dodatkowe 40 tygodni w kontrolowanym placebo okresie z podwójnie ślepą próbą (całkowity czas trwania badania 68 tygodni). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, u których wystąpiła reaktywacja choroby w okresie badania z podwójnie ślepą próbą mogli stosować adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w leczeniu ratującym przez co najmniej 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów bez reaktywacji w 68 tygodniu badania. Reaktywacja była definiowana jako ASDAS ≥ 2,1 przez dwie kolejne wizyty w odstępie czterech tygodni. W porównaniu z placebo, większy odsetek pacjentów przyjmujących adalimumab nie wykazywał reaktywacji choroby w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (70,4% w porównaniu z 47,1%, p<0,001) (Rycina 1). PRAWDOPODOBIEŃSTWO BRAKU REAKTYWACJI Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do braku reaktywacji w badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie Placebo Adalimumab ∆ cenzurowanie (obserwacja ucięta) Uwaga: P = Placebo [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]; A = Adalimumab [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]. Spośród 68 pacjentów przydzielonych do grupy wycofania z leczenia, u których wystąpiła reaktywacja choroby, 65 ukończyło 12 tygodni leczenia ratującego adalimumabem, z czego 37 (56,9%) ponownie osiągnęło remisję (ASDAS <1,3) po 12 tygodniach wznowienia leczenia otwartego. W 68. tygodniu pacjenci otrzymujący kontynuację leczenia adalimumabem wykazali istotną statystycznie większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA w porównaniu do pacjentów przydzielonych do badania wycofania z leczenia w okresie podwójnie ślepej próby (Tabela 14). Tabela 14. Skuteczność odpowiedzi w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Podwójnie ślepa próba Odpowiedź w 68. tygodniu | placebo N=153 | adalimumab N=152 | | ASASa,b 20 | 47,1% | 70,4%*** | | ASASa,b 40 | 45,8% | 65,8%*** | | ASASa częściowa remisja | 26,8% | 42,1%** | | ASDASc nieaktywna choroba | 33,3% | 57,2%*** | | Częściowa reaktywacjad | 64,1% | 40,8%*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Assessments of SpondyloArthritis International Society) b Wartość wyjściowa definiowana jako wartość wyjściowa w fazie otwartej badania, w której pacjenci mieli aktywną chorobę. c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa ( ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) d Częściowa reaktywacja definiowana jako ASDAS ≥ 1,3 ale < 2,1 przez 2 kolejne wizyty. *** , ** różnica statystycznie istotna (p) odpowiednio < 0,001 i < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badano stosowanie adalimumabu 40 mg co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badania I i II w ŁZS. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w ŁZS, trwającym 24 tygodnie leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Około 50% tych pacjentów przyjmowało metotreksat. W badaniu II w ŁZS, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby. Po zakończeniu obydwu badań, 383 pacjentów włączono do badania prowadzonego metodą otwartej próby, będącego ich przedłużeniem, w którym adalimumab 40 mg podawano co drugi tydzień. Brak wystarczających dowodów potwierdzających skuteczność adalimumabu u pacjentów z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ze względu na małą liczbę pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Tabela 15. Odpowiedź w skali ACR w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ŁZS | badanie II w ŁZS | | odpowiedź | placebo N=162 | adalimumab N=151 | placebo N=49 | adalimumab N=51 | | ACR 20 | | 58%***57%***36%***39%***20%***23%*** | | | | 12. tydzień | 14% | 16% | 39%* | | 24. tydzień | 15% | Nd. | Nd. | | ACR 5012. tydzień | 4% | 2% | 25%*** | | 24. tydzień | 6% | Nd. | Nd. | | ACR 70 | | | | | 12. tydzień | 1% | 0% | 14%* | | 24. tydzień | 1% | Nd. | Nd. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** - p < 0,001 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo * - p < 0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo Nd. - nie dotyczy W badaniu I w ŁZS odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku równoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W będącym jego przedłużeniem, badaniu prowadzonym metodą otwartej próby odpowiedzi w skali ACR utrzymywały się przez okres do 136 tygodni. Zmiany radiologiczne oceniano w badaniach w łuszczycowym zapaleniu stawów. Zdjęcia rtg dłoni, nadgarstków i stóp wykonywano wyjściowo i w 24. tygodniu w czasie badania metodą podwójnie ślepej próby, gdy pacjenci otrzymywali adalimumab lub placebo oraz w 48. tygodniu, gdy wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w otwartej próbie. Stosowano zmodyfikowaną całkowitą skalę Sharpa (ang. modified Total Sharp Score – mTSS), która obejmowała dystalne stawy międzypaliczkowe (tzn. nie była taka sama jak skala TSS stosowana w ocenie reumatoidalnego zapalenia stawów). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie adalimumabem w porównaniu z placebo zmniejszyło szybkość postępu obwodowego uszkodzenia stawów mierzoną zmianą w stosunku do wartości wyjściowej mTSS (średnia ± SD), która wynosiła 0,8 ± 2,5 w grupie otrzymującej placebo (w 24. tygodniu) w porównaniu do 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) w grupie otrzymującej adalimumab (w 48. tygodniu). Spośród osób leczonych adalimumabem bez wykazanego radiologicznie postępu choroby od oceny wyjściowej do 48. tygodnia (n=102), u 84% nadal nie wykazano radiologicznie postępu choroby do 144. tygodnia leczenia włącznie. W 24. tygodniu pacjenci leczeni adalimumabem wykazywali istotną statystycznie poprawę stanu czynnościowego, ocenianą przy pomocy HAQ oraz „Skróconego formularza oceny stanu zdrowia” (SF 36) w porównaniu do placebo. Poprawa stanu czynnościowego utrzymywała się podczas kontynuacji badania metodą otwartej próby do 136. tygodnia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁuszczyca Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) [zmienione chorobowo ≥ 10% powierzchni ciała oraz wskaźnik powierzchni i nasilenia łuszczycy PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) ≥ 12 lub ≥ 10], którzy byli kandydatami do leczenia systemowego lub fototerapii w randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Siedemdziesiąt trzy procent (73%) pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II w łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu systemowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy byli kandydatami do leczenia systemowego w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie III w łuszczycy). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I w łuszczycy (REVEAL) oceniano 1 212 pacjentów podczas trzech okresów leczenia. W okresie A, pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej) przechodzili do okresu B i w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w okresie A, w okresie C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowa ocena PGA (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePhysician’s Global Assessment) wahała się od „umiarkowanej” (53% uczestników) przez „ciężką” (41%) do „bardzo ciężkiej” (6%). W badaniu II w łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z metotreksatem i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo, metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia tak, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Brak dostępnych danych porównujących adalimumab i metotreksat w okresie dłuższym niż 16 tygodni leczenia. U pacjentów otrzymujących metotreksat, którzy wykazali odpowiedź ≥ PASI 50 w 8. i (lub) 12. tygodniu nie zwiększano dawki. We wszystkich leczonych grupach, średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowa ocena PGA wahała się od „łagodnej” (< 1%) przez „umiarkowaną” (48%) i „ciężką” (46%) do „bardzo ciężkiej” (6%). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III w łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym adalimumab podawano przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II w łuszczycy, pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy w 16. tygodniu osiągnęli odpowiedź ocenianą na PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz Tabele 16 i 17). Tabela 16. Badanie I w łuszczycy (REVEAL) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 398 n (%) | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN = 814n (%) | | ≥ PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b | | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b | | PGA: czysta/prawieczysta | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea odsetek pacjentów osiągających odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany dla ośrodków b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo Tabela 17. Badanie I w łuszczycy (CHAMPION) - wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo N = 53 n (%) | Metotreksat N = 110n (%) | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 108n (%) | | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a, b | | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c, d | | PGA: czysta/prawieczysta | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a, b |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001 adalimumab w porównaniu do placebo b p < 0,001 adalimumab w porównaniu do metotreksatu c p < 0,01 adalimumab w porównaniu do placebo d p < 0,05 adalimumab w porównaniu do metotreksatu W badaniu I w łuszczycy, u 28% pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź PASI 75 i w 33. tygodniu zostali powtórnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w porównaniu do 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem, p < 0,001, wystąpiła „utrata adekwatnej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, co dało odpowiedź < PASI 50 w stosunku do wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Spośród pacjentów, którzy „utracili adekwatną odpowiedź na leczenie” po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono ponownie do badania prowadzonego metodą otwartej próby, 38% (25/66) i 55% (36/66) odzyskało odpowiedź na leczenie PASI 75 po odpowiednio 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 233 pacjentów, którzy w 16. i 33. tygodniu wykazali odpowiedź na leczenie PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I w łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni) odsetki odpowiedzi na leczenie PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły odpowiednio 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za niereagujących na leczenie uznano wszystkich tych pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu działań niepożądanych lub braku skuteczności leczenia albo u których konieczne było znaczne zwiększenie dawki, wykazała że odsetki odpowiedzi PASI 75 i PGA określana jako „czysta” lub „prawie czysta” wynosiły u tych pacjentów odpowiednio 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU łącznie 347 pacjentów, wykazujących stałą odpowiedź na leczenie, dokonano oceny w okresie zaprzestania leczenia oraz po wznowieniu leczenia w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. W okresie w którym zaprzestano leczenia, objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu objawów choroby (obniżenie oceny PGA do „umiarkowana” lub jeszcze gorszy wynik) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpił pełny nawrót choroby podczas okresu zaprzestania leczenia. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia, odpowiedź ocenianą jako PGA „czysta” lub „prawie czysta” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego czy doszło do nawrotu objawów w okresie zaprzestania leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie zaprzestania leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie powtórnego leczenia obserwowano podobny profil bezpieczeństwa jak przed zaprzestaniem leczenia W 16. tygodniu uzyskano istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index - DLQI) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa sumarycznej punktacji składowych fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF 36 była również istotna w porównaniu do placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby spośród pacjentów, którym zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg co tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) pacjentów osiągnęło odpowiedź PASI 75 odpowiednio w tygodniu 12 i 24. W badaniu III w łuszczycy (REACH) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu versus placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, osiągnął ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” dla zmian na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 30,6% w porównaniu do 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV w łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu z placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni, a następnie leczenie adalimumabem w próbie otwartej przez dodatkowych 26 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena łuszczycy paznokci obejmowała zmodyfikowany wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index - mNAPSI), globalną ocenę łuszczycy paznokci rąk przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis - PGA-F) oraz wskaźnik nasilenia przebiegu łuszczycy paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI) (patrz Tabela 18). U pacjentów z łuszczycą paznokci z różną powierzchnią ciała (ang. Body Surface Area) zajętą przez zmiany łuszczycowe [BSA ≥ 10% (60% pacjentów) oraz BSA<10% i ≥ 5% (40% pacjentów)] wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 18. Badanie IV w łuszczycy – wyniki skuteczności w 16, 26 i 52. Tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| punkt końcowy | 16. tydzieńkontrolowane placebo | 26. tydzieńkontrolowane placebo | 52. tydzień próba otwarta | | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN=109 | placebo N=108 | adalimumab 40 mg co drugi tydzień N=109 | adalimumab 40 mg co drugi tydzieńN=80 | | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 | | PGA-Fczysta/minimalna oraz ≥ poprawa 2.stopnia (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 | | odsetek zmiany w całkowitej oceniepaznokci rąk w skali NAPSI (%) | -7,8 | -44,2a | -11,5 | -56,2a | -72,2 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p<0,001, adalimumab wobec placebo Pacjenci leczeni adalimumabem wykazali w 26. tygodniu statystycznie istotną poprawę wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych (ang. Dermatology Life Quality Index – DLQI). Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz w otwartym badaniu kontynuacyjnym u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie tolerowali, mieli przeciwwskazanie do stosowania lub wykazywali niewystarczającą odpowiedź na trwającą co najmniej 3 miesiące próbę stosowania układowej antybiotykoterapii. U pacjentów w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z co najmniej 3 ropniami lub zapalnymi guzkami. W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w 2 okresach leczenia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2. tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. W okresie badania nie zezwalano na jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali adalimumab 40 mg raz w tygodniu w okresie B. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w 2 okresach leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w początkowej dawce 160 mg w tygodniu 0., a w 2 tygodniu 80 mg i począwszy od 4 tygodnia do 11. tygodnia w dawce 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w czasie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjenci, którzy otrzymywali adalimumab w okresie A, ponownie zostali przydzieleni losowo (okres B) do jednej z trzech grup (od 12. do 35 tygodnia adalimumab 40 mg raz w tygodniu, adalimumab 40 mg co drugi tydzień lub placebo). Pacjenci, którzy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w okresie A, otrzymywali placebo w okresie B. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do otwartego badania kontynuacyjnego, w którym adalimumab 40 mg podawano raz w tygodniu. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci stosowali codzienne przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i drożnych przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i zapalnych guzków bez zwiększenia liczby ropni i liczby drożnych przetok w porównaniu do stanu początkowego). Zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS oceniano stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, którzy w czasie włączenia do badania mieli początkową ocenę 3 lub większą w skali 11-stopniowej. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do placebo osiągnął HiSCR. W 12. tygodniu istotnie większy odsetek pacjentów w badaniu HS-II odczuwał klinicznie istotne zmniejszenie nasilenia bólu skóry związanego z HS (patrz Tabela 19). U pacjentów leczonych adalimumabem ryzyko zaostrzenia objawów choroby podczas początkowych 12 tygodni leczenia było istotnie mniejsze. Tabela 19. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki skuteczności leczenia po 12 tygodniach, badania kliniczne HS I i HS II CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie HS I | badanie HS II | | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | placebo | adalimumab 40 mg cotydzień | | odpowiedź kliniczna | N = 154 | N = 153 | N = 163 | N = 163 | | (hidradenitis suppurativa | 40 (26,0%) | 64 (41,8%)* | 45 (27,6%) | 96 (58,9%)*** | | clinical response (HiSCR)a | | | | | | zmniejszenie nasilenia bólu | N = 109 | N = 122 | N = 111 | N = 105 | | skóry o ≥ 30%b | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%)*** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p <0,05, *** p <0,001, adalimumab vs placebo a spośród wszystkich randomizowanych pacjentów b spośród wszystkich pacjentów z początkową oceną nasilenia bólu skóry związanego z HS > 3 w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = całkowity brak bólu skóry, 10 = najgorszy wyobrażalny ból skóry. Leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu istotnie zmniejszyło ryzyko nasilenia ropni i drożnych przetok. U około dwa razy większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach badań HS-I i HS-II, w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie ropni (odpowiednio 23,0% vs 11,4%) i drożnych przetok (odpowiednio 30,0% vs 13,9%). W porównaniu do placebo, w 12. tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do stanu początkowego w jakości życia swoistej dla skóry związanej ze stanem zdrowia, mierzonej wskaźnikiem jakości życia zależnym od dolegliwości skórnych - DLQI (badania HS-I i HS-II), całkowitym zadowoleniu pacjenta z leczenia produktem leczniczym mierzonego kwestionariuszem zadowolenia z leczenia – leki (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTreatment Satisfaction Questionnaire – medication, TSQM, badania HS-I i HS-II) oraz zdrowiu fizycznym mierzonym sumaryczną punktacją składowej fizycznej kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg w 12. tygodniu, odsetek HiSCR w 36. tygodniu był wyższy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu w porównaniu do pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do podawania co drugi tydzień lub u których leczenia zaprzestano (patrz Tabela 20). Tabela 20. Odsetek pacjentówa osiągających HiSCRb w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo (odstawienie leczenia)N = 73 | adalimumab 40 m g co drugi tydzień N = 70 | adalimumab 40 m g raz na tydzień N = 70 | | 24. tydzień | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | | 36. tydzień | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b pacjenci spełniający wymienione w protokole kryteria utraty odpowiedzi lub nie uzyskujący poprawy nie mogli kontynuować udziału w badaniach i byli klasyfikowani jako nieodpowiadający na leczenie. Wśród pacjentów, którzy wykazali co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i otrzymywali ciągłe leczenie adalimumabem raz w tygodniu, odsetek HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu - 65,1%. W dłuższym leczeniu adalimumabem 40 mg raz w tygodniu przez 96 tygodni nie ustalono nowych wniosków odnośnie do bezpieczeństwa stosowania Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek HiSCR 12 tygodni po powtórnym wprowadzeniu adalimumabu 40 mg raz w tygodniu powrócił do poziomu podobnego do obserwowanego przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1 500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego [„Wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna” (ang. Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) ≥ 220 i ≤ 450] w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych metodą podwójnie ślepej próby. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. Indukcję remisji klinicznej (określonej jako CDAI < 150) oceniano w dwóch badaniach: badanie I (CLASSIC I) i badanie II (GAIN) w ChL-C. W badaniu I w ChL-C, 299 pacjentów nie leczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF losowo przydzielono do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniach 0 i 2; 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 oraz 80 mg w 2. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu; 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu oraz 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu II w ChL-C, 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali infliksymabu losowo przydzielono do grupy, która otrzymywała 160 mg adalimumabu w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu lub placebo w tygodniach 0 i 2. Osoby, które pierwotnie nie reagowały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu III (CHARM) w ChL-C oceniano utrzymywanie się remisji klinicznej. W badaniu III w ChL-C, 854 pacjentów otrzymywało w otwartej próbie 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. tygodniu pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 40 mg co drugi tydzień, 40 mg co tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, którzy wykazali kliniczną odpowiedź na leczenie (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥ 70) w 4. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wyodrębniono i poddano odrębnej analizie niż pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu. Po upływie 8. tygodnia dozwolone było stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidu. Współczynniki remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach I i II w ChL-C przedstawiono w Tabeli 21. Tabela 21. Indukcja remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | badanie I w ChL-C: pacjenci nieleczeni wcześniejinfliksymabem | badanie II w ChL-C: pacjencileczeni wcześniej infliksymabem | | placebo N = 74 | adalimumab 80/40 mgN = 75 | adalimumab 160/80 mgN = 76 | placebo N = 166 | adalimumab 160/80 mgN = 159 | | 4. tydzień | | | | | | | remisja kliniczna | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | | odpowiedź kliniczna(CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie wartości p są wynikiem porównywania parami odsetków dla adalimumabu w porównaniu do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano podobne współczynniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu III w ChL-C, w 4. tygodniu odpowiedź kliniczna wystąpiła u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Spośród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu u 48% zastosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Współczynniki utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w Tabeli 22. Wyniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio zastosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyła się istotnie statystycznie w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu do placebo. Tabela 22. Utrzymywanie się remisji klinicznej i odpowiedzi na leczenie (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | 40 mg adalimumabu co drugi tydzień | 40 mg adalimumabu co tydzień | | 26. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 17% | 40%* | 47%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** | | 56. tydzień | N = 170 | N = 172 | N = 157 | | remisja kliniczna | 12% | 36%* | 41%* | | odpowiedź kliniczna (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* | | pacjenci w remisji bez przyjmowania steroidów przez >= 90 dnia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków ** p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu do placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów przyjmujących początkowo kortykosteroidy. Spośród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia dłużej niż 12 tygodni nie spowodowała istotnie większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). 117/276 pacjentów z badania I w ChL-C oraz 272/777 pacjentów z badań II i III w ChL-C poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata w ramach otwartego leczenia adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano odpowiednio u 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach I i II w ChL-C, statystycznie istotną poprawę całkowitej punktacji w swoistym dla choroby kwestionariuszu (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire - IBDQ) osiągnięto w 4. tygodniu u pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu do placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu III w ChL-C w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) Bezpieczeństwo i skuteczność wielokrotnych dawek adalimumabu oceniano u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo 6 do 12 punktów z kryterium obrazu endoskopowego 2 do 3 punktów) w randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu I we WZJG, 390 pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo w tygodniach 0 i 2, 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, lub 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Po 2. tygodniu, pacjenci w obydwu ramionach, w których stosowano adalimumab otrzymywali dawkę 40 mg co drugi tydzień. Remisję kliniczną (definiowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1) oceniano w 8. tygodniu. W badaniu II we WZJG, 248 pacjentów otrzymywało 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, 80 mg w 2. tygodniu i następnie 40 mg co drugi tydzień, a 246 pacjentów otrzymywało placebo. Wyniki kliniczne oceniano w 8. tygodniu pod kątem indukcji remisji oraz w 52. tygodniu pod kątem utrzymywania się remisji. W 8. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, remisję kliniczną osiągnięto u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów, u których zastosowano leczenie indukcyjne adalimumabem 160/80 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniu I we WZJG (odpowiednio 18% wobec 9%, p = 0,031) i w badaniu II we WZJG (odpowiednio 17% wobec 9%, p = 0,019). W badaniu II we WZJG, spośród pacjentów leczonych adalimumabem, którzy byli w stanie remisji w 8. tygodniu, 21/41 (51%) pozostawało w stanie remisji w 52. tygodniu. W Tabeli 23 przedstawiono wyniki całej populacji badania II we WZJG. Tabela 23. Odpowiedź, remisja i wygojenie błony śluzowej w badaniu II we WZJG (odsetek pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | placebo | adalimumab 40 mgco drugi tydzień | | 52. tydzień | N = 246 | N = 248 | | odpowiedź kliniczna | 18% | 30%* | | remisja kliniczna | 9% | 17%* | | wygojenie błony śluzowej | 15% | 25%* |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| remisja wolna od stosowania steroidów przez≥ 90 dnia | 6% | 13%* | | (N = 140) | (N = 150) | | 8. i 52. tydzień utrzymująca się odpowiedź | 12% | 24%** | | utrzymująca się remisja | 4% | 8%* | | utrzymujące się wygojenie błony śluzowej | 11% | 19%* |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneremisja kliniczna: ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali > 1; odpowiedź kliniczną stanowi zmniejszenie, w porównaniu do wartości wyjściowej, oceny punktowej aktywności choroby w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% oraz zmniejszenie w podskali oceny krwawienia z odbytnicy [ang. rectal bleeding subscore, RBS] o ≥ 1 lub bezwzględna ocena RBS wynosząca 0 lub 1; * p < 0,05 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami ** p < 0,001 dla adalimumabu wobec placebo porównanie proporcji parami a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Spośród pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, w 52. tygodniu odpowiedź stwierdzono u 47%, remisję u 29%, wygojenie błony śluzowej u 41% i remisję wolną od stosowania steroidów przez ≥ 90 dni u 20%. Około 40% pacjentów w badaniu II we WZJG było uprzednio bez powodzenia leczonych innym antagonistą TNF – infliksymabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU tych pacjentów skuteczność adalimumabu była mniejsza w porównaniu do pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF. W 52. tygodniu, spośród pacjentów uprzednio bez powodzenia leczonych antagonistą TNF, remisję osiągnęło 3% pacjentów otrzymujących placebo i 10% pacjentów otrzymujących adalimumab. Pacjenci z badań I i II we WZJG mieli możliwość kontynuowania leczenia w otwartym, długookresowym badaniu III będącym przedłużeniem tych badań. Po 3 latach terapii adalimumabem, 75% pacjentów (301/402) pozostawało w remisji ocenianej za pomocą podskali Mayo. Współczynniki hospitalizacji W czasie 52. tygodni prowadzenia badań klinicznych I i II we WZJG w ramieniu terapii adalimumabem obserwowano niższe współczynniki hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji związanych z WZJG w porównaniu do ramienia otrzymującego placebo. Liczba hospitalizacji z wszystkich przyczyn w grupie leczonej adalimumabem wynosiła 0,18 na pacjentorok wobec. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne0,26 na pacjentorok w grupie otrzymującej placebo, a odpowiednie dane liczbowe dotyczące hospitalizacji związanych z WZJG wynosiły 0,12 na pacjentorok wobec 0,22 na pacjentorok. Jakość życia W badaniu II we WZJG leczenie adalimumabem doprowadziło do poprawy w ocenie wg Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Zapalenie błony naczyniowej oka Bezpieczeństwo i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z nieinfekcyjnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej, oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (UV I i II). Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Wszyscy pacjenci otrzymywali przez 2 tygodnie po przystąpieniu do badania standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badania UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w momencie rozpoczynania badania konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW obydwu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zapalnych zmian siatkówki i naczyniówki i (lub) zapalnych zmian naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej (ang. anterior chamber, AC), stopnia zmętnienia ciała szklistego (ang. vitreous haze, HZ) i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. best corrected visual activity, BCVA). Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem leczniczym po 78. tygodniu, dopóki adalimumab nie był dla nich dostępny. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Wyniki obydwu badań wykazały statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz Tabela 24). Obydwa badania wykazały wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek niepowodzenia leczenia w porównaniu do placebo (patrz Rycina 2). Tabela 24. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II analiza leczenia N niepowodzenie N (%) mediana czasu do niepowodzenia (miesiące) HR a 95% CI dla HR a wartość p b CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV Ianaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- -- | -- | | adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 0,36; 0,70 | < 0,001 | | czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV IIanaliza pierwotna (ITT) | | placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- -- | -- | | adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 0,39; 0,84 | 0,004 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. Odnośnie do pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a HR - współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) adalimumabu vs placebo na podstawie regresji proporcjonalnego ryzyka z leczeniem jako czynnikiem. b p - wartość dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu log-rank. c NE = nieoznaczalne (ang. not estimable). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania 002E ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 2. Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (MIESIĄCE) ODSETEK NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Badanie UV I Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (MIESIĄCE) Badanie UV II Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P# = Placebo (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów); A# = Adalimumab (liczba zdarzeń/liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie istotne różnice na korzyść adalimumabu w porównaniu do placebo zaobserwowano dla każdego ze składników niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie istotne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, ale w przypadku pozostałych składników dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Spośród 424 uczestników niekontrolowanego, długookresowego badania stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, 60 uczestników uznano za niespełniających warunków badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu powikłań wtórnych retinopatii cukrzycowej, z powodu operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie skuteczności. Spośród 364 pozostałych pacjentów, 269 pacjentów, których można było poddać ocenie (74%), otrzymało w fazie otwartej leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNa podstawie danych z obserwacji, u 216 (80,3%) stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych, stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+, stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę oraz u 178 (66,2%) brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie, spośród pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu, 18% przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia Efekty leczenia zgłaszane przez pacjentów dotyczące funkcjonowania związanego z widzeniem mierzono w obydwu badaniach za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie istotnymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane z widzeniem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w widzeniu barwnym w badaniu UV I oraz w widzeniu barwnym, widzeniu obwodowym i widzeniu do bliży w badaniu UV II. Immunogenność Podczas leczenia adalimumabem wytwarzane mogą być przeciwciała przeciw adalimumabowi. Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNie stwierdza się wyraźnej korelacji między obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS [najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa]. pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. W fazie wstępnej otwartej (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneopen-label lead in , OL LI) pacjentów przydzielono do dwóch grup - leczonych MTX (metotreksatem) lub nieleczonych MTX. Pacjenci w grupie nieleczonych MTX, albo nigdy nie byli leczeni MTX, albo zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego leku. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki leków z grupy NLPZ i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie OL LI wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg co drugi tydzień przez 16 tygodni. Podział pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie OL LI przedstawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Podział pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu, jaką otrzymali w fazie OL LI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa wiekowa | Wyjściowa liczba pacjentów n (%) | Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna | | 4 do 7 lat | 31 (18,1) | 10, 20 i 25 mg | | 8 do 12 lat | 71 (41,5) | 20, 25 i 40 mg | | 13 do 17 lat | 69 (40,4) | 25, 40 i 40 mg |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji w fazie podwójnie ślepej próby i otrzymywali albo adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo placebo co drugi tydzień przez dodatkowo 32 tygodnie lub do momentu reaktywacji choroby. Kryteria reaktywacji choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów lub poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie reaktywacji choroby, pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy otwartej będącej kontynuacją badania. Tabela 26. Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu WMIZS CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | MTX | Bez MTX | | Faza | | | | OL LI 16 tygodni | | | | Odpowiedź 30 w skalipediatrycznej ACR (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | | Wyniki skuteczności | | Podwójnie zaślepiona32 tygodnie | Adalimumab/MTX(N = 38) | Placebo/MTX(N = 37) | Adalimumab(N = 30) | Placebo(N = 28) | | Reaktywacja choroby po zakończeniu okresu 32 tygodnia (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c | | Mediana czasu do reaktywacji choroby | > 32 tygodnie | 20 tygodni | > 32 tygodnie | 14 tygodni |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu istotnie większe niż u pacjentów otrzymujących placebo b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie otwartej będącej kontynuacją badania (ang . open label extension , OLE) u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej 4 do 12 lat w chwili rozpoczęcia leczenia oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej 13 do 17 lat w chwili rozpoczęcia leczenia) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół, odpowiedź na leczenie była lepsza i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono przeciwciała, gdy stosowano w skojarzeniu adalimumab i MTX w porównaniu do adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBiorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie produktu Hefiya w skojarzeniu z MTX lub stosowanie w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab 24 mg/m 2 pc., do maksymalnie 20 mg co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a mniej z nich informowało o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych, odsetek odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR wynosił odpowiednio 93,5% i 90,0%. Odsetek uczestników badania, którzy osiągnęli odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznei 24. tygodniu wynosił odpowiednio 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród tych, którzy odpowiedzieli na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 z 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się do 60 tygodni w fazie OLE u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały ten okres. Ogółem, 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 46 dzieci (w wieku od 6 do 17 lat), u których rozpoznano umiarkowaną postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych. Pacjenci byli losowo przydzielani albo do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg albo do grupy otrzymującej placebo; produkty podawano co drugi tydzień przez okres 12 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo fazie badania prowadzonej metodą podwójnie zaślepioną nastąpiła faza otwarta (ang. open-label , OL), podczas której pacjentom podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc. do maksymalnie 40 mg, co drugi tydzień, podskórnie, przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból i (lub) tkliwość) w okresie od początku badania do tygodnia 12., która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie otrzymującej adalimumab w porównaniu z -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. Poprawa pod względem liczby zaatakowanych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie OL do 156. tygodnia wyłącznie u 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy pozostali w badaniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugorzędowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów (ang. tender joint count , TJC), liczba obrzękniętych stawów (ang. swollen joint count , SJC) oraz odpowiedź 50 i 70 w pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym kontrolowanym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym u 114 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) o nasileniu w skali PGA ≥ 4 [definiowana jako ogólna ocena lekarska (ang. Physician’s Global Assessment ) lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBody Surface Area , BSA) lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo pogrubiałymi zmianami skórnymi lub wskaźnik powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥ 20 lub ≥ 10 z istotnym klinicznie zajęciem twarzy, genitaliów, dłoni i (lub) stóp] niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg), 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat 0,1 – 0,4 mg/kg mc. tygodniowo (do 25 mg). W 16. tygodniu dodatnią odpowiedź, świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazało więcej pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem 0,8 mg/kg mc. niż pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 27. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Wyniki skuteczności w 16 tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTXa N=37 | Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 | | PASI 75b | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | | PGA: czysta/prawie czystac | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg mc. w porównaniu do MTX U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź na leczenie PASI 75 i ocenę PGA „czysta” lub „prawie czysta” zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i monitorowano ich pod kątem utraty kontroli choroby (tzn. pogorszenia oceny PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów powtórnie poddano leczeniu adalimumabem 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień przez dodatkowe 16 tygodni i podczas powtórnego leczenia stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi jak w poprzedniej fazie podwójnie zaślepionej: odpowiedź na leczenie PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i ocena PGA „czysta” lub „prawie czysta” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). W fazie otwartej badania, odpowiedzi na leczenie wyrażone PASI 75 i oceną PGA „czysta” lub „prawie czysta” utrzymywały się przez dodatkowe 52 tygodnie bez nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży Nie ma badań klinicznych adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo podobne do stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w populacji młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) u dzieci i młodzieży Adalimumab oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów między 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, co definiowano jako wartość pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index , PCDAI) > 30. Pacjenci musieli wcześniej bez powodzenia otrzymywać standardowe leczenie stosowane w ChL-C [w tym lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący]. Możliwe było również włączenie pacjentów, którzy wcześniej przestali odpowiadać na infliksymab lub wystąpiła u nich nietolerancja infliksymabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW próbie otwartej wszyscy pacjenci otrzymali w okresie indukcji dawkę zależną od masy ciała w momencie rozpoczęcia badania: 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu – pacjenci o masie ciała ≥ 40 kg oraz odpowiednio 80 mg i 40 mg – pacjenci o masie ciała < 40 kg. W 4. tygodniu, pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 w zależności od ich aktualnej masy ciała do jednego z dwóch schematów leczenia podtrzymującego: „mała dawka” lub „standardowa dawka”, co przedstawiono w Tabeli 28. Tabela 28. Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Masa ciałapacjenta | Mała dawka | Standardowa dawka | | < 40 kg | 10 mg co drugi tydzień | 20 mg codrugi tydzień | | ≥ 40 kg | 20 mg co drugi tydzień | 40 mg codrugi tydzień |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna w 26. tygodniu, co definiowano jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki uzyskania remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w Tabeli 29. Odsetki zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w Tabeli 30. Tabela 29. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Remisja i odpowiedź kliniczna mierzone PCDAI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzieńN=93 | Mała dawka 20/10 mgco drugi tydzieńN=95 | Wartość p* | | 26. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 38,7% | 28,4% | 0,075 | | Odpowiedź kliniczna | 59,1% | 48,4% | 0,073 | | 52. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 33,3% | 23,2% | 0,100 | | Odpowiedź kliniczna | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 30. Badanie w ChL-C u dzieci i młodzieży Zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Dawka standardowa 40/20 mgco drugi tydzień | Mała dawka20/10 mgco drugi tydzień | Wartość p1 | | Zaprzestanie przyjmowania kortykosteroidów | N= 33 | N=38 | | | 26. tydzień | 84,8% | 65,8% | 0,066 | | 52. tydzień | 69,7% | 60,5% | 0,420 | | Zaprzestanie przyjmowania lekówimmunomodulujących2 | N=60 | N=57 | | | 52. tydzień | 30,0% | 29,8% | 0,983 | | Remisja przetok3 | N=15 | N=21 | | | 26. tydzień | 46,7% | 38,1% | 0,608 | | 52. tydzień | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowane jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w czasie rozpoczynania badania, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obydwu leczonych grupach, w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie (poprawę) w stosunku do wartości wyjściowych wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu. W obydwu grupach obserwowano również istotną statystycznie i klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych parametrów jakości życia (w tym IMPACT III). Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego populacji dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długookresowym otwartym badaniu kontynuacyjnym. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo 5 latach leczenia adalimumabem, z 50 pacjentów pozostających w badaniu 74,0% (37/50) nadal było w remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg. wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopnione zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących leczenie adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym leczenie adalimumabem w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 31. Tabela 31. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRemisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumab a Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumab b, cMaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebow 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowychw 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (Tabela 32). Tabela 32. Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabb Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja klinicznau odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) | | Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) | | Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniu | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) | | Remisja klinicznau pozostających w remisjiwg PMS w 8. tygodniu | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) | | Remisja bez stosowaniakortykosteroidówu odpowiadających na leczenie wg PMSw 8. tygodniuc | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) | | a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego,uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (Tabela 33). Tabela 33. Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | 8. tydzień | | Adalimumaba Maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb,c Maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna wg PUCAI | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) | | 52. tydzień | | Adalimumabd Maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabe Maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź w PMS w8. tygodniu | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) | | Odpowiedź klinicznawg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedźw PMS w 8. tygodniu | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg(maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI) dotyczącej opiekuna. W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym u 90 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z czynnym, związanym z MIZS nieinfekcyjnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej oka, u których nieskuteczne było leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab 20 mg (jeśli <30 kg) lub adalimumab 40 mg (jeśli ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali przed przystąpieniem do badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były nasilenie lub utrzymujący się brak poprawy zapalenia oka lub częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy okres. Odpowiedź kliniczna W porównaniu do placebo, adalimumab istotnie wydłużył czas do niepowodzenia leczenia (patrz Rycina 3, p < 0,0001 na podstawie testu log-rank). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnie u uczestników badania otrzymujących placebo, a u uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oszacować, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych uczestników badania. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab istotnie zmniejszył ryzyko niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu do placebo, jak to wykazał współczynnik ryzyka (ang . hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12, 0,49]). PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym w zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePlacebo CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneAdalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); A = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów) CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg oceniona na podstawie trzech badań wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił 11 do 15 ml/h, objętość dystrybucji (VSS) wynosiła 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, około 2. tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31 do 96% wartości stężenia w surowicy. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podawaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) w wieku od 4 do 17 lat średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV - współczynnik zmienności), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, po podawaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenia adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24 tygodniu) wyniosły 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy stosowano jednocześnie metotreksat. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU dorosłych pacjentów z łuszczycą, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą zwyczajną (plackowatą), średnie ± SD minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Po podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych, średnie ( ± SD) minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym, w 68 tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 μg/ml. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, po podaniu dawki 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu, minimalne (ang. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetrough concentration) stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem 40 mg raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w 12. tygodniu do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania w HS u młodzieży, to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ masa ciała może wpływać na ekspozycję na adalimumab, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki zalecanej dla dorosłych, to jest 40 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenia minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu dawki nasycającej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, w okresie indukcji osiągnięto stężenie minimalne adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień w stanie stacjonarnym obserwowano średnie stężenia minimalne wynoszące około 7 μg/ml. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postacią ChL-C, w próbie otwartej w okresie indukcji dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio w tygodniach 0 i 2, w zależności od masy ciała (40 kg stanowiło punkt odcięcia). W 4. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu pacjentów przydzielano losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach terapeutycznych, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem co drugi tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w okresie indukcji, po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 80 mg adalimumabu w 2. tygodniu, minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 12 μg/ml. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą wynoszącą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym oznaczane przed podaniem kolejnej dawki wynosiły około 8 μg/ml. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom należącym do populacji dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki wysycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie 40 mg co drugi tydzień począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneNie ma dostępnych danych o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji układowej. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChL-C lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChL- C i WZJG). Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z WMIZS (pJIA i ERA) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniem adalimumabu a skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i PGA, odpowiednio „czysta” lub „prawie czysta”. Odpowiedzi PASI 75 i PGA „czysta” lub „prawie czysta” zwiększały się wraz ze zwiększaniem się stężeń adalimumabu, w obydwu przypadkach przy podobnej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI odpowiednio 0,4-47,6 i 1,9-10,5). Eliminacja Analizy farmakokinetyczne populacji uwzględniające dane od ponad 1 300 pacjentów chorych na RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wydaje się, że płeć i wiek mają minimalny wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneZaobserwowano, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy [niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi (ang. anti-adalimumab antibodies - AAA)] było niższe u pacjentów, u których można było zmierzyć stężenie AAA. Niewydolność wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczność adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz w okresie okołourodzeniowym badano na małpach makakach, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9-17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Dla adalimumabu nie wykonano ani badań potencjalnego działania rakotwórczego ani standardowej oceny toksycznego działania na płodność i w okresie pourodzeniowym ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz powstawanie neutralizujących przeciwciał u tego gatunku. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas adypinowy Kwas cytrynowy jednowodny Sodu chlorek Mannitol (E421) Polisorbat 80 (E433) Kwas solny (do uzyskania właściwego pH) (E507) Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) (E524) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Pojedyncza ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz z produktem leczniczym Hefiya mogą być przechowywane w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 21 dni. Ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostały zużyte w ciągu 21 dni. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hefiya 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,8 ml roztworu w przezroczystej strzykawce szklanej do jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej oraz igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G z automatyczną osłonką igły z kołnierzem, gumową nasadką igły (elastomer termoplastyczny) i plastikowym tłokiem. Opakowania z 1 lub 2 ampułko-strzykawkami w blistrze Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 ampułko-strzykawek (3 opakowania po 2) w blistrze Hefiya 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,8 ml roztworu w przeznaczonej do jednorazowego użytku ampułko-strzykawce wbudowanej w trójkątny wstrzykiwacz z przezroczystym okienkiem i naklejonym oznakowaniem. CHPL leku Hefiya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 40 mg Dane farmaceutyczneStrzykawka we wnętrzu wstrzykiwacza jest wykonana ze szkła typu I, jest wyposażona w igłę ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, wewnętrzną gumową nasadkę igły (elastomer termoplastyczny) oraz korek z gumy bromobutylowej. Opakowania z 1 lub 2 wstrzykiwaczami Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 6 wstrzykiwaczy (3 opakowania po 2) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Pełne instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania, w punkcie 7, „Instrukcja użycia”. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda ampułko-strzykawka oraz wstrzykiwacz zawiera 38,2 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny lub o barwie jasnobrązowawo-żółtej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: • leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. • leczeniu ciężkiego czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych metotreksatem. Produkt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że adalimumab stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość progresji uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę funkcjonowania fizycznego. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) okazała się niewystarczająca. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaProdukt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów związanego z zapaleniem przyczepów ścięgien u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub nietolerancję takiego leczenia (patrz punkt 5.1). Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na leczenie standardowe jest niewystarczająca. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaOsiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla ZZSK, lecz z obiektywnymi objawami stanu zapalnego stwierdzonymi w badaniu metodą rezonansu magnetycznego lub w związku ze zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego, u których wykazano niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne lub nietolerancję tych leków. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, u których odpowiedź na wcześniej stosowane leki modyfikujące przebieg choroby okazała się niewystarczająca. Wykazano, że adalimumab powoduje spowolnienie progresji obwodowego uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz poprawę funkcjonowania fizycznego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaŁuszczyca Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia układowego. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub pacjenci nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa , HS) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, łac. acne inversa ) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaChoroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym bądź wykazano nietolerancję takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie standardowe, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną, na leczenie lekiem z grupy kortykosteroidów i (lub) lekiem immunomodulującym, bądź u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takiego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których nie wykazano wystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne, w tym na kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wykazano u nich nietolerancję takiego leczenia bądź też jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia albo jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wskazania do stosowaniaZapalenie błony naczyniowej oka Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia przedniej części błony naczyniowej oka i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami oraz u pacjentów, u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis , UV) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu przewlekłego niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej przedniego odcinka oka u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne, nietolerancję leczenia konwencjonalnego lub u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Hulio powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Hulio jest wskazany. Lekarzom okulistom zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Hulio powinni otrzymać „Kartę przypominającą dla pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wykonywania wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt Hulio, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Hulio należy zoptymalizować inne jednoczesne stosowane leczenie (np. kortykosteroidami i (lub) środkami immunomodulującymi). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieDawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Hulio dla dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów to 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Hulio należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Hulio można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz leków przeciwbólowych. Stosowanie w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których nastąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania adalimumabu do dawki 40 mg podawanej raz w tygodniu lub 80 mg podawanej co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieU pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie rozważyć kontynuowanie terapii. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania adalimumabu po uprzednim zaprzestaniu leczenia na 70 dni lub dłużej powodowało uzyskanie takiej samej odpowiedzi klinicznej, a profil bezpieczeństwa był podobny, jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Hulio dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów to 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie rozważyć kontynuowanie terapii. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Hulio u dorosłych pacjentów to dawka początkowa 80 mg podawana podskórnie, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia przez okres dłuższy niż 16 tygodni u pacjenta, u którego nie uzyskano odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni u pacjentów, u których nie wykazano wystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg podawaną co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie częstości dawkowania do dawki 40 mg podawanej co tydzień lub 80 mg podawanej co drugi tydzień. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieU pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu częstości dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Hulio w zwiększonej dawce (patrz punkt 5.1). Jeśli po zwiększeniu częstości dawkowania uzyska się wystarczającą odpowiedź na leczenie, dawkę można następnie zmniejszyć do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Hulio u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę). Dwa tygodnie później (29. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowaniedzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg podawaną co tydzień lub dawkę 80 mg podawaną co drugi tydzień (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia przez czas dłuższy niż 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio podając dawkę 40 mg co tydzień lub dawkę 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieChoroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Hulio w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie dawka 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę) z uwzględnieniem większego ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie indukcji. Po okresie indukcji zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Hulio, a przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieDoświadczenie związane z ponownym podawaniem produktu po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. W okresie leczenia podtrzymującego dawki kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. W przypadku niektórych pacjentów, u których nastąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania produktu Hulio do dawki 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej co drugi tydzień. U pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia, może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieWrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecana dawka produktu Hulio w schemacie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego to 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz 80 mg w 2. Tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę). Po okresie indukcji zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. W okresie leczenia podtrzymującego dawki kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. W przypadku niektórych pacjentów, u których nastąpi zmniejszenie odpowiedzi na leczenie, może być korzystne zwiększenie intensywności dawkowania produktu Hulio do dawki 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 2–8 tygodni leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieNie zaleca się kontynuacji leczenia produktem Hulio u pacjentów, u których w tym okresie nie uzyska się odpowiedzi na leczenie. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Hulio u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Hulio jest ograniczone. Leczenie produktem Hulio można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Hulio dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieZaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych grupach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 1). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1: Dawka produktu Hulio u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 10 kg do < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12. tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 2). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2: Dawka produktu Hulio u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 15 kg do < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieStosowania adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie produktu Hulio u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą plackowatą ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 3). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 15 kg do < 30 kg | Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 20 mg podawana co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieNależy dokładnie rozważyć, czy kontynuacja terapii przez okres dłuższy niż 16 tygodni jest wskazana u pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Hulio, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieDawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Hulio to 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie produktem Hulio podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie częstości dawkowania do dawki 40 mg podawanej co tydzień lub dawki 80 mg podawanej co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia przez czas dłuższy niż 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieJeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Leśniowskiego- Crohna ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 4). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4: Dawkowanie produktu Hulio u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszyod 4. tygodnia | | < 40 kg | Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania: | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawki: < 40 kg: 20 mg co tydzień ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w okresie maksymalnie 12. tygodni należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hulio u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (tabela 5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieProdukt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszy od4. tygodnia* |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hulio, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hulio u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieZapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV) Zalecaną dawkę produktu Hulio u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat z zapaleniem błony naczyniowej oka ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 6). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Hulio bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieRozpoczynając terapię produktem Hulio, jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia można podać dawkę nasycającą wynoszącą 40 mg u pacjentów o masie ciała < 30 kg oraz 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania dawki nasycającej produktu Hulio u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg DawkowanieW przypadku pacjentów wymagających stosowania dawki mniejszej niż pełna dawka 40 mg dostępny jest lek w fiolce z przeznaczeniem stosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktu W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zanotować nazwę i numer serii podanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF (ang. tumor necrosis factor ) są bardziej podatni na poważne zakażenia. Upośledzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń. W związku z tym przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu terapii adalimumabem pacjentów należy poddawać dokładnej obserwacji pod kątem występowania zakażeń, w tym gruźlicy. Ponieważ eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące, należy kontynuować obserwację pacjenta przez ten okres. Leczenia produktem Hulio nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku pacjentów narażonych na zakażenie prątkiem gruźlicy i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujące endemicznie grzybice, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza bądź blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem Hulio (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Hulio wystąpi nowe zakażenie, należy dokładnie obserwować i wykonać u nich badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Hulio należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając użycie adalimumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, co obejmuje też jednoczesne stosowanie immunosupresyjnych produktów leczniczych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościCiężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicy, spowodowanej zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym lub wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis . Do innych ciężkich zakażeń odnotowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. W związku z zakażeniami zgłaszano przypadki hospitalizacji lub zgonów. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowe zachorowania na gruźlicę. Zgłoszenia obejmowały przypadki gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościBadanie powinno zawierać szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami z czynną postacią gruźlicy oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórną próbę tuberkulinową i badanie RTG klatki piersiowej) (zastosowanie mogą mieć lokalne zalecenia). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie przypominającej dla pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów z osłabioną odpornością. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń związanych z leczeniem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia utajonej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Hulio należy rozpocząć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania produktu Hulio należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego u pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów, wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie doszło do rozwoju gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościPacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Hulio lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: gorączka, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, poty, kaszel, duszność i (lub) nacieki w płucach lub inna ciężka choroba ogólnoustrojowa ze współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze i natychmiast przerwać podawanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów tych rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV) i otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF, w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Należy wykonać u pacjentów badania w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV zaleca się konsultację u lekarza specjalizującego się w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia produktem Hulio, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV, należy zaprzestać podawanie produktu Hulio i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Zdarzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, rzadko wiązano z wystąpieniem nowych przypadków lub z nasileniem się istniejących objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, m.in zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie adalimumabu u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub ujawniły się niedawno. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Hulio, jeśli wystąpi którekolwiek z tych zaburzeń. Stwierdzono, że istnieje związek pomiędzy zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka należy wykonać badanie neurologiczne, a także regularnie wykonywać takie badanie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane ze stosowaniem adalimumabu w badaniach klinicznych występowały rzadko. Reakcje alergiczne inne niż ciężkie związane ze stosowaniem adalimumabu obserwowano podczas badań klinicznych niezbyt często. Odnotowano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna należy natychmiast zakończyć podawanie produktu Hulio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu z udziałem 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, zmniejszenia stężenia immunoglobulin ani zmian w liczbie limfocytów T, B, NK, monocytów/makrofagów, ani granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących leki z grupy antagonistów TNF zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, wśród pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Przypadki takie występowały jednak rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościRyzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów charakteryzującym się długotrwałym, wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistą TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy zakończonych zgonem wśród dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych (w wieku do 22 lat), które leczono antagonistami TNF, w tym adalimumabem (rozpoczęcie leczenia ≤18. roku życia). Chłoniaki stanowiły około połowy przypadków. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadko występujące nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościZ danych po wprowadzeniu do obrotu zebrano informacje o rzadko występujących przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zwykle powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych stwierdzonych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych pacjentów dorosłych leczonych jednocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane ze skojarzonym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i adalimumabu. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo- śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie ani pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościZ tego względu należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie adalimumabu u takich pacjentów (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Hulio należy wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie intensywnym leczeniem immunosupresyjnym oraz pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA (ang. psoralen + ultraviolet light A ), poddać badaniu na obecność innego niż czerniak raka skóry. Wśród pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, odnotowano również przypadki czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu (innego antagonisty TNF) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego odnotowano większą liczbę nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, wśród pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami w wywiadzie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone z powodu nałogowego palenia wyrobów tytoniowych. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem ma wpływ na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita grubego. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w wywiadzie, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościTaka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z miejscowymi zaleceniami. Reakcje hematologiczne Rzadko odnotowano przypadki pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej, w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkim pacjentom stosującym adalimumab należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na skazy krwotoczne (takich jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościSzczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano adalimumab lub placebo. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem wykonano wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni adalimumabem mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościZastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym dotyczącym innego antagonisty TNF zaobserwowano pogorszenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab również odnotowano przypadki pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność, stosując adalimumabu pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Adalimumab jest przeciwwskazany w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Hulio u pacjentów, u których pojawią się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpi zaostrzenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Hulio może prowadzić do powstania autoprzeciwciał. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościJeśli po leczeniu produktem Hulio u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny, a wynik oznaczenia przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA będzie dodatni, nie należy kontynuować leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Przypadki ciężkich zakażeń obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano jednocześnie anakinrę i etanercept (inny antagonista TNF), bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościNie zaleca się jednoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (takimi jak anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). Zabiegi chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu podczas przyjmowania adalimumabu, należy ściśle obserwować pod kątem rozwoju zakażeń, a w razie konieczności należy podjąć odpowiednie działania. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów przyjmujących adalimumab jest ograniczone. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Specjalne środki ostroznościNiedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują na to, że adalimumab nie powoduje nasilenia zwężeń ani nie wpływa na ich powstanie. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów w wieku powyżej 65 lat (3,7%) była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (1,5%). Niektóre z zakażeń zakończyły się zgonem. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko rozwoju zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Ten produkt zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce wynoszącej 0,8 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie adalimumabu badano w reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów u pacjentów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie metotreksat. Rozwój przeciwciał był większy w przypadku stosowania adalimumabu w monoterapii niż w przypadku stosowania adalimumabu wraz z metotreksatem. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu powodowało zwiększony rozwój przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania adalimumabu w skojarzeniu z abataceptem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Hulio. Ciąża Znaczna liczba (około 2100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem co najmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Głównym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z ciężką wadą wrodzoną. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWspółczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego żywego noworodka z ciężką wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31- 4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice wyjściowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędnych punktów końcowych: samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem; nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonym na małpach nie wykazano szkodliwego wpływu na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane dotyczące pourodzeniowej toksyczności adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα adalimumab podawany w okresie ciąży może wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju zakażenia. U niemowląt narażonych na działanie adalimumabu w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka matki w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku matki w stężeniu od 0,1% do 1% stężenia w surowicy matki. Podawane doustnie białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego adalimumab może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych przedklinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hulio może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Hulio mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Adalimumab oceniano u 9506 pacjentów uczestniczących w trwających 60 miesięcy lub dłużej kluczowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z grupą kontrolną. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneW kluczowych badaniach z grupą kontrolną uczestniczyło 6089 pacjentów przyjmujących adalimumab i 3801 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, u których zakończono leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas kluczowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% u pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% u pacjentów w grupach kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie śluzówki nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), ból głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Podczas stosowania adalimumabu odnotowano ciężkie działania niepożądane. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneLeki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu zgłaszano również wystąpienie zakażeń powodujących zgon i zagrażających życiu (w tym posocznicy, zakażeń oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i wystąpienie różnych nowotworów złośliwych (w tym białaczki, chłoniaka i chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego). Odnotowano również przypadki ciężkich zaburzeń hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadko występujące przypadki pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa- Johnsona. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież Na ogół typ i częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W tabeli 7 poniżej działania niepożądane uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneTabela 7: Działania niepożądane CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* | bardzo często | zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła oraz zapaleniepłuc wywołane przez wirus opryszczki) | | często | zakażenia ogólnoustrojowe (w tym posocznica, kandydoza i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów),zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tymodmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażenia grzybicze, zakażenia stawów | | niezbyt często | zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka,zapalenie uchyłków jelita1) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)* | często | rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny | | niezbyt często | chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka,nowotwór płuca i nowotwór tarczycy), czerniak** | | rzadko | białaczka1) | | nieznana | wątrobowo-śledzionowy chłoniak z komórek T1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego* | bardzo często | leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza), niedokrwistość | | często | leukocytoza, małopłytkowość | | niezbyt często | samoistna plamica małopłytkowa | | rzadko | pancytopenia |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia układu immunologicznego* | często | nadwrażliwość,reakcje alergiczne (w tym alergia sezonowa) | | niezbyt często | sarkoidoza1),zapalenie naczyń krwionośnych | | rzadko | anafilaksja1) | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często | zwiększenie stężenia lipidów | | często | hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia,odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | często | zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego* | bardzo często | ból głowy | | często | zaburzenia czucia (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego | | niezbyt często | incydent naczyniowo-mózgowy1), drżenie,neuropatia | | rzadko | stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo)1) | | Zaburzenia oka | często | zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek,zapalenie brzegów powiek, obrzęk oka | | niezbyt często | podwójne widzenie | | Zaburzenia ucha i błędnika | często | zawroty głowy | | niezbyt często | głuchota, szumy uszne | | Zaburzenia serca | często | tachykardia | | niezbyt często | zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca,zastoinowa niewydolność serca | | rzadko | zatrzymanie akcji serca | | Zaburzenia naczyniowe | często | nadciśnienie tętnicze,zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak | | niezbyt często | tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* | często | astma, duszność,kaszel | | niezbyt często | zatorowość płucna1), śródmiąższowa choroba płuc,przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc,wysięk opłucnowy1) | | rzadko | włóknienie płuc1) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często | ból brzucha, nudności i wymioty | | często | krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność,choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zespół Sjögrena | | niezbyt często | zapalenie trzustki, dysfagia,obrzęk twarzy | | rzadko | perforacja jelita1) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* | bardzo często | zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | | niezbyt często | zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny | | rzadko | zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) | | nieznana | niewydolność wątroby1) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | bardzo często | wysypka (w tym wysypka złuszczająca) | | często | nasilenie lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej dłoni i stóp)1), pokrzywka,wylew podskórny (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierna potliwość, łysienie1),świąd | | niezbyt często | poty nocne, bliznowacenie | | rzadko | rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1), zapalenie naczyń skóry1),liszajowate zmiany skórne1) | | nieznana | nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | bardzo często | bóle mięśniowo-szkieletowe | | często | skurcze mięśni (w tym zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi) | | niezbyt często | rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy | | rzadko | zespół toczniopodobny1) | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często | upośledzenie czynności nerek, krwiomocz | | niezbyt często | oddawanie moczu w nocy | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | niezbyt często | zaburzenia erekcji | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* | bardzo często | reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia) | | często | ból w klatce piersiowej,obrzęk, |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | | gorączka1) | | niezbyt często | stan zapalny | | Badania diagnostyczne* | często | zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi | | nieznana | zwiększenie masy ciała2 | | Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach | często | upośledzenie gojenia ran |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądane* dodatkowe informacje są dostępne w punktach 4.3, 4.4 i 4.8. ** z uwzględnieniem badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby. 1) z uwzględnieniem danych zgłaszanych spontanicznie. 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem podawanym raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Zapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk) w porównaniu z 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą. Na ogół reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneZakażenia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci wskaźnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok wśród pacjentów leczonych adalimumabem i 1,46 na pacjentorok wśród pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. Występowały przeważnie takie zakażenia, jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz prowadzonych metodą otwartej próby dotyczących stosowania adalimumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży odnotowano przypadki ciężkich zakażeń (w tym zakażeń prowadzących do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z przypadkami gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (takich jak rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis , kandydoza, aspergiloza i listerioza). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneWiększość przypadków gruźlicy wystąpiła podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków nowotworów złośliwych u 249 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien), przy ekspozycji wynoszącej 655,6 pacjentolat. Ponadto nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 192 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przy ekspozycji wynoszącej 498,1 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 77 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 60 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanej części kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u osób dorosłych, trwających co najmniej 12 tygodni, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjentolat u 5291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z wartością 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjentolat u 3444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneWspółczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych skóry innych niż czerniak wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Wśród tych nowotworów złośliwych skóry współczynniki występowania (95% przedział ufności) nowotworów płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Rozpatrując łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone ich badania kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 roku, obejmujące 6427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1000 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneObserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1000 pacjentolat, natomiast obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1000 pacjentolat. Na podstawie danych zebranych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu w okresie od stycznia 2003 roku do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, odnotowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1000 pacjentolat. Odnotowane współczynniki występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą, odpowiednio, około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o występujących rzadko przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneAutoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów biorących udział w badaniach I−V badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał. W tych badaniach klinicznych u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania, stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. Spośród 3441 osób leczonych adalimumabem w ramach wszystkich badań z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, u dwóch pacjentów wystąpiły objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po zakończeniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneZaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, w których okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien odnotowano zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,3% pacjentów w grupach kontrolnych. W większości przypadków zwiększenie aktywności ALT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneW badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów nie odnotowano zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w których okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,9% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneW okresie do 52 tygodni leczenia zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 osoby wyjściowo otrzymywały jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą, w których okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,8% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie, począwszy od 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądanetygodnia, 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, w których okres kontrolny trwał od 12 do 16 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni, z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dnia oraz 105,0 dni, odpowiednio, u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów w grupach kontrolnych, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 2,4% pacjentów w grupach kontrolnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneW kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności ALT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością ALT nie mieli objawów, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneJednakże po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej ciężkich zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach z udziałem dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych ograniczających dawkę. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna wynosząca 10 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Adalimumab oceniano u ponad 3000 osób we wszystkich badaniach klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało do 120 miesięcy. W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone. W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny, lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate , MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres 24 tygodni. W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź w skali ACR W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź | Badanie RA Ia** | Badanie RA IIa** | Badanie RA IIIa** | | Placebo/MTXc n=60 | Adalimumabb/MTXc n=63 | Placebo n=110 | Adalimumabb n=113 | Placebo/MTXc n=200 | Adalimumabb/MTXc n=207 | | ACR 20 | | | | | | | | 6 miesięcy | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | | 12 miesięcy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | 24,0% | 58,9% | | ACR 50 | | | | | | | | 6 miesięcy | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | | 12 miesięcy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | 9,5% | 41,5% | | ACR 70 | | | | | | | | 6 miesięcy | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | | 12 miesięcy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | Nie dotyczy | 4,5% | 23,2% |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu. b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień c MTX = metotreksat **p < 0,01; adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70. W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9). Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź | MTX n=257 | Adalimumab n=274 | Adalimumab/MTX n=268 | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | ACR 20 | | | | | | | | 52. tydzień | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | ˂0,001 | 0,043 | | 104. tydzień | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | ˂0,001 | 0,140 | | ACR 50 | | | | | | | | 52. tydzień | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | ˂0,001 | 0,317 | | 104. tydzień | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | ˂0,001 | 0,162 | | ACR 70 | | | | | | | | 52. tydzień | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | ˂0,001 | 0,656 | | 104.tydzień | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | ˂0,001 | 0,864 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70. W 52. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu w monoterapii (p <0,001) w zakresie uzyskania małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź w ocenie radiologicznej W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa TSS (ang. Total Sharp Score ) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10). W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo/MTXa | Adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień | Placebo/MTX - Adalimumab/MTX(95% przedział ufnościb) | Wartość p | | Wynik ocenyw całkowitej skali Sharpa | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4; 3,8) | <0,001c | | Wynik w skali oceny nadżerek | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9; 2,2) | ˂0,001 | | Wynik w skali oceny ZSSd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3; 1,4) | 0,002 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem i adalimumabem. c na podstawie analizy rang d zwężenie szpar stawowych W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11). Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTX n=257 (95%przedział ufności) | Adalimumab n=274(95% przedział ufności) | Adalimumab/ MTX n=268(95% przedział ufności) | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | Wynik oceny w całkowitejskali Sharpa | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | ˂0,001 | 0,0020 | ˂0,001 | | Wynik w skalioceny nadżerek | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | ˂0,001 | 0,0082 | ˂0,001 | | Wynik w skali oceny ZSS | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | ˂0,001 | 0,0037 | 0,151 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤ 0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p < 0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p < 0,002 i 44,5%; p < 0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej wynosiły odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo, a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey , SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV). W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p < 0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOsiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg oceniano w dwóch randomizowanych, trwających 24 tygodnie badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo u 393 pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (we wszystkich grupach wskaźnik BASDAI [ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ] wynosił 6,3), u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne była niewystarczająca. 79. (20,1%) pacjentom podawano jednocześnie lek modyfikujący przebieg choroby, a 37. (9,4%) – glikokortykoidy. Po okresie prowadzonym metodą ślepej próby nastąpiła faza otwarta, w której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg podskórnie co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 28 tygodni. Uczestnicy badania (n=215; 54,7%), u których nie uzyskano odpowiedzi 20 w skali ASAS w 12., 16. lub 20. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu otrzymywali w rozpoczętej wcześniej próbie otwartej adalimumab w dawce 40 mg podskórnie co drugi tydzień, a następnie traktowano ich jako osoby nieodpowiadające na leczenie w analizach statystycznych podwójnie ślepej próby. W większym badaniu I w ZZSK z udziałem 315 pacjentów wyniki wykazały statystycznie znamienną poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z placebo. Znaczącą odpowiedź na leczenie obserwowano po raz pierwszy w 2. tygodniu i utrzymywała się ona przez 24 tygodnie (tabela 12). Tabela 12: Odpowiedzi skuteczności zmniejszenia nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych w badaniu kontrolowanym placebo w ZZSK – badanie I CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź | Placebo N=107 | Adalimumab N=208 | | ASASa 20 | | | | 2. tydzień | 16% | 42%*** | | 12. tydzień | 21% | 58%*** | | 24. tydzień | 19% | 51%*** | | ASAS 50 | | | | 2. tydzień | 3% | 16%*** | | 12. tydzień | 10% | 38%*** | | 24. tydzień | 11% | 35%*** | | ASAS 70 | | | | 2. tydzień | 0% | 7%** | | 12. tydzień | 5% | 23%*** | | 24. tydzień | 8% | 24%*** | | BASDAIb 50 | | | | 2. tydzień | 4% | 20%*** | | 12. tydzień | 16% | 45%*** | | 24. tydzień | 15% | 42%*** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne***, ** Statystycznie istotne, gdy wartość p <0,001, <0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo w 2., 12. i 24. tygodniu. a oceny dotyczące zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa b wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa W 12. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem stwierdzono znacząco większą poprawę, utrzymującą się aż do 24. tygodnia włącznie, na podstawie wyników oceny wg kwestionariuszy SF-36 oraz ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire ). Podobne tendencje (nie wszystkie w sposób statystycznie znamienny) stwierdzono w mniejszym badaniu klinicznym II w ZZSK prowadzonym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym uczestniczyło 82 dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOsiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznym z podwójnie ślepa próbą z udziałem pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych (ang. non-radiographic axial spondyloarthritis , nr-axSpA). Badanie nr-axSpA I oceniało pacjentów z aktywną osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych. Badanie nr-axSpA II było badaniem z udziałem pacjentów z aktywną osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych, którzy zakończyli leczenie po osiągnięciu remisji podczas leczenia adalimumabem w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby. Badanie nr-axSpA I W trwającym 12 tygodni badaniu nr-axSpA I, będącym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, oceniano stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień u 185. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznepacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych (ze średnim wyjściowym wskaźnikiem BASDAI [ang. Batch Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ] wynoszącym 6,4 u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 6,5 u pacjentów otrzymujących placebo), u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej 1 lekiem NLPZ lub przeciwwskazanie do stosowania NLPZ. Trzydziestu trzech (18%) pacjentów leczono równocześnie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, a 146 (79%) pacjentów – lekami z grupy NLPZ. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali podskórnie adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 144 tygodni. Wyniki uzyskane w 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wykazały statystycznie znamienną poprawę przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywnej osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 13). Tabela 13: Odpowiedzi skuteczności leczenia w badaniu nr-axSpA I kontrolowanym placebo CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Metoda podwójnie ślepej próby Odpowiedź po 12 tygodniach | Placebo N=94 | Adalimumab N=91 | | ASASa 40 | 15% | 36%*** | | ASAS 20 | 31% | 52%** | | ASAS 5/6 | 6% | 31%*** | | ASDAS: częściowa remisja | 5% | 16%* | | BASDAIb 50 | 15% | 35%** | | ASDASc,d,e | -0,3 | -1,0*** | | ASDAS: nieaktywna postać choroby | 4% | 24%*** | | hs-CRPd,f,g | -0,3 | -4.7*** | | SPARCCh Badanie MRI: stawy krzyżowo- biodrowed,i | -0,6 | -3.2** | | SPARCC Badanie MRI kręgosłupad,j | -0,2 | -1,8** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea ocena wg spondyloarthritis international society b wskaźnik aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa c wynik oceny w skali ankylosing spondylitis disease activity d średnia zmiana w stosunku do punktu wyjścia e n=91 placebo; n=87 adalimumab f białko C-reaktywne o wysokiej wrażliwości (mg/l) g n=73 placebo; n=70 adalimumab h wg Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo i adalimumab j n=82 placebo; n=85 adalimumab ***, **, * różnica statystycznie znamienna (p), odpowiednio, <0,001, <0,01 i <0,05 dla wszystkich porównań między adalimumabem i placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby poprawa w odniesieniu do objawów przedmiotowych i podmiotowych utrzymywała się podczas leczenia adalimumabem do 156. tygodnia włącznie. Zahamowanie stanu zapalnego Znacząca poprawa objawów stanu zapalnego, mierzona stężeniem CRP o wysokiej czułości i w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) zarówno stawów krzyżowo-biodrowych, jak i kręgosłupa utrzymywała się u pacjentów leczonych adalimumabem do odpowiednio, 156. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznei 104. tygodnia włącznie. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Zależną od stanu zdrowia jakość życia i stan czynnościowy oceniano przy użyciu kwestionariuszy HAQ-S (ang. Health Assessment Questionnaire for Spondyloarthropathies – kwestionariusz oceny zdrowia w spondyloartropatiach) i SF-36. W porównaniu z placebo stosowanie adalimumabu wykazało znacząco większą poprawę w całkowitej ocenie punktowej HAQ-S i ocenie punktowej składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Score , PCS) kwestionariusza SF-36, w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia. Poprawa związanej ze zdrowiem jakości życia i funkcjonowania fizycznego utrzymywała się w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby do 156. tygodnia włącznie. Badanie nr-axSpA II 673. pacjentów z aktywną nr-axSpA (średnia wyjściowa ocena punktowa aktywności choroby [BASDAI] wynosiła 7,0), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na 2 NLPZ lub nietolerancję lub mieli przeciwwskazanie do stosowania NLPZ, zostało włączonych w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby nr-axSpA II, podczas którego otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień przez 28 tygodni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci ci mieli także obiektywne dowody zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych lub kręgosłupa w badaniu MRI lub podwyższony poziom hs-CRP. Pacjenci, którzy osiągnęli trwałą remisję przez co najmniej 12 tygodni (N=305) (ASDAS < 1,3 w tygodniu 16, 20, 24 i 28) podczas fazy otwartej badania, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kontynuację leczenia adalimumabem w dawce 40 mg co drugi tydzień (N=152) lub placebo (N=153) przez dodatkowe 40 tygodni w kontrolowanym placebo okresie z podwójnie ślepą próbą (całkowity czas trwania badania 68 tygodni). Pacjenci, u których wystąpiła reaktywacja choroby w okresie badania z podwójnie ślepą próbą mogli stosować adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień w leczeniu ratującym przez co najmniej 12 tygodni. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów bez reaktywacji w 68 tygodniu badania. Reaktywacja była definiowana jako ASDAS ≥ 2,1 przez dwie kolejne wizyty w odstępie czterech tygodni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW porównaniu z placebo, większy odsetek pacjentów przyjmujących adalimumab nie wykazywał reaktywacji choroby w fazie badania z podwójnie ślepą próbą (70,4% w porównaniu z 47,1%, p<0,001) (rycina 1). Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do braku reaktywacji w badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| PRAWDOPODOBIEŃSTWO BRAKU REAKTYWACJI | CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) leczenie placebo adalimumab ∆ cenzurowanie (obserwacja ucięta) Uwaga: P = placebo [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]; A = adalimumab [liczba zagrożonych pacjentów (z reaktywacją choroby)]. Spośród 68 pacjentów przydzielonych do grupy wykluczonej z leczenia, u których wystąpiła reaktywacja choroby, 65. ukończyło 12 tygodni leczenia ratującego adalimumabem, z czego 37. (56,9%) ponownie osiągnęło remisję (ASDAS <1,3) po 12 tygodniach wznowienia leczenia otwartego. W 68. tygodniu pacjenci otrzymujący kontynuację leczenia adalimumabem wykazali znamienną statystycznie większą poprawę objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywnej nr-axSpA w porównaniu z pacjentami przydzielonymi do badania wykluczenia z leczenia w okresie podwójnie ślepej próby (tabela 14). Tabela 14: Odpowiedzi skuteczności leczenia w kontrolowanym placebo badaniu nr-axSpA II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Podwójnie ślepa próba Odpowiedź w 68. tygodniu | Placebo N=153 | Adalimumab N=152 | | ASASa,b 20 | 47,1% | 70,4%*** | | ASASa,b 40 | 45,8% | 65,8%*** | | ASASa częściowa remisja | 26,8% | 42,1%** | | ASDASc nieaktywna choroba | 33,3% | 57,2%*** | | Częściowa reaktywacjad | 64,1% | 40,8%*** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea oceny w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. assessments of spondyloarthritis international society ) b wartość wyjściowa definiowana jako wartość wyjściowa w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby, w której pacjenci mieli aktywną chorobę. c ASDAS = skala aktywności w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis disease activity score ) d częściowa reaktywacja definiowana jako ASDAS ≥ 1,3, ale < 2,1 przez 2 kolejne wizyty. ***, ** różnica statystycznie znamienna (p) odpowiednio, < 0,001 i < 0,01 dla wszystkich porównań między adalimumabem a placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów U pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego badano stosowanie adalimumabu w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień w dwóch badaniach klinicznych z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo - badaniach ŁZS I i II. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ŁZS I, trwającym 24 tygodnie, leczeniu poddano 313 dorosłych pacjentów (około 50% z nich przyjmowało metotreksat), u których wykazano niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne. W badaniu ŁZS II, trwającym 12 tygodni, leczeniu poddano 100 pacjentów, u których wykazano niewystarczającą odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby. Po zakończeniu obu badań 383 pacjentów włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym adalimumab w dawce 40 mg podawano co drugi tydzień. Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność adalimumabu u pacjentów z artropatią łuszczycową przypominającą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ze względu na niewielką liczbę pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Tabela 15: Odpowiedź w skali ACR w badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Badanie ŁZS I | Badanie ŁZS II | | Odpowiedź | Placebo N=162 | Adalimumab N=151 | Placebo N=49 | Adalimumab N=51 | | ACR 20 | | | | | | 12. tydzień | 14% | 58%*** | 16% | 39%* | | 24. tydzień | 15% | 57%*** | Nie dotyczy | Nie dotyczy | | ACR 50 | | | | | | 12. tydzień | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** | | 24. tydzień | 6% | 39%*** | Nie dotyczy | Nie dotyczy | | ACR 70 | | | | | | 12. tydzień | 1% | 20%*** | 0% | 14% * | | 24. tydzień | 1% | 23%*** | Nie dotyczy | Nie dotyczy |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne*** p < 0,001 dla wszystkich porównań adalimumabu z placebo. * p < 0,05 dla wszystkich porównań adalimumabu z placebo. W badaniu ŁZS I odpowiedzi w skali ACR były podobne w przypadku jednoczesnego leczenia metotreksatem i bez takiego leczenia. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby odpowiedzi w skali ACR utrzymywały się przez okres do 136 tygodni. W badaniach dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów oceniano zmiany radiologiczne. Radiogramy dłoni, nadgarstków i stóp wykonano w punkcie początkowym i po upływie 24 tygodni okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci przyjmowali adalimumab lub placebo, a także po upływie 48 tygodni, gdy wszyscy pacjenci stosowali adalimumab metodą otwartej próby. Wykorzystano zmodyfikowaną całkowitą skalę Sharpa (mTSS), która uwzględnia ocenę stawów międzypaliczkowych dalszych (tj. nie jest ona identyczna ze skalą TSS stosowaną w reumatoidalnym zapaleniu stawów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie adalimumabem wiązało się z zahamowaniem tempa progresji procesu niszczenia stawów obwodowych w porównaniu z placebo, co ustalono na podstawie zmiany w stosunku do wartości wyjściowej wyniku uzyskanego w skali mTSS (wartość średnia ±SD) wynoszącej 0,8 ± 2,5 punktu w grupie placebo (po 24 tygodniach) w porównaniu z 0,0 ± 1,9 (p<0,001) punktu w grupie stosującej adalimumab (po 48 tygodniach). Wśród przyjmujących adalimumab osób, u których po upływie 48 tygodni nie stwierdzono progresji zmian radiologicznych w stosunku do punktu wyjścia (n = 102), u 84% pacjentów w całym okresie 144 tygodni leczenia nadal nie obserwowano progresji zmian radiologicznych. W 24. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano znamienną statystycznie poprawę funkcjonowania fizycznego, ocenianą przy użyciu kwestionariuszy HAQ i DF-36 (ang. Short Form Health Survey ). Poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się podczas kontynuacji badania metodą otwartej próby do 136. tygodnia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁuszczyca Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥ 12 lub ≥ 10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy). W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥ PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePhysician's Global Assessment , PGA) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%). W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWe wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez „umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16. tygodniu uzyskano odpowiedź PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 16 i 17). Tabela 16: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo N=398 n (%) | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) | | ≥ PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b | | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b | | PGA: brak zmian / minimalne zmiany | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków. b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo Tabela 17: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo N=53 n (%) | MTX N=110 n (%) | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) | | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a,b | | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c,d | | PGA: brak zmian / minimalne zmiany | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a,b |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby, i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneProfile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone. W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu z placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w, odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI ( ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index ), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis ) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index ) (patrz tabela 18). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥ 10% [60% pacjentów] oraz < 10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 18: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26 i 52 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Po 16 tygodniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo | Po 26 tygodniach z grupą kontrolnąotrzymującą placebo | Po52 tygodniach metodą otwartej próby | | Placebo N=108 | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=109 | Placebo N=108 | Adalimumab w dawce 40 mg codrugi tydzień N=109 | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=80 | | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 | | PGA-F: brak zmian / minimalne zmiany oraz co najmniej 2-stopniowa poprawa (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 | | Procentowa zmiana całkowitego wskaźnika NAPSI w ocenie paznokci | -7,8 | -44,2 a | -11,5 | -56,2a | -72,2 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo W 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0, w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0, w dawce 80 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePrzez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response ; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co najmniej 3 punkty w 11-punktowej skali. W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 19). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów choroby. Tabela 19: Badania HS I i II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Badanie HS I | Badanie HS II | | Placebo | Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień | Placebo | Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień | | Odpowiedź HiSCR | N = 154 | N = 153 | N=163 | N=163 | | (Hidradenitis suppurativa | 40 (26,0%) | 64 (41,8%)* | 45 (27,6%) | 96 (58,9%)*** | | clinical response)a | | | | | | ≥ 30% złagodzenie skórnych | N = 109 | N = 122 | N=111 | N=105 | | dolegliwości bólowychb | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%)*** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* P < 0,05; *** P < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów. b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym > 3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0-10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból. Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%). W porównaniu z placebo w 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication ; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 20). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 20: Odsetek pacjentów a uzyskujących odpowiedź HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo (zaprzestanie leczenia)N = 73 | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N = 70 | Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień N = 70 | | 24. tydzień | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | | 36. tydzień | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej przed zaprzestaniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI < 150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0 i 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0 i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0 i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0 i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0 i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0 i w 2. tygodniu. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70) poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu. Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I i II przedstawiono w tabeli 21. Tabela 21: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej nieleczeni infliksymabem | Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej leczeni infliksymabem | | Placebo N=74 | Adalimumab 80/40 mg N = 75 | Adalimumab 160/80 mg N=76 | Placebo N=166 | Adalimumab 160/80 mg N=159 | | 4. tydzień | | | | | | | Remisja kliniczna | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | | Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 22. Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo. Tabela 22: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień | Adalimumab w dawce 40 mg co tydzień | | 26. tydzień | N=170 | N=172 | N=157 | | Remisja kliniczna | 17% | 40%* | 47%* |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* | | Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** | | 56. tydzień | N=170 | N=172 | N=157 | | Remisja kliniczna | 12% | 36%* | 41%* | | Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* | | Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* wartość p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p < 0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach ChLC I i II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) uzyskano w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Bezpieczeństwo i skuteczność wielokrotnych dawek adalimumabu oceniano u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z kryterium obrazu endoskopowego 2–3 punktów) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, kontrolowanych placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu WZJG I 390 pacjentów uprzednio nieleczonych antagonistą TNF przydzielono losowo do grup otrzymujących placebo w tygodniach 0 i 2., 160 mg produktu Hulio w tygodniu 0, a następnie 80 mg w 2. tygodniu lub 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Po 2. tygodniu, pacjenci w obu grupach, w których stosowano adalimumab, otrzymywali dawkę 40 mg co drugi tydzień. Remisję kliniczną (definiowaną jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 bez oceny punktowej w podskali >1) oceniano w 8. tygodniu. W badaniu WZJG II 248 pacjentów otrzymywało dawkę 160 mg adalimumabu w tygodniu 0, 80 mg w 2. tygodniu i następnie 40 mg co drugi tydzień, natomiast 246 pacjentów otrzymywało placebo. Wyniki kliniczne oceniano w 8. tygodniu pod kątem indukcji remisji oraz w 52. tygodniu pod kątem utrzymywania się remisji. W 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu remisję kliniczną osiągnięto u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, u których zastosowano leczenie indukcyjne adalimumabem 160/80 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniu WZJG I (odpowiednio, 18% w stosunku do 9%, p=0,031) oraz w badaniu WZJG II (odpowiednio, 17% w stosunku do 9, p=0,019). W badaniu WZJG II spośród pacjentów leczonych adalimumabem, którzy byli w stanie remisji w 8. tygodniu, 21/41 (51%) pozostawało w stanie remisji w 52. tygodniu. W tabeli 23 przedstawiono wyniki całej populacji badania WZJG II. Tabela 23: Odpowiedź, remisja i wygojenie błony śluzowej w badaniu WZJG II (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień | | 52. tydzień | N=246 | N=248 | | Odpowiedź kliniczna | 18% | 30%* | | Remisja kliniczna | 9% | 17%* | | Wygojenie błony śluzowej | 15% | 25%* | | Remisja bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia | 6% (N=140) | 13%* (N=150) | | 8. i 52. tydzień | | | | Utrzymująca się odpowiedź | 12% | 24%** | | Utrzymująca się remisja | 4% | 8%* | | Utrzymujące się wygojenie błony śluzowej | 11% | 19%* |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRemisja kliniczna: ocena punktowa w skali Mayo ≤2 bez oceny punktowej w podskali >1 Odpowiedź kliniczną stanowi zmniejszenie, w porównaniu z wartością wyjściową, oceny punktowej aktywności choroby w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥30% oraz zmniejszenie w podskali oceny krwawienia z odbytnicy [ang. rectal bleeding subscore , RBS] o ≥ 1 lub bezwzględna ocena RBS wynosząca 0 lub 1; * wartość p < 0,05 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p < 0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Spośród pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną w 8. tygodniu, w 52. tygodniu odpowiedź stwierdzono u 47%, remisję u 29%, wygojenie błony śluzowej u 41% i remisję wolną od stosowania steroidów przez ≥ 90 dni u 20%. Około 40% pacjentów w badaniu WZJG II było uprzednio bez powodzenia leczonych innym antagonistą TNF – infliksymabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU tych pacjentów skuteczność adalimumabu była mniejsza w porównaniu z pacjentami uprzednio nieleczonymi antagonistą TNF. W 52. tygodniu wśród pacjentów uprzednio bez powodzenia leczonych antagonistą TNF uzyskano stan remisji u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 10% pacjentów otrzymujących adalimumab. Pacjenci z badań WZJG I i II mieli możliwość kontynuowania leczenia w otwartym, długookresowym badaniu III będącym przedłużeniem tych badań. Po 3 latach terapii adalimumabem 75% pacjentów (301/402) pozostawało w stanie remisji ocenianym za pomocą podskali Mayo. Współczynniki hospitalizacji W czasie 52 tygodni prowadzenia badań klinicznych WZJG I i II w grupie leczonej adalimumabem obserwowano mniejsze współczynniki hospitalizacji z wszystkich przyczyn oraz hospitalizacji związanych z WZJG w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneLiczba przypadków hospitalizacji z wszystkich przyczyn w grupie leczonej adalimumabem wynosiła 0,18 na pacjentorok w stosunku do 0,26 na pacjentorok w grupie otrzymującej placebo, a odpowiednie dane liczbowe dotyczące hospitalizacji związanych z WZJG wynosiły 0,12 na pacjentorok w stosunku do 0,22 na pacjentorok. Jakość życia W badaniu WZJG II leczenie adalimumabem doprowadziło do poprawy w ocenie wg kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ). Zapalenie błony naczyniowej oka Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku. Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz tabela 24). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 2). Tabela 24: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Analiza leczenia | N | Niepowodzenie N (%) | Mediana czasu do niepowodzenia leczenia (miesiące) | HRa | CI 95%dla HRa | Wartość pb | | Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV I | | Analiza pierwotna (ITT) | | | | | | | | Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- | | Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36;0,70 | <0,001 | | Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV II | | Analiza pierwotna (ITT) | | | | | | | | Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- | | Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 | 0,39;0,84 | 0,004 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wycofanych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wycofania z badania. a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem. b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang. c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia UV CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) lub w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie II) ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) CZAS (MIESIĄCE) Badanie UV I Leczenie Badanie UV II Leczenie CZAS (MIESIĄCE) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneUwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤ 0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego ≤ 0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤ 7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o < 5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów – z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. Jakość życia Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II. Immunogenność W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I i II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa). Badanie pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki leków z grupy NLPZ i (lub) prednizon (≤ 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej, jaką otrzymywali w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby, przedstawiono w tabeli 25. Tabela 25: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa wiekowa | Wyjściowa liczba pacjentów n (%) | Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna | | od 4 do 7 lat | 31 (18,1) | 10, 20 oraz 25 mg | | od 8 do 12 lat | 71 (41,5) | 20, 25 oraz 40 mg | | od 13 do 17 lat | 69 (40,4) | 25, 40 oraz 40 mg |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥ 3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥ 2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o > 30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby. Tabela 26: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | MTX | Bez MTX | | Faza | | | | Faza wstępna otwarta: 16 tygodni | | | | Odpowiedź 30w skali pediatrycznej ACR (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | | Wyniki dotyczące oceny skuteczności | | Faza z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby: 32 tygodnie | Adalimumab/MTX (N = 38) | Placebo/MTX (N = 37) | Adalimumab (N = 30) | Placebo (N = 28) | | Przypadki nasilenia objawów choroby pod koniec32. tygodniaa (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c | | Mediana czasudo nasilenia objawów choroby | >32 tygodnie | 20 tygodni | >32 tygodnie | 14 tygodni |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania w skojarzeniu adalimumabu i MTX w porównaniu z adalimumabem w monoterapii. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBiorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). Badanie pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała < 15 kg) z umiarkowanym lub ciężkim czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 20 mg/m 2 pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W okresie badania większość pacjentów przyjmowała równocześnie MTX, a w przypadku mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). W 12. i 24. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5% i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych. Odsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu wynosiły odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą u 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) chorujących na zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych o umiarkowanym nasileniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów losowo przydzielono do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej: -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej: -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePoprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych, takich jak liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik w skali ≥ 4; lub zmienione chorobowo > 20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo > 10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami lub wskaźnik PASI ≥ 20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. Tabela 27: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności w 16. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | MTXa N=37 | Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 | | PASI 75b | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | | PGA: brak zmian / minimalne zmianyc | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i byli oni obserwowani pod kątem braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (HS) u młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie adalimumabu są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneBezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (< 40 kg lub ≥ 40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index ) o wartości > 30. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) musiało zakończyć się niepowodzeniem. Ponadto należało wykazać brak odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥ 40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała < 40 kg. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 28. Tabela 28: Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Masa ciała pacjenta | Mała dawka | Standardowa dawka | | < 40 kg | 10 mg co drugi tydzień | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | 20 mg co drugi tydzień | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki oceny skuteczności Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤10. Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 29. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w tabeli 30. Tabela 29: Badanie ChLC z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzień N = 93 | Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzieńN = 95 | Wartość p* | | 26. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 38,7% | 28,4% | 0,075 | | Odpowiedź kliniczna | 59,1% | 48,4% | 0,073 | | 52. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 33,3% | 23,2% | 0,100 | | Odpowiedź kliniczna | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 30: Badanie ChLC z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzień | Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień | Wartość p1 | | Odstawienie kortykosteroidów | N= 33 | N=38 | | | 26. tydzień | 84,8% | 65,8% | 0,066 | | 52. tydzień | 69,7% | 60,5% | 0,420 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odstawienie leków immunomodulujących2 | N=60 | N=57 | | | 52. tydzień | 30,0% | 29,8% | 0,983 | | Remisja przetok3 | N=15 | N=21 | | | 26. tydzień | 46,7% | 38,1% | 0,608 | | 52. tydzień | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych. Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePo 5 latach leczenia adalimumabem spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopnione zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem podawanego metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w Tabeli 31. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 31: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb, cmaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznea Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 32). Tabela 32: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabb maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) | | Odpowiedź kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) | | Wygojenie błony śluzowej uodpowiadających na leczenie wg PMS w8. tygodniu | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) | | Remisja kliniczna u pozostających w remisjiwg PMS w 8. tygodniu | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) | | Remisja bez stosowania kortykosteroidów u odpowiadających na leczenie wg PMS w8. tygodniuc | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) | | a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 33). Tabela 33: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne | 8. tydzień | | Adalimumaba maksymalnie160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb,c maksymalnie160 mg w 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna wg PUCAI | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) | | Odpowiedź kliniczna wg PUCAI | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) | | 52. tydzień | | Adalimumabd maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabe maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź w PMS w 8. tygodniu | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) | | Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wPMS w 8. tygodniu | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczne| b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)w 2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneDwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI). W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneuveitis, UV) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem 90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne. Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała < 30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥ 30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym. Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 3, p < 0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego (ang. hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]). Placebo CZAS (TYGODNIE) Adalimumab Leczenie CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około dwa tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym 40 mg adalimumabu co drugi tydzień u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano równocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy podawano równocześnie metotreksat). Po podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki. Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z wielostawowym MIZS w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy stosowano jednocześnie metotreksat. U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym dawki 40 mg co drugi tydzień pacjentom osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, średnie (±SD) najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 68. tygodniu wynosiło 8,0 ± 4,6 µg/ml U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu. W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego- Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Zalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego- Crohna w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała (punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 4. tygodniu wynosiły 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów ≥ 40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów < 40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w grupach leczenia, do jakich ich losowo przydzielono, średnie (±SD) minimalne stężenia adalimumabu w surowicy oznaczone przed podaniem kolejnej dawki osiągnięte w 52. tygodniu wynosiły 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez 52 tygodnie. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów, u których zwiększono intensywność dawkowania z podawania co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenia adalimumabu w 52. tygodniu wynosiły 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). Po podaniu pacjentom z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 8 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznetygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Ekspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetyczneNie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG). Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych u pacjentów z MIZS (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek ekspozycja-odpowiedź na leczenie między stężeniami w osoczu, a odpowiedzią PedACR 50. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające połowę maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio: 0,4–47,6 i 1,9–10,5). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Właściwości farmakokinetycznePo uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. Stwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było mniejsze u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Upośledzenie czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań dotyczących toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz wpływ w okresie okołourodzeniowym badano u makaków jawajskich, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9–17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Nie wykonano badań dotyczących działania rakotwórczego adalimumabu ani standardowej oceny szkodliwego działania adalimumabu na płodność i noworodka ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz rozwój przeciwciał neutralizujących u tego gatunku. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Monosodu glutaminian Sorbitol (E 420) Metionina Polisorbat 80 Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Pojedyncza ampułko-strzykawka lub wstrzykiwacz mogą być przechowywane w temperaturze maksymalnie do 25°C przez okres do 8 tygodni. Ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz należy chronić przed światłem i wyrzucić, jeśli nie zostaną użyte w okresie tych 8 tygodni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce z automatyczną osłoną zabezpieczającą igłę. Strzykawka (polimery cyklicznych olefin) z korkiem (guma chlorobutylowa) i igłą (stal nierdzewna) oraz z nasadką na igłę (mieszana polimer butyl/dienowy i polipropylen). Wielkości opakowań: • 1 ampułko-strzykawka (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem) • 2 ampułko-strzykawki (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem) • 4 ampułko-strzykawki (z 4 gazikami nasączonymi alkoholem) • 6 ampułko-strzykawek (z 6 gazikami nasączonymi alkoholem) • 1 ampułko-strzykawka • 2 ampułko-strzykawki • 4 ampułko-strzykawki • 6 ampułko-strzykawek Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (zawierającym napełnioną strzykawkę) do jednorazowego użycia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg Dane farmaceutyczneWewnątrz wstrzykiwacza strzykawka (polimery cyklicznych olefin) z korkiem (guma chlorobutylowa) i igłą (stal nierdzewna) oraz z nasadką na igłę (mieszana polimer butyl/dienowy i polipropylen). Wielkości opakowań: • 1 wstrzykiwacz (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem) • 2 wstrzykiwacze (z 2 gazikami nasączonymi alkoholem) • 4 wstrzykiwacze (z 4 gazikami nasączonymi alkoholem) • 6 wstrzykiwaczy (z 6 gazikami nasączonymi alkoholem) • 1 wstrzykiwacz • 2 wstrzykiwacze • 4 wstrzykiwacze • 6 wstrzykiwaczy Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hulio 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 38,2 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny lub o barwie jasnobrązowawo-żółtej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) okazała się niewystarczająca. Produkt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów związanego z zapaleniem przyczepów ścięgien u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub nietolerancję takiego leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowaniaŁuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się one do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa , HS) u młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, łac. acne inversa ) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie standardowe, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną, na leczenie lekiem z grupy kortykosteroidów i (lub) lekiem immunomodulujący bądź u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takiego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis , UV) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu przewlekłego niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej przedniego odcinka oka u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne, nietolerancję leczenia konwencjonalnego lub u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Hulio powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Hulio jest wskazany. Lekarzom okulistom zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Hulio powinni otrzymać „Kartę przypominającą dla pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wykonywania wstrzyknięć, pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt Hulio, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Hulio należy zoptymalizować inne jednocześnie stosowane leczenie (np. kortykosteroidami i (lub) środkami immunomodulującymi). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieDawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 1). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1: Dawka produktu Hulio u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 10 kg do < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12. tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 2). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2: Dawka produktu Hulio u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 15 kg do < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieNie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien w wieku poniżej 6 lat. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą plackowatą ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 3). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | od 15 kg do < 30 kg | Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 20 mg podawana co drugi tydzień | | ≥ 30 kg | Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieNależy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Hulio, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Brak jest badań klinicznych ze stosowaniem adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieZalecana dawka produktu Hulio to 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie produktem Hulio w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień, można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej do drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieNależy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Leśniowskiego- Crohna ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 4). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca, począwszyod 4. tygodnia | | < 40 kg | Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzina leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie: | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu 160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawki: < 40 kg: 20 mg co tydzień ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hulio u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (tabela 5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieProdukt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Dawka indukcyjna | Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia* | | < 40 kg | | | | ≥ 40 kg | | |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hulio, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hulio u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieZapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV) Zalecaną dawkę produktu Hulio u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat z zapaleniem błony naczyniowej oka ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 6). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Hulio bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Schemat dawkowania | | < 30 kg | 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem | | ≥ 30 kg | 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieRozpoczynając terapię produktem Hulio, jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej można podać dawkę nasycającą wynoszącą 40 mg u pacjentów o masie ciała < 30 kg oraz 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania dawki nasycającej produktu Hulio u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych grupach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml DawkowanieSzczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Dla pacjentów, którym należy podawać pełną dawkę 40 mg w jednym wstrzyknięciu, dostępne są także wstrzykiwacze zawierające dawkę 40 mg i ampułko-strzykawki zawierające dawkę 40 mg. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktu W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zanotować nazwę i numer serii podanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF (ang. tumor necrosis factor ) są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Upośledzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń. W związku z tym przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu terapii adalimumabem pacjentów należy poddawać dokładnej obserwacji pod kątem występowania zakażeń, w tym gruźlicy. Ponieważ eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące, należy kontynuować obserwację pacjenta przez ten okres. Leczenia produktem Hulio nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku pacjentów narażonych na zakażenie prątkiem gruźlicy i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujące endemicznie grzybice, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza bądź blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem Hulio (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Hulio wystąpi nowe zakażenie, należy dokładnie obserwować i wykonać u nich badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Hulio należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając użycie adalimumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, co obejmuje też jednoczesne stosowanie immunosupresyjnych produktów leczniczych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościCiężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę, spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym lub wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis . Do innych ciężkich zakażeń odnotowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. W związku z zakażeniami zgłaszano przypadki hospitalizacji lub zgonów. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowe zachorowania na gruźlicę. Zgłoszenia obejmowały przypadki gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościBadanie powinno zawierać szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami z czynną postacią gruźlicy oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórną próbę tuberkulinową i badanie RTG klatki piersiowej) (zastosowanie mogą mieć lokalne zalecenia). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie przypominającej dla pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów z osłabioną odpornością. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń związanych z leczeniem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościW przypadku podejrzenia utajonej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Hulio należy rozpocząć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania produktu Hulio należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego u pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów, wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie doszło do rozwoju gruźlicy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościPacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Hulio lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: gorączka, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, poty, kaszel, duszność i (lub) nacieki w płucach lub inna ciężka choroba ogólnoustrojowa ze współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze i natychmiast przerwać podawanie produktu Hulio. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościU pacjentów tych rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV) i otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF, w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Należy wykonać u pacjentów badania w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV zaleca się konsultację u lekarza specjalizującego się w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia adalimumabem, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościNie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV, należy zaprzestać podawanie produktu Hulio i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Zdarzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, rzadko wiązano z wystąpieniem nowych przypadków lub z nasileniem się istniejących objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, m.in zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie adalimumabu u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub ujawniły się niedawno. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Hulio, jeśli wystąpi którekolwiek z tych zaburzeń. Stwierdzono, że istnieje związek pomiędzy zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka należy wykonać badanie neurologiczne, a także regularnie wykonywać takie badanie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane ze stosowaniem adalimumabu w badaniach klinicznych występowały rzadko. Reakcje alergiczne inne niż ciężkie związane ze stosowaniem adalimumabu obserwowano podczas badań klinicznych niezbyt często. Odnotowano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna należy natychmiast zakończyć podawanie produktu Hulio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu z udziałem 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, zmniejszenia stężenia immunoglobulin ani zmian w liczbie limfocytów T, B, NK, monocytów/makrofagów, ani granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących leki z grupy antagonistów TNF zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, wśród pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Przypadki takie występowały jednak rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościRyzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów charakteryzującym się długotrwałym, wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistą TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy zakończonych zgonem wśród dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych (w wieku do 22 lat), które leczono antagonistami TNF, w tym adalimumabem (rozpoczęcie leczenia ≤18. roku życia). Chłoniaki stanowiły około połowy przypadków. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadko występujące nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościZ danych po wprowadzeniu do obrotu zebrano informacje o rzadko występujących przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zwykle powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych stwierdzonych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych pacjentów dorosłych leczonych jednocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane ze skojarzonym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i adalimumabu. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo- śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie ani pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościZ tego względu należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie adalimumabu u takich pacjentów (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Hulio należy wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie intensywnym leczeniem immunosupresyjnym oraz pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA (ang. psoralen + ultraviolet light A ), poddać badaniu na obecność innego niż czerniak raka skóry. Wśród pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, odnotowano również przypadki czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu (innego antagonisty TNF) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego odnotowano większą liczbę nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, wśród pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami w wywiadzie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone z powodu nałogowego palenia wyrobów tytoniowych. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem ma wpływ na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita grubego. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w wywiadzie, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościTaka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z miejscowymi zaleceniami. Reakcje hematologiczne Rzadko odnotowano przypadki pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej, w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Hulio należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na skazy krwotoczne (takich jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć zaprzestanie leczenia adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościSzczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano adalimumab lub placebo. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem wykonano wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni adalimumabem mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościZastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym dotyczącym innego antagonisty TNF zaobserwowano pogorszenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab również odnotowano przypadki pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność, stosując adalimumab u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Adalimumab jest przeciwwskazany w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Hulio u pacjentów, u których pojawią się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpi zaostrzenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Hulio może prowadzić do powstania autoprzeciwciał. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościJeśli po leczeniu produktem Hulio u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny, a wynik oznaczenia przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA będzie dodatni, nie należy kontynuować leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Przypadki ciężkich zakażeń obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano jednocześnie anakinrę i etanercept (inny antagonista TNF), bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościNie zaleca się jednoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (takimi jak anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). Zabiegi chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu podczas przyjmowania produktu Hulio, należy ściśle obserwować pod kątem rozwoju zakażeń, a w razie konieczności należy podjąć odpowiednie działania. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów przyjmujących adalimumab jest ograniczone. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Specjalne środki ostroznościNiedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują na to, że adalimumab nie powoduje nasilenia zwężeń ani nie wpływa na ich powstanie. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów w wieku powyżej 65 lat (3,7%) była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (1,5%). Niektóre z zakażeń zakończyły się zgonem. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko rozwoju zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Ten produkt zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce wynoszącej 0,8 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie adalimumabu badano w reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów u pacjentów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie metotreksat. Rozwój przeciwciał był większy w przypadku stosowania adalimumabu w monoterapii niż w przypadku stosowania adalimumabu wraz z metotreksatem. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu powodowało zwiększony rozwój przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z abataceptem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Hulio. Ciąża Znaczna liczba (około 2100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem co najmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Głównym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z ciężką wadą wrodzoną. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWspółczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego żywego noworodka z ciężką wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31- 4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice wyjściowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędnych punktów końcowych: samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem; nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonym na małpach nie wykazano szkodliwego wpływu na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane dotyczące pourodzeniowej toksyczności adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα adalimumab podawany w okresie ciąży może wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju zakażenia. U niemowląt narażonych na działanie adalimumabu w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka matki w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku matki w stężeniu od 0,1% do 1% stężenia w surowicy matki. Podawane doustnie białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego adalimumab może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych przedklinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hulio może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Hulio mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Adalimumab oceniano u 9506 pacjentów uczestniczących w trwających 60 miesięcy lub dłużej kluczowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z grupą kontrolną. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneW kluczowych badaniach z grupą kontrolną uczestniczyło 6089 pacjentów przyjmujących adalimumab i 3801 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, u których zakończono leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas kluczowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% u pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% u pacjentów w grupach kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie śluzówki nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), ból głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Podczas stosowania adalimumabu odnotowano ciężkie działania niepożądane. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneLeki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu zgłaszano również wystąpienie zakażeń powodujących zgon i zagrażających życiu (w tym posocznicy, zakażeń oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i wystąpienie różnych nowotworów złośliwych (w tym białaczki, chłoniaka i chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego). Odnotowano również przypadki ciężkich zaburzeń hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadko występujące przypadki pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa- Johnsona. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneDzieci i młodzież Na ogół typ i częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W tabeli 7 poniżej działania niepożądane uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneTabela 7: Działania niepożądane CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze* | bardzo często | zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapaleniegardła, zapalenie nosa i gardła oraz zapalenie płuc wywołane przez wirus opryszczki) | | często | zakażenia ogólnoustrojowe (w tym posocznica, kandydoza i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów),zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażeniagrzybicze, zakażenia stawów | | niezbyt często | zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka,zapalenie uchyłków jelita1) | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)* | często | rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny | | niezbyt często | chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, nowotwór płuca i nowotwór tarczycy),czerniak** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | rzadko | białaczka1) | | nieznana | wątrobowo-śledzionowy chłoniak z komórek T1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego* | bardzo często | leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość | | często | leukocytoza, małopłytkowość | | niezbyt często | samoistna plamica małopłytkowa | | rzadko | pancytopenia | | Zaburzenia układu immunologicznego* | często | nadwrażliwość,reakcje alergiczne (w tym alergia sezonowa) | | niezbyt często | sarkoidoza1),zapalenie naczyń krwionośnych | | rzadko | anafilaksja1) | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | bardzo często | zwiększenie stężenia lipidów | | często | hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | często | zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego* | bardzo często | ból głowy | | często | zaburzenia czucia (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego | | niezbyt często | incydent naczyniowo-mózgowy1), drżenie,neuropatia | | rzadko | stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo)1) | | Zaburzenia oka | często | zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,obrzęk oka | | niezbyt często | podwójne widzenie | | Zaburzenia ucha i błędnika | często | zawroty głowy | | niezbyt często | głuchota, szumy uszne | | Zaburzenia serca | często | tachykardia | | niezbyt często | zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca | | rzadko | zatrzymanie akcji serca | | Zaburzenia naczyniowe | często | nadciśnienie tętnicze, |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | | zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak | | niezbyt często | tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia* | często | astma,duszność, kaszel | | niezbyt często | zatorowość płucna1), śródmiąższowa choroba płuc,przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc,wysięk opłucnowy1) | | rzadko | włóknienie płuc1) | | Zaburzenia żołądka i jelit | bardzo często | ból brzucha, nudności i wymioty | | często | krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność,choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zespół Sjögrena | | niezbyt często | zapalenie trzustki, dysfagia,obrzęk twarzy | | rzadko | perforacja jelita1) | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych* | bardzo często | zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych | | niezbyt często | zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny | | rzadko | zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1) | | nieznana | niewydolność wątroby1) | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | bardzo często | wysypka (w tym wysypka złuszczająca) | | często | nasilenie lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej dłoni i stóp)1), pokrzywka,wylew podskórny (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierna potliwość, łysienie1),świąd | | niezbyt często | poty nocne, bliznowacenie | | rzadko | rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1),zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1) | | nieznana | nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1) | | bardzo często | bóle mięśniowo-szkieletowe |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane| Układ/narząd | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | często | skurcze mięśni (w tym zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi) | | niezbyt często | rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy | | rzadko | zespół toczniopodobny1) | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | często | upośledzenie czynności nerek, krwiomocz | | niezbyt często | oddawanie moczu w nocy | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersi | niezbyt często | zaburzenia erekcji | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania* | bardzo często | reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumieńw miejscu wstrzyknięcia) | | często | ból w klatce piersiowej, obrzęk,gorączka1) | | niezbyt często | stan zapalny | | Badania diagnostyczne* | często | zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi | | nieznana | zwiększenie masy ciała2 | | Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach | często | upośledzenie gojenia ran |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądane* dodatkowe informacje są dostępne w punktach 4.3, 4.4 i 4.8. ** z uwzględnieniem badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby. 1) z uwzględnieniem danych zgłaszanych spontanicznie. 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneRopne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem podawanym raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Zapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu z 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą. Na ogół reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneZakażenia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci wskaźnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok wśród pacjentów leczonych adalimumabem i 1,46 na pacjentorok wśród pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. Występowały przeważnie takie zakażenia, jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz prowadzonych metodą otwartej próby dotyczących stosowania adalimumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży odnotowano przypadki ciężkich zakażeń (w tym zakażeń prowadzących do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z przypadkami gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (takich jak rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis , kandydoza, aspergiloza i listerioza). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneWiększość przypadków gruźlicy wystąpiła podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków nowotworów złośliwych u 249 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien), przy ekspozycji wynoszącej 655,6 pacjentolat. Ponadto nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 192 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przy ekspozycji wynoszącej 498,1 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneW badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 77 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 60 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanej części kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u osób dorosłych, trwających co najmniej 12 tygodni, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjentolat u 5291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z wartością 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjentolat u 3444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneWspółczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych skóry innych niż czerniak wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Wśród tych nowotworów złośliwych skóry współczynniki występowania (95% przedział ufności) nowotworów płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Rozpatrując łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone ich badania kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 roku, obejmujące 6427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1000 pacjentolat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneObserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1000 pacjentolat, natomiast obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1000 pacjentolat. Na podstawie danych zebranych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu w okresie od stycznia 2003 roku do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, odnotowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1000 pacjentolat. Odnotowane współczynniki występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą, odpowiednio, około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o występujących rzadko przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneAutoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów biorących udział w badaniach I−V badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał. W tych badaniach klinicznych u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania, stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. Spośród 3441 osób leczonych adalimumabem w ramach wszystkich badań z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, u dwóch pacjentów wystąpiły objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po zakończeniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneZaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, w których okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien odnotowano zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,3% pacjentów w grupach kontrolnych. W większości przypadków zwiększenie aktywności ALT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneW badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów nie odnotowano zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w których okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,9% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneW okresie do 52 tygodni leczenia zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 osoby wyjściowo otrzymywały jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą, w których okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,8% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie, począwszy od 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądanetygodnia, 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, w których okres kontrolny trwał od 12 do 16 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0., a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni, z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dnia oraz 105,0 dni, odpowiednio, u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów w grupach kontrolnych, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 2,4% pacjentów w grupach kontrolnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneW kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności ALT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością ALT nie mieli objawów, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneJednakże po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej ciężkich zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach z udziałem dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych ograniczających dawkę. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna wynosząca 10 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePo podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano jego działanie u ponad 3000 osób. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało do 120 miesięcy. W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneDawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone. W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate , MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneDotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres 24 tygodni. W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePo zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź w skali ACR W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź | Badanie RA Ia** | Badanie RA IIa** | Badanie RA IIIa** | | Placebo/MTXc n=60 | Adalimumabb/MTXc n=63 | Placebo n=110 | Adalimumabb n=113 | Placebo/MTXc n=200 | Adalimumabb/MTXc n=207 | | ACR 20 | | | | | | | | 6 miesięcy | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% | | 12 miesięcy | Niedotyczy | Nie dotyczy | Niedotyczy | Nie dotyczy | 24,0% | 58,9% | | ACR 50 | | | | | | | | 6 miesięcy | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% | | 12 miesięcy | Niedotyczy | Nie dotyczy | Niedotyczy | Nie dotyczy | 9,5% | 41,5% | | ACR 70 | | | | | | | | 6 miesięcy | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% | | 12 miesięcy | Niedotyczy | Nie dotyczy | Niedotyczy | Nie dotyczy | 4,5% | 23,2% |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień c MTX = metotreksat **p <0,01; adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70. W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9). Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź | MTX n=257 | Adalimumab n=274 | Adalimumab/MTX n=268 | Wartośćpa | Wartośćpb | Wartośćpc | | ACR 20 | | | | | | | | 52. tydzień | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | ˂0,001 | 0,043 | | 104. tydzień | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | ˂0,001 | 0,140 | | ACR 50 | | | | | | | | 52. tydzień | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | ˂0,001 | 0,317 | | 104. tydzień | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | ˂0,001 | 0,162 | | ACR 70 | | | | | | | | 52. tydzień | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | ˂0,001 | 0,656 | | 104. tydzień | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | ˂0,001 | 0,864 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70. W 52. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu w monoterapii (p <0,001) w zakresie osiągnięcia małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź w ocenie radiologicznej W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score, TSS) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10). W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby badania RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePo 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Placebo/MTXa | Adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień | Placebo/MTX - Adalimumab/MTX (95 % przedziałufnościb) | Wartość p | | Wynik oceny w całkowitej skali Sharpa | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4; 3,8) | <0,001c | | Wynik w skali oceny nadżerek | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9; 2,2) | ˂0,001 | | Wynik w skalioceny ZSSd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3; 1,4) | 0,002 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem i adalimumabem. c na podstawie analizy rang d zwężenie szpar stawowych W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11). Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | MTX n=257 (95%przedział ufności) | Adalimumab n=274 (95%przedział ufności) | Adalimumab/M TXn=268(95% przedział ufności) | Wartość pa | Wartość pb | Wartość pc | | Wynik ocenyw całkowitej skali Sharpa | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | ˂0,001 | 0,0020 | ˂0,001 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Wynik w skali oceny nadżerek | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | ˂0,001 | 0,0082 | ˂0,001 | | Wynik w skali oceny ZSS | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | ˂0,001 | 0,0037 | 0,151 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p <0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p <0,002 i 44,5%; p <0,001). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej wynosiły, odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo, a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey , SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneFunctional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV). W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p <0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneŁuszczyca plackowata u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥12 lub ≥10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy, poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy). W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA (ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePhysician Global Assessment ) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%). W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWe wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez „umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16. tygodniu uzyskano PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 12 i 13). Tabela 12: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Placebo N=398 n (%) | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%) | | ≥PASI 75a | 26 (6,5) | 578 (70,9)b | | PASI 100 | 3 (0,8) | 163 (20,0)b | | PGA: brak zmian / minimalne zmiany | 17 (4,3) | 506 (62,2)b |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków. b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo Tabela 13: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Placebo N=53 n (%) | MTX N=110 n (%) | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N=108n (%) | | ≥ PASI 75 | 10 (18,9) | 39 (35,5) | 86 (79,6)a,b | | PASI 100 | 1 (1,9) | 8 (7,3) | 18 (16,7)c,d | | PGA: brak zmian / minimalne zmiany | 6 (11,3) | 33 (30,0) | 79 (73,1)a,b |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneU łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneProfile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone. W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu z placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej), lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index ), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis ) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index ) (patrz tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥10% [60% pacjentów] oraz <10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 14: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26 i 52 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Po 16 tygodniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo | Po 26 tygodniach z grupą kontrolnąotrzymującą placebo | Po52 tygodniach metodą otwartej próby | | Placebo N=108 | Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 | Placebo N=108 | Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109 | Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=80 | | ≥ mNAPSI 75 (%) | 2,9 | 26,0a | 3,4 | 46,6a | 65,0 | | PGA-F: brak zmian / minimalne zmiany oraz co najmniej 2-stopniowa poprawa (%) | 2,9 | 29,7a | 6,9 | 48,9a | 61,3 | | Procentowa zmiana całkowitego wskaźnika NAPSI w ocenie paznokci | -7,8 | -44,2 a | -11,5 | -56,2a | -72,2 | | a p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie zrandomizowano do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePrzez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response) ; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co najmniej 3 punkty w skali 11-punktowej. W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 15). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów choroby. Tabela 15: Badania HS I II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Badanie HS I | Badanie HS II | | Placebo | Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień | Placebo | Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień | | Odpowiedź HiSCR (ang. | N = 154 | N = 153 | N=163 | N=163 | | Hidradenitis suppurativa | 40 (26,0%) | 64 (41,8%)* | 45 (27,6%) | 96 (58,9%)*** | | clinical response)a | | | | | | ≥30% złagodzenie skórnych | N = 109 | N = 122 | N=111 | N=105 | | dolegliwości bólowychb | 27 (24,8%) | 34 (27,9%) | 23 (20,7%) | 48 (45,7%)*** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne* P <0,05; *** P <0,001; adalimumab w stosunku do placebo a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów. b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym >3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0–10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból. Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%). W porównaniu z placebo w 12. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication ; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 16). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 16: Odsetek pacjentów a uzyskujących odpowiedź HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Placebo (zaprzestanie leczenia)N = 73 | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N = 70 | Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień N = 70 | | 24. tydzień | 24 (32,9%) | 36 (51,4%) | 40 (57,1%) | | 36. tydzień | 22 (30,1%) | 28 (40,0%) | 39 (55,7%) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej przed odstawieniem leczenia (56,0%). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneChoroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI <150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0. i 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0. i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0. i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0. i w 2. tygodniu. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie, wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0. i 40 mg w 2. tygodniu. W 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70), poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu. Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I II przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej nieleczeni infliksymabem | Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej leczeni infliksymabem | | Placebo N=74 | Adalimumab 80/40 mg N = 75 | Adalimumab 160/80 mg N=76 | Placebo N=166 | Adalimumab 160/80 mg N=159 | | 4. tydzień | | | | | | | Remisja kliniczna | 12% | 24% | 36%* | 7% | 21%* | | Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 24% | 37% | 49%** | 25% | 38%** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 18. Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo. Tabela 18: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów) CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Placebo | Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień | Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień | | 26. tydzień | N=170 | N=172 | N=157 | | Remisja kliniczna | 17% | 40%* | 47%* | | Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 27% | 52%* | 52%* | | Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia | 3% (2/66) | 19% (11/58)** | 15% (11/74)** | | 56. tydzień | N=170 | N=172 | N=157 | | Remisja kliniczna | 12% | 36%* | 41%* | | Odpowiedź kliniczna (CR-100) | 17% | 41%* | 48%* | | Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia | 5% (3/66) | 29% (17/58)* | 20% (15/74)** |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne* wartość p <0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p <0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach ChLC I II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) uzyskano w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneNastępnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku. Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczna Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz tabela 19). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 1). Tabela 19: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Analiza leczenia | N | Niepowodzenie N (%) | Mediana czasu do niepowodzenialeczenia (miesiące) | HRa | CI 95%dla HRa | Wartość pb | | Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV I | | Analiza pierwotna (ITT) | | | | | | | | Placebo | 107 | 84 (78,5) | 3,0 | -- | -- | -- | | Adalimumab | 110 | 60 (54,5) | 5,6 | 0,50 | 0,36; 0,70 | <0,001 | | Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV II | | Analiza pierwotna (ITT) | | | | | | | | Placebo | 111 | 61 (55,0) | 8,3 | -- | -- | -- | | Adalimumab | 115 | 45 (39,1) | NEc | 0,57 | 0,39; 0,84 | 0,004 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneUwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wykluczonych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wykluczenia z badania. a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem. b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang. c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Badanie UV I Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) Badanie UV II Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Uwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego ≤0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o <5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. Jakość życia Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II. Immunogenność W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneTworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa). Badanie pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej otrzymywanych w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przedstawiono w tabeli 20. Tabela 20: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Grupa wiekowa | Wyjściowa liczba pacjentów n (%) | Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna | | od 4 do 7 lat | 31 (18,1) | 10, 20 oraz 25 mg | | od 8 do 12 lat | 71 (41,5) | 20, 25 oraz 40 mg | | od 13 do 17 lat | 69 (40,4) | 25, 40 oraz 40 mg |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o >30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby. Tabela 21: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | MTX | Bez MTX | | Faza | | | | Faza wstępna otwarta: 16 tygodni | | | | Odpowiedź 30w skali pediatrycznej ACR (n/N) | 94,1% (80/85) | 74,4% (64/86) | | Wyniki dotyczące oceny skuteczności | | Faza z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby: 32 tygodnie | Adalimumab/MTX (N = 38) | Placebo/MTX (N = 37) | Adalimumab (N = 30) | Placebo (N = 28) | | Przypadki nasilenia objawów choroby pod koniec32. tygodniaa (n/N) | 36,8% (14/38) | 64,9% (24/37)b | 43,3% (13/30) | 71,4% (20/28)c | | Mediana czasudo nasilenia objawów choroby | >32 tygodnie | 20 tygodni | >32 tygodnie | 14 tygodni |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania adalimumabu w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneBiorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). Badanie pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała <15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W trakcie badania u większości pacjentów stosowano jednocześnie MTX, a u mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5% i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneOdsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu, wynosiły, odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien o nasileniu umiarkowanym. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePoprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych takich jak, liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza [ang. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePhysician’s Global Assessment , PGA]: ≥4; lub zmienione chorobowo >20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo >10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami; lub wskaźnik PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (maksymalnie 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 22: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności w 16. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | MTXa N=37 | Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38 | | PASI 75b | 12 (32,4%) | 22 (57,9%) | | PGA: brak zmian / minimalne zmianyc | 15 (40,5%) | 23 (60,5%) |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznea MTX = metotreksat b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i obserwowano ich w zakresie braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa, HS) u młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneBezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (<40 kg lub ≥40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index ) o wartości >30. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWłączano pacjentów, u których wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) zakończyło się niepowodzeniem. Ponadto mogli mieć w wywiadzie utratę odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie leczenia. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <40 kg. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 23. Tabela 23: Schemat leczenia podtrzymującego CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| Masa ciała pacjenta | Mała dawka | Standardowa dawka | | < 40 kg | 10 mg co drugi tydzień | 20 mg co drugi tydzień | | ≥ 40 kg | 20 mg co drugi tydzień | 40 mg co drugi tydzień |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneWyniki oceny skuteczności Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 24. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w tabeli 25. Tabela 24: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzieńN = 93 | Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzieńN = 95 | Wartość p* | | 26. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 38,7% | 28,4% | 0,075 | | Odpowiedź kliniczna | 59,1% | 48,4% | 0,073 | | 52. tydzień | | | | | Remisja kliniczna | 33,3% | 23,2% | 0,100 | | Odpowiedź kliniczna | 41,9% | 28,4% | 0,038 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 25: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Standardowa dawka40/20 mg co drugi tydzień | Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień | Wartość p1 | | Odstawienie kortykosteroidów | N= 33 | N=38 | | | 26. tydzień | 84,8% | 65,8% | 0,066 | | 52. tydzień | 69,7% | 60,5% | 0,420 | | Odstawienie leków immunomodulujących2 | N=60 | N=57 | | | 52. tydzień | 30,0% | 29,8% | 0,983 | | Remisja przetok3 | N=15 | N=21 | | | 26. tydzień | 46,7% | 38,1% | 0,608 | | 52. tydzień | 40,0% | 23,8% | 0,303 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych. Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePo 5 latach leczenia adalimumabem, spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w tabeli 26. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneTabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb, cmaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna | 13/30 (43,3%) | 28/47 (59,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby, wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneW 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | Adalimumaba maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31 | Adalimumabb maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 | | Remisja kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu | 9/31 (29,0%) | 14/31 (45,2%) | | Odpowiedź kliniczna uodpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu | 19/31 (61,3%) | 21/31 (67,7%) | | Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu | 12/31 (38,7%) | 16/31 (51,6%) | | Remisja kliniczna u pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu | 9/21 (42,9%) | 10/22 (45,5%) | | Remisja bez stosowania kortykosteroidów u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniuc | 4/13 (30,8%) | 5/16 (31,3%) | | a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczeniezgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneDodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | 8. tydzień | | Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30 | Adalimumabb,c maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47 | | Remisja kliniczna wg PUCAI | 10/30 (33,3%) | 22/47 (46,8%) | | Odpowiedź kliniczna wgPUCAI | 15/30 (50,0%) | 32/47 (68,1%) | | 52. tydzień | | Adalimumabd maksymalnie 40 mg co drugitydzień | Adalimumabe maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31 |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne | N=31 | | | Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu | 14/31 (45,2%) | 18/31 (58,1%) | | Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wgPMS w 8. tygodniu | 18/31 (58,1%) | 16/31 (51,6%) | | a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu. |
CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneDwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI). W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (uveitis, UV) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem 90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamicznePacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała <30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym. Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas. Odpowiedź kliniczna W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego (ang. hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]). Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne| PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA | CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczneCZAS (TYGODNIE) Leczenie --- Placebo — Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS, w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała wynoszącej < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneZalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna, w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby, dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała (punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące z dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetycznetygodniu wynosiło 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała <40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w przydzielonych im losowo grupach leczenia, średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 52. tygodniu wynosiło 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono częstość podawania dawki ze schematu co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenie adalimumabu w 52. tygodniu wynosiło 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneEkspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem w osoczu a wskaźnikiem PedACR 50. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetycznePozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio: 0,4-47,6 i 1,9–10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneŚrednia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień dorosłym pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano jednocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy jednocześnie podawano metotreksat). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki. U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetycznetygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneU dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było niższe u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Upośledzenie czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań dotyczących toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz wpływ w okresie okołourodzeniowym badano u makaków jawajskich, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9–17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Nie wykonano badań dotyczących działania rakotwórczego adalimumabu ani standardowej oceny szkodliwego działania adalimumabu na płodność i noworodka ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz rozwój przeciwciał neutralizujących u tego gatunku. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Monosodu glutaminian Sorbitol (E420) Metionina Polisorbat 80 Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce jednorazowego użycia (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma butylowa pokryta powłoką fluoropolimerową), aluminiową nakładką i zdejmowanym wieczkiem typu flip-off. Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pustą jałową strzykawkę, 1 jałową igłę, 1 jałową nasadkę na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawiera 2 fiolki (2 opakowania z 1 fiolką). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remicade 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg infliksymabu ( infliximabum ). Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym przez mysią linię komórkową hybridoma przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg infliksymabu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek jest w postaci liofilizowanej białej peletki. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Produkt leczniczy Remicade w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w ograniczaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u: dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), w tym metotreksatem. dorosłych pacjentów z ciężką, czynną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). W tych grupach pacjentów, badania radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna u dorosłych Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w: leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) środkami immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowania leczenie czynnej postaci choroby Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż i leczenie immunosupresyjne). Choroba Crohna u dzieci Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, które nie zareagowały na konwencjonalne leczenie, w tym leczenie kortykosteroidami, leczenie immunomodulacyjne i podstawowe leczenie dietetyczne, lub u których występowała nietolerancja czy też przeciwwskazania do takich sposobów leczenia. Produkt leczniczy Remicade badano wyłącznie w skojarzeniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowaniaWrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-MP lub AZA, lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na konwencjonalne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu aktywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, kiedy odpowiedź na poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) była niewystarczająca. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wskazania do stosowaniaProdukt leczniczy Remicade należy podawać: w skojarzeniu z metotreksatem lub sam u pacjentów, u których leczenie metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia W badaniach radiologicznych, u pacjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, że leczenie produktem leczniczym Remicade poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeń stawów obwodowych (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują innych schematów leczenia ogólnego w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub PUVA (patrz punkt 5.1). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Remicade powinno być rozpoczęte i prowadzone przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnych chorób jelit, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów lub łuszczycy. Produkt leczniczy Remicade należy podawać dożylnie. Infuzje produktu leczniczego Remicade powinny być wykonywane przez doświadczony personel medyczny, przeszkolony w wykrywaniu wszelkich problemów związanych z infuzjami. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Remicade powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta. W czasie leczenia produktem leczniczym Remicade, dawki stosowanych jednocześnie innych leków np. kortykosteroidów, czy leków immunosupresyjnych powinny być zoptymalizowane. Dawkowanie Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) 3 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Kolejne infuzje w dawce 3 mg/kg mc. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dawkowaniepodawane są po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni. Produkt leczniczy Remicade musi być podawany równocześnie z metotreksatem. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni leczenia. Jeśli odpowiedź pacjenta nie jest odpowiednia lub po tym okresie odpowiedź zaniknie, należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o około 1,5 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 7,5 mg/kg mc., co 8 tygodni. Alternatywnie można rozważyć podawanie dawki 3 mg/kg mc., w odstępie co 4 tygodnie. Jeśli uzyskano odpowiednią odpowiedź u pacjentów należy kontynuować leczenie wybraną dawką lub z wybraną częstością podawania. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia lub po dostosowaniu dawki. Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Crohna 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie dodatkowo 5 mg/kg mc. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dawkowaniepo 2 tygodniach od pierwszego podania leku. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 2 dawek nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli w ciągu 6 tygodni na podanie pierwszej infuzji. U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia: Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 6 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, a następnie infuzje co 8 tygodni lub Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy choroby wystąpią ponownie (patrz poniżej „Ponowne podanie” i punkt 4.4). Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieNależy dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku. Postać czynna choroby Crohna z przetokami 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 3 dawek nie należy kontynuować leczenia infliksymabem. U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia: Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni lub Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy podmiotowe lub przedmiotowe choroby nawrócą, a następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni (patrz poniżej „Ponowne podanie” i punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowaniePomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku. Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Crohna jest ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących stosunku korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieZ dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po podaniu trzech dawek. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego okresu. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 6 do 8 tygodni. Jeśli pacjent nie zareaguje na leczenie do 6 tygodnia (tj. po podaniu 2 dawek) nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu. Łuszczycowe zapalenie stawów 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Łuszczyca 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieJeśli pacjent nie zareaguje na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podaniu 4 dawek) nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu. Ponowne podanie w chorobie Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) Jeśli wystąpi nawrót objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, produkt leczniczy Remicade można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji. W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one gdy przerwa w stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stosowania produktu leczniczego Remicade po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponowne podanie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowaniePonowne podanie w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 6 do 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycowym zapaleniu stawów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycy Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w łuszczycy jednej dawki produktu leczniczego Remicade po 20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększenie liczby przypadków łagodnych lub średnio nasilonych reakcji związanych z infuzją w porównaniu do pierwszego kursu leczenia (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia po kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych wskazuje na większy odsetek reakcji na wlew, w tym poważnych reakcji na wlew, w porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowaniePonowne podanie leku w poszczególnych wskazaniach W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby ponownego włączenia produktu nie zaleca się stosowania schematu reindukcyjnego (patrz punkt 4.8). W tej sytuacji produkt leczniczy Remicade należy ponownie podać w dawce pojedynczej, a następnie w dawce podtrzymującej zgodnie z powyższymi zaleceniami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego Remicade w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania większej ilości informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Remicade u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Produktu leczniczego Remicade nie badano w tych grupach pacjentów. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieNie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Choroba Crohna (6 do 17 lat) 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 10 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą wymagać krótszych przerw między poszczególnymi dawkami, aby utrzymać korzyści kliniczne, podczas gdy u innych mogą wystarczyć dłuższe przerwy. U pacjentów, u których odstęp między dawkami skrócono do mniej niż 8 tygodni, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe. W przypadku osób, u których po zmianie odstępu między dawkami nie wykazano żadnych oznak wskazujących na dodatkowe korzyści terapeutyczne, należy starannie rozważyć możliwość kontynuowania terapii według schematu ze skróconym odstępem. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieNie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci z chorobą Crohna w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (6 do 17 lat) 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieŁuszczyca Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu łuszczycy. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieAktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Remicade powinien być podawany w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny. Wszystkich pacjentów, którym podano produkt leczniczy Remicade należy obserwować przez co najmniej 1-2 godzin po infuzji, aby zauważyć ostre reakcje związane z infuzją leku. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, taki jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol; można również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg DawkowanieKrótszy czas podawania wlewu we wskazaniach dla dorosłych U starannie wybranych dorosłych pacjentów, którzy tolerowali przynajmniej trzy początkowe 2-godzinne wlewy produktu leczniczego Remicade (faza indukcji) i otrzymują leczenie podtrzymujące, można uwzględnić podanie kolejnych wlewów w czasie nie krótszym niż 1 godzina. Jeśli w wyniku podania krótszego wlewu u pacjenta wystąpi reakcja poinfuzyjna, a leczenie ma być kontynuowane, można rozważyć wolniejsze tempo podawania wlewu. Nie przeprowadzono badań dotyczących krótszego czasu podawania wlewu w dawkach > 6 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). Instrukcje dotyczące przygotowania i sposobu podawania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem ostrych reakcji związanych z infuzją, w tym wstrząsu anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt 4.8). Ostre reakcje związane z infuzją, w tym wstrząs anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie infuzji (w ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po infuzji. Jeśli wystąpią ostre reakcje związane z infuzją, należy natychmiast przerwać infuzję. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, w skład którego wchodzi; adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Aby zapobiec umiarkowanym i przemijającym reakcjom związanym z infuzją, pacjent może wcześniej otrzymać np. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościleki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub) paracetamol. Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi są związane ze wzrostem częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Mała część reakcji związanych z infuzją należała do poważnych reakcji alergicznych. Obserwowano związek między powstawaniem przeciwciał wobec infliksymabu i skróceniem trwania odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanie immunomodulatorów było związane ze zmniejszeniem liczby przypadków powstawania przeciwciał wobec infliksymabu i częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przerywają leczenie immunosupresyjne przed lub podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, mają zwiększone ryzyko powstawania tych przeciwciał. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPrzeciwciała wobec infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia w próbkach surowicy. Jeśli wystąpią poważne reakcje należy zastosować leczenie objawowe i nie wolno podawać kolejnych infuzji produktu leczniczego Remicade (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości typu późnego. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego Remicade. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek opóźnionego działania niepożądanego natychmiast zasięgnął porady lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo uważnie obserwowani z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu późnego. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościZakażenia Pacjenci muszą być uważnie monitorowani z uwagi na możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Remicade. Eliminacja infliksymabu może trwać do 6 miesięcy, dlatego bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie. Leczenie produktem leczniczym Remicade należy przerwać jeśli u pacjenta wystąpią objawy poważnego zakażenia lub posocznicy. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Remicade. Pacjentom należy doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki potencjalnie zwiększające ryzyko zakażenia. Czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor alfa, TNF α ) pośredniczy w zapaleniu i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościDane doświadczalne wskazują, że TNF α jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że obrona gospodarza przeciw zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych infliksymabem. Należy zauważyć, że zahamowanie TNF α może maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę. Wczesne rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i rozpoczęcia leczenia. Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNiektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade, u których wystąpiło nowe zakażenie należy poddać bardzo dokładnej obserwacji oraz całościowemu procesowi diagnostycznemu. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Remicade i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania zakażenia. Gruźlica Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade. Należy zauważyć, że w większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub gruźlica prosówkowa. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade, każdy pacjent musi być zbadany w kierunku występowania czynnej lub utajonej gruźlicy. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościBadanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami chorymi na gruźlicę i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia immunosupresyjnego. Należy również przeprowadzić u wszystkich pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie badania przesiewowe (na przykład próba tuberkulinowa, rentgen klatki piersiowej i (lub) test wydzielania interferonu gamma). Zaleca się, aby przeprowadzenie tych badań odnotować w karcie przypominającej dla pacjenta. Należy pamiętać, że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z obniżoną odpornością. W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy nie można rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.3). Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościWe wszystkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynące z leczenia produktem leczniczym Remicade. W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy podjąć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami. U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy i ujemnym testem w kierunku gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade. Zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy także rozważyć u pacjentów z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w przeszłości, gdy nie można uzyskać potwierdzenia, czy otrzymali oni odpowiednie leczenie. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu. Wszystkich pacjentów należy informować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia produktem leczniczym Remicade. Inwazyjne zakażenia grzybicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej. Należy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościInwazyjne zakażenia grzybicze mogą występować raczej w postaci choroby rozsianej, niż umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem badania w kierunku antygenów i przeciwciał mogą dawać wyniki ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z uwzględnieniem zarówno ryzyka ciężkiej infekcji grzybiczej, jak i ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego. U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania produktu leczniczego Remicade przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. Choroba Crohna z przetokami U pacjentów z chorobą Crohna z przetokami z ostrymi, ropnymi przetokami nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Remicade do czasu wykluczenia obecności źródła możliwej infekcji w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościWznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym infliksymab, którzy byli długotrwałymi nosicielami wirusa HBV występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań w kierunku HBV zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Remicade, należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościOdpowiednie dane dotyczące leczenia pacjentów, którzy są nosicielami wirusa HBV, lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF w celu zahamowania wznowy HBV, nie są dostępne. U pacjentów, u których doszło do wznowy wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Remicade i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia wspomagającego. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W pojedynczych przypadkach w wyniku niewydolności wątroby doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w kierunku uszkodzenia wątroby. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi żółtaczka i (lub) aktywność AlAT jest ≥ 5 razy większa niż górna granica normy, należy zaniechać stosowania produktu leczniczego Remicade i wykonać dokładne badania występujących zaburzeń. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i anakinry W badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i innego związku hamującego TNF α - etanerceptu było związane z ciężkimi zakażeniami i neutropenią bez zwiększenia skuteczności w porównaniu do etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj działań niepożądanych obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących TNF α . Z tego względu nie zaleca się kojarzenia produktu leczniczego Remicade z anakinrą. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i abataceptu W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej korzyści klinicznej. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNie zaleca się stosowania produktu leczniczego Remicade w skojarzeniu z abataceptem. Równoczesne podawanie innych leków biologicznych Dane dotyczące podawania infliksymabu równocześnie z innymi produktami leczniczymi biologicznymi stosowanymi w leczeniu takich samych chorób, jakie leczy się infliksymabem, są niewystarczające. Nie zaleca się podawania infliksymabu równocześnie z tymi lekami biologicznymi ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych potencjalnych interakcji farmakologicznych. Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z grupy DMARDS na inny produkt leczniczy biologiczny z grupy DMARDS Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a pacjenci powinni być nadal monitorowani, gdyż nakładanie się na siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zakażenia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościSzczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade pacjenci otrzymali w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinni przyjąć zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Pacjenci stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczących w badaniu ASPIRE u podobnego odsetka pacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus: placebo [n = 17], Remicade w dawce 3 mg/kg mc. [n = 27] lub 6 mg/kg mc. [n = 46]) uzyskano skuteczne dwukrotne zwiększenie miana przeciwciał po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom, co świadczy o tym, że produkt leczniczy Remicade nie zakłóca humoralnej odpowiedzi immunologicznej niezależnej od limfocytów T. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościJednak wyniki badań przedstawione w opublikowanych artykułach dotyczące stosowania produktu leczniczego w różnych wskazaniach (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, chorobie Crohna) wskazują na to, że szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów podawane w trakcie leczenia anty-TNF, w tym produktu leczniczego Remicade, mogą wywołać słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nieotrzymujących leczenia anty-TNF. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje/czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Dane dotyczące odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF są ograniczone. Po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może dojść do rozwoju zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z produktem leczniczym Remicade. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościEkspozycja niemowlęcia w okresie życia płodowego U niemowląt narażonych w okresie życia płodowego na infliksymab, zgłaszano przypadki zgonów z powodu rozsianego zakażenia prątkami Bacillus Calmette-Guérin (ang. Bacillus Calmette-Guérin, BCG) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Po porodzie zaleca się zachowanie dwunastomiesięcznego okresu oczekiwania przed podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.6). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościEkspozycja niemowlęcia karmionego piersią Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkt 4.6). Czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym, takich jak atenuowane bakterie (np. szczepionka BCG podawana dopęcherzowo w ramach immunoterapii przeciwnowotworowej), może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z produktem leczniczym Remicade. Zjawiska autoimmunizacyjne Względny niedobór TNF α wywołany leczeniem anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościJeśli u chorego leczonego produktem leczniczym Remicade wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). Przypadki neurologiczne Stosowanie czynników hamujących aktywność TNF, takich jak infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego i chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillain-Barré. Zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom z istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń demielinizacyjnych przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade. Jeśli rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Remicade. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne W tych badaniach klinicznych czynników hamujących aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilość przypadków nowotworów złośliwych w tym chłoniaków u pacjentów otrzymujących związki hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup kontrolnych. W czasie badań klinicznych dla wszystkich zarejestrowanych wskazań częstość występowania chłoniaków u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej, ale chłoniaki występowały rzadko. W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą TNF opisywano przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wieloletnią wysoką aktywnością choroby, stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania na chłoniaka lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościW eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie produktu leczniczego Remicade u pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), stwierdzono występowanie większej ilości nowotworów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade niż u pacjentów grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając leczenie. Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami hamującymi aktywność TNF. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNależy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą, u których stosowano intensywne leczenie immunosupresyjne lub długotrwałe leczenie PUVA. W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 22. roku życia) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat) opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony (ang. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPrawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z produktem leczniczym Remicade. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym produkt leczniczy Remicade, zgłaszano przypadki występowania czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju raka skóry. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPopulacyjne retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych ze szwedzkich rejestrów medycznych wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat. Należy kontynuować rutynowe badania przesiewowe u kobiet leczonych produktem leczniczym Remicade, w tym u kobiet w wieku powyżej 60 lat. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy wcześniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed rozpoczęciem leczenia i w czasie trwania choroby badać w regularnych odstępach czasu w kierunku dysplazji. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościBadanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Obecnie dostępne dane nie wykazują, że leczenie infliksymabem wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego. Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją leczonych produktem leczniczym Remicade, ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta powinny być dokładnie rozważone przez lekarza. Niewydolność serca Produkt leczniczy Remicade należy ostrożnie podawać pacjentom z umiarkowaną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II). Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilania się istniejących (patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia produktem leczniczym Remicade. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościReakcje hematologiczne U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym produkt leczniczy Remicade, obserwowano przypadki niedokrwistości aplastycznej, leukopenii, neutropenii oraz trombocytopenii. Wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję (np. utrzymująca się gorączka, powstawanie siniaków, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Remicade. Inne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Remicade u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, włączając plastykę stawu, jest ograniczone. W przypadku planowania zabiegu operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania infliksymabu. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, muszą być bardzo uważnie monitorowani czy występują u nich ewentualne zakażenia, dlatego należy zastosować odpowiednie środki. W przypadku choroby Crohna brak odpowiedzi na leczenie może wskazywać na obecność ustalonego włókniejącego zwężenia jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodu wskazujacego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia włókniejącego zwężenia jelita. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych produktem leczniczym Remicade, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Część zakażeń miała skutek śmiertelny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościDzieci i młodzież Zakażenia W badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano u większego odsetka dzieci w porównaniu do pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Szczepienia Zaleca się, aby dzieci przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade otrzymały w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinny przyjąć w danym wieku zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Dzieci i młodzież stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym Remicade, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościPozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego AZA lub 6-MP z produktem leczniczym Remicade. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Specjalne środki ostroznościNie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Produkt leczniczy Remicade zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za ”wolny od sodu”. Produkt leczniczy Remicade jest jednak rozcieńczany w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą Crohna wykazano, że jednoczesne podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów i infliksymabu ogranicza tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi. Jednakże wyniki te nie są pewne z uwagi na ograniczenia zastosowanej metody oznaczania infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi w surowicy. Kortykosteroidy nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę infliksymabu. Nie zaleca się kojarzenia produktu leczniczego Remicade z innymi biologicznymi, produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tych samych chorób, w których podaje się produkt leczniczy Remicade, w tym także z anakinrą i abataceptem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg InterakcjeNie zaleca się równoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z produktem leczniczym Remicade. Nie zaleca się także podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby zapobiec zajściu w ciążę. Stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno obejmować również okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia produktem leczniczym Remicade. Ciąża Umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu w czasie których zastosowano infliksymab, w tym około 1100 ciąż w czasie których stosowano infliksymab w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Na podstawie badania obserwacyjnego prowadzonego w północnej Europie, u kobiet u których stosowano infliksymab w czasie ciąży (z jednoczesnym stosowaniem lub bez jednoczesnego stosowania leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów, 270 ciąż) zaobserwowano zwiększone ryzyko (OR, 95% CI; wartość p) wykonania cesarskiego cięcia (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), wystąpienia porodu przedwczesnego (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), noworodków za małych w stosunku do wieku ciążowego (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) oraz noworodków z niską masą urodzeniową (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) w porównaniu do kobiet u których stosowano wyłącznie leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy (6460 ciąż). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPotencjalne znaczenie narażenia na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej w tych przypadkach pozostaje niejasne. Z uwagi na hamowanie TNFα, infliksymab podawany w czasie ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodków. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które wybiórczo hamuje aktywność mysiego TNFα, nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki oraz działania embriotoksycznego i teratogennego (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Infliksymab należy stosować u kobiet w okresie ciąży wyłącznie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Infliksymab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia płodowego na infliksymab mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsianego zakażenia, które może zagrażać życiu. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (np. szczepionki BCG) niemowlętom, narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksymab był wykrywany w niewielkich ilościach w mleku ludzkim w stężeniach do 5% stężenia w surowicy u matki. Infliksymab był także wykrywany w surowicy u niemowlęcia po ekspozycji na infliksymab podczas karmienia piersią. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęChociaż przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowlęcia karmionego piersią będzie niska, ponieważ infliksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne. Można rozważyć stosowanie infliksymabu podczas karmienia piersią. Płodność Niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu infliksymabu na płodność i funkcje rozrodcze (patrz punkt 5.3). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Remicade może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Remicade mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia górnych dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem czynników blokujących TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Remicade należały reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, nowotwory u dzieci, sarkoidoza/reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Crohna) oraz ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneWykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane, zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, obejmujące także przypadki zakończone zgonem. Działania niepożądane uporządkowane według klasyfikacji układów narządowych uporządkowano wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo często: Zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem herpes).Często: Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień).Niezbyt często: Gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybica paznokci). |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Rzadko: Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia grzybicze [pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza], zakażenia bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe [wirus cytomegalii]), zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.Częstość nieznana: Zakażenie z przełamania po zaszczepieniu (po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab)*. | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Rzadko: Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka, czerniak, rak szyjki macicy.Częstość nieznana: Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnie u młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), rakz komórek Merkla, mięsak Kaposiego. | | Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych.Niezbyt często: Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza.Rzadko: Agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna,samoistna plamica małopłytkowa. | | Zaburzenia układu immunologicznegoCzęsto: Reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego.Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, choroba posurowicza, objawy przypominające chorobę posurowiczą.Rzadko: Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcja sarkoidopodobna. | | Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często: Dyslipidemia. | | Zaburzenia psychiczneCzęsto: Depresja, bezsenność.Niezbyt często: Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość.Rzadko: Apatia. | | Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: Ból głowy.Często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoi pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja.Niezbyt często: Napad padaczkowy, neuropatia.Rzadko: Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie nerwu wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego (takie jak: zespół Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna i wieloogniskowa neuropatia ruchowa).Częstość nieznana: Incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją. |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówek.Niezbyt często: Zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień.Rzadko: Wewnętrzne zapalenie oka.Częstość nieznana: Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji. | | Zaburzenia sercaCzęsto: Tachykardia, kołatania serca.Niezbyt często: Niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie), arytmia, omdlenia, bradykardia.Rzadko: Sinica, wysięk osierdziowy.Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. | | Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy.Niezbyt często: Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki.Rzadko: Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń. | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok.Często: Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa.Niezbyt często: Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysięk opłucnowy.Rzadko: Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc). | | Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Bóle brzucha, nudności.Często: Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie.Niezbyt często: Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenie trzustki, zapalenie warg. | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz.Niezbyt często: Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.Rzadko: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka.Częstość nieznana: Niewydolność wątroby. | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie.Niezbyt często: Wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawka skórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacja skóry.Rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA dermatoza pęcherzowa (ang. linear IgA bullous dermatosis, LABD), ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), reakcje liszajowate.Częstość nieznana: Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego. |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców. | | Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zakażenie układu moczowego.Niezbyt często: Odmiedniczkowe zapalenie nerek. | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Zapalenie pochwy. | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Reakcje związane z infuzją, ból.Często: Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu podania, dreszcze, obrzęk.Niezbyt często: Zaburzenia procesów gojenia.Rzadko: Zmiany ziarniniakowe. | | Badania diagnostyczneNiezbyt często: Dodatnie autoprzeciwciała.Rzadko: Nieprawidłowy układ dopełniacza. |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane* w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG), patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z infuzją Reakcje związane z infuzją zdefiniowano w badaniach klinicznych jako każde zdarzenie niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. W badaniach klinicznych III fazy, u około 18% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 5% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiły reakcje związane z infuzją. Reakcja poinfuzyjna wystąpiła u większej liczby pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab w monoterapii niż u pacjentów przyjmujących infliksymab jednocześnie z lekami immunomodulującymi. Zaprzestano leczenia u około 3% pacjentów z powodu działań związanych z infuzją. Objawy ustąpiły u wszystkich pacjentów w wyniku wdrożenia odpowiedniego leczenia lub samoistnie. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneW grupie leczonej infliksymabem, w której reakcja poinfuzyjna wystąpiła w fazie indukcji (do 6 tygodnia), w okresie leczenia podtrzymującego (od 7 do 54 tygodnia) reakcja poinfuzyjna wystąpiła u 27% pacjentów. W grupie, w której w fazie indukcji nie wystąpiła reakcja poinfuzyjna, w okresie leczenia podtrzymującego wystąpiła ona u 9% pacjentów. W badaniu klinicznym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (ASPIRE), czas trwania pierwszych trzech wlewów miał wynosić ponad 2 godziny. U pacjentów, u których nie wystąpiły ciężkie reakcje poinfuzyjne, czas trwania kolejnych wlewów mógł być skrócony do nie mniej niż 40 minut. W tym badaniu klinicznym, 66% pacjentów (687 na 1040) otrzymało przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania - 90 minut lub krócej, a 44% pacjentów (454 na 1040) otrzymało przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania - 60 minut lub krócej. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneWśród pacjentów leczonych infliksymabem, którzy otrzymali przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania, reakcje związane z infuzją wystąpiły u 15% pacjentów a ciężkie reakcje związane z infuzją u 0,4% pacjentów. W badaniu klinicznym SONIC z udziałem pacjentów z chorobą Crohna reakcje związane z infuzją wystąpiły u 16,6% (27/163) pacjentów przyjmujących infliksymab w monoterapii, u 5% (9/179) pacjentów przyjmujących infliksymab w skojarzeniu z AZA oraz u 5,6% (9/161) pacjentów przyjmujących AZA w monoterapii. Jedna ciężka reakcja związana z infuzją (< 1%) wystąpiła u pacjenta przyjmującego infliksymab w monoterapii. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego Remicade do obrotu, z jego podawaniem związane były przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego skurczu oskrzeli oraz drgawek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneObserwowano przypadki przemijającej utraty wzroku występujące w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji produktu leczniczego Remicade. Obserwowano przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca. Niektóre z nich występowały w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Obserwowano również incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Reakcje na wlew po ponownym podaniu produktu leczniczego Remicade Przeprowadzono badanie kliniczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką łuszczycą mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia podtrzymującego za pomocą produktu leczniczego Remicade w porównaniu z ponownym leczeniem według schematu indukcyjnego (maksymalnie cztery wlewy w tygodniu zerowym, 2., 6. i 14.) po rzucie choroby. Pacjenci nie otrzymywali równolegle żadnych leków immunosupresyjnych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePoważne reakcje na wlew stwierdzono u 4% (8/219) pacjentów z grupy poddanej ponownemu leczeniu oraz u < 1% (1/222) pacjentów z grupy poddanej leczeniu podtrzymującemu. Większość poważnych reakcji na wlew miało miejsce podczas drugiego wlewu w 2. tygodniu. Odstęp pomiędzy ostatnią dawką podtrzymującą a pierwszą dawką reindukcyjną wynosił od 35 do 231 dni. Objawy obejmowały między innymi duszność, pokrzywkę, obrzęk twarzy i niedociśnienie. We wszystkich przypadkach leczenie produktem leczniczym Remicade przerwano i (lub) zastosowano inne leczenie, uzyskując całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nadwrażliwość typu późnego W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok. W badaniach dotyczących łuszczycy reakcje nadwrażliwości typu późnego występowały we wczesnym okresie leczenia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneObjawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z gorączką i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle gardła i bóle głowy. Brak wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości typu późnego po przerwie w stosowaniu produktu leczniczego Remicade dłuższej niż 1 rok. Jednakże ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego Remicade (patrz punkt 4.4). W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi infuzjami u pacjentów z chorobą Crohna (ACCENT I study) częstość występowania objawów przypominających chorobę posurowiczą wynosiła 2,4%. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneImmunogenność U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko infliksymabowi było większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał (około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać częstość reakcji związanych z infuzją. W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i wielokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc., wykryto przeciwciała przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali zalecony schemat powtarzanego leczenia metotreksatem, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanesam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność przeciwciał stwierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne u 4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów, którzy nie stosowali metotreksatu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade). U pacjentów z chorobą Crohna, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne oraz u 13,3% pacjentów, którzy ich nie przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy większa niż u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi. U pacjentów, u których oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi, odnotowano zmniejszenie skuteczności leku. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneU pacjentów z łuszczycą, u których stosowano infliksymab w leczeniu podtrzymującym bez równoczesnego podawania immunomodulatorów, przeciwciała wobec infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz punkt 4.4: „Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość”). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25% pacjentów, którym podawano placebo. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneW badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub większych (patrz punkt 4.4). W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zakażenia są najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanym. Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z wystąpieniem zakażenia. Informowano o wystąpieniu śmiertelnych przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy o pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono 5780 pacjentów, obejmujących 5494 pacjento/lat, stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków nowotworów złośliwych, które nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1 przypadkiem nowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1600 pacjentów w grupie placebo, obejmującej 941 pacjento/lat. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneW trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych infliksymabu i obejmującej 6234 pacjento/lat (3210 pacjentów) stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków nowotworów złośliwych niebędących chłoniakami. Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek (patrz punkt 4.4). W eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów ze średnionasiloną lub ciężką POChP, którzy palili papierosy w czasie badania lub w przeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono produktem leczniczym Remicade w dawkach podobnych do stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Crohna. U dziewięciu z nich ujawniły się nowotwory, w tym 1 przypadek chłoniaka. Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 lat (częstość 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneStwierdzono jeden przypadek nowotworu wśród 77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 lat (częstość 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów rozwinęła się w obrębie płuc lub głowy i szyi. Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ponadto w okresie po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade. Zdecydowana większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Większość z nich dotyczyła młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneNiewydolność serca W II fazie badań oceniających wpływ produktu leczniczego Remicade na wystąpienie CHF, obserwowano w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade większą śmiertelność z powodu nasilającej się niewydolności serca, szczególnie wśród pacjentów otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna maksymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą III-IV NYHA CHF (pojemność wyrzutowa lewej komory ≤ 35%) podano 3 infuzje produktu leczniczego Remicade w dawce 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło 9 ze 101 pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (2 otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc. i 7 otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc.) w porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z grupy placebo. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePo wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono przypadki nasilenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade, u których występowały lub nie czynniki precypitujące. Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50 lat. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade obserwowano łagodne do średnio nasilonego zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 5 razy niż górna granica normy (patrz Tabela 2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT) obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Remicade niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie stosowania produktu leczniczego Remicade w monoterapii jak i w czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami immunosupresyjnymi. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneW większości przypadków zaburzenia aktywności aminotransferaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiększenie aktywności. Można stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT i AspAT nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub ustąpiły albo w czasie dalszego podawania produktu leczniczego albo po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacji leczenia skojarzonego. Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Remicade, obserwowano przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabela 2 Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT w badaniach klinicznych CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Wskazania | Liczba pacjentów3 | Średni czas obserwacji(tygodnie)4 | ≥ 3 x górna granica normy | ≥ 5 x górna granica normy | | placebo | infliksymab | placebo | infliksymab | placebo | infliksymab | placebo | infliksyimab | | Reumatoidaln e zapalenie stawów1 | 375 | 1087 | 58,1 | 58,3 | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% | | Choroba Crohna2 | 324 | 1034 | 53,7 | 54,0 | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% | | Choroba Crohnau dzieci | Nie dotyczy | 139 | Nie dotyczy | 53,0 | Nie dotyczy | 4,4% | Nie dotyczy | 1,5% | | Wrzodziejące zapalenie jelita | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% | | Wrzodziejące zapaleniejelita u dzieci i młodzieży | Nie dotyczy | 60 | Nie dotyczy | 49,4 | Nie dotyczy | 6,7% | Nie dotyczy | 1,7% |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane| Wskazania | Liczba pacjentów3 | Średni czas obserwacji (tygodnie)4 | ≥ 3 x górna granica normy | ≥ 5 x górna granica normy | | placebo | infliksymab | placebo | infliksymab | placebo | infliksymab | placebo | infliksyimab | | Zesztywniając e zapalenie stawów kręgosłupa | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% | | Łuszczyca stawowa | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% | | Łuszczyca plackowata | 281 | 1175 | 16,1 | 50,1 | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądane1 Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat, natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali infliksymab i metotreksat. 2. W 2 badaniach klinicznych III fazy dotyczących choroby Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w grupie placebo otrzymali dawkę początkową 5 mg/kg mc. infliksymabu na początku badania oraz placebo w fazie podtrzymującej. Pacjenci, którzy byli przydzieleni do grupy podtrzymującej placebo a następnie do infliksymabu, są uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu klinicznym fazy IIIb dotyczącym choroby Crohna, SONIC, oprócz infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo przyjmowali również AZA 2,5 mg/kg mc./dobę jako czynną kontrolę. 3. Liczba pacjentów, u których badano AlAT. 4. Średni czas obserwacji na podstawie leczonych pacjentów. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePrzeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) W wyniku obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy placebo. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u około 17% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 0% pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych infliksymabem pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia. Jednakże doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Pacjenci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów Produkt leczniczy Remicade był oceniany w badaniu klinicznym obejmującym 120 pacjentów (zakres wieku 4-17 lat) z czynną postacią młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów mimo stosowania metotreksatu. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanePacjenci otrzymywali 3 lub 6 mg/kg mc. infliksymabu według schematu trzech dawek (odpowiednio w tygodniu 0, 2, 6 lub w tygodniu 14, 16, 20), po którym zastosowano leczenie podtrzymujące co 8 tygodni w połączeniu z metotreksatem. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 35% pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących 3 mg/kg mc., w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. W grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. u 4 z 60 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją i u 3 pacjentów zaobserwowano możliwą reakcję anafilaktyczną (z czego 2 przypadki należały do ciężkich reakcji związanych z infuzją). W grupie otrzymującej 6 mg/kg mc., u 2 spośród 57 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją, z czego u jednego mogła mieć charakter reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Immunogenność Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 38% pacjentów otrzymujących 3 mg/kg mc. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądanew porównaniu z 12% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. Miano przeciwciał było wyraźnie wyższe w przypadku stosowania 3 mg/kg mc. w porównaniu z 6 mg/kg mc. Infekcje Infekcje występowały u 68% (41/60) dzieci otrzymujących 3 mg/kg mc. w ciągu 52 tygodni, u 65% (37/57) dzieci otrzymujących infliksymab 6 mg/kg mc. w ciągu 38 tygodni i u 47% (28/60) dzieci otrzymujących placebo w ciągu 14 tygodni (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież chore na chorobę Crohna W badaniu klinicznym REACH (patrz punkt 5.1) stwierdzono częstsze występowanie niżej wymienionych działań niepożądanych u dzieci z chorobą Crohna, niż u dorosłych: niedokrwistość (10,7%), krew w stolcu (9,7%), leukopenia (8,7%), zaczerwienienie twarzy (8,7%), zakażenie wirusowe (7,8%), neutropenia (6,8%), zakażenie bakteryjne (5,8%) i reakcja alergiczna dróg oddechowych (5,8%). Ponadto stwierdzono występowanie złamania kości (6,8%), jednak nie ustalono związku przyczynowego. Pozostałe szczególne uwagi przedstawiono poniżej. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneReakcje związane z infuzją W badaniu REACH, u 17,5% zrandomizowanych pacjentów wykazano jedną lub więcej reakcji związanych z infuzją. Nie stwierdzono ciężkich reakcji związanych z infuzją, a u 2 uczestników badania REACH wykazano niezaliczaną do ciężkich reakcję anafilaktyczną. Immunogenność U 3 (2,9%) badanych dzieci stwierdzono przeciwciała przeciw infliksymabowi. Infekcje W badaniu klinicznym REACH infekcje stwierdzono u 56,3% randomizowanych uczestników badania leczonych infliksymabem. Infekcje stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 8 tygodni, niż u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 12 tygodni (odpowiednio 73,6% i 38,0%), natomiast ciężkie infekcje stwierdzono u 3 pacjentów w grupie z odstępami 8-tygodniowymi oraz u 4 pacjentów w grupie z odstępami 12-tygodniowymi w leczeniu podtrzymującym. Najczęściej zgłaszanymi infekcjami było zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie gardła, a najczęściej zgłaszaną ciężką infekcją był ropień. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneZgłoszono 3 przypadki zapalenia płuc (w tym 1 ciężki) i 2 przypadki półpaśca (obydwa nie były ciężkie). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Działania niepożądane zgłaszane w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (C0168T72) oraz u dorosłych (ACT 1 i ACT 2) były na ogół takie same. Najczęściej występującymi w badaniu C0168T72 działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, bóle brzucha, gorączka i bóle głowy. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym było zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przy czym częstość występowania tego zdarzenia niepożądanego była większa w grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni niż w grupie otrzymującej leczenie co 8 tygodni. Reakcje związane z infuzją dożylną Ogółem u 8 (13,3%) spośród 60 leczonych pacjentów wystąpiła co najmniej jedna reakcja na wlew, przy czym 4 z 22 przypadków (18,2%) stwierdzono w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni, a 3 z 23 przypadków (13,0%) stwierdzono w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneNie zgłoszono żadnych ciężkich reakcji na wlew. We wszystkich przypadkach reakcja na wlew miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Immunogenność Do 54. tygodnia przeciwciała skierowane przeciwko infliksymabowi wykryto u 4 pacjentów (7,7%). Zakażenia W badaniu C0168T72 zakażenia zgłoszono u 31 (51,7%) spośród 60 leczonych pacjentów, a 22 uczestników (36,7%) wymagało zastosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych drogą doustną lub pozajelitową. Odsetek pacjentów uczestniczących w badaniu C0168T72, u których stwierdzono zakażenie, był zbliżony do odsetka odnotowanego w badaniu dotyczącym leczenia choroby Crohna u dzieci i młodzieży (REACH), ale wyższy niż odsetek wykryty w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych (ACT 1 i ACT 2). Całkowita częstość występowania zakażeń w badaniu C0168T72 wyniosła 13/22 (59%) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 14/23 (60,9%) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneNajczęściej zgłaszanymi infekcjami w obrębie układu oddechowego były zakażenia górnych dróg oddechowych (7/60 [12%]) oraz zapalenie gardła (5/60 [8%]). Przypadki ciężkich zakażeń zgłoszono u 12% (7/60) wszystkich leczonych pacjentów. W tym badaniu więcej pacjentów liczyła grupa dzieci w wieku od 12 do 17 lat niż grupa dzieci w wieku od 6 do 11 lat (45/60 [75,0%]) w porównaniu z 15/60 [25,0%]). Chociaż liczba pacjentów w każdej podgrupie jest zbyt mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu wieku na zdarzenia związane z bezpieczeństwem leczenia, w młodszej grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane i którzy zrezygnowali z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, był większy niż w starszej grupie wiekowej. Choć odsetek pacjentów z zakażeniami był również wysoki w młodszej grupie wiekowej, jeśli chodzi o ciężkie zakażenia wskaźnik zachorowań był podobny w obu wyodrębnionych grupach wiekowych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneOgółem odsetek przypadków wystąpienia zdarzeń niepożądanych i reakcji na wlew był zbliżony w grupie dzieci w wieku od 6 do 11 lat i w wieku od 12 do 17 lat. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Po wprowadzeniu do obrotu, w grupie ciężkich działań niepożądanych związanych z infliksymabem w populacji dziecięcej zgłaszano spontanicznie między innymi: chłoniaki T-komórkowe wątroby i śledziony, przejściowe zaburzenia dotyczące enzymów wątrobowych, zespoły toczniopodobne i obecność autoprzeciwciał (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dodatkowe informacje dotyczące populacji szczególnych Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u pacjentów poniżej 65. roku życia (4,6%). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Działania niepożądaneW przypadku pacjentów leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 5,2% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś 2,7% wśród pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono przypadków przedawkowania produktu leczniczego. Podanie pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów toksyczności. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF α ), kod ATC: L04AB02. Mechanizm działania Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor, TNF α ) ale nie wiążącym się z limfotoksyną α (TNF β ). Działanie farmakodynamiczne Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNF α w różnorodnych testach biologicznych in vitro. Infliksymab zapobiega chorobie u transgenicznych myszy, u których rozwija się zapalenie wielostawowe jako wynik konstytucyjnej ekspresji ludzkiego TNF α . Kiedy podano go po wystąpieniu objawów choroby umożliwiał gojenie uszkodzonych stawów. In vivo , infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF α , co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez TNF α . CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZwiększone stężenie TNF α oznaczane w stawach pacjentów chorych na RZS korelowało z większą aktywnością choroby. W RZS leczenie infliksymabem zmniejszało naciek komórek zapalnych do objętych stanem zapalnym stawów, jak również ekspresję cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek. Po leczeniu infliksymabem występowało u pacjentów zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) w surowicy, oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z wyjściowo obniżonym stężeniem hemoglobiny, w porównaniu do wyników wyjściowych. Ponadto po stymulacji mitogennej in vitro nie wykazywano znacznego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej ani reakcji rozrostowej w porównaniu z komórkami nieleczonych pacjentów. U pacjentów z łuszczycą leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie zapalenia naskórka i normalizację różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW łuszczycowym zapaleniu stawów krótkotrwałe leczenie produktem leczniczym Remicade zmniejsza liczbę komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podaniu infliksymabu, wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNF α . Leczenie infliksymabem pacjentów z chorobą Crohna związane było także ze znacznym zmniejszeniem zwykle podwyższonego stężenia wskaźnika stanu zapalnego - białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Całkowita liczba białych krwinek, we krwi obwodowej pacjentów leczonych infliksymabem, ulegała tylko nieznacznym zmianom, chociaż zmiany w liczbie limfocytów, monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych odzwierciedlały przesunięcia w kierunku normy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (ang. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneperipheral blood mononuclear cells, PBMC) pacjentów leczonych infliksymabem wykazywały niezmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na bodźce, w porównaniu z komórkami pacjentów nieleczonych. W wyniku leczenia infliksymabem nie obserwowano żadnych istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane PBMC. Analiza komórek jednojądrzastych blaszki właściwej, otrzymanych w wyniku biopsji błony śluzowej jelita wykazała, że leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie liczby komórek zdolnych do wydzielania TNF α i interferonu γ. Dodatkowe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tych miejscach. Ocena endoskopowa błony śluzowej jelita wykazała cechy gojenia błony śluzowej u pacjentów leczonych infliksymabem. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych Skuteczność infliksymabu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych podstawowych badaniach klinicznych: ATTRACT i ASPIRE. W obu badaniach zezwolono na jednoczesne stosowanie stałych dawek kwasu foliowego, doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Głównym punktem oceny było zmniejszenie objawów choroby według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 dla badania ATTRACT, punkt ACR-N dla badania ASPIRE), zapobieganie zniszczeniu stawów i poprawa sprawności fizycznej. Zmniejszenie objawów choroby określano jako co najmniej 20% poprawę (ACR 20), biorąc pod uwagę liczbę tkliwych i obrzękniętych stawów oraz 3 z 5 następujących kryteriów: (1) ogólna ocena według lekarza, (2) ogólna ocena według pacjenta, (3) ocena sprawności fizycznej, (4) wizualna analogowa skala bólu i (5) szybkość opadania krwinek czerwonych lub stężenie białka C-reaktywnego. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneACR-N stosuje te same kryteria co ACR20. Obliczany jest przez określenie najmniejszego procentu poprawy w liczbie obrzękniętych i tkliwych stawów oraz mediany pozostałych 5 kryteriów ocenianych w ACR. Zniszczenie stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) rąk i stóp, oceniano w odniesieniu do stanu wyjściowego w/g skali Sharpa w modyfikacji van der Hejde (0-440). Kwestionariusz Oceny Zdrowia (ang. The Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3) był zastosowano do oceny zmian sprawności fizycznej pacjenta w odniesieniu do stanu wyjściowego. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne ATTRACT oceniało odpowiedź w 30., 54. i 102. tygodniu u 428 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnym mimo leczenia metotreksatem. Około 50% pacjentów zaliczono do III stopnia w klasyfikacji wydolności czynnościowej. Pacjenci otrzymywali placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 4 lub 8 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePrzez 6 miesięcy przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki metotreksatu (mediana 15 mg/tydzień) i dawki te pozostały niezmienione w czasie badania. Wynik po 54 tygodniach leczenia (ACR20, ocena wg skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde i HAQ) przedstawiono w Tabeli 3. Większy stopień poprawy klinicznej (ACR 50 i ACR 70) obserwowano we wszystkich grupach leczonych infliksymabem, w porównaniu do grupy leczonej tylko metotreksatem. Po 54 tygodniach leczenia we wszystkich grupach pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano zmniejszenie stopnia zniszczenia stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) (Tabela 3). Wynik obserwowany po 54 tygodniach leczenia utrzymywał się do 102 tygodni. Z powodu liczby pacjentów wyłączonych z obserwacji nie można określić wielkości różnicy działania między grupą leczoną infliksymabem lub tylko metotreksatem. Tabela 3 Wpływ na ACR 20, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ATTRACT CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | kontrolaa | Infliksymabb | wszyscy leczeni | | 3 mg/kg mc.co 8 tyg. | 3 mg/kg mc.co 4 tyg. | 10 mg/kg mc.co 8 tyg. | 10 mg/kg mc.co 4 tyg. | | Liczba pacjentówz odpowiedzią ACR20/ | 15/88 | 36/86 | 41/86 | 51/87 | 48/81 | 176/340 | | Pacjenci oceniani (%)c | (17%) | (42%) | (48%) | (59%) | (59%) | (52%) | | Całkowity wskaźnikd (skala Sharpzmodyfikowana przez van der Heijde) | | | | | | | | Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem (średnia±SDc) | 7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8,5 | 0,2 ± 3,6 | -0,7 ± 3,8 | 0,6 ± 5,9 | | Medianac (zakres) | 4,0(0,5;9,7) | 0,5(-1,5;3,0) | 0,1(-2,5;3,0) | 0,5(-1,5;2,0) | -0,5(-3,0;1,5) | 0,0(-1,8;2,0) | | Pacjenci bez objawów pogorszenia/pacjenci oceniani (%)c | 13/64 (20%) | 34/71 (48%) | 35/71 (49%) | 37/77 (48%) | 44/66 (67%) | 150/285 (53%) | | Zmiana w HAQw stosunku do stanu przed leczeniemw czasiee(oceniani pacjenci) | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 | | Średnia±SDc | 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0,4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea grupa kontrolna = wszyscy pacjenci mieli czynne RZS mimo leczenia stałymi dawkami metotreksatu przez okres 6 miesięcy przed włączeniem. Dawki metotreksatu pozostały niezmienione przez całe badanie. W czasie badania dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) NLPZ. Podawano również uzupełniająco kwas foliowy. b dawki infliksymabu podawano w skojarzeniu z metotreksatem i kwasem foliowym, z kortykosteroidami i (lub) NLPZ. c p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. d większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. e HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. W badaniu klinicznym ASPIRE oceniono odpowiedź w 54. tygodniu u 1004 pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem we wczesnej fazie (≤ 3 lata trwania choroby, mediana 0,6 roku) aktywnego RZS (mediana liczby obrzękniętych i tkliwych stawów wynosiła odpowiednio 19 i 31). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci otrzymywali metotreksat (do 8 tygodnia osiągnięto dawkę 20 mg/tydzień) i placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Wyniki uzyskane w 54. tygodniu przedstawiono w Tabeli 4. Obliczając liczbę pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20, 50 i 70 po 54 tygodniach leczenia obu dawkami infliksymabu + metotreksat stwierdzono statystycznie istotną, większą poprawę, określaną na podstawie objawów choroby, w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat. W badaniu ASPIRE ponad 90% pacjentów miało wykonane co najmniej dwa badania rentgenowskie. W grupie otrzymującej infliksymab + metotreksat w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat obserwowano zmniejszenie wskaźnika progresji zmian strukturalnych w 30. i 54. tygodniu. Tabela 4 Wpływ na ACRn, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ASPIRE CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo+ MTX | infliksymab + metotreksat | | 3 mg/kg mc. | 6 mg/kg mc. | Obie grupy | | Liczba pacjentów | 282 | 359 | 363 | 722 | | Procent polepszenia ACR | | | | | | Średnia±SDa | 24,8 ± 59,7 | 37,3 ± 52,8 | 42,0 ± 47,3 | 39,6 ± 50,1 | | Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem w całkowitym wskaźniku Sharp zmodyfikowanym przez vander Heijdeb | | | | | | Średnia±SDa | 3,70 ± 9,61 | 0,42 ± 5,82 | 0,51 ± 5,55 | 0,46 ± 5,68 | | Mediana | 0,43 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | | Zmiana w HAQ w stosunku do stanuprzed leczeniem uśredniona w czasie pomiędzy 30. i 54. tygodniemc | | | | | | Średnia±SDd | 0,68 ± 0,63 | 0,80 ± 0,65 | 0,88 ± 0,65 | 0,84 ± 0,65 |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. b większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. c HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. d p = 0,030 i < 0,001 odpowiednio dla grup leczonych 3 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. wobec grupy placebo + metotreksat. Dane potwierdzające dostosowywanie dawki w reumatoidalnym zapaleniu stawów pochodzą z badań: ATTRACT, ASPIRE i START. START było to randomizowane, wieloośrodkowe, z podwójnie ślepą próbą, grup równoległych w trzech ramionach badanie bezpieczeństwa. W jednym z ramion badania (grupa 2., n = 329) u pacjentów, u których nie występowała właściwa odpowiedź zezwalano na zwiększanie dawki o 1,5 mg/kg mc. z 3 do 9 mg/kg mc. Większość (67%) tych pacjentów nie wymagała zwiększania dawki. Odpowiedź kliniczną osiągnięto u 80% pacjentów, którzy wymagali zwiększenia dawki i większość z nich (64%) wymagała tylko jednego zwiększenia dawki o 1,5 mg/kg mc. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneChoroba Crohna u dorosłych Leczenie indukujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna Skuteczność jednorazowego podania oceniano u 108 pacjentów z czynną postacią choroby Crohna (indeks aktywności choroby Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 ≤ 400), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu zależności efektu od dawki. 27 spośród tych 108 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 5 mg/kg mc. U wszystkich pacjentów wcześniejsze, konwencjonalne leczenie nie przyniosło odpowiedniego efektu. Dozwolone było równoczesne stosowanie ustalonych dawek środków konwencjonalnych. 92% pacjentów nadal otrzymywało takie leczenie. Głównym punktem końcowym badania był współczynnik pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna, określona jako zmniejszenie CDAI po 4 tygodniach o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej, u których nie zwiększono dawkowania środków leczniczych lub liczby zabiegów chirurgicznych spowodowanych chorobą Crohna. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po 4 tygodniach byli obserwowani do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały współczynnik pacjentów z kliniczną remisją w 4. tygodniu (CDAI < 150) oraz odpowiedzią kliniczną w pozostałym czasie. W czwartym tygodniu od podania pojedynczej dawki, odpowiedź kliniczną osiągnięto u 22/27 (81%) pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w której odpowiedź uzyskano u 4/25 (16%) pacjentów (p < 0,001). Podobnie w 4. tygodniu, kliniczną remisję uzyskano u 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem (CDAI < 150), podczas gdy w grupie placebo współczynnik ten wyniósł 1/25 (4%). Odpowiedź obserwowano po 2 tygodniach, z maksymalnym nasileniem po 4 tygodniach. W czasie ostatniej oceny, w 12. tygodniu, 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem nadal odpowiadało na leczenie. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie podtrzymujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych Skuteczność wielokrotnych infuzji infliksymabu badano w rocznym badaniu (ACCENT I). Całkowita liczba 573 pacjentów z umiarkowanie do ciężko nasiloną aktywną chorobą Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 400) otrzymała pojedynczą infuzję 5 mg/kg mc. w 0. tygodniu badania. Grupa 178 z 580 włączonych pacjentów (30,7%) była zdefiniowana jako grupa pacjentów z ciężką postacią choroby (CDAI > 300 z współistniejącym leczeniem kortykosteroidami i (lub) lekami immunosupresyjnymi), co odpowiadało populacji zdefiniowanej zgodnie ze wskazaniem (patrz punkt 4.1). W 2. tygodniu, u wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup: grupy placebo, grupy otrzymującej 5 mg/kg mc. i grupy otrzymującej 10 mg/kg mc. Pacjenci z wszystkich 3 grup otrzymywali kolejne infuzje w 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZ grupy 573 zrandomizowanych pacjentów, u 335 (58%) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 2. tygodnia. Ci pacjenci zostali sklasyfikowani jako Pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu oraz zostali objęci wstępną analizą (patrz Tabela 5). Spośród pacjentów sklasyfikowanych jako nieodpowiadający na leczenie w 2. tygodniu, u 32% (26/81) pacjentów z grupy placebo oraz 42% (68/163) z grupy otrzymującej infliksymab uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 6. tygodnia. Po tym okresie pomiędzy poszczególnymi grupami nie wykazano żadnych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano późną odpowiedź. Dwoma głównymi punktami końcowymi badania były: współczynnik pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną (CDAI < 150) w 30. tygodniu oraz czas mierzony do chwili utraty odpowiedzi u pacjentów obserwowanych przez 54. tygodni. Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 5 Wpływ na współczynnik odpowiedzi i remisji, dane z badania klinicznego ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu ) CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu)% pacjentów | | Grupa placebo (n = 110) | Grupa otrzymująca infliksymab 5 mg/kg mc.(n = 113)(wartość p) | Grupa otrzymująca infliksymab 10 mg/kg mc.(n = 112)(wartość p) | | Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie przez 54 tygodni | 19 tygodni | 38 tygodni(0,002) | > 54 tygodni(< 0,001) |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Tydzień 30. | | Odpowiedź klinicznaa | 27,3 | 51,3(< 0,001) | 59,1(< 0,001) | | Remisja kliniczna | 20,9 | 38,9(0,003) | 45,5(< 0,001) | | Remisja wolna od steroidów | 10,7 (6/56) | 31,0 (18/58)(0,008) | 36,8 (21/57)(0,001) | | Tydzień 54. | | Odpowiedź klinicznaa | 15,5 | 38,1(< 0,001) | 47,7(< 0,001) | | Remisja kliniczna | 13,6 | 28,3(0,007) | 38,4(< 0,001) | | Remisja wolna od steroidów w dawce podtrzymującejb | 5,7 (3/53) | 17,9 (10/56)(0,075) | 28,6 (16/56)(0,002) |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea Redukcja wskaźnika CDAI ≥ 25% i ≥ 70 punktów. b Wskaźnik CDAI < 150 w tygodniu 30. i 54. oraz brak leczenia kortykosteroidami w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Tydzień 54. w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo przyjmowali kortykosteroidy. Począwszy od 14. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale u których następnie nie obserwowano dalszej korzyści klinicznej, zezwolono na zmianę dawki infliksymabu na dawkę o 5 mg/kg mc. większą od dawki stosowanej w grupie, do której zostali wyjściowo randomizowani. Osiemdziesiąt dziewięć procent (50/56) pacjentów, u których odpowiedź na leczenie zaniknęła w czasie stosowania dawki 5 mg/kg mc., ponowną odpowiedź uzyskano po 14 tygodniach leczenia infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. Poprawę wskaźników jakości życia, redukcję liczby hospitalizacji związanych z chorobą oraz dawki stosowanych kortykosteroidów obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 30. i 54. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneInfliksymab podawany z AZA lub bez niego oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym lekiem (SONIC) z udziałem 508 dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 450), którzy nie przyjmowali wcześniej leków biologicznych ani immunosupresyjnych i mediana czasu trwania choroby wynosiła 2,3 roku. Początkowo 27,4% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, 14,2% pacjentów przyjmowało budesonid, a 54,3% pacjentów przyjmowało 5-ASA. Pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących AZA w monoterapii, infliksymab w monoterapii lub kombinację infliksymab + AZA. Infliksymab podawano w dawce 5 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie co 8 tygodni. AZA podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna bez kortykosteroidów w 26. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, definiowana jako pacjenci w remisji klinicznej (CDAI < 150), którzy przez przynajmniej 3 tygodnie nie przyjmowali doustnych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon lub lek równoważny) lub budesonidu w dawce > 6 mg/dobę. Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Odsetek pacjentów, u których w 26. tygodniu wystąpiło gojenie śluzówkowe, był znacznie wyższy w grupie przyjmującej terapię skojarzoną infliksymab + AZA (43,9%, p < 0,001) oraz w grupach przyjmujących infliksymab w monoterapii (30,1%, p = 0,023) w porównaniu do grupy przyjmujących AZA w monoterapii (16,5%). Tabela 6 Odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną bez kortykosteroidów w 26. tygodniu, SONIC CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | AZAMonoterapia | Infliksymab Monoterapia | Infliksymab + AZA Terapia skojarzona | | 26. tydzień | | Wszyscy zrandomizowani pacjenci | 30,0% (51/170) | 44,4% (75/169) (p = 0,006)* | 56,8% (96/169) (p < 0,001)* |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne* wartości p reprezentują każdą grupę przyjmującą infliksymab względem AZA w monoterapii. Podobne tendencje w osiąganiu remisji klinicznej bez kortykosteroidów obserwowano w 50. tygodniu. Ponadto u pacjentów przyjmujących infliksymab zaobserwowano poprawę jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza IBDQ. Leczenie indukujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami Skuteczność oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, u 94 pacjentów z chorobą Crohna z przetokami, obecnymi przez co najmniej 3 miesiące. W grupie tej 31 pacjentów było leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. Około 93% tych pacjentów otrzymywało uprzednio antybiotyki lub środki immunosupresyjne. Dozwolone było równoczesne podawanie ustalonych dawek leków konwencjonalnych i 83% pacjentów kontynuowało leczenie stosując co najmniej jeden z tych schematów leczenia. Pacjenci otrzymywali 3 dawki infliksymabu, albo placebo, w 0., 2. i 6. tygodniu. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePacjentów obserwowano przez 26 tygodni. Głównym punktem końcowym badania była liczba pacjentów, u których odnotowano odpowiedź kliniczną, określoną jako zmniejszenie liczby przetok sączących pod łagodnym uciskiem, w czasie dwóch kolejnych wizyt (w odstępie 4 tygodni), o nie mniej niż 50% w stosunku do wartości wyjściowych, bez zwiększania dawkowania innych środków leczniczych stosowanych w chorobie Crohna lub konieczności zabiegu chirurgicznego spowodowanego tą chorobą. Odpowiedź kliniczną odnotowano u sześćdziesięciu ośmiu procent (21/31) pacjentów leczonych infliksymabem otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc., w porównaniu z 26% (8/31) pacjentów, którym podawano placebo (p = 0,002). Mediana czasu pojawienia się odpowiedzi na leczenie w grupie leczonej infliksymabem wynosiła 2 tygodnie. Mediana czasu utrzymywania się poprawy wynosiła 12 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, zamknięcie wszystkich przetok nastąpiło u 55% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 13% pacjentów, którym podawano placebo (p = 0,001). Leczenie podtrzymujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami Skuteczność powtarzanych infuzji infliksymabu u pacjentów z chorobą Crohna z przetokami badano w rocznym badaniu (ACCENT II). Każdy z 306 pacjentów otrzymał 3 dawki infliksymabu w ilości 5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu. Na początku 87% pacjentów miało przetoki okołoodbytnicze, 14% brzuszne i 9% odbytniczo-pochwowe. Mediana CDAI wynosiła 180. W 14. tygodniu, w grupie 282 pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie wszyscy pacjenci zostali zrandomizowani do grupy placebo albo grupy otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez 46 tygodni. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 14. tygodniu (195/282) przeprowadzono ocenę punktu końcowego, który stanowił czas mierzony od randomizacji do utraty odpowiedzi (Tabela 7). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. Tabela 7 Wpływ na współczynnik odpowiedzi, dane z badania klinicznego ACCENT II (Pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu ) CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | ACCENT II(Pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu) | | Grupa placebo (n = 99) | Grupa otrzymująca infliksymab (5 mg/kg mc.)(n = 96) | Wartość p | | Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie przez 54 tygodni | 14 tygodni | > 40 tygodni | < 0,001 | | Tydzień 54. | | Odpowiedź – wpływ na przetoki (%)a | 23,5 | 46,2 | 0,001 | | Całkowita odpowiedź – wpływ na przetoki (%)b | 19,4 | 36,3 | 0,009 |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea ≥ 50% redukcja liczby drożnych przetok od dnia rozpoczęcia badania klinicznego w czasie ≥ 4 tygodni. b Brak drożnych przetok. Począwszy od 22. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale następnie odpowiedź zanikła, umożliwiono ponowne rozpoczęcie aktywnego leczenia infliksymabem podawanym raz na 8 tygodni w dawce o 5 mg/kg mc. większej od dawki stosowanej w grupie, do której pacjenci zostali wyjściowo randomizowani. W grupie pacjentów otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., u których po 22. tygodniu z powodu utraty odpowiedzi na leczenie przetok, zwiększono dawkę, u 57% (12/21) uzyskano odpowiedź na leczenie infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. co 8 tygodni. Nie było istotnej różnicy pomiędzy grupą placebo i grupą otrzymującą infliksymab w liczbie pacjentów z trwale zamkniętymi wszystkimi przetokami przez 54 tygodnie, obecności objawów takich jak ból odbytu, ropień i zakażenie dróg moczowych lub w liczbie nowo utworzonych przetok w czasie leczenia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie infliksymabem stosowanym w schemacie podtrzymującym raz na 8 tygodni znacząco obniżyło liczbę hospitalizacji związanych z chorobą oraz liczbę zabiegów chirurgicznych w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo obserwowano redukcję ilości stosowanych kortykosteroidów oraz poprawę wskaźników jakości życia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Remicade oceniono w dwóch (ACT 1 i ACT 2) randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe [doustne kortykosteroidy, aminosalicylany i (lub) immunomodulatory (6-MP lub AZA)]. Zezwolono na jednoczesne stosowanie stałej dawki podawanych doustnie aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) immunomodulatorów (6-MP lub AZA). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW obu badaniach pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo, 5 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade lub 10 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade w 0., 2., 6. i 14. tygodniu, a badaniu ACT 1 dodatkowo w 30., 38. i 46. tygodniu. Na zmniejszenie dawki kortykosteroidów zezwolono po 8. tygodniu. Tabela 8 Wpływ na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wyleczenie błony śluzowej po 8 i 30 tygodniach leczenia. Zebrane dane z ACT1 i 2. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo | Infliksymab | | 5 mg/kg mc. | 10 mg/kg mc. | Obie grupy | | Liczba pacjentów | 244 | 242 | 242 | 484 | | Procent pacjentów z odpowiedzią kliniczną i utrzymującą się odpowiedzią kliniczną | | Odpowiedź kliniczna w 8. tygodniua | 33,2% | 66,9% | 65,3% | 66,1% | | Odpowiedź klinicznaw 30. tygodniua | 27,9% | 49,6% | 55,4% | 52,5% | | Utrzymująca się odpowiedź (odpowiedź kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a | 19,3% | 45,0% | 49,6% | 47,3% | | Procent pacjentów z remisją kliniczną i utrzymującą się remisją kliniczną | | Remisja kliniczna w 8. tygodniua | 10,2% | 36,4% | 29,8% | 33,1% | | Remisja kliniczna w 30. tygodniua | 13,1% | 29,8% | 36,4% | 33,1% | | Utrzymująca się remisja (remisja kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a | 5,3% | 19,0% | 24,4% | 21,7% |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Procent pacjentów z wyleczoną błoną śluzową | | Wyleczenie błony śluzowej w 8. tygodniua | 32,4% | 61,2% | 60,3% | 60,7% | | Wyleczenie błony śluzowej w 30. tygodniua | 27,5% | 48,3% | 52,9% | 50,6% |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. Skuteczność produktu leczniczego Remicade do 54. tygodnia oceniono w badaniu klinicznym ACT 1. W 54. tygodniu 44,9% pacjentów leczonych infliksymabem było w stanie odpowiedzi klinicznej w porównaniu do 19,8% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (p < 0,001). W 54. tygodniu remisja kliniczna i wyleczenie błony śluzowej występowało u większej ilości pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (odpowiednio 34,6% vs. 16,5%; p < 0,001 i 46,1% vs. 18,2%; p < 0,001). Liczba pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią i utrzymującą się remisją w 54. tygodniu była większa w grupie leczonej infliksymabem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 37,9% vs. 14,0%; p < 0,001 i 20,2% vs. 6,6%; p < 0,001). Większa liczba pacjentów leczonych infliksymabem mogła nie stosować kortykosteroidów w czasie remisji klinicznej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo zarówno w 30. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu (22,3% vs. 7,2%, p < 0,001, dane zbiorcze z badań ACT 1 i ACT 2) jak i w 54. tygodniu (21,0% vs. 8,9%; p = 0,022, dane z badania ACT 1). Zbiorcza analiza danych uzyskanych z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń, prowadzona od chwili rozpoczęcia badania przez kolejne 54 tygodnie, wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zmniejszenie liczby procedur chirurgicznych u pacjentów leczonych infliksymabem. Liczba hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba hospitalizacji na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 21 oraz 19 w porównaniu z liczbą 40 w grupie placebo, dla p = 0,019 i p = 0,007, odpowiednio). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneLiczba procedur chirurgicznych związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego była także mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba procedur chirurgicznych na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 22 oraz 19 w porównaniu z liczbą 34 w grupie placebo, dla p = 0,145 i p = 0,022, odpowiednio). Z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń uzyskano zbiorcze dane dotyczące odsetka pacjentów poddanych kolektomii przeprowadzonej w czasie 54-tygodniowego okresu trwania badania po pierwszym dożylnym podaniu badanego leku, niezależnie od dnia zabiegu.W porównaniu z grupą pacjentów otrzymującą placebo (36/244 lub 14,8%) zabieg kolektomii przeprowadzono u mniejszej liczby pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (28/242 lub 11,6% [N.S.]) oraz w dawce 10 mg/kg mc. (18/242 lub 7,4% [p = 0,011]). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZmniejszenie liczby przypadków kolektomii było także oceniania w innym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (C0168Y06) u pacjentów hospitalizowanych (n = 45) z umiarkowaną lub ciężką czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którzy nie odpowiedzieli na dożylnie podane kortykosteroidy, przez co znaleźli się w grupie zwiększonego ryzyka kolektomii. Wykazano, że liczba kolektomii znacząco zmniejszyła się w ciągu 3 miesięcy badania u pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą w dawkę 5 mg/kg mc. infliksymabu w porównaniu z grupą, która otrzymała placebo (odpowiednio 29,2% w porównaniu z 66,7%, p = 0,017). W badaniach ACT 1 i ACT 2 wykazano, że infliksymab poprawiał jakość życia, co znalazło potwierdzenie w postaci statystycznie istotnego polepszenia obu specyficznych wskaźników choroby, IBDQ i w ogólnym krótkim formularzu oceniającym 36 kryteriów – SF-36. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (wskaźnik aktywności choroby BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ang. BASDAI] ≥ 4 oraz ból kręgosłupa ≥ 4 w skali 1-10). W pierwszym badaniu (P01522), w czasie trwającej 3 miesiące fazy podwójnego zaślepienia, 70 pacjentów otrzymało 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo w 0., 2., 6. tygodniu (obie grupy liczyły po 35 pacjentów). W 12. tygodniu pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. podawanej co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 54. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 53 pacjentów kontynuowało udział w badaniu otwartym trwającym do 102. tygodnia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW drugim badaniu klinicznym (ASSERT), 279 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo (Grupa 1, n = 78) lub infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. (Grupa 2, n = 201), podawane w 0., 2. i 6. tygodniu leczenia, a następnie co 6 tygodni do 24. tygodnia. Po tym okresie wszyscy pacjenci otrzymywali infliksymab co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia. Pacjenci Grupy 1 otrzymywali infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. W Grupie 2 począwszy od 36. tygodnia podawania leku, pacjenci ze wskaźnikiem aktywności choroby BASDAI ≥ 3 w czasie dwóch kolejnych wizyt, otrzymywali 7,5 mg/kg mc. infliksymabu co 6 tygodni aż do 96. tygodnia. W badaniu ASSERT poprawę kliniczną obserwowano już w 2. tygodniu leczenia. Przeprowadzona w 24. tygodniu ocena skuteczności leczenia ASAS 20 wykazała odpowiedź kliniczną u 15/78 (19%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 123/201 (61%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p < 0,001). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU 95 pacjentów Grupy 2 kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 80 pacjentów, spośród których 71 (89%) chorych odpowiedziało na leczenie już w czasie wstępnej oceny skuteczności leczenia (ASAS 20). W badaniu P01522 poprawę kliniczną obserwowano również już w 2. tygodniu leczenia. W 12. tygodniu zmniejszenie aktywności choroby ocenianej wskaźnikiem BASDAI 50 obserwowano u 3/35 (9%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 20/35 (57%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p < 0,01). U 53 pacjentów kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 49 pacjentów, spośród których 30 (61%) odpowiedziało na leczenie wg kryterium BASDAI 50. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW dwóch powyższych badaniach, sprawność fizyczna i jakość życia oceniana wg współczynnika sprawności funkcjonalnej BASFI oraz skali oceniającej składową fizyczną, wchodzącej w skład skali oceny jakości życia SF-36 (SF 36), uległy również znaczącej poprawie. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W pierwszym badaniu klinicznym (IMPACT), skuteczność i bezpieczeństwo badano u 104 pacjentów z aktywną postacią wielostawowego, łuszczycowego zapalenia stawów. W czasie trwającej 16 tygodni fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6. i 14. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 52 pacjentów). Od 16. tygodnia pacjenci, którzy otrzymywali placebo zaczęli otrzymywać infliksymab. W efekcie wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni do 46. tygodnia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePo pierwszym roku badania, 78 pacjentów wzięło udział w trwającym do 98. tygodnia badaniu otwartym. W drugim badaniu klinicznym (IMPACT 2), skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu badano u 200 pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥ 5 obrzękniętych stawów i ≥ 5 tkliwych stawów). Czterdzieści sześć procent pacjentów przyjmowało ustaloną dawkę metotreksatu (≤ 25 mg/tydzień). W czasie trwającej 24 tygodnie fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6., 14. i 22. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 100 pacjentów). W 16. tygodniu 47 pacjentów otrzymujących placebo z < 10% zmniejszeniem obrzmienia stawów i tkliwości mięśni zostało włączonych do grupy otrzymującej infliksymab (wczesne zaprzestanie). W 24. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymujący placebo rozpoczęli leczenie infliksymabem. U wszystkich pacjentów leczenie kontynuowano do 46. tygodnia. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePodstawowe wyniki skuteczności w badaniu IMPACT i IMPACT 2 zebrano poniżej w Tabeli 9: Tabela 9 Wpływ na ACR i PASI w badaniu IMPACT i IMPACT 2 CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | IMPACT | IMPACT 2* | | Placebo (tydzień 16) | Infliksymab (tydzień 16) | Infliksymab (tydzień 98) | Placebo (tydzień 24) | Infliksymab (tydzień 24) | Infliksymab (tydzień 54) | | Pacjenci randomizowani | 52 | 52 | Nie dotyczya | 100 | 100 | 100 | | | | | | | | | Odpowiedź ACR (% pacjentów) | | | | | | | | N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 | | Odpowiedź ACR 20* | 5(10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) | | Odpowiedź ACR 50* | 0(0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41(41%) | 33 (33%) | | Odpowiedź ACR 70* | 0(0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) | | Odpowiedź PASI (% pacjentów)b | | | | | | | | N | | | | 87 | 83 | 82 | | Odpowiedź PASI 75** | | | | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48,8%) |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne* Analiza ITT, w której pacjentów z brakującymi wynikami kwalifikowano jako nie odpowiadających na leczenie. a Wyniki w 98. tygodniu badania IMPACT obejmują pacjentów otrzymujących od początku infliksymab i pacjentów otrzymujących początkowo placebo, a następnie infliksymab, którzy wzięli udział w badaniu otwartym. b Na podstawie wyników u pacjentów z PASI > 2,5 na początku badania IMPACT i pacjentów z zajęciem > 3% powierzchni skóry przez zmiany łuszczycowe w badaniu IMPACT 2. ** Nie obejmuje odpowiedzi PASI 75 w badaniu IMPACT ze względu na małą liczbę N; p < 0,001 dla grupy otrzymującej infliksymab vs. placebo w 24. tygodniu IMPACT 2. W badaniu IMPACT i IMPACT 2, odpowiedź kliniczna, obserwowano od 2. tygodnia, utrzymywała się odpowiednio do 98. i 54. tygodnia. Wykazano skuteczność działania stosując leczenie bez metotreksatu i w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów leczonych infliksymabem stwierdzono zmniejszenie wartości parametrów obwodowej aktywności charakterystycznej dla łuszczycowego zapalenia stawów (takich jak: liczba obrzękniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, zapalenie palców i obecność entezopatii). Ocenę zmian radiologicznych przeprowadzono w badaniu klinicznym IMPACT2. Zdjęcia radiologiczne rąk i stóp wykonano na początku badania, a następnie w 24. i 54. tygodniu. Leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie tempa postępu uszkodzenia stawów obwodowych w porównaniu z grupą placebo w punkcie końcowym badania ocenianym w 24. tygodniu, mierzonym jako zmiana wskaźnika w stosunku do stanu wyjściowego według całkowitego zmodyfikowanego wskaźnika vdH-S (średnio ± SD [wskaźnik odchylenia standardowego] wynosił 0,82 ± 2,62 w grupie placebo w porównaniu z -0,70 ± 2,53 w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab; p < 0,001). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie pacjentów otrzymujących infliksymab, średnia zmiana w całkowitym zmodyfikowanym wskaźniku vdH-S pozostawała niższa od 0 w 54. tygodniu badania. Pacjenci leczeni infliksymabem wykazywali istotne polepszenie sprawności fizycznej ocenianej wg HAQ. W badaniu IMPACT 2 istotne polepszenie związanej ze zdrowiem jakości życia wykazano także oceniając fizyczną i umysłową część skali oceny SF-36. Łuszczyca u dorosłych Skuteczność infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: SPIRIT i EXPRESS. Pacjenci biorący udział w obu badaniach mieli łuszczycę plackowatą (Obszar Zajętej Powierzchnia Ciała [ang. Body Surface Area, BSA] ≥ 10% i Wskaźnik Nasilenia Zmian Łuszczycowych [ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Głównym punktem końcowym w obu badaniach był procent pacjentów, u których w 10. tygodniu wystąpiła ≥ 75% poprawa wskaźnika PASI w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie SPIRIT oceniało skuteczność wprowadzającego leczenia infliksymabem u 249 pacjentów z łuszczycą plackowatą, u których zastosowano wcześniej leczenie PUVA lub inną terapię ogólną. Pacjenci otrzymywali infuzje infliksymabu (3 mg/kg mc. lub 5 mg/kg mc.) lub placebo w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali PGA (ang. Patient Global Assessment) otrzymywali dodatkową infuzję tego samego leczenia w 26. tygodniu. W badaniu SPIRIT ilość pacjentów osiągających PASI 75 w 10. tygodniu leczenia wynosiła 71,7% w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. infliksymabu, 87,9% w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. infliksymabu i 5,9% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). W 26. tygodniu, 20 tygodni po podaniu ostatniej dawki pierwszego kursu, 30% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. i 13,8% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. miało PASI 75. Pomiędzy 6. a 26. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniem objawy łuszczycy stopniowo nawracały z medianą czasu do nawrotu choroby > 20 tygodni. Nie stwierdzono wystąpienia nasilonego nawrotu. W badaniu EXPRESS oceniano skuteczność wprowadzającego i podtrzymującego leczenia infliksymabem u 378 pacjentów z łuszczycą plackowatą. Pacjenci otrzymywali infuzję infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc.- lub placebo - w 0., 2. i 6. tygodniu a następnie leczenie podtrzymujące co 8 tygodni do 22. tygodnia w grupie placebo i do 46. tygodnia w grupie otrzymującej infliksymab. W 24. tygodniu badania, u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo, rozpoczęto podawanie infliksymabu (5 mg/kg mc.). Do oceny łuszczycy paznokci zastosowano Wskaźnik Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Następnie stosowano leczenie podtrzymujące infliksymabem (5 mg/kg mc.). 71,4% pacjentów leczono wcześniej PUVA, metotreksatem, cyklosporyną lub acitretyną, chociaż nie byli oni koniecznie oporni na leczenie. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePodstawowe wyniki zebrano w Tabeli 10. U pacjentów otrzymujących infliksymab istotne odpowiedzi PASI 50 stwierdzono w czasie pierwszej wizyty (2. tydzień) a odpowiedzi PASI 75 w czasie drugiej wizyty (6. tydzień). Skuteczność w podgrupie pacjentów leczonych wcześniej terapiami ogólnymi była podobna do skuteczności w całej badanej populacji. Tabela 10 Podsumowanie odpowiedzi PASI i PGA oraz odsetek pacjentów z brakiem zmian na paznokciach w 10., 24. i 50 tygodniu. Badanie EXPRESS CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo → Infliksymab 5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu) | Infliksymab 5 mg/kg mc. | | Tydzień 10. | | n | 77 | 301 | | ≥ 90% polepszenie | 1 (1,3%) | 172 (57,1%)a | | ≥ 75% polepszenie | 2 (2,6%) | 242 (80,4%)a | | ≥ 50% polepszenie | 6 (7,8%) | 274 (91,0%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 3 (3,9%) | 242 (82,9%)ab | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2) | 14 (18,2%) | 275 (94,2%)ab | | Tydzień 24. | | n | 77 | 276 | | ≥ 90% polepszenie | 1 (1,3%) | 161 (58,3%)a | | ≥ 75% polepszenie | 3 (3,9%) | 227 (82,2%)a | | ≥ 50% polepszenie | 5 (6,5%) | 248 (89,9%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 2 (2,6%) | 203 (73,6%)a | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2) | 15 (19,5%) | 246 (89,1%)a | | Tydzień 50. | | n | 68 | 281 |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo → Infliksymab 5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu) | Infliksymab 5 mg/kg mc. | | ≥ 90% polepszenie | 34 (50,0%) | 127 (45,2%) | | ≥ 75% polepszenie | 52 (76,5%) | 170 (60,5%) | | ≥ 50% polepszenie | 61 (89,7%) | 193 (68,7%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 46 (67,6%) | 149 (53,0%) | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2) | 59 (86,8%) | 189 (67,3%) | | Brak zmian na wszystkich paznokciachc | | Tydzień 10. | 1/65 (1,5%) | 16/235 (6,8%) | | Tydzień 24. | 3/65 (4,6%) | 58/223 (26,0%)a | | Tydzień 50. | 27/64 (42,2%) | 92/226 (40,7%) |
CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec kontroli. b n = 292. c Analiza była oparta na chorych z wyjściowymi zmianami łuszczycowi paznokci (81,8% chorych). Średni wskaźnik wyjściowy NAPSI wynosił 4,6 i 4,3 w grupie infliksymabu i grupie placebo. Znacząca poprawa w stosunku do danych wyjściowych była obserwowana w DLQI (p < 0,001) oraz w składowych fizycznych i psychicznych skali SF 36 (p < 0,001 dla każdej porównywanej składowej). Dzieci i młodzież Choroba Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu klinicznym REACH 112 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat, medianą wieku 13,0 lat) z umiarkowaną do ciężkiej, czynną postacią choroby Crohna (mediana pediatryczna CDAI 40) i z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe metody leczenia otrzymywało infliksymab 5 mg/kg mc. w tygodniach 0., 2. i 6. Wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki 6 MP, AZA lub MTX (35% otrzymywało również kortykosteroidy przed rozpoczęciem badania). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci, którzy zgodnie z oceną prowadzącego badanie wykazali odpowiedź kliniczną w 10. tygodniu, zostali zrandomizowani do poszczególnych grup otrzymujących 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni lub co 12 tygodni jako leczenie podtrzymujące. Jeżeli podczas leczenia podtrzymującego pacjent utracił odpowiedź, mógł mieć zastosowaną większą dawkę 10 mg/kg mc.) i (lub) krótszy przedział dawkowania (co 8 tygodni). U trzydziestu dwóch (32) podlegających ocenie pacjentów dziecięcych zmieniono schemat dawkowania (9 uczestników w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące co 8 tygodni i 23 uczestników co 12 tygodni). Po zmianie schematu dawkowania u dwudziestu czterech (75,0%) z tej grupy pacjentów zaobserwowano ponowne zwiększenie odpowiedzi klinicznej. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 88,4% (99/112). Odsetek pacjentów uzyskujących remisję kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 58,9% (66/112). W 30. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu odsetek pacjentów z remisją kliniczną był wyższy w grupie stosujacej schemat leczenia podtrzymującego 8-tygodniowy (59,6%, 31/52) w porównaniu do 12-tygodniowego (35,3%, 18/51; p = 0,013). W tygodniu 54. wyniki wynosiły odpowiednio 55,8% (29/52) i 23,5% (12/51) w grupie leczonej w schemacie podtrzymujacym co 8-tygodni i co12-tygodni (p < 0,001). Dane na temat przetok określono na podstawie pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Crohna (ang. Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI). Spośród 22 uczestników mających przetoki przed rozpoczęciem badania 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) i 68,2% (15/22) rozwinęło pełną odpowiedź w odniesieniu do przetok odpowiednio w 10., 30. i 54. tygodniu w połączonych grupach leczenia podtrzymującego co 8 tygodni i co 12 tygodni. Ponadto odnotowano statystycznie i klinicznie istotną poprawę jakości życia i wzrostu, jak również istotne ograniczenie stosowania kortykosteroidów w stosunku do wartości początkowych. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneWrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży (6 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność infliksymabu oceniano w wieloośrodkowym otwartym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym w grupach równoległych (C0168T72) u 60 dzieci w wieku od 6 do 17 lat (mediana wieku 14,5 roku) z umiarkowaną do ciężkiej, czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe. W punkcie wyjścia 53% pacjentów przyjmowało lek immunomodulujący (6 MP, AZA i/lub MTX), a 62% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy. Po tygodniu 0. możliwe było odstawienie leków immunomodulujących i stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U wszystkich pacjentów zastosowano leczenie indukujące remisję infliksymabem w dawce wynoszącej 5 mg/kg mc. podanym w tygodniu 0., 2. i 6. Pacjentom, którzy nie odpowiedzieli na leczenie infliksymabem w tygodniu 8. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne(n = 15), nie podano więcej produktu leczniczego i poddano ich obserwacji pod kątem bezpieczeństwa leczenia. W 8. tygodniu 45 pacjentów randomizowano do grup leczenia podtrzymującego infliksymabem w dawce wynoszącej 5 mg/kg mc. podawanym raz na 8 lub raz na 12 tygodni. Odsetek pacjentów, u których po 8 tygodniach uzyskano odpowiedź kliniczną, wyniósł 73,3% (44/60). Odpowiedź kliniczna po 8 tygodniach była podobna u osób przyjmujących jednocześnie w punkcie wyjścia lek immunomodulujący i u osób nieprzyjmujących takiego leku. Po 8 tygodniach remisję kliniczną stwierdzono na podstawie wyniku uzyskanego w pediatrycznej skali aktywności choroby PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) u 33,3% (17/51) pacjentów. W 54. tygodniu odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję kliniczną na podstawie wyniku w skali PUCAI, wyniósł 38% (8/21) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 18% (4/22) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów leczonych w punkcie wyjścia kortykosteroidami, odsetek pacjentów w stanie remisji, którzy nie stosowali kortykosteroidów w 54. tygodniu, wyniósł 38,5% (5/13) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 0% (0/13) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. W tym badaniu grupa pacjentów w wieku od 12 do 17 lat była bardziej liczna niż grupa dzieci w wieku od 6 do 11 lat (45/60 w porównaniu z 15/60). Chociaż liczba pacjentów w każdej podgrupie jest za mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu wieku, w młodszej grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których zwiększono dawkę lub którzy zrezygnowali z leczenia z powodu niewystarczającej skuteczności, był większy. Inne wskazania u dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Remicade we wszystkich podgupach populacji dzieci i młodzieży w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycy i chorobie Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jednorazowa infuzja dożylna w dawce 1, 5, 10 lub 20 mg/kg mc. infliksymabu powodowała proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) w surowicy i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Objętość dystrybucji w stanie równowagi (mediana V d od 3,0 do 4,1 litra) nie zależała od podanej dawki i wskazywała, że infliksymab jest głównie dystrybuowany w kompartmencie naczyniowym. Nie stwierdzono zależności farmakokinetyki od czasu. Nie określono dróg eliminacji infliksymabu. Nie wykryto infliksymabu w postaci niezmienionej w moczu. Nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. Nie badano famakokinetyki infliksymabu u pacjentów w wieku podeszłym. Nie prowadzono badań u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. Po pojedynczych dawkach 3, 5 lub 10 mg/kg mc. mediana wartości stężenia C max wynosiła odpowiednio 77, 118 i 277 mikrograma/ml. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneMediana końcowego okresu półtrwania w zakresie tych dawek wynosiła od 8 do 9,5 dni. U większości pacjentów infliksymab był wykrywalny w surowicy krwi w ciągu 8 tygodni po podaniu dawki pojedynczej 5 mg/kg mc. w chorobie Crohna oraz po podaniu dawki podtrzymującej 3 mg/kg mc. co 8 tygodni w RZS. Ponowne podanie infliksymabu (5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu w chorobie Crohna z przetokami, 3 lub 10 mg/kg mc. co 4 lub 8 tygodni w RZS) nieznacznie wpłynęło na kumulację infliksymabu w surowicy po podaniu drugiej dawki. Nie obserwowano kumulacji leku w surowicy, która miałaby znaczenie kliniczne. U większości pacjentów z chorobą Crohna z przetokami można było wykryć infliksymab w surowicy w ciągu 12 tygodni (zakres 4-28 tygodni) od podania. Dzieci i młodzież Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N = 60), chorobą Crohna (N = 112), młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (N = 117) i chorobą Kawasaki (N = 16) w ogólnym przedziale wiekowym od 2 miesięcy do 17 lat wykazała, że ekspozycja na infliksymab była uzależniona od masy ciała w sposób nieliniowy. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Właściwości farmakokinetycznePrzy podaniu 5 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade co 8 tygodni przewidywana mediana ekspozycji na infliksymab w stanie stacjonarnym (pole pod krzywą zmian stężenia w czasie w stanie stacjonarnym, AUC ss ) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat była o około 20% niższa niż przewidywana mediana ekspozycji na lek w stanie stacjonarnym u osób dorosłych. Przewidywana mediana wartości AUC ss u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat była o około 40% niższa niż u osób dorosłych, choć liczba pacjentów, których dane posłużyły do oszacowania tej wielkości, jest ograniczona. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Infliksymab nie wchodzi w reakcje krzyżowe z TNF α innych gatunków niż człowiek i szympans. Dlatego też konwencjonalne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie infliksymabu są ograniczone. Badania wpływu na rozrodczość wykonane u myszy z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które selektywnie hamowało aktywność funkcjonalną mysiego TNF α , nie wykazały toksycznego wpływu na samice, działania embriotoksycznego czy teratogennego. Badania płodności i ogólnych funkcji rozrodczych wykazały, że w wyniku podawania tego samego analogicznego przeciwciała zmniejszyła się liczba ciężarnych myszy. Nie wiadomo czy to działanie było wynikiem wpływu na samce i (lub) samice. W 6 miesięcznym badaniu u myszy, w którym zastosowano to samo analogiczne przeciwciało przeciw mysiemu TNF α , u niektórych narażonych samców myszy obserwowano złogi na torebce soczewki. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wykonano specjalnych badań okulistycznych u pacjentów w celu zbadania znaczenia tego efektu dla ludzi. Nie przeprowadzano długoterminowych badań oceny karcynogenności infliksymabu. Badania na myszach z niedoborem TNF α nie wykazały wzrostu guzów, po prowokacji znanymi czynnikami wywołującymi i (lub) nasilającymi ich wzrost. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu diwodorofosforan Disodu fosforan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed rekonstytucją: 3 lata w temperaturze 2°C-8°C. Remicade można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 6 miesięcy, ale nieprzekraczający pierwotnego terminu ważności. Nowy termin ważności należy zapisać na opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki, leku Remicade nie wolno schładzać ponownie w celu dalszego przechowywania. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rozcieńczeniu została wykazana w okresie do 28 dni w temperaturze 2°C do 8°C oraz przez dodatkowe 24 godziny w temperaturze 25°C po wyjęciu z lodówki. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy podać natychmiast. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneZa czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada osoba podająca lek. Roztwór musi być przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 24 godziny, o ile rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze poniżej 25°C przed rekonstytucją, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem zabezpieczonym plastikowym kapturkiem. Produkt leczniczy Remicade dostępny jest w opakowaniach zawierających 1, 2, 3, 4 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneNależy obliczyć dawkę i konieczną liczbę fiolek produktu leczniczego Remicade. Każda fiolka produktu leczniczego Remicade zawiera 100 mg infliksymabu. Należy określić całkowitą potrzebną objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade. 2. W warunkach aseptycznych rozpuścić zawartość każdej fiolki w 10 ml wody do wstrzykiwań, używając strzykawki wyposażonej w igłę o rozmiarze 21 (0,8 mm) lub mniejszym. Usunąć kapturek z fiolki i przetrzeć wierzch wacikiem zwilżonym 70% alkoholem. Igłę strzykawki wprowadzić przez środek gumowego korka do wnętrza fiolki i skierować strumień wody do wstrzykiwań na ściankę fiolki. Delikatnie wzruszyć roztwór przez obracanie fiolką, aby rozpuścić liofilizowany proszek. Unikać długiego i energicznego poruszania fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ FIOLKI. W czasie rozpuszczania może wystąpić pienienie. Roztwór po rozpuszczeniu pozostawić na 5 minut. Sprawdzić, czy roztwór jest bezbarwny lub lekko żółty i wykazuje opalizację. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneInfliksymab jest białkiem, dlatego w roztworze może pojawić się kilka przezroczystych cząstek. Nie należy stosować w przypadku stwierdzenia obecności nieprzejrzystych cząstek, przebarwienia roztworu lub występowania innych ciał obcych. 3. Całą objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade rozcieńczyć w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji do objętości 250 ml. Nie należy rozcieńczać rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade przy użyciu żadnego innego rozpuszczalnika. Rozcieńczenie można uzyskać przez pobranie z butelki lub worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji objętości równej objętości rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade. Całą objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade należy powoli dodać do butelki lub worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Delikatnie wymieszać. W przypadku objętości większej niż 250 ml należy użyć większego worka infuzyjnego (np. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneo pojemności 500 ml, 1000 ml) albo kilku worków infuzyjnych o pojemności 250 ml, aby mieć pewność że stężenie roztworu do infuzji nie przekroczy 4 mg/ml. Jeśli po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór do infuzji jest przechowywany w lodówce, przed przystąpieniem do punktu 4 (infuzji) roztwór do infuzji musi być pozostawiony w temperaturze pokojowej do osiągnięcia temperatury 25°C przez 3 godziny. Przechowywanie w temperaturze 2°C-8°C powyżej 24 godzin dotyczy jedynie produktu leczniczego Remicade przygotowanego w worku infuzyjnym. 4. Roztwór do infuzji podawać przez okres nie krótszy niż zalecany czas infuzji (patrz punkt 4.2). Zestaw do infuzji należy stosować wyłącznie z jałowym, apirogennym filtrem wiążącym niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 1,2 mikrometra lub mniej). Produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących, a zatem zaleca się rozpoczęcie podawania roztworu do infuzji jak najszybciej, w ciągu 3 godzin po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneJeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada osoba podająca lek. Roztwór musi być przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 24 godziny, o ile rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3 powyżej). Nie należy przechowywać niezużytej porcji roztworu do ponownego zastosowania. 5. Nie wykonano badań fizycznych i biochemicznych niezgodności, w celu oceny stosowania produktu leczniczego Remicade z innymi środkami. Nie należy prowadzić infuzji produktu leczniczego Remicade równocześnie z innymi środkami w tym samym zestawie do infuzji dożylnych. 6. Produkt leczniczy Remicade należy przed podaniem obejrzeć w celu wykrycia obecności cząstek lub przebarwienia. Roztworu nie wolno używać w przypadku stwierdzenia widocznych, nieprzejrzystych cząstek, odbarwienia roztworu lub występowania ciał obcych. 7. CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednodawkowa ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 120 mg infliksymabu*. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 1 ml zawiera 120 mg infliksymabu*. * Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym przez mysią linię komórkową hybrydoma przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol w ilości 45 mg na 1 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcia). Klarowny do opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego roztwór. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Produkt leczniczy Remsima w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w ograniczaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u: dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs), w tym metotreksatem. dorosłych pacjentów z ciężką, czynną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). W tych grupach pacjentów, badania radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów (patrz punkt 5.1). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w: leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) środkami immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wskazania do stosowania leczeniu czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż i leczenie immunosupresyjne). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na konwencjonalne leczenie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wskazania do stosowaniaŁuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu aktywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, kiedy odpowiedź na poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) była niewystarczająca. Produkt leczniczy Remsima należy podawać: w skojarzeniu z metotreksatem lub sam u pacjentów, u których leczenie metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. W badaniach radiologicznych, u pacjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, że leczenie infliksymabem poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeń stawów obwodowych (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują innych schematów leczenia ogólnego, w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub psoralenami i naświetlaniami promieniami UVA (PUVA) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Remsima powinno być rozpoczęte i prowadzone przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu schorzeń, w przypadku których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Remsima. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Remsima powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta. Instrukcja użycia podana jest w ulotce dla pacjenta. Kolejne wstrzyknięcia produktu leczniczego Remsima pacjenci mogą wykonywać samodzielnie po odbyciu odpowiedniego przeszkolenia w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, jeśli ich lekarz uzna, że będzie to stosowne w ich przypadku, i w razie konieczności pod dalszą obserwacją medyczną. Należy ocenić, czy pacjent jest w stanie stosować podskórnie produkt w domu, i doradzić pacjentom, aby przed przyjęciem kolejnej dawki informowali swoich lekarzy o wystąpieniu jakichkolwiek objawów reakcji alergicznej. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieJeśli u pacjentów wystąpią objawy poważnych reakcji alergicznych, powinni oni natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.4). W czasie leczenia produktem leczniczym Remsima, dawki stosowanych jednocześnie innych leków, np. kortykosteroidów czy leków immunosupresyjnych, powinny być zoptymalizowane. Ważne jest, aby sprawdzić etykiety produktu celem upewnienia się, że pacjentowi podaje się przepisany mu produkt leczniczy w prawidłowej postaci (dożylny lub podskórny). Produkt leczniczy podskórny Remsima nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. Dawkowanie Dorośli (≥18 lat) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie należy rozpocząć od dawek nasycających infliksymabu, które mogą być podawane dożylnie lub podskórnie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieJeśli stosuje się dawki podskórne, produkt leczniczy Remsima 120 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym, następnie wykonywać dodatkowe wstrzyknięcia podskórne 1, 2, 3 i 4 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu, a następnie co 2 tygodnie. Jeśli podczas rozpoczęcia terapii podano dożylne dawki nasycające infliksymabu, dwie infuzje infliksymabu w dawce 3 mg/kg powinny być podane w odstępie 2 tygodni. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinien zostać rozpoczęty jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po drugim podaniu dożylnym. Zalecana dawka podtrzymująca podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Produkt leczniczy Remsima musi być podawany równocześnie z metotreksatem. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieUmiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Crohna Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po 2 dawkach infuzji dożylnej, nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli w ciągu 6 tygodni na podanie pierwszej infuzji. Postać czynna choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Produkt Remsima 120 mg podaje się we wstrzyknięciu podskórnym 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch infuzji dożylnych infliksymabu w dawce 5 mg/kg w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieJeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 6 dawek (tj. 2 infuzji dożylnych i 4 iniekcji podskórnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Leśniowskiego-Crohna jest ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących stosunku korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po 2 infuzjach dożylnych i 4 iniekcjach podskórnych (patrz punkt 5.1). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieNależy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego okrop esu. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie zareaguje w ciągu 6 tygodni (tj. po 2 infuzjach dożylnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieŁuszczyca Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podaniu 2 infuzji dożylnych i 5 iniekcji podskórnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Ponowne podanie w chorobie Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) Doświadczenia dotyczące podawanego dożylnie infliksymabu wskazują, że jeśli wystąpi nawrót objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, infliksymab można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniego podania. W badaniach klinicznych dotyczących podawanego dożylnie infliksymabu reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieWystępowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 rok (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stosowania infliksymabu po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponowne podanie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 6 do 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowaniePonowne podanie w łuszczycowym zapaleniu stawów Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycy Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w łuszczycy jednej dawki dożylnej infliksymabu po 20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększenie częstości występowania łagodnych lub średnio nasilonych reakcji związanych z infuzją w porównaniu do początkowego kursu leczenia indukcyjnego (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia dożylnym infliksymabem po kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych wskazuje na większą częstość występowania reakcji na wlew, w tym poważnych, w porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego infliksymabem dożylnym (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowaniePonowne podanie w poszczególnych wskazaniach W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby jego wznowienia nie zaleca się stosowania schematu reindukcyjnego infliksymabem dożylnym (patrz punkt 4.8). W takiej sytuacji należy wznowić stosowanie infliksymabu w postaci jednej dawki infliksymabu podawanego dożylnie, a następnie dawek podtrzymujących infliksymabu podawanych podskórnie, cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki infliksymabu drogą dożylną, zgodnie z zaleceniami opisanymi powyżej. Zmiana na postać podskórną produktu Remsima i zmiana z postaci podskórnej produktu Remsima w różnych wskazaniach Po przejściu z dożylnej terapii podtrzymującej infliksymabem na podskórną postać produktu leczniczego Remsima, podskórną postać produktu leczniczego można podać 8 tygodni po ostatnim podaniu infuzji dożylnej. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieNie ma wystarczających informacji dotyczących przechodzenia na podskórną postać produktu leczniczego Remsima u pacjentów, którzy otrzymywali co 8 tygodni infuzje dożylne infliksymabu w dawkach wyższych niż 3 mg/kg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub 5 mg/kg w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna co 8 tygodni. Brak informacji dotyczących przechodzenia pacjentów z podskórnej postaci produktu leczniczego na dożylną postać produktu leczniczego Remsima. Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjenci pominą wstrzyknięcie podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima, należy ich poinstruować, aby natychmiast przyjęli pominiętą dawkę, jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętej dawki nie upłynęło więcej niż 7 dni, po czym kontynuowali swój oryginalny harmonogram przyjmowania leku. Jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętej dawki upłynęło 8 lub więcej dni, pacjentów należy poinstruować, aby opuścili pominiętą dawkę, poczekali do czasu przyjęcia następnej planowej dawki, po czym kontynuowali swój oryginalny harmonogram przyjmowania leku. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieSzczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego infliksymabu w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania dożylnej postaci produktu leczniczego infliksymabu nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta i oczekuje się tego samego w przypadku podskórnej postaci produktu leczniczego. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania większej ilości informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania infliksymabu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano infliksymabu w tej grupie pacjentów. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono jeszcze bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii podskórnej produktem leczniczym Remsima u dzieci w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg DawkowanieBrak jest danych na ten temat. Produkt leczniczy Remsima zaleca się w związku z tym stosować podskórnie tylko u osób dorosłych. Sposób podawania Roztwór do wstrzykiwań Remsima 120 mg w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym podaje się wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. Pełne instrukcje użycia podano w ulotce dla pacjenta. W przypadku pierwszych dwóch dożylnych infuzji pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol; można również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości (patrz punkt 4.4). Po pierwszym podskórnym wstrzyknięciu lekarz powinien dopilnować, aby pacjenci byli odpowiednio obserwowani pod kątem występowania wszelkich reakcji układowych na wstrzyknięcie oraz lokalnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcja układowa na wstrzyknięcie/lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia/nadwrażliwość Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem reakcji układowych na wstrzyknięcie, wstrząsu anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt 4.8). Ostre reakcje, w tym wstrząs anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie (w ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po podaniu infliksymabu. Jeśli wystąpią ostre reakcje, należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Z tego powodu dożylnie podawany lek powinien być początkowo podawany w miejscach, gdzie natychmiastowo dostępny jest zestaw reanimacyjny, w skład którego wchodzi: adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościAby zapobiec łagodnym i przemijającym reakcjom, pacjent może wcześniej otrzymać np. leki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub) paracetamol. Lokalne reakcje w miejscu wstrzyknięcia o charakterze na ogół łagodnym do umiarkowanego obejmowały następujące reakcje ograniczone do miejsca wstrzyknięcia: rumień, ból, świąd, opuchnięcie, stwardnienie, zasinienie, krwiak, obrzęk, chłód, parestezję, krwotok, podrażnienie, wysypkę, owrzodzenie, pokrzywkę, pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia i utworzenie się strupa. Odnotowywano je jako związane z podskórnym podawaniem infliksymabu. Większość tych reakcji może wystąpić natychmiast lub w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu podskórnym. Większość tych reakcji ustępowała samorzutnie bez stosowania jakiegokolwiek leczenia. Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi są związane ze wzrostem częstości występowania reakcji związanych z infuzją, gdy lek podawany jest drogą infuzji dożylnej. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościMała część reakcji związanych z infuzją należała do poważnych reakcji alergicznych. W przypadku dożylnego podawania infliksymabu obserwowano również związek między powstawaniem przeciwciał wobec infliksymabu i skróceniem trwania odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanie immunomodulatorów było związane ze zmniejszeniem się liczby przypadków powstawania przeciwciał wobec infliksymabu, a w przypadku infliksymabu podawanego dożylnie ze zmniejszeniem się częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przerywają leczenie immunosupresyjne przed lub podczas leczenia infliksymabem, mają zwiększone ryzyko powstawania tych przeciwciał. Przeciwciała wobec infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia w próbkach surowicy. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpią poważne reakcje, należy zastosować leczenie objawowe i nie wolno już więcej podawać infliksymabu (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości typu późnego. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami infliksymabu. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia jakiejkolwiek opóźnionej reakcji niepożądanego natychmiast zasięgnął porady lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo uważnie obserwowani z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu późnego. Zakażenia Pacjenci muszą być uważnie monitorowani z uwagi na możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia infliksymabem. Eliminacja infliksymabu może trwać do 6 miesięcy, dlatego bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościLeczenie infliksymabem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy poważnego zakażenia lub posocznicy. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność rozważając podanie infliksymabu. Pacjentom należy doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki potencjalnie zwiększające ryzyko zakażenia. Czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor alpha, TNF α ) pośredniczy w zapaleniu i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną. Dane doświadczalne wskazują, że TNF α jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że obrona gospodarza przeciw zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych infliksymabem. Należy zauważyć, że zahamowanie TNF α może maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościWczesne rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i rozpoczęcia leczenia. Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę. Pacjentów leczonych infliksymabem, u których wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać bardzo dokładnej obserwacji oraz całościowemu procesowi diagnostycznemu. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościJeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie infliksymabu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania zakażenia. Gruźlica Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów przyjmujących infliksymab. Należy zauważyć, że w większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub gruźlica prosówkowa. Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem każdy pacjent musi być zbadany w kierunku występowania czynnej lub utajonej gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami chorymi na gruźlicę i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia immunosupresyjnego. Należy również przeprowadzić u wszystkich pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie badania przesiewowe (na przykład próba tuberkulinowa, rentgen klatki piersiowej i (lub) test wydzielania interferonu gamma). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się, aby przeprowadzenie tych badań odnotować w karcie przypominającej dla pacjenta. Należy pamiętać, że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z obniżoną odpornością. W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy nie można rozpoczynać leczenia infliksymabem (patrz punkt 4.3). Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy. We wszystkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynące z leczenia infliksymabem. W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy podjąć leczenie przeciwgruźlicze utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami. U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy i ujemnym testem w kierunku gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościZastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy także rozważyć u pacjentów z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w przeszłości, gdy nie można uzyskać potwierdzenia, czy otrzymali oni odpowiednie leczenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy infliksymab obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu. Wszystkich pacjentów należy informować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia infliksymabem. Inwazyjne zakażenia grzybicze U pacjentów leczonych infliksymabem należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościNależy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów. Inwazyjne zakażenia grzybicze mogą występować raczej w postaci choroby rozsianej, niż umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem badania w kierunku antygenów i przeciwciał mogą dawać wyniki ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z uwzględnieniem zarówno ryzyka ciężkiego zakażenia grzybiczego, jak i ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego. U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania infliksymabu przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościChoroba Leśniowskiego-Crohna z przetokami U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami z ostrymi, ropnymi przetokami nie wolno rozpoczynać leczenia infliksymabem do czasu wykluczenia obecności źródła możliwego zakażenia, w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3). Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym infliksymab, którzy byli długotrwałymi nosicielami wirusa HBV, występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonów. Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań w kierunku HBV zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Remsima, należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w czasie leczenia infliksymabem oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościOdpowiednie dane dotyczące leczenia pacjentów, którzy są nosicielami wirusa HBV, lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF w celu zahamowania wznowy HBV nie są dostępne. U pacjentów, u których doszło do wznowy wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy przerwać leczenie infliksymabem i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia wspomagającego. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu infliksymabu do obrotu obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W pojedynczych przypadkach w wyniku niewydolności wątroby doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w kierunku uszkodzenia wątroby. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi żółtaczka i (lub) aktywność AlAT jest ≥ 5 razy większa niż górna granica normy, należy zaniechać stosowania infliksymabu i wykonać dokładne badania występujących zaburzeń. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i anakinry W badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i innego związku hamującego TNF α - etanerceptu było związane z ciężkimi zakażeniami i neutropenią bez zwiększenia skuteczności w porównaniu do etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj reakcji niepożądanych obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących TNF α . Z tego względu nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z anakinrą. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i abataceptu W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej korzyści klinicznej. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościNie zaleca się stosowania infliksymabu w skojarzeniu z abataceptem. Równoczesne podawanie innych leków biologicznych Dane dotyczące podawania infliksymabu równocześnie z innymi produktami leczniczymi biologicznymi stosowanymi w leczeniu takich samych chorób, jakie leczy się infliksymabem, są niewystarczające. Nie zaleca się podawania infliksymabu równocześnie z tymi lekami biologicznymi ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych potencjalnych interakcji farmakologicznych. Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z grupy DMARDS na inny produkt leczniczy biologiczny z grupy DMARDS Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a pacjenci powinni być nadal monitorowani, gdyż nakładanie się na siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe zwiększenie ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym zakażenia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościSzczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remsima pacjenci otrzymali w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinni przyjąć zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Pacjenci stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczących w badaniu ASPIRE u podobnego odsetka pacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. [n = 27] lub 6 mg/kg mc. [n = 46]) uzyskano skuteczne dwukrotne zwiększenie miana przeciwciał po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom, co świadczy o tym, że infliksymab nie zakłóca humoralnej odpowiedzi immunologicznej niezależnej od limfocytów T. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościJednak wyniki badań przedstawione w opublikowanych artykułach dotyczące stosowania produktu leczniczego w różnych wskazaniach (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, chorobie Leśniowskiego-Crohna) wskazują na to, że szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów podawane w trakcie leczenia anty-TNF, w tym infliksymabu, mogą wywołać słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nieleczonych anty-TNF. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje/czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Dane dotyczące odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF są ograniczone. Po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może dojść do rozwoju zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z infliksymabem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościEkspozycja niemowlęcia w okresie życia płodowego U niemowląt narażonych w okresie życia płodowego na infliksymab, zgłaszano przypadki zgonów z powodu rozsianego zakażenia prątkami Bacillus Calmette-Guérin (ang. Bacillus Calmette-Guérin , BCG) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Po porodzie zaleca się zachowanie dwunastomiesięcznego okresu oczekiwania przed podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.6). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościEkspozycja niemowlęcia karmionego piersią Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkt 4.6). Czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym, takich jak atenuowane bakterie (np. szczepionka BCG podawana dopęcherzowo w ramach immunoterapii przeciwnowotworowej), może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z infliksymabem. Zjawiska autoimmunizacyjne Względny niedobór TNF α wywołany leczeniem anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościJeśli u chorego leczonego infliksymabem wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy przerwać leczenie infliksymabem (patrz punkt 4.8). Przypadki neurologiczne Stosowanie czynników hamujących aktywność TNF, takich jak infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, i chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillain- Barré. Zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom z istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń demielinizacyjnych przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem. Jeśli rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć zaprzestanie leczenia infliksymabem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościNowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne W tych badaniach klinicznych czynników hamujących aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilość przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, u pacjentów otrzymujących związki hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup kontrolnych. W czasie badań klinicznych infliksymabu dla wszystkich zarejestrowanych wskazań częstość występowania chłoniaków u pacjentów leczonych infliksymabem była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej, ale chłoniaki występowały rzadko. W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą TNF opisywano przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wieloletnią wysoką aktywnością choroby, stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania na chłoniaka lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościW eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie infliksymabu u pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), stwierdzono występowanie większej ilości nowotworów u pacjentów leczonych infliksymabem niż u pacjentów grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając leczenie. Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami hamującymi aktywność TNF. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościNależy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą, u których stosowano intensywne leczenie immunosupresyjne lub długotrwałe leczenie PUVA. Chociaż podawanie podskórne nie jest wskazane w przypadku dzieci w wieku poniżej 18 lat, należy odnotować, że u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 22. roku życia) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksymabem w okresie porejestracyjnym, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony (ang. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościhepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia infliksymabem wystąpiła u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z infliksymabem. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych infliksymabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, zgłaszano przypadki występowania czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju raka skóry. Populacyjne retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych ze szwedzkich rejestrów medycznych wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat. Należy kontynuować rutynowe badania przesiewowe u kobiet leczonych infliksymabem, w tym u kobiet w wieku powyżej 60 lat. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy wcześniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed rozpoczęciem leczenia i w czasie trwania choroby badać w regularnych odstępach czasu w kierunku dysplazji. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościBadanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Obecnie dostępne dane nie wykazują, że leczenie infliksymabem wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego. Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją leczonych infliksymabem, ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta powinny być dokładnie rozważone przez lekarza. Niewydolność serca Infliksymab należy ostrożnie podawać pacjentom z łagodną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II). Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilania się istniejących (patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia infliksymabem. Reakcje hematologiczne U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, obserwowano przypadki pancytopenii, leukopenii, neutropenii oraz trombocytopenii. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościWszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję (np. utrzymująca się gorączka, powstawanie siniaków, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia infliksymabem. Inne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania infliksymabu u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, włączając plastykę stawu, jest ograniczone. W przypadku planowania zabiegu operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania infliksymabu. Pacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczas leczenia infliksymabem muszą być bardzo uważnie monitorowani, czy występują u nich ewentualne zakażenia, dlatego należy zastosować odpowiednie środki. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna brak odpowiedzi na leczenie może wskazywać na obecność ustalonego włókniejącego zwężenia jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodu wskazującego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia włókniejącego zwężenia jelita. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Część zakażeń miała skutek śmiertelny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu i sorbitolu Produkt leczniczy Remsima zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tj. jest uznawany za ”wolny od sodu” i 45 mg sorbitolu na 1 ml (w każdej 120 mg dawce). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazano, że jednoczesne podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów i infliksymabu ogranicza tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi. Jednakże wyniki te nie są pewne z uwagi na ograniczenia zastosowanej metody oznaczania infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi w surowicy. Kortykosteroidy nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę infliksymabu. Nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z innymi biologicznymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tych samych chorób, w których podaje się infliksymab, w tym także z anakinrą i abataceptem (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się równoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z infliksymabem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg InterakcjeNie zaleca się także podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z infliksymabem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby zapobiec zajściu w ciążę. Stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno obejmować również okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia infliksymabem. Ciąża Umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu w czasie których zastosowano infliksymab, w tym około 1100 ciąż w czasie których stosowano infliksymab w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Na podstawie badania obserwacyjnego prowadzonego w północnej Europie, u kobiet u których stosowano infliksymab w czasie ciąży (z jednoczesnym stosowaniem lub bez jednoczesnego stosowania leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów, 270 ciąż) zaobserwowano zwiększone ryzyko (OR, 95% CI; wartość p) wykonania cesarskiego cięcia (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), wystąpienia porodu przedwczesnego (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), noworodków za małych w stosunku do wieku ciążowego (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) oraz noworodków z niską masą urodzeniową (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) w porównaniu do kobiet u których stosowano wyłącznie leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy (6460 ciąż). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPotencjalne znaczenie narażenia na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej w tych przypadkach pozostaje niejasne. Z uwagi na hamowanie TNF α , infliksymab podawany w czasie ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodków. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które wybiórczo hamuje aktywność mysiego TNF α , nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki oraz działania embriotoksycznego i teratogennego (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone, Infliksymab należy stosować u kobiet w okresie ciąży wyłącznie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Infliksymab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia płodowego na infliksymab mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsianego zakażenia, które może zagrażać życiu. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (np. szczepionki BCG) niemowlętom, narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksymab był wykrywany w niewielkich ilościach w mleku ludzkim w stężeniach do 5% stężenia w surowicy u matki. Infliksymab był także wykrywany w surowicy u niemowlęcia po ekspozycji na infliksymab podczas karmienia piersią. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęChociaż przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowlęcia karmionego piersią będzie niska, ponieważ infliksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne. Można rozważyć stosowanie infliksymabu podczas karmienia piersią. Płodność Niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu infliksymabu na płodność i funkcje rozrodcze (patrz punkt 5.3). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Remsima może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu infliksymabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących infliksymabu najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia górnych dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem czynników blokujących TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem infliksymabu należały reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, sarkoidoza/ reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna) oraz ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima od pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (określony u 168 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i 175 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie), aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna (określony u 59 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i u 38 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie) i aktywnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy (określony u 38 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i 40 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie) u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa dożylnej postaci produktu leczniczego. Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane, zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, obejmujące także przypadki zakończone zgonem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane uporządkowane według klasyfikacji układów narządowych uporządkowano wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane podawanego dożylnie infliksymabu obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane| Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo często: Zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem herpes).Często: Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień).Niezbyt często: Gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybicapaznokci)).Rzadko: Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia grzybicze [pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza], zakażenia bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe [wirus cytomegalii]),zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane| Częstość nieznana: Zakażenie z przełamania po zaszczepieniu (po narażeniu wokresie życia płodowego na infliksymab)*. | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Rzadko: Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka,czerniak, rak szyjki macicy.Częstość nieznana: Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnieu młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelitagrubego), rak z komórek Merkla, mięsak Kaposiego. | | Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych.Niezbyt często: Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza.Rzadko: Agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamicamałopłytkowa, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, samoistna plamica małopłytkowa. | | Zaburzenia układu immunologicznegoCzęsto: Reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego.Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, chorobaposurowicza, objawy przypominające chorobę posurowiczą.Rzadko: Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcjasarkoidopodobna. | | Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często: Dyslipidemia. | | Zaburzenia psychiczneCzęsto: Depresja, bezsenność.Niezbyt często: Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość.Rzadko: Apatia. | | Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: Ból głowy.Często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja.Niezbyt często: Napad padaczkowy, neuropatia.Rzadko: Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie nerwu wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego (takie jak: zespół Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna i wieloogniskowa neuropatia ruchowa).Częstość nieznana: Incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłymzwiązku czasowym z infuzją. | | Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówek.Niezbyt często: Zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień.Rzadko: Wewnętrzne zapalenie oka.Częstość nieznana: Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lubw ciągu 2 godzin po infuzji. | | Zaburzenia sercaCzęsto: Tachykardia, kołatania serca.Niezbyt często: Niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie),arytmia, omdlenia, bradykardia.Rzadko: Sinica, wysięk osierdziowy.Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane| Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy.Niezbyt często: Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki.Rzadko: Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń. | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok.Często: Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa.Niezbyt często: Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysiękopłucnowy.Rzadko: Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc). | | Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Bóle brzucha, nudności.Często: Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluksżołądkowo-przełykowy, zaparcie.Niezbyt często: Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenietrzustki, zapalenie warg. | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywnościaminotransferaz.Niezbyt często: Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych,zapalenie pęcherzyka żółciowego.Rzadko: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka.Częstość nieznana: Niewydolność wątroby. | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie.Niezbyt często: Wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawkaskórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacja skóry.Rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA dermatoza pęcherzowa (ang. linear IgA bullous dermatosis, LABD), ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), reakcje liszajowate.Częstość nieznana: Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego. | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców. | | Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zakażenie układu moczowego.Niezbyt często: Odmiedniczkowe zapalenie nerek. | | Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Zapalenie pochwy. | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Reakcje związane z infuzją, ból.Często: Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu podania, dreszcze, obrzęk.Niezbyt często: Zaburzenia procesów gojenia.Rzadko: Zmiany ziarniniakowe. | | Badania diagnostyczneNiezbyt często: Dodatnie autoprzeciwciała.Rzadko: Nieprawidłowy układ dopełniacza. |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane* w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG), patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja układowa na wstrzyknięcie i lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia u dorosłych pacjentów, którym podawano podskórną postać produktu leczniczego Remsima Profil bezpieczeństwa podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima stosowanego w skojarzeniu z metotreksatem określono w prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy I/III z udziałem pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Populacja badana pod kątem bezpieczeństwa składała się ze 168 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie i 175 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie. Szczegóły dotyczące badania można znaleźć w punkcie 5.1. Wskaźnik częstości występowania reakcji układowych na wstrzyknięcie (np. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanewysypki, świądu, zaczerwienienia twarzy i obrzęku) wynosiła 1,2 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima podskórnie (od Tygodnia 6) i 2,1 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima dożylnie, którzy przeszli na przyjmowanie produktu leczniczego Remsima podskórnie (od Tygodnia 30). Wszystkie reakcje układowe na wstrzyknięcie miały charakter łagodny do umiarkowanego. Wskaźnik częstości występowania lokalnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (np. rumienia, bólu, świądu i opuchnięcia w miejscu wstrzyknięcia) wynosiła 17,6 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima podskórnie (od Tygodnia 6) i 21,4 pacjenta na 100 pacjentolat u pacjentów, którzy przeszli na przyjmowanie produktu leczniczego Remsima podskórnie (od Tygodnia 30). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneWiększość tych reakcji miała charakter łagodny do umiarkowanego i ustępowała samorzutnie w ciągu jednego dnia bez stosowania jakiegokolwiek leczenia. W ramach badania fazy I z udziałem pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, populacja objęta analizą bezpieczeństwa była złożona z 97 pacjentów należących do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie (59 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 38 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) oraz 78 pacjentów należących do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie (38 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 40 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) uczestniczących w części 1. i części 2. badania. Szczegółowe informacje dotyczące badania znajdują się w punkcie 5.1. Częstość występowania reakcji ogólnoustrojowych na wstrzyknięcie (np. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanenudności i zawrotów głowy) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie wynosiła 2,3 pacjenta na 100 pacjento- lat (począwszy od tygodnia 6.), a w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie, która przeszła na produkt leczniczy Remsima podawany podskórnie (począwszy od tygodnia 30.), nie zgłaszano żadnych reakcji ogólnoustrojowych na wstrzyknięcie. Częstość występowania reakcji zlokalizowanych w miejscu wstrzyknięcia (np. rumienia, bólu, świądu, zasinienia w miejscu wstrzyknięcia) wynosiła 23,3 pacjenta na 100 pacjento-lat w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie (począwszy od tygodnia 6.) i 7,5 pacjenta na 100 pacjento-lat w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie, która przeszła na produkt leczniczy Remsima podawany podskórnie (począwszy od tygodnia 30.). Wszystkie te reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i najczęściej ustępowały samoistnie, bez żadnego leczenia w ciągu kilku dni. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneZ doświadczenia po wprowadzeniu infliksymabu do obrotu, z jego podawaniem drogą dożylną związane były przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego skurczu oskrzeli oraz drgawek (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki przemijającej utraty wzroku występujące w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji infliksymabu. Obserwowano przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca. Niektóre z nich występowały w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Obserwowano również incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Nadwrażliwość typu późnego W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 rok. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneW badaniach dotyczących łuszczycy z zastosowaniem podawanego dożylnie infliksymabu reakcje nadwrażliwości typu późnego występowały we wczesnym okresie leczenia. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z gorączką i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle gardła i bóle głowy. Brak wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości typu późnego po przerwie w stosowaniu infliksymabu dłuższej niż 1 rok. Jednakże ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami infliksymabu (patrz punkt 4.4). W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi infuzjami podawanego dożylnie infliksymabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (badanie ACCENT I) częstość występowania objawów przypominających chorobę posurowiczą wynosiła 2,4%. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneImmunogenność Dożylna postać produktu leczniczego U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko infliksymabowi, było większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał (około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać częstość reakcji związanych z infuzją. W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i wielokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc., wykryto przeciwciała przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali zalecony schemat powtarzanego leczenia metotreksatem, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanesam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność przeciwciał stwierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne u 4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów, którzy nie stosowali metotreksatu przed rozpoczęciem leczenia). U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne oraz u 13,3% pacjentów, którzy ich nie przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy większa niż u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi. U pacjentów, u których oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi, odnotowano zmniejszenie skuteczności leku. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneU pacjentów z łuszczycą, u których stosowano infliksymab w leczeniu podtrzymującym bez równoczesnego podawania immunomodulatorów, przeciwciała wobec infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz punkt 4.4: „Reakcja układowa na wstrzyknięcie/lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia/nadwrażliwość”). Ze względu na to, że wyniki analiz immunogenności są zależne od testów, porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi opisanej w niniejszym punkcie z częstością występowania przeciwciał określoną w ramach innych badań może być mylące. Podskórna postać produktu leczniczego U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących leczenie podtrzymujące częstość występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi po podawaniu go podskórnie okazała się nie większa niż w przypadku podawania infliksymabu dożylnie i przeciwciała przeciwko infliksymabowi nie miały istotnego wpływu na skuteczność (ustalona na podstawie wskaźnika aktywności choroby w 28 stawach [DAS28] i kryteriów 20 American College of Rheumatology [ACR20]) i na profil bezpieczeństwa. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneWśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego poddawanych leczeniu podtrzymującemu częstość występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi nie była wyższa wśród pacjentów, którzy przyjmowali infliksymab podskórnie, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi infliksymab dożylnie, a przeciwciała przeciwko infliksymabowi nie miały istotnego wpływu na skuteczność (określaną na podstawie odpowiedzi klinicznej i remisji klinicznej według wskaźnika CDAI u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna albo wyniku częściowej oceny w skali Mayo u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), ani na profil bezpieczeństwa. Zakażenia U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneNiektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25% pacjentów, którym podawano placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub większych (patrz punkt 4.4). W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zakażenia są najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanymi. Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z wystąpieniem zakażenia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneInformowano o wystąpieniu śmiertelnych przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy o pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono 5 780 pacjentów, obejmujących 5 494 pacjento-lat, stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków nowotworów złośliwych, które nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1 przypadkiem nowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1 600 pacjentów w grupie placebo, obejmującej 941 pacjento-lat. W trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych infliksymabu i obejmującej 6 234 pacjento-lat (3 210 pacjentów) stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków nowotworów złośliwych niebędących chłoniakami. Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneW eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką POChP, którzy palili papierosy w czasie badania lub w przeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono infliksymabem w dawkach podobnych do stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna. U dziewięciu z nich ujawniły się nowotwory, w tym 1 przypadek chłoniaka. Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Stwierdzono jeden przypadek nowotworu wśród 77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów rozwinęła się w obrębie płuc lub głowy i szyi. Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanePonadto, w okresie po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono, przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych infliksymabem, Zdecydowana większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Większość z nich dotyczyła młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.4). Niewydolność serca W II fazie badań oceniających wpływ infliksymabu na wystąpienie CHF, obserwowano w grupie pacjentów leczonych infliksymabem większą śmiertelność z powodu nasilającej się niewydolności serca, szczególnie wśród pacjentów otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna maksymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą III-IV NYHA CHF (pojemność wyrzutowa lewej komory ≤ 3 5%) podano 3 infuzje infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło 9 ze 101 pacjentów leczonych infliksymabem (2 otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanei 7 otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc.) w porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z grupy placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono przypadki nasilenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących infliksymab, u których występowały lub nie czynniki precypitujące. Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50 lat. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących infliksymab obserwowano łagodne lub średnio nasilone zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 5 razy niż górna granica normy (patrz Tabela 2). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneZwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT) obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących infliksymab niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie stosowania infliksymabu w monoterapii, jak i w czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami immunosupresyjnymi. W większości przypadków zaburzenia aktywności aminotransferaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiększenie aktywności. Można stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub ustąpiły albo w czasie dalszego podawania infliksymabu albo po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacji leczenia skojarzonego. Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących infliksymab, obserwowano przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneTabela 2 Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALT w badaniach klinicznych ze stosowaniem dożylnie podawanego infliksymabu CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane| Wskazania | Liczba pacjentów3 | Średni czas obserwacji (tygodnie)4 | ≥ 3 x górna granica normy | ≥ 5 x górna granica normy | | placebo | infliksy-mab | placebo | infliksy-mab | placebo | infliksy-mab | placebo | infliksy-mab | | Reumatoidalne zapalenie stawów1 | 375 | 1 087 | 58,1 | 58,3 | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% | | ChorobaLeśniowskiego-Crohna2 | 324 | 1 034 | 53,7 | 54,0 | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% | | Wrzodziejącezapalenie jelita | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% | | Zesztywniając e zapalenie stawówkręgosłupa | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% | | Łuszczycastawowa | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% | | Łuszczycaplackowata | 281 | 1 175 | 16,1 | 50,1 | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądane1. Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat, natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali infliksymab i metotreksat. 2. W 2 badaniach klinicznych III fazy dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w grupie placebo otrzymali dawkę początkową 5 mg/kg mc. infliksymabu na początku badania oraz placebo w fazie podtrzymującej. Pacjenci, którzy byli przydzieleni do grupy podtrzymującej placebo a następnie do infliksymabu, są uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu klinicznym fazy IIIb dotyczącym choroby Leśniowskiego-Crohna, SONIC, oprócz infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo przyjmowali również AZA 2,5 mg/kg mc./dobę jako czynną kontrolę. 3. Liczba pacjentów, u których badano ALT. 4. Średni czas obserwacji na podstawie leczonych pacjentów. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądanePrzeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) W wyniku obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy placebo. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u około 17% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 0% pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych infliksymabem pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia. Jednakże doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt 4.4). Inne populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,6%). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Działania niepożądaneW przypadku pacjentów leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 5,2% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś 2,7% wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Podanie dożylne pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów toksyczności i nie powodowało ich wielokrotne podawanie podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima w dawkach do 240 mg. Nie ma specjalnego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Remsima. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i w miarę potrzeby stosować środki pomocnicze. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF α ), kod ATC: L04AB02. Remsima jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor, TNF α ) ale nie wiążącym się z limfotoksyną α (TNF ß ). Działanie farmakodynamiczne Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNF α w różnorodnych testach biologicznych in vitro. Infliksymab zapobiega chorobie u transgenicznych myszy, u których rozwija się zapalenie wielostawowe jako wynik konstytucyjnej ekspresji ludzkiego TNF α . Kiedy podano go po wystąpieniu objawów choroby, umożliwiał gojenie uszkodzonych stawów. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneIn vivo , infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF α , co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez TNF α . Zwiększone stężenie TNF α oznaczane w stawach pacjentów chorych na RZS korelowało z większą aktywnością choroby. W RZS leczenie infliksymabem zmniejszało naciek komórek zapalnych do objętych stanem zapalnym stawów, jak również ekspresję cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek. Po leczeniu infliksymabem występowało u pacjentów zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein , CRP) w surowicy, oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z wyjściowo obniżonym stężeniem hemoglobiny, w porównaniu do wyników wyjściowych. Ponadto po stymulacji mitogennej in vitro nie wykazywano znacznego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej ani reakcji rozrostowej w porównaniu z komórkami nieleczonych pacjentów. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z łuszczycą leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie zapalenia naskórka i normalizację różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych. W łuszczycowym zapaleniu stawów krótkotrwałe leczenie infliksymabem zmniejsza liczbę komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podaniu infliksymabu, wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNF α . Leczenie infliksymabem pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna związane było także ze znacznym zmniejszeniem zwykle podwyższonego stężenia wskaźnika stanu zapalnego - białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Całkowita liczba białych krwinek, we krwi obwodowej pacjentów leczonych infliksymabem, ulegała tylko nieznacznym zmianom, chociaż zmiany w liczbie limfocytów, monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych odzwierciedlały przesunięcia w kierunku normy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (ang. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznePBMC- peripheral blood mononuclear cells, PBMC) pacjentów leczonych infliksymabem wykazywały niezmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na bodźce, w porównaniu z komórkami pacjentów nieleczonych. W wyniku leczenia infliksymabem nie obserwowano żadnych istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane PBMC. Analiza komórek jednojądrzastych blaszki właściwej, otrzymanych w wyniku biopsji błony śluzowej jelita wykazała, że leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie liczby komórek zdolnych do wydzielania TNF α i interferonu γ. Dodatkowe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tych miejscach. Ocena endoskopowa błony śluzowej jelita wykazała cechy gojenia błony śluzowej u pacjentów leczonych infliksymabem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność dożylnej postaci produktu leczniczego infliksymabu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych podstawowych badaniach klinicznych: ATTRACT i ASPIRE. W obu badaniach zezwolono na jednoczesne stosowanie stałych dawek kwasu foliowego, doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Głównym punktem oceny było zmniejszenie objawów choroby według kryteriów ACR (ACR20 dla badania ATTRACT, punkt ACR-N dla badania ASPIRE), zapobieganie zniszczeniu stawów i poprawa sprawności fizycznej. Zmniejszenie objawów choroby określano jako co najmniej 20% poprawę (ACR20), biorąc pod uwagę liczbę tkliwych i obrzękniętych stawów oraz 3 z 5 następujących kryteriów: (1) ogólna ocena według lekarza, (2) ogólna ocena według pacjenta, (3) ocena sprawności fizycznej, (4) wizualna analogowa skala bólu i (5) szybkość opadania krwinek czerwonych lub stężenie białka C-reaktywnego. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneACR-N stosuje te same kryteria co ACR20. Obliczany jest przez określenie najmniejszego procentu poprawy w liczbie obrzękniętych i tkliwych stawów oraz mediany pozostałych 5 kryteriów ocenianych w ACR. Zniszczenie stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) rąk i stóp oceniano w odniesieniu do stanu wyjściowego w/g skali Sharpa w modyfikacji van der Hejde (0-440). Kwestionariusz Oceny Zdrowia (ang. The Health Assessment Questionnaire-HAQ; skala 0-3) był zastosowany do oceny zmian sprawności fizycznej pacjenta w odniesieniu do stanu wyjściowego. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne ATTRACT oceniało odpowiedź w 30, 54. i 102. tygodniu u 428 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnym mimo leczenia metotreksatem. Około 50% pacjentów zaliczono do III stopnia w klasyfikacji wydolności czynnościowej. Pacjenci otrzymywali placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 4 lub 8 tygodni. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznePrzez 6 miesięcy przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki metotreksatu (mediana 15 mg/tydzień) i dawki te pozostały niezmienione w czasie badania. Wynik po 54 tygodniach leczenia (ACR20, ocena wg skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde i HAQ) przedstawiono w Tabeli 3. Większy stopień poprawy klinicznej (ACR50 i ACR70) obserwowano we wszystkich grupach leczonych infliksymabem, w porównaniu do grupy leczonej tylko metotreksatem. Po 54 tygodniach leczenia we wszystkich grupach pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano zmniejszenie stopnia zniszczenia stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) (Tabela 3). Wynik obserwowany po 54 tygodniach leczenia utrzymywał się do 102 tygodni. Z powodu liczby pacjentów wyłączonych z obserwacji nie można określić wielkości różnicy działania między grupą leczoną infliksymabem lub tylko metotreksatem. Tabela 3 Wpływ na ACR20, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ATTRACT CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne| Infliksymabb | | kontrolaa | 3 mg/kg mc.co 8 tyg. | 3 mg/kg mc.co 4 tyg. | 10 mg/kg mc.co 8 tyg. | 10 mg/kg mc.co 4 tyg. | wszyscy leczeni | | Liczba pacjentów z | 15/88 | 36/86 | 41/86 | 51/87 | 48/81 | 176/340 | | odpowiedzią ACR20/Pacjenci oceniani (%)c | (17%) | (42%) | (48%) | (59%) | (59%) | (52%) | | Całkowity wskaźnikd (skala Sharp zmodyfikowana przez van der Heijde) | | Zmiana w stosunku do | 7,0 ± 10,3 | 1,3 ± 6,0 | 1,6 ± 8,5 | 0,2 ± 3,6 | -0,7 ± 3,8 | 0,6 ± 5,9 | | stanu przed leczeniem(średnia ± SDc) Medianac | 4,0 | 0,5 | 0,1 | 0,5 | -0,5 | 0,0 | | (zakres) | (0,5;9,7) | (-1,5;3,0) | (-2,5;3,0) | (-1,5;2,0) | (-3,0;1,5) | (-1,8;2,0) | | Pacjenci bez objawów | 13/64 | 34/71 | 35/71 | 37/77 | 44/66 | 150/285 | | pogorszenia/pacjenci oceniani (%)c | (20%) | (48%) | (49%) | (48%) | (67%) | (53%) | | Zmiana w HAQ w | | | | | | | | stosunku do stanu przedleczeniem w czasiee | | | | | | | | (oceniani pacjenci) | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 | | Średnia ± SDc | 0,2 ± 0,3 | 0,4 ± 0,3 | 0,5 ± 0,4 | 0,5 ± 0,5 | 0,4 ± 0,4 | 0,4 ± 0,4 |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea grupa kontrolna = wszyscy pacjenci mieli czynne RZS mimo leczenia stałymi dawkami metotreksatu przez okres 6 miesięcy przed włączeniem. Dawki metotreksatu pozostały niezmienione przez całe badanie. W czasie badania dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) NLPZ. Podawano również uzupełniająco kwas foliowy. b dawki infliksymabu podawano w skojarzeniu z metotreksatem i kwasem foliowym, z kortykosteroidami i (lub) NLPZ. c p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. d większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. e HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. W badaniu klinicznym ASPIRE oceniono odpowiedź w 54 tygodniu u 1 004 pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem we wczesnej fazie (≤ 3 lata trwania choroby, mediana 0,6 roku) aktywnego RZS (mediana liczby obrzękniętych i tkliwych stawów wynosiła odpowiednio 19 i 31). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci otrzymywali metotreksat (do 8 tygodnia osiągnięto dawkę 20 mg/tydzień) i placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Wyniki uzyskane w 54. tygodniu przedstawiono w Tabeli 4. Obliczając liczbę pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20, 50 i 70 po 54 tygodniach leczenia obu dawkami infliksymabu + metotreksat, stwierdzono statystycznie istotną, większą poprawę, określaną na podstawie objawów choroby, w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat. W badaniu ASPIRE ponad 90% pacjentów miało wykonane co najmniej dwa badania rentgenowskie. W grupie otrzymującej infliksymab + metotreksat w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat obserwowano zmniejszenie wskaźnika progresji zmian strukturalnych w 30. i 54. tygodniu. Tabela 4 Wpływ na ACRn, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ASPIR E CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne| infliksymab + metotreksat Placebo | | + MTX | 3 mg/kg mc. | 6 mg/kg mc. | Obie grupy | | Liczba pacjentów | 282 | 359 | 363 | 722 | | Procent polepszenia ACR | | | | | | Średnia ± SDa | 24,8 ± 59,7 | 37,3 ± 52,8 | 42,0 ± 47,3 | 39,6 ± 50,1 | | Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem w całkowitym wskaźniku Sharp zmodyfikowanymprzez van der Heijde b | | Średnia ± SDa | 3,70 ± 9,61 | 0,42 ± 5,82 | 0,51 ± 5,55 | 0,46 ± 5,68 | | Mediana | 0,43 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | | Zmiana w HAQ w stosunku do stanu przed leczeniem uśredniona w czasie pomiędzy 30 i 54 tygodniem |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia ± SD d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. b większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. c HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. d p = 0,030 i < 0,001 odpowiednio dla grup leczonych 3 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. wobec grupy placebo + metotreksat. Dane potwierdzające dostosowywanie dawki w reumatoidalnym zapaleniu stawów pochodzą z badań: ATTRACT, ASPIRE i START. START było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie bezpieczeństwa grup równoległych w trzech ramionach z podwójnie ślepą próbą. W jednym z ramion badania (grupa 2., n=329) u pacjentów, u których nie występowała właściwa odpowiedź, zezwalano na zwiększanie dawki o 1,5 mg/kg mc. z 3 do 9 mg/kg mc. Większość (67%) tych pacjentów nie wymagała zwiększania dawki. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź kliniczną osiągnięto u 80% pacjentów, którzy wymagali zwiększenia dawki, i większość z nich (64%) wymagała tylko jednego zwiększenia dawki o 1,5 mg/kg mc. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność podawanego podskórnie infliksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano w randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, podstawowym badaniu fazy I/III składającym się z dwóch części: części 1, mającej na celu ustalenie optymalnej dawki podawanego podskórnie infliksymabu, oraz części 2, mającej na celu wykazanie niemniejszej skuteczności podawanego podskórnie infliksymabu w porównaniu z infliksymabem podawanym dożylnie w badaniu podwójnie zaślepionym. W części 2 tego badania z 357 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymywali dożylnie 2 dawki 3 mg/kg produktu leczniczego Remsima w Tygodniach 0 i 2, 167 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg w Tygodniu 6 i co 2 tygodnie aż do Tygodnia 54, podczas gdy 176 zostało zrandomizowanych do otrzymywania dożylnie produktu leczniczego Remsima w dawce 3 mg/kg w Tygodniach 6, 14 i 22, a następnie przeszło do otrzymywania podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg w Tygodniu 30 raz na 2 tygodnie aż do Tygodnia 54. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneJednocześnie podawany był metotreksat. Głównym punktem końcowym badania była różnica w wynikach leczenia określona na podstawie zmiany w stosunku do punktu wyjściowego w wartości wskaźnika DAS28 (z uwzględnieniem poziomu CRP) w Tygodniu 22. Różnicę w wynikach leczenia oszacowano na 0,27 z odpowiadającą jej dolną granicą dwustronnego 95% przedziału ufności [PU] wynoszącą 0,02 (95% PU: 0,02, 0,52) i była ona większa od wstępnie określonego marginesu niemniejszej skuteczności na poziomie -0,6, co wskazywało na niemniejszą skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima niż dożylnej postaci produktu leczniczego Remsima. Analiza innych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała, że profil skuteczności podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima był ogólnie porównywalny z profilem skuteczności dożylnej postaci produktu leczniczego Remsima u pacjentów z RZS pod względem aktywności choroby mierzonej za pomocą wskaźnika DAS28 (z uwzględnieniem poziomu CRP i OB) oraz odpowiedzi ACR do Tygodnia 54. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneOznacza to, że wyniki DAS28 (CRP) i DAS28 (OB) stopniowo się zmniejszały w każdym punkcie czasowym od punktu wyjściowego do Tygodnia 54 w każdej grupie leczenia (patrz odpowiednio Tabela 5 i Tabela 6). Tabela 5 Średnie (OS) rzeczywiste wartości wskaźnika DAS28 (CRP i OB) DAS28 (CRP) DAS28 (OB) CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | Remsimadożylny | Remsimapodskórny | Remsimadożylny | Remsimapodskórny | | | 3 mg/kgb | 120 mg | 3 mg/kgb | 120 mg | | | Wizyta | (N = 174) | (N = 165) | (N = 174) | (N = 165) | | | Punkt wyjściowy | 5,9 (0,8) | 6,0 (0,8) | 6,6 (0,8) | 6,7 (0,8) | | | Tydzień 6 | 4,1 (1,2) | 4,0 (1,2) | 4,8 (1,3) | 4,6 (1,2) | | | Tydzień 22 | 3,5 (1,2)a | 3,3 (1,1)a | 4,1 (1,3) | 4,0 (1,1) | | | Tydzień 54 | 2,9 (1,2)b | 2,8 (1,1) | 3,4 (1,3)b | 3,4 (1,2) | |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea Dwustronny 95% PU dla różnicy w średniej zmianie od punktu wyjściowego w wartości wskaźnika DAS28 (CRP) w Tygodniu 22 był dużo wyższy niż wstępnie określony margines niemniejszej skuteczności na poziomie -0.6 b Dożylna postać produktu leczniczego Remsima został zmieniony na Podskórna postać produktu leczniczego Remsima w Tygodniu 30 Tabela 6 Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna zgodnie z kryteriami ACR ACR20 ACR50 ACR70 Wizyta Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Tydzień 6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%) Tydzień 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%) Tydzień 54 125 (71,8%) a 132 (80,0%) 101 (58,0%) a 108 (65,5%) 68 (39,1%) a 77 (46,7%) a Dożylna postać produktu leczniczego Remsima został zmieniony na Podskórna postać produktu leczniczego Remsima w Tygodniu 30 Nie ma badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Remsima 120 mg podawanego podskórnie bez dożylnej dawki nasycającej infliksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneJednak farmakokinetyka populacyjna oraz modelowanie i symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne pozwoliły przewidzieć porównywalną ekspozycję na infliksymab (AUC przez 8 tygodni) i skuteczność (odpowiedź DAS28 i ACR20) począwszy od 6 tygodnia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Remsima 120 mg bez dożylnych dawek nasycających infliksymabu w porównaniu z podawaniem produktu Remsima dożylnie w dawce 3 mg/kg w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Leczenie indukujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna Skuteczność jednorazowego podania dożylnej postaci infliksymabu oceniano u 108 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna (indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 ≤ 400), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu zależności efektu od dawki. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne27 spośród ww. 108 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 5 mg/kg mc. U wszystkich pacjentów wcześniejsze, konwencjonalne leczenie nie przyniosło odpowiedniego efektu. Dozwolone było równoczesne stosowanie ustalonych dawek środków konwencjonalnych. 92% pacjentów nadal otrzymywało takie leczenie. Głównym punktem końcowym badania był współczynnik pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna, określona jako zmniejszenie CDAI po 4 tygodniach o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej, u których nie zwiększono dawkowania środków leczniczych lub liczby zabiegów chirurgicznych spowodowanych chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po 4 tygodniach, byli obserwowani do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały współczynnik pacjentów z kliniczną remisją w 4. tygodniu (CDAI< 150) oraz odpowiedzią kliniczną w pozostałym czasie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW czwartym tygodniu od podania pojedynczej dawki, odpowiedź kliniczną osiągnięto u 22/27 (81%) pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w której odpowiedź uzyskano u 4/25 (16%) pacjentów (p< 0,001). Podobnie w 4. tygodniu, kliniczną remisję uzyskano u 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem (CDAI< 150), podczas gdy w grupie placebo współczynnik ten wyniósł 1/25 (4%). Odpowiedź obserwowano po 2 tygodniach, z maksymalnym nasileniem po 4 tygodniach. W czasie ostatniej oceny, w 12. tygodniu, 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem nadal odpowiadało na leczenie. Leczenie podtrzymujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Skuteczność wielokrotnych infuzji podawanego dożylnie infliksymabu badano w rocznym badaniu (ACCENT I). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneCałkowita liczba 573 pacjentów z umiarkowanie do ciężko nasiloną aktywną chorobą Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 400) otrzymała pojedynczą infuzję 5 mg/kg mc. w 0. tygodniu badania. Grupa 178 z 580 włączonych pacjentów (30,7%) była zdefiniowana jako grupa pacjentów z ciężką postacią choroby (CDAI> 300 z współistniejącym leczeniem kortykosteroidami i (lub) lekami immunosupresyjnymi), co odpowiadało populacji zdefiniowanej zgodnie ze wskazaniem (patrz punkt 4.1). W 2. tygodniu, u wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup: grupy placebo, grupy otrzymującej 5 mg/kg mc. i grupy otrzymującej 10 mg/kg mc. Pacjenci z wszystkich 3 grup otrzymywali kolejne infuzje w 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Z grupy 573 zrandomizowanych pacjentów, u 335 (58%) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 2. tygodnia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneCi pacjenci zostali sklasyfikowani jako pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu oraz zostali objęci wstępną analizą (patrz Tabela 7). Spośród pacjentów sklasyfikowanych jako nieodpowiadający na leczenie w 2. tygodniu, u 32% (26/81) pacjentów z grupy placebo oraz 42% (68/163) z grupy otrzymującej infliksymab uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 6. tygodnia. Po tym okresie pomiędzy poszczególnymi grupami nie wykazano żadnych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano późną odpowiedź. Dwoma głównymi punktami końcowymi badania były: współczynnik pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną (CDAI < 150) w 30. tygodniu, oraz czas mierzony do chwili utraty odpowiedzi u pacjentów obserwowanych przez 54. tygodni. Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. Tabela 7 Wpływ na współczynnik odpowiedzi i remisji, dane z badania klinicznego ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu ) ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu) % pacjentów CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa placebo | Grupa otrzymująca infliksymab 5 mg/ | Grupa otrzymująca infliksymab | | (n=110) | kg mc. | 10 mg/kg mc. | | (n=113) | (n=112) | | (wartość p) | (wartość p) | | Mediana czasu do utraty odpowiedzi | 19 tygodni | 38 tygodni | > 54 tygodni | | na leczenie przez 54 tygodni | | (0,002) | (< 0,001) | | Tydzień 30.Odpowiedź klinicznaa | 27,3 | 51,3 | 59,1 | | | (< 0,001) | (< 0,001) | | Remisja kliniczna | 20,9 | 38,9 | 45,5 | | | (0,003) | (< 0,001) | | Remisja wolna od steroidów | 10,7 (6/56) | 31,0 (18/58) | 36,8 (21/57) | | | (0,008) | (0,001) | | Tydzień 54.Odpowiedź klinicznaa | 15,5 | 38,1 | 47,7 | | | (< 0,001) | (< 0,001) | | Remisja kliniczna | 13,6 | 28,3 | 38,4 | | | (0,007) | (< 0,001) | | Remisja wolna od steroidów w dawcepodtrzymującejb | 5,7 (3/53) | 17,9 (10/56)(0,075) | 28,6 (16/56)(0,002) |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea Redukcja wskaźnika CDAI ≥ 25% i ≥ 70 punktów. b Wskaźnik CDAI< 150 w tygodniu 30. i 54. oraz brak leczenia kortykosteroidami w ciągu 3 miesięcy poprzedzających tydzień 54 w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo przyjmowali kortykosteroidy. Począwszy od 14 tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale u których następnie nie obserwowano dalszej korzyści klinicznej, zezwolono na zmianę dawki infliksymabu na dawkę o 5 mg/kg mc. większą od dawki stosowanej w grupie, do której zostali wyjściowo randomizowani. U osiemdziesięciu dziewięciu procent (50/56) pacjentów, u których odpowiedź na leczenie zaniknęła w czasie stosowania dawki 5 mg/kg mc., ponowną odpowiedź uzyskano po 14 tygodniach leczenia infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. Poprawę wskaźników jakości życia, redukcję liczby hospitalizacji związanych z chorobą oraz dawki stosowanych kortykosteroidów obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 30. i 54. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneInfliksymab podawany z AZA lub bez niego oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym lekiem (SONIC) z udziałem 508 dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego-Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 450), którzy nie przyjmowali wcześniej leków biologicznych ani immunosupresyjnych i u których mediana czasu trwania choroby wynosiła 2,3 roku. Początkowo 27,4% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, 14,2% pacjentów przyjmowało budesonid, a 54,3% pacjentów przyjmowało 5-ASA. Pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących AZA w monoterapii, infliksymab w monoterapii lub kombinację infliksymab + AZA. Infliksymab podawano w dawce 5 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie co 8 tygodni. AZA podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna bez kortykosteroidów w 26. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, definiowana jako pacjenci w remisji klinicznej (CDAI < 150), którzy przez przynajmniej 3 tygodnie nie przyjmowali doustnych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon lub lek równoważny) lub budesonidu w dawce > 6 mg/dobę. Wyniki przedstawiono w Tabeli 8. Odsetek pacjentów, u których w 26 tygodniu wystąpiło gojenie śluzówkowe, był znacznie wyższy w grupie przyjmującej terapię skojarzoną infliksymab + AZA (43,9%, p< 0,001) oraz w grupach przyjmujących infliksymab w monoterapii (30,1%, p=0,023) w porównaniu do grupy przyjmujących AZA w monoterapii (16,5%). Tabela 8 Odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną bez kortykosteroidów w 26. tygodniu, SONIC 26. tydzień AZA Monoterapia Infliksymab Monoterapia Infliksymab + AZA Terapia skojarzona Wszyscy zrandomizowani pacjenci 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p=0,006)* 56,8% (96/169) (p<0,001)* * wartości p reprezentują każdą grupę przyjmującą infliksymab względem AZA w monoterapii. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznePodobne tendencje w osiąganiu remisji klinicznej bez kortykosteroidów obserwowano w 50. tygodniu. Ponadto u pacjentów przyjmujących infliksymab zaobserwowano poprawę jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza IBDQ. Leczenie indukujące w czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Skuteczność oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, u 94 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami, obecnymi przez co najmniej 3 miesiące. W grupie tej 31 pacjentów było leczonych postacią dożylną infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. Około 93% tych pacjentów otrzymywało uprzednio antybiotyki lub środki immunosupresyjne. Dozwolone było równoczesne podawanie ustalonych dawek leków konwencjonalnych i 83% pacjentów kontynuowało leczenie stosując co najmniej jeden z tych schematów leczenia. Pacjenci otrzymywali 3 dawki infliksymabu, albo placebo, w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjentów obserwowano przez 26 tygodni. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneGłównym punktem końcowym badania była liczba pacjentów, u których odnotowano odpowiedź kliniczną, określoną jako zmniejszenie liczby przetok sączących pod łagodnym uciskiem, w czasie dwóch kolejnych wizyt (w odstępie 4 tygodni), o nie mniej niż 50% w stosunku do wartości wyjściowych, bez zwiększania dawkowania innych środków leczniczych stosowanych w chorobie Leśniowskiego-Crohna lub konieczności zabiegu chirurgicznego spowodowanego tą chorobą. Odpowiedź kliniczną odnotowano u sześćdziesięciu ośmiu procent (21/31) pacjentów leczonych infliksymabem otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc., w porównaniu z 26% (8/31) pacjentów, którym podawano placebo (p=0,002). Mediana czasu pojawienia się odpowiedzi na leczenie w grupie leczonej infliksymabem wynosiła 2 tygodnie. Mediana czasu utrzymywania się poprawy wynosiła 12 tygodni. Dodatkowo, zamknięcie wszystkich przetok nastąpiło u 55% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 13% pacjentów, którym podawano placebo (p=0,001). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie podtrzymujące w czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Skuteczność powtarzanych infuzji infliksymabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami badano w rocznym badaniu (ACCENT II). Każdy z 306 pacjentów otrzymał 3 dawki podawanego dożylnie infliksymabu w ilości 5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu. Na początku 87% pacjentów miało przetoki okołoodbytnicze, 14% brzuszne i 9% odbytniczo-pochwowe. Mediana CDAI wynosiła 180. W 14. tygodniu, w grupie 282 pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie wszyscy pacjenci zostali zrandomizowani do grupy placebo albo grupy otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez 46 tygodni. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 14. tygodniu (195/282), przeprowadzono ocenę punktu końcowego, który stanowił czas mierzony od randomizacji do utraty odpowiedzi (Tabela 9). Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 9 Wpływ na współczynnik odpowiedzi, dane z badania klinicznego ACCENT II (pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu ) ACCENT II (pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu) CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | Grupa placebo | Grupa | Wartość p | | (n=99) | otrzymująca | | | infliksymab | | | (5 mg/kg mc.) | | | (n=96) | | | Mediana czasu do utraty odpowiedzi | 14 tygodni | > 40 tygodni | < 0,001 | | na leczenie przez 54 tygodni | | | | | Tydzień 54.Odpowiedź – wpływ na przetoki (%) a | 23,5 | 46,2 | 0,001 | | Całkowita odpowiedź – wpływ naprzetoki (%) b | 19,4 | 36,3 | 0,009 |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea ≥ 50% redukcja liczby drożnych przetok od dnia rozpoczęcia badania klinicznego w czasie ≥ 4 tygodni. b Brak drożnych przetok. Począwszy od 22. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale następnie odpowiedź zanikła, umożliwiono ponowne rozpoczęcie aktywnego leczenia infliksymabem podawanym raz na 8 tygodni w dawce o 5 mg/kg mc. większej od dawki stosowanej w grupie, do której pacjenci zostali wyjściowo randomizowani. W grupie pacjentów otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., u których po 22 tygodniu z powodu utraty odpowiedzi na leczenie przetok zwiększono dawkę, u 57% (12/21) uzyskano odpowiedź na leczenie infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. co 8 tygodni. Nie było istotnej różnicy pomiędzy grupą placebo i grupą otrzymującą infliksymab w liczbie pacjentów z trwale zamkniętymi wszystkimi przetokami przez 54 tygodnie, obecności objawów takich jak ból odbytu, ropień i zakażenie dróg moczowych lub w liczbie nowo utworzonych przetok w czasie leczenia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie infliksymabem stosowanym w schemacie podtrzymującym raz na 8 tygodni znacząco obniżyło liczbę hospitalizacji związanych z chorobą oraz liczbę zabiegów chirurgicznych w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo obserwowano redukcję ilości stosowanych kortykosteroidów oraz poprawę wskaźników jakości życia. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność infliksymabu podawanego podskórnie pacjentom z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oceniano w ramach randomizowanego, prowadzonego metodą otwartej próby w grupach równoległych badania fazy I złożonego z dwóch części: części 1. mającej na celu określenie optymalnej dawki infliksymabu podawanego podskórnie, i części 2. mającej na celu wykazanie równoważności infliksymabu podawanego podskórnie w porównaniu z infliksymabem podawanym dożylnie pod względem farmakokinetyki. W części 1. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetego badania 45 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna włączono do grupy przyjmującej dwie dawki 5 mg/kg produktu leczniczego Remsima dożylnie w tygodniach 0. i 2., a następnie 44 pacjentów zrandomizowano do czterech kohort przyjmujących produkt leczniczy Remsima w dawce 5 mg/kg dożylnie (n=13) w tygodniu 6. i co osiem tygodni do tygodnia 54., produkt leczniczy Remsima w dawce 120 mg podskórnie (n=11), produkt leczniczy Remsima w dawce 180 mg podskórnie (n=12) albo produkt leczniczy Remsima w dawce 240 mg podskórnie (n=8) w tygodniu 6. i co dwa tygodnie do tygodnia 54. W części 2. tego badania spośród 136 pacjentów (57 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 79 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), których włączono do grupy przyjmującej dwie dawki 5 mg/kg produktu leczniczego Remsima dożylnie w tygodniach 0. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznei 2., 66 pacjentów (28 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna i 38 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) zrandomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima w dawce 120/240 mg podskórnie w tygodniu 6. i co dwa tygodnie do tygodnia 54., zaś 65 pacjentów (25 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 40 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) zrandomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima w dawce 5 mg/kg dożylnie w tygodniach 6., 14. i 22., a następnie przeszli oni na podskórną postać produktu leczniczego Remsima w dawce 120/240 mg w tygodniu 30. i przyjmowali go co dwa tygodnie do tygodnia 54. Dawkę produktu Remsima do podawania podskórnego wynoszącą 120/240 mg określono na podstawie masy ciała w tygodniu 6. w przypadku pacjentów przyjmujących produkt Remsima drogą podskórną oraz w tygodniu 30. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznew przypadku pacjentów, którzy zmienili lek na produkt Remsima do stosowania podskórnego (120 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <80 kg, 240 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥80 kg). W przypadku pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna wyniki opisowe skuteczności produktu leczniczego Remsima w dawce 120 mg do podawania podskórnego były co do zasady porównywalne z wynikami uzyskanymi w przypadku produktu leczniczego Remsima w dawce 5 mg/kg do podawania dożylnego w zakresie odpowiedzi klinicznej (wskaźnik odpowiedzi CDAI-70 definiowany jako obniżenie wyniku oceny CDAI o ≥70 punktów, a wskaźnik odpowiedzi CDAI-100 definiowany jako zmiana o ≥100 punktów względem wartości w punkcie początkowym), remisji klinicznej (definiowanej jako całkowity wynik oceny CDAI wynoszący <150 punktów) i wyników oceny endoskopowej (odpowiedź endoskopowa definiowana jako obniżenie o ≥50% łącznego wyniku oceny według Uproszczonej punktacji endoskopowej oceny dla choroby Leśniowskiego-Crohna [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD] względem wartości w punkcie początkowym i remisja endoskopowa definiowana jako całkowity wynik oceny w skali SES-CD wynoszący ≤2 punkty). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneWrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podawanego dożylnie infliksymabu oceniono w dwóch (ACT 1 i ACT 2) randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe [doustne kortykosteroidy, aminosalicylany i (lub) immunomodulatory (6-MP lub AZA)]. Zezwolono na jednoczesne stosowanie stałej dawki podawanych doustnie aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) immunomodulatorów (6-MP lub AZA). W obu badaniach pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo, 5 mg/kg mc. infliksymabu lub 10 mg/kg mc. infliksymabu w 0., 2., 6. i 14. tygodniu, a w badaniu ATC 1 dodatkowo w 30., 38. i 46. tygodniu. Na zmniejszenie dawki kortykosteroidów zezwolono po 8. tygodniu. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 10 Wpływ na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wyleczenie błony śluzowej po 8 i 30 tygodniach leczenia. Zebrane dane z ACT 1 i 2. Infliksymab Placebo 5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. Obie grupy Liczba pacjentów 244 242 242 484 Procent pacjentów z odpowiedzią kliniczną i utrzymującą się odpowiedzią kliniczną CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedź kliniczna | | | w 8. tygodniua | 33,2% | 66,9% | 65,3% | 66,1% | | Odpowiedź klinicznaw 30. tygodniua | 27,9% | 49,6% | 55,4% | 52,5% | | Utrzymująca się odpowiedź | | | | | | (odpowiedź kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a | 19,3% | 45,0% | 49,6% | 47,3% | | Procent pacjentów z remisją kliniczną i utrzymującą się remisją kliniczną | | Remisja kliniczna w 8. tygodniua | 10,2% | 36,4% | 29,8% | 33,1% | | Remisja klinicznaw 30. tygodniua | 13,1% | 29,8% | 36,4% | 33,1% | | Utrzymująca się remisja | | | | | | (remisja kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a | 5,3% | 19,0% | 24,4% | 21,7% | | Procent pacjentów z wyleczoną błoną śluzowąWyleczenie błony śluzowej | | w 8. tygodniua | 32,4% | 61,2% | 60,3% | 60,7% | | Wyleczenie błony śluzowejw 30. tygodniua | 27,5% | 48,3% | 52,9% | 50,6% |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. Skuteczność infliksymabu do 54. tygodnia oceniono w badaniu klinicznym ACT 1. W 54. tygodniu 44,9% pacjentów leczonych infliksymabem było w stanie odpowiedzi klinicznej w porównaniu do 19,8% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (p< 0,001). W 54. tygodniu remisja kliniczna i wyleczenie błony śluzowej występowało u większej ilości pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (odpowiednio 34,6% vs. 16,5%; p< 0,001 i 46,1% vs. 18,2%; p< 0,001). Liczba pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią i utrzymującą się remisją w 54. tygodniu była większa w grupie leczonej infliksymabem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 37,9% vs. 14,0%; p< 0,001 i 20,2% vs. 6,6%; p< 0,001). Większa liczba pacjentów leczonych infliksymabem mogła nie stosować kortykosteroidów w czasie remisji klinicznej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo zarówno w 30. tygodniu (22,3% vs. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne7,2%, p < 0,001, dane zbiorcze z badań ACT 1 i ACT 2) jak i w 54. tygodniu (21,0% vs. 8,9%; p=0,022, dane z badania ACT 1). Zbiorcza analiza danych uzyskanych z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń, prowadzona od chwili rozpoczęcia badania przez kolejne 54 tygodnie, wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zmniejszenie liczby procedur chirurgicznych u pacjentów leczonych infliksymabem. Liczba hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba hospitalizacji na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 21 oraz 19 w porównaniu z liczbą 40 w grupie placebo, dla p=0,019 i p=0,007, odpowiednio). Liczba procedur chirurgicznych związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego była także mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba procedur chirurgicznych na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 22 oraz 19 w porównaniu z liczbą 34 w grupie placebo, dla p=0,145 i p=0,022, odpowiednio). Z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń uzyskano zbiorcze dane dotyczące odsetka pacjentów poddanych kolektomii przeprowadzonej w czasie 54-tygodniowego okresu trwania badania po pierwszym dożylnym podaniu badanego leku, niezależnie od dnia zabiegu. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymującą placebo (36/244 lub 14,8%) zabieg kolektomii przeprowadzono u mniejszej liczby pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (28/242 lub 11,6% [N.S.]) oraz w dawce 10 mg/kg mc. (18/242 lub 7,4% [p=0,011]). Zmniejszenie liczby przypadków kolektomii było także ocenione w innym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (C0168Y06) u pacjentów hospitalizowanych (n=45) z umiarkowaną lub ciężką czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którzy nie odpowiedzieli na dożylnie podane kortykosteroidy, przez co znaleźli się w grupie zwiększonego ryzyka kolektomii. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneWykazano, że liczba kolektomii znacząco zmniejszyła się w ciągu 3 miesięcy badania u pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą w dawkę 5 mg/kg mc. infliksymabu w porównaniu z grupą, która otrzymała placebo (odpowiednio 29,2% w porównaniu z 66,7%, p=0,017). W badaniach ACT 1 i ACT 2 wykazano, że infliksymab poprawiał jakość życia, co znalazło potwierdzenie w postaci statystycznie istotnego polepszenia obu specyficznych wskaźników choroby, IBDQ i w ogólnym krótkim formularzu oceniającym 36 kryteriów – SF-36. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność infliksymabu podawanego podskórnie pacjentom z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oceniano w ramach Części 2 randomizowanego, prowadzonego metodą otwartej próby w grupach równoległych badania fazy I. Szczegółowe informacje na temat badania znajdują się w Rozdziale 5.1 dotyczącym postaci podskórnej leku w chorobie Leśniowskiego-Crohna. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wyniki opisowej skuteczności produktu leczniczego Remsima w dawce 120 mg do podawania podskórnego były co do zasady porównywalne z wynikami uzyskanymi w przypadku produktu leczniczego Remsima w dawce 5 mg/kg do podawania dożylnego w zakresie odpowiedzi klinicznej (definiowanej jako obniżenie względem wartości w punkcie początkowym całkowitego wyniku w skali Mayo o co najmniej 3 punkty i co najmniej 30% albo obniżenie względem wartości w punkcie początkowym cząstkowego wyniku w skali Mayo o co najmniej 2 punkty przy jednoczesnym obniżeniu względem wartości w punkcie początkowym wyniku cząstkowego oceny krwawień z odbytu o co najmniej 1 punkt lub z wartością bezwzględną wyniku cząstkowego oceny krwawień z odbytu równą 0 albo 1), remisji klinicznej (definiowanej jako całkowity wynik w skali Mayo wynoszący ≤2 punkty, przy czym żaden z wyników cząstkowych nie jest wyższy niż 1 punkt, albo cząstkowy wynik w skali Mayo wynoszący ≤1 punkt) i gojenia śluzówkowego (definiowanego jako całkowity endoskopowy wynik cząstkowy wynoszący 0 albo 1 na podstawie systemu oceny Mayo). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneZesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego dożylnie infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (wskaźnik aktywności choroby BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ang. BASDAI] ≥ 4 oraz ból kręgosłupa ≥ 4 w skali 1-10). W pierwszym badaniu (P01522), w czasie trwającej 3 miesiące fazy podwójnego zaślepienia, 70 pacjentów otrzymało 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo w 0., 2., 6. tygodniu (obie grupy liczyły po 35 pacjentów). W 12. tygodniu pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. podawanej co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 54. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 53 pacjentów kontynuowało udział w badaniu otwartym trwającym do 102. tygodnia. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW drugim badaniu klinicznym (ASSERT), 279 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo (Grupa 1, n=78) lub infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. (Grupa 2, n=201), podawane w 0., 2. i 6. tygodniu leczenia, a następnie co 6 tygodni do 24. tygodnia. Po tym okresie wszyscy pacjenci otrzymywali infliksymab co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia. Pacjenci Grupy 1 otrzymywali infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. W Grupie 2 począwszy od 36. tygodnia podawania leku, pacjenci ze wskaźnikiem aktywności choroby BASDAI ≥ 3 w czasie dwóch kolejnych wizyt, otrzymywali 7,5 mg/kg mc. infliksymabu co 6 tygodni aż do 96. tygodnia. W badaniu ASSERT poprawę kliniczną obserwowano już w 2. tygodniu leczenia. Przeprowadzona w 24. tygodniu ocena skuteczności leczenia ASAS 20 wykazała odpowiedź kliniczną u 15/78 (19%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 123/201 (61%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,001). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneU 95 pacjentów Grupy 2 kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 80 pacjentów, spośród których 71 (89%) chorych odpowiedziało na leczenie już w czasie wstępnej oceny skuteczności leczenia (ASAS 20). W badaniu P01522 poprawę kliniczną obserwowano również już w 2. tygodniu leczenia. W 12. tygodniu zmniejszenie aktywności choroby ocenianej wskaźnikiem BASDAI 50 obserwowano u 3/35 (9%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 20/35 (57%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,01). U 53 pacjentów kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 49 pacjentów, spośród których 30 (61%) odpowiedziało na leczenie wg kryterium BASDAI 50. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW dwóch powyższych badaniach, sprawność fizyczna i jakość życia oceniana wg współczynnika sprawności funkcjonalnej BASFI oraz skali oceniającej składową fizyczną, wchodzącej w skład skali oceny jakości życia SF-36 (SF 36), uległy również znaczącej poprawie. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dożylnej postaci infliksymabu u pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W pierwszym badaniu klinicznym (IMPACT), skuteczność i bezpieczeństwo badano u 104 pacjentów z aktywną postacią wielostawowego, łuszczycowego zapalenia stawów. W czasie trwającej 16 tygodni fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6. i 14. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 52 pacjentów). Od 16 tygodnia pacjenci, którzy otrzymywali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW efekcie wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni do 46. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 78 pacjentów wzięło udział w trwającym do 98. tygodnia badaniu otwartym. W drugim badaniu klinicznym (IMPACT 2), skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu badano u 200 pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥ 5 obrzękniętych stawów i ≥ 5 tkliwych stawów). Czterdzieści sześć procent pacjentów przyjmowało ustaloną dawkę metotreksatu (≤ 25 mg/tydzień). W czasie trwającej 24 tygodnie fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6., 14. i 22. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 100 pacjentów). W 16. tygodniu 47 pacjentów otrzymujących placebo z < 10% zmniejszeniem obrzmienia stawów i tkliwości stawów zostało włączonych do grupy otrzymującej infliksymab (wczesne zaprzestanie). W 24. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymujący placebo rozpoczęli leczenie infliksymabem. U wszystkich pacjentów leczenie kontynuowano do 46. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetygodnia. Podstawowe wyniki skuteczności w badaniu IMPACT i IMPACT 2 zebrano poniżej w Tabeli 11: Tabela 11 Wpływ na ACR i PASI w badaniu IMPACT i IMPACT 2 CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | | IMPACT | | | IMPACT 2* | | | Placebo | Infliksymab | Infliksymab | Placebo | Infliksymab | Infliksymab | | (tydzień 16) | (tydzień 16) | (tydzień 98) | (tydzień 24) | (tydzień 24) | (tydzień 54) | | Pacjenci randomizowani | 52 | 52 | Nie dotyczya | 100 | 100 | 100 | | Odpowiedź ACR | | | | | | | | (% pacjentów) | | | | | | | | N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 | | Odpowiedź | 5(10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) | | ACR 20* | | | | | | | | Odpowiedź | 0(0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41(41%) | 33 (33%) | | ACR 50* | | | | | | | | Odpowiedź | 0(0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) | | ACR 70* | | | | | | | | Odpowiedź PASI(% pacjentów)b | | | | | | | | N | | | | 87 | 83 | 82 | | Odpowiedź | | | | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48.8%) | | PASI 75** | | | | | | |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne* Analiza ITT, w której pacjentów z brakującymi wynikami kwalifikowano jako nie odpowiadających na leczenie. a Wyniki w 98. tygodniu badania IMPACT obejmują pacjentów otrzymujących od początku infliksymab i pacjentów otrzymujących początkowo placebo, a następnie infliksymab, którzy wzięli udział w badaniu otwartym. b Na podstawie wyników u pacjentów z PASI > 2,5 na początku badania IMPACT i pacjentów z zajęciem > 3% powierzchni skóry przez zmiany łuszczycowe w badaniu IMPACT 2. ** Nie obejmuje odpowiedzi PASI 75 w badaniu IMPACT ze względu na małą liczbę N; p< 0,001 dla grupy otrzymującej infliksymab vs. placebo w 24. tygodniu IMPACT 2. W badaniu IMPACT i IMPACT 2, odpowiedź kliniczna, obserwowana od 2. tygodnia, utrzymywała się odpowiednio do 98. i 54. tygodnia. Wykazano skuteczność działania stosując leczenie bez metotreksatu i w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów leczonych infliksymabem stwierdzono zmniejszenie wartości parametrów obwodowej aktywności charakterystycznej dla łuszczycowego zapalenia stawów (takich jak: liczba obrzękniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, zapalenie palców i obecność entezopatii). Ocenę zmian radiologicznych przeprowadzono w badaniu klinicznym IMPACT 2. Zdjęcia radiologiczne rąk i stóp wykonano na początku badania, a następnie w 24. i 54. tygodniu. Leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie tempa postępu uszkodzenia stawów obwodowych w porównaniu z grupą placebo w punkcie końcowym badania ocenianym w 24. tygodniu, mierzonym jako zmiana wskaźnika w stosunku do stanu wyjściowego według całkowitego zmodyfikowanego wskaźnika vdH-S (średnio ± SD [wskaźnik odchylenia standardowego] wynosił 0,82 ± 2,62 w grupie placebo w porównaniu z -0,70 ± 2,53 w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab; p< 0,001). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie pacjentów otrzymujących infliksymab, średnia zmiana w całkowitym zmodyfikowanym wskaźniku vdH-S pozostawała niższa od 0 w 54. tygodniu badania. Pacjenci leczeni infliksymabem wykazywali istotne polepszenie sprawności fizycznej ocenianej wg HAQ. W badaniu IMPACT 2 istotne polepszenie związanej ze zdrowiem jakości życia wykazano także oceniając fizyczną i umysłową część skali oceny SF-36. Łuszczyca u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność dożylnej postaci infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: SPIRIT i EXPRESS. Pacjenci biorący udział w obu badaniach mieli łuszczycę plackowatą (Obszar Zajętej Powierzchnia Ciała [ang. Body Surface Area – BSA] ≥ 10% i Wskaźnik Nasilenia Zmian Łuszczycowych [ang. Psoriasis Area and Severity Index - PASI] ≥ 12). Głównym punktem końcowym w obu badaniach był procent pacjentów, u których w 10. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu wystąpiła ≥ 75% poprawa wskaźnika PASI w stosunku do wartości wyjściowej. Badanie SPIRIT oceniało skuteczność wprowadzającego leczenia infliksymabem u 249 pacjentów z łuszczycą plackowatą, u których zastosowano wcześniej leczenie PUVA lub inną terapię ogólną. Pacjenci otrzymywali infuzje infliksymabu (3 mg/kg mc. lub 5 mg/kg mc.) lub placebo w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali PGA (ang. Patient Global Assessment) otrzymywali dodatkową infuzję tego samego leczenia w 26. tygodniu. W badaniu SPIRIT ilość pacjentów osiągających PASI 75 w 10. tygodniu leczenia wynosiła 71,7% w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. infliksymabu, 87,9% w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. infliksymabu i 5,9% w grupie otrzymującej placebo (p< 0,001). W 26. tygodniu, 20 tygodni po podaniu ostatniej dawki pierwszego kursu, 30% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. i 13,8% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. miało PASI 75. Pomiędzy 6. a 26. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniem objawy łuszczycy stopniowo nawracały z medianą czasu do nawrotu choroby > 20 tygodni. Nie stwierdzono wystąpienia nasilonego nawrotu. W badaniu EXPRESS oceniano skuteczność wprowadzającego i podtrzymującego leczenia infliksymabem u 378 pacjentów z łuszczycą plackowatą. Pacjenci otrzymywali infuzję infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc.- lub placebo - w 0., 2. i 6. tygodniu a następnie leczenie podtrzymujące co 8 tygodni do 22. tygodnia w grupie placebo i do 46. tygodnia w grupie otrzymującej infliksymab. W 24. tygodniu badania, u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo, rozpoczęto podawanie infliksymabu (5 mg/kg mc.). Do oceny łuszczycy paznokci zastosowano Wskaźnik Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI). Następnie stosowano leczenie podtrzymujące infliksymabem (5 mg/kg mc.). 71,4% pacjentów leczono wcześniej PUVA, metotreksatem, cyklosporyną lub acytretyną, chociaż nie byli oni koniecznie oporni na leczenie. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznePodstawowe wyniki zebrano w Tabeli 12. U pacjentów otrzymujących infliksymab istotne odpowiedzi PASI 50 stwierdzono w czasie pierwszej wizyty (2. tydzień) a odpowiedzi PASI 75 w czasie drugiej wizyty (6. tydzień). Skuteczność w podgrupie pacjentów leczonych wcześniej terapiami ogólnymi była podobna do skuteczności w całej badanej populacji. Tabela 12 Podsumowanie odpowiedzi PASI i PGA oraz odsetek pacjentów z brakiem zmian na paznokciach w 10., 24. i 50. tygodniu. Badanie EXPRESS CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo → Infliksymab5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu) | Infliksymab 5 mg/kg mc. | | Tydzień 10 | | | | n | 77 | 301 | | ≥ 90% polepszenie | 1 (1,3%) | 172 (57,1%)a | | ≥ 75% polepszenie | 2 (2,6%) | 242 (80,4%)a | | ≥ 50% polepszenie | 6 (7,8%) | 274 (91,0%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 3 (3,9%) | 242 (82,9%)ab | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lubsłabo nasilone (2) | 14 (18,2%) | 275 (94,2%)ab | | Tydzień 24 | | | | n | 77 | 276 | | ≥ 90% polepszenie | 1 (1,3%) | 161 (58,3%)a | | ≥ 75% polepszenie | 3 (3,9%) | 227 (82,2%)a | | ≥ 50% polepszenie | 5 (6,5%) | 248 (89,9%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 2 (2,6%) | 203 (73,6%)a | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lubsłabo nasilone (2) | 15 (19,5%) | 246 (89,1%)a |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne | Placebo → Infliksymab5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu) | Infliksymab 5 mg/kg mc. | | Tydzień 50 | | | | n | 68 | 281 | | ≥ 90% polepszenie | 34 (50,0%) | 127 (45,2%) | | ≥ 75% polepszenie | 52 (76,5%) | 170 (60,5%) | | ≥ 50% polepszenie | 61 (89,7%) | 193 (68,7%) | | PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1) | 46 (67,6%) | 149 (53,0%) | | PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub | | | | słabo nasilone (2)Brak zmian na wszystkich paznokciachc | 59 (86,8%) | 189 (67,3%) | | Tydzień 10. | 1/65 (1,5%) | 16/235 (6,8%) | | Tydzień 24. | 3/65 (4,6%) | 58/223 (26,0%)a | | Tydzień 50. | 27/64 (42,2%) | 92/226 (40,7%) |
CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakodynamicznea p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec kontroli. b n=292. c Analiza była oparta na chorych z wyjściowymi zmianami łuszczycowi paznokci (81,8% chorych). Średni wskaźnik wyjściowy NAPSI wynosił 4,6 i 4,3 w grupie infliksymabu i grupie placebo. Znacząca poprawa w stosunku do danych wyjściowych była obserwowana w DLQI (p< 0,001) oraz w składowych fizycznych i psychicznych skali SF-36 (p< 0,001 dla każdej porównywanej składowej). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego infliksymab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycy i chorobie Leśniowskiego-Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Jednorazowe podskórne wstrzyknięcie w dawce 120, 180 i 240 mg infliksymabu powodowało mniej więcej proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) w surowicy i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (średnia wynosząca od 7,3 do 8,8 litra) nie zależała od podanej dawki. Po podaniu podskórnym jednorazowych dawek 120, 180 i 240 mg infliksymabu zdrowym uczestnikom średnie wartości C max wynosiły odpowiednio 10,0, 15,1 i 23,1 µg/ml i w przypadku wszystkich dawek infliksymab można było wykryć w surowicy krwi przez przynajmniej 12 następnych tygodni. Biodostępność podskórnie podawanego infliksymabu ustalona w analizie populacyjnej PK wynosiła 62% (95% PU: 60–64%). CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co 2 tygodnie (od Tygodnia 6 po podaniu dożylnym 2 dawek infliksymabu w Tygodniach 0 i 2) pacjentom z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jednocześnie leczonym za pomocą MTX mediana (CV%) C trough w Tygodniu 22 (stanie stacjonarnym) wynosiła 12,8 µg/ml (80,1%). Po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co 2 tygodnie (od Tygodnia 6 po podaniu dożylnym 2 dawek infliksymabu w Tygodniach 0 i 2) pacjentom z czynnym aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna i aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego zapaleniem stawów mediana (CV%) C trough w Tygodniu 22 (stanie stacjonarnym) wynosiła 20,1 µg/ml (48,9%). Zgodnie z wynikami analiz PK uzyskanymi w ramach badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, czynną postacią choroby Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz wynikami populacyjnego modelowania PK, stężenia bezpośrednio przed podaniem dawki (C trough ) w stanie stacjonarnym będą wyższe po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co dwa tygodnie, niż po podaniu dożylnym infliksymabu w dawce 5 mg/kg co osiem tygodni. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakokinetyczneW przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących dawkę podskórną przewidywana mediana wartości AUC wynosiła 17 400 μg·h/ml w tygodniach od 0 do 6, czyli była około 1,8 razy mniejsza od przewidywanej mediany wartości AUC dla grupy przyjmującej dożylne dawki infliksymabu (32 100 μg·h/ml). Natomiast przewidywana mediana wartości AUC w tygodniach od 6 do 14 była porównywalna pomiędzy dwoma schematami początkowego dawkowania podskórnego i dożylnego (odpowiednio 19 600 i 18 100 μg·h/ml). Eliminacja Nie określono dróg eliminacji infliksymabu. Nie wykryto infliksymabu w postaci niezmienionej w moczu. Nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. W badaniach z udziałem zdrowych uczestników średni (± SD) pozorny klirens podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg wynosił 19,3 ± 6,9 ml/godz. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z RZS średni (± SD) klirens podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg wynosił 18,8 ± 8,3 ml/godz. w stanie stacjonarnym. W badaniach z udziałem pacjentów z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna i aktywnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy średni pozorny klirens (± SD) produktu leczniczego Remsima 120 mg, podawanego podskórnie wynosił 16,1 ± 6,9 ml/godz. w stanie stacjonarnym. Średni końcowy okres półtrwania wynosił od 11,3 dni do 13,7 dni dla dawek 120, 180 i 240 mg infliksymabu podawanego podskórnie zdrowym uczestnikom. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano farmakokinetyki infliksymabu wstrzykiwanego drogą podskórną u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawać podskórnie produktu leczniczego Remsima dzieciom i młodzieży i brak jest danych na temat stosowania podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima w populacji dzieci i młodzieży. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono badań nad infliksymabem u pacjentów z chorobą wątroby lub nerek. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Infliksymab nie wchodzi w reakcje krzyżowe z TNF α innych gatunków niż człowiek i szympans. Dlatego też konwencjonalne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie infliksymabu są ograniczone. Badania wpływu na rozrodczość wykonane u myszy z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które selektywnie hamowało aktywność funkcjonalną mysiego TNF α , nie wykazały toksycznego wpływu na samice, działania embriotoksycznego czy teratogennego. Badania płodności i ogólnych funkcji rozrodczych wykazały, że w wyniku podawania tego samego analogicznego przeciwciała zmniejszyła się liczba ciężarnych myszy. Nie wiadomo, czy to działanie było wynikiem wpływu na samce i (lub) samice. W 6 miesięcznym badaniu u myszy, w którym zastosowano to samo analogiczne przeciwciało przeciw mysiemu TNF α , u niektórych narażonych samców myszy obserwowano złogi na torebce soczewki. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wykonano specjalnych badań okulistycznych u pacjentów w celu zbadania znaczenia tego efektu dla ludzi. Nie przeprowadzano długoterminowych badań oceny karcynogenności infliksymabu. Badania na myszach z niedoborem TNF α nie wykazały wzrostu guzów po prowokacji znanymi czynnikami wywołującymi i (lub) nasilającymi ich wzrost. Podawanie podskórne produktu leczniczego Remsima białym królikom w Nowej Zelandii było dobrze tolerowane w rzeczywistych stężeniach, jakie mają być stosowane u ludzi. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy Trójwodny octan sodu Sorbitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać produkt leczniczy w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy można przechowywać w temperaturach do 25°C przez okres do 28 dni. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty w ciągu tych 28 dni, należy go wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłą ze sztywną osłoną. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Dane farmaceutyczneOpakowania: 1 ampułko-strzykawka (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. 2 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. 4 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem. 6 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce z automatycznym zabezpieczeniem igły Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jednorazowego użytku z automatycznym zabezpieczeniem igły. Strzykawka wykonana jest ze szkła typu I i wyposażona w korek tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłę ze sztywną osłoną. Opakowania: 1 ampułko-strzykawka z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. 2 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Dane farmaceutyczne 4 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem. 6 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku. Strzykawka wykonana jest ze szkła typu I i wyposażona w korek tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłę ze sztywną osłoną. Opakowania: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. 2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem. 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem. 6 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem. CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg Dane farmaceutyczneNie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remsima jest klarownym do opalizującego, bezbarwnym do bladobrązowego roztworem. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząsteczki stałe. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę/ ampułko-strzykawkę z automatycznym zabezpieczeniem igły/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w odpornym na przebicie pojemniku i usunąć zgodnie z wymogami lokalnych przepisów. Nie przeznaczać urządzenia do wstrzykiwań do recyklingu. Produkt leczniczy przechowywać zawsze w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Wskazania do stosowaniaŁuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel we wstrzykiwaczu jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Inne postaci produktu Enbrel są dostępne w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg DawkowanieŁuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg DawkowanieU niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg DawkowaniePacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg DawkowanieOgraniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg DawkowanieNależy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 50 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Enbrel 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu. Enbrel 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego lub jasnobrązowego. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Enbrel w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Enbrel może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Enbrel jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Enbrel stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że Enbrel powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaŁuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Enbrel jest dostępny w dawkach 10 mg, 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg produktu Enbrel podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieŁuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg produktu Enbrel lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nieodpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg produktu Enbrel dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie produktem Enbrel należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieU niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikacji dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18 – 64 lat. Dzieci i młodzież Dawkowanie produktu Enbrel zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowaniePacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enbrel u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieOgraniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieNależy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enbrel 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka produktu zawiera 10 mg etanerceptu. Po przygotowaniu, roztwór zawiera 10 mg/ml etanerceptu. Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań). Proszek jest biały. Rozpuszczalnik jest przezroczystym, bezbarwnym płynem. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Enbrel powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący lek Enbrel powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Dawkowanie Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Postać 10 mg przeznaczona jest dla dzieci, którym przepisano dawkę 10 mg lub mniej. Każda fiolka produktu Enbrel 10 mg powinna być użyta tylko w celu podania jednej dawki jednemu pacjentowi. Pozostały roztwór należy wyrzucić. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3 – 4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg DawkowanieNależy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg DawkowanieJeżeli jest wskazane ponowne leczenie produktem Enbrel, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Enbrel nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Enbrel podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem należy rozpuścić Enbrel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w 1 ml rozpuszczalnika (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca sposobu przygotowania i podania rozpuszczonego produktu Enbrel znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja użycia”. Szczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Enbrel, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań do stosowania u dzieci, 10 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Enbrel u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Erelzi 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 25 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Erelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz produktu zawiera 50 mg etanerceptu (etanerceptum). Etanercept jest białkiem fuzyjnym receptora p75 Fc ludzkiego czynnika martwicy nowotworów, wytwarzanym metodą rekombinowanego DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz SensoReady) Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do lekko żółtego. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Erelzi w połączeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, w przypadkach, gdy stosowanie przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby, w tym metotreksatu (o ile nie jest przeciwwskazany), jest niewystarczające. Produkt Erelzi może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Produkt Erelzi jest również wskazany w leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, nieleczonych wcześniej metotreksatem. Etanercept stosowany pojedynczo lub w połączeniu z metotreksatem powodował spowolnienie postępu związanego z uszkodzeniem struktury stawów, wykazane w badaniu rentgenowskim oraz poprawę sprawności fizycznej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaMłodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Leczenie wielostawowego zapalenia stawów (z obecnością lub bez obecności czynnika reumatoidalnego) oraz rozwiniętego skąpostawowego zapalenia stawów u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów u młodzieży w wieku od 12 lat, w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na metotreksat lub potwierdzonej nietolerancji metotreksatu. Leczenie zapalenia stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży w wieku od 12 lat w przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub potwierdzonej nietolerancji na tradycyjne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych w przypadkach, gdy wcześniejsze stosowanie leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, było niewystarczające. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaWykazano, że etanercept powodował poprawę sprawności fizycznej u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oraz spowolnienie postępu uszkodzenia stawów obwodowych, potwierdzone w badaniu rentgenowskim u pacjentów z wielostawowym symetrycznym podtypem choroby. Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Leczenie dorosłych z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w przypadkach niewystarczającej odpowiedzi na terapię konwencjonalną. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Leczenie dorosłych z ciężką postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia, w tym zwiększonym stężeniem białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) i (lub) zmianami w badaniu rezonansu magnetycznego (MR), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wskazania do stosowaniaŁuszczyca zwykła (plackowata) Leczenie dorosłych z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub mają przeciwwskazania do leczenia, lub wykazują brak tolerancji na inne formy terapii układowej włączając cyklosporynę, metotreksat lub naświetlenie ultrafioletem A z wykorzystaniem psoralenów (PUVA) (patrz punkt 5.1). Łuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży Leczenie dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat z przewlekłą, ciężką postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej), które nieadekwatnie odpowiadają na dotychczasowe leczenie lub wykazują brak tolerancji na inne terapie układowe lub fototerapie. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Erelzi powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarza specjalistę, mającego doświadczenie w diagnostyce i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych, łuszczycy zwykłej (plackowatej) lub dziecięcej postaci łuszczycy zwykłej (plackowatej). Pacjenci stosujący produkt Erelzi powinni otrzymać Kartę dla pacjenta. Produkt Erelzi jest dostępny w dawkach 25 mg i 50 mg. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka to 25 mg etanerceptu podawana dwa razy w tygodniu. Alternatywnie, dawka 50 mg podawana raz w tygodniu wykazywała bezpieczeństwo i skuteczność (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieŁuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i osiowa spondyloartropatia bez zmian radiologicznych Zalecane dawkowanie polega na podawaniu dwa razy w tygodniu 25 mg etanerceptu lub 50 mg raz w tygodniu. Dostępne dane wskazują, że w powyższych wskazaniach odpowiedź kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy starannie rozważyć kontynuowanie terapii u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie czasu. Łuszczyca zwykła (plackowata) Zaleca się dawkę 25 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Alternatywnie, można stosować dawkę 50 mg dwa razy w tygodniu przez okres do 12 tygodni, a następnie, jeżeli istnieje taka potrzeba, należy podawać dawkę 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg raz w tygodniu. Leczenie etanerceptem należy kontynuować do momentu osiągnięcia remisji, aż do 24 tygodni. U niektórych dorosłych pacjentów należy rozważyć terapię ciągłą, trwającą powyżej 24 tygodni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieU pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie po upływie 12 tygodni, należy przerwać leczenie. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 25 mg podawaną dwa razy w tygodniu lub dawkę 50 mg raz w tygodniu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki. Dawkowanie i sposób podawania produktu są takie same jak u dorosłych w wieku 18-64 lat. Dzieci i młodzież Produkt Erelzi jest dostępny wyłącznie w ampułko-strzykawce 25 mg oraz ampułko-strzykawce i wstrzykiwaczu 50 mg. W związku z tym nie ma możliwości podania produktu Erelzi pacjentom, u których konieczne jest podanie mniejszej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. Produktu Erelzi nie należy stosować u pacjentów, u których konieczne jest podanie innej dawki niż pełna dawka 25 mg lub 50 mg. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieJeśli wymagane jest podanie innej dawki, należy stosować inne produkty zawierające etanercept zapewniające taką możliwość. Dawka etanerceptu zależy od masy ciała pacjentów. W przypadku pacjentów ważących mniej niż 62,5 kg należy podawać produkt w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (patrz poniżej dawkowanie dla poszczególnych wskazań) w dawce przeliczonej na kg masy ciała. Pacjenci ważący 62,5 kg lub więcej mogą stosować ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Erelzi u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zalecana dawka to 0,4 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 25 mg) podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy w tygodniu z przerwami co 3–4 dni lub 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana raz w tygodniu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieNależy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 4 miesiącach leczenia. Fiolka zawierająca dawkę 10 mg może być bardziej odpowiednia w przypadku podawania produktu dzieciom z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, ważącym mniej niż 25 kg. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 2 do 3 lat. Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z rejestru pacjentów sugerują jednak, że profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 2 do 3 lat jest podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci w wieku 4 lat i starszych w przypadku podskórnego podawania produktu raz w tygodniu w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (patrz punkt 5.1). Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat we wskazaniu młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieŁuszczyca zwykła (plackowata) u dzieci i młodzieży (w wieku 6 lat i powyżej) Zalecana dawka wynosi 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) podawana jeden raz w tygodniu przez okres do 24 tygodni. Leczenie powinno być przerwane u pacjentów, u których nie obserwuje się odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Jeżeli jest wskazane ponowne leczenie etanerceptem, należy zastosować podane powyżej wskazówki dotyczące długości leczenia. Należy stosować dawkę 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg) jeden raz w tygodniu. Etanercept nie ma zasadniczo żadnego zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat we wskazaniu łuszczyca zwykła (plackowata). Sposób podawania Produkt Erelzi podaje się we wstrzyknięciu podskórnym (patrz punkt 6.6). Obszerna instrukcja dotycząca podania produktu Erelzi znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7 „Instrukcja stosowania leku Erelzi w ampułko-strzykawce” lub „Instrukcja stosowania leku Erelzi we wstrzykiwaczu”. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg DawkowanieSzczegółowa instrukcja dotycząca niezamierzonego dawkowania lub zmian w schemacie dawkowania, w tym pominiętych dawek, znajduje się w punkcie 3 ulotki dołączonej do opakowania. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Posocznica lub zagrożenie wystąpieniem posocznicy. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Erelzi u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym z zakażeniami przewlekłymi lub miejscowymi. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Należy zbadać, czy u pacjentów nie występują ewentualne infekcje przed rozpoczęciem leczenia produktem Erelzi, w jego trakcie i po jego zakończeniu, uwzględniając, że średni okres półtrwania etanerceptu wynosi około 70 godz. (zakres: 7-300 godz.). Opisywano występowanie ciężkich zakażeń, posocznicy, gruźlicy i zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym inwazyjnych zakażeń grzybiczych, listeriozy oraz legionelozy u pacjentów leczonych etanerceptem (patrz punkt 4.8). Zakażenia te były wywołane przez bakterie, mykobakterie, grzyby, wirusy i pasożyty (w tym pierwotniaki). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościW niektórych przypadkach zakażeń, szczególnie zakażeń grzybiczych i innych zakażeń oportunistycznych, nie rozpoznano przyczyny zakażenia, co powodowało opóźnienie we wdrożeniu prawidłowego leczenia i czasami zgon. Podczas oceny pacjenta w kierunku zakażeń, należy wziąć pod uwagę narażenie pacjenta na zakażenia oportunistyczne (np. narażenie na grzybice endemiczne). Pacjenci leczeni produktem Erelzi, u których w trakcie leczenia wystąpiło nowe zakażenie, powinni podlegać ścisłej obserwacji. Podawanie produktu Erelzi należy przerwać, jeżeli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etanerceptu u pacjentów z przewlekłymi zakażeniami. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu produktu Erelzi u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie, lub z chorobami współistniejącymi, sprzyjającymi występowaniu zakażeń, takimi jak np. zaawansowana lub niepoddająca się leczeniu cukrzyca. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościGruźlica Istnieją doniesienia o przypadkach czynnej gruźlicy, w tym prosówki i gruźlicy umiejscowionej poza płucami u pacjentów leczonych etanerceptem. Przed rozpoczęciem podawania produktu Erelzi, należy zbadać wszystkich pacjentów pod kątem zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad medyczny z osobistą historią gruźlicy lub ewentualnych wcześniejszych kontaktów z gruźlicą, i wcześniejszym i (lub) aktualnym leczeniem immunosupresyjnym. U wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe, tzn. tuberkulinową próbę skórną i prześwietlenie rentgenowskie klatki piersiowej (zgodnie z miejscowymi zaleceniami). Zaleca się zapisywanie informacji o przeprowadzeniu tych badań w Karcie dla pacjenta. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnego wyniku tuberkulinowej próby skórnej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub mających zmniejszoną odporność. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno rozpoczynać leczenia produktem Erelzi w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy u pacjenta. W przypadku rozpoznania gruźlicy nieczynnej („utajonej”), należy rozpocząć jej leczenie zgodnie z miejscowymi zaleceniami przed rozpoczęciem podawania produktu Erelzi. W takiej sytuacji należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania produktu Erelzi. W trakcie leczenia produktem Erelzi lub po jego zakończeniu, wszyscy pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i (lub) podmiotowych, które mogłyby wskazywać na gruźlicę (np. utrzymujący się kaszel, wyniszczenie i (lub) utrata masy ciała, niewielka gorączka). Nawrót zapalenia wątroby typu B Zgłaszano przypadki nawrotu zapalenia wątroby typu B u pacjentów, którzy byli wcześniej zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i jednocześnie otrzymywali produkty lecznicze będące antagonistami TNF, w tym etanercept. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościObejmuje to raporty o reaktywacji zapalenia wątroby typu B u pacjentów mających dodatni wynik anty-HBc, ale ujemny HBsAg. Przed rozpoczęciem terapii z użyciem produktu Erelzi, pacjenci powinni zostać przebadani w celu wykluczenia zakażenia wirusem HBV. W przypadku dodatniego wyniku testu na zakażenie HBV zalecana jest konsultacja z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Erelzi u pacjentów zakażonych wirusem HBV. W przypadku podawania leku Erelzi takim pacjentom, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych czynnego zakażenia wirusem HBV podczas terapii i przez kilka tygodni po jej zakończeniu. Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów zakażonych wirusem HBV za pomocą terapii przeciwwirusowej podczas jednoczesnego podawania antagonisty TNF. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów zakażonych wirusem HBV, należy przerwać podawanie produktu Erelzi i rozpocząć skuteczną terapię przeciwwirusową z odpowiednim leczeniem wspomagającym. Zaostrzenie zapalenia wątroby typu C Zgłaszano przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby typu C u pacjentów, którym podawano etanercept. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Erelzi u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie. Równoczesne leczenie anakinrą Równoczesne podawanie etanerceptu i anakinry było związane z większym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji i neutropenii niż w przypadku monoterapii etanerceptem. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Erelzi i anakinry (patrz punkty 4.5 i 4.8). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościRównoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie etanerceptu i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Reakcje alergiczne Często stwierdzano reakcje alergiczne związane z podawaniem etanerceptu. Odnotowano reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę; występowały też ciężkie reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek ciężkiej reakcji alergicznej lub reakcji anafilaktycznej, stosowanie produktu Erelzi należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednią terapię. Immunosupresja TNF jest mediatorem reakcji zapalnych i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną, więc istnieje prawdopodobieństwo, że leczenie antagonistami TNF (włączając Erelzi) może wpływać na zdolności obronne organizmu przeciw zakażeniom i nowotworom. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościW badaniu obejmującym 49 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych etanerceptem, nie potwierdzono zaburzeń nadwrażliwości typu późnego, obniżenia poziomu immunoglobulin lub zmian ilościowych w populacjach komórek efektorowych. U dwóch pacjentów chorych na idiopatyczne młodzieńcze zapalenie stawów rozwinęło się zakażenie wirusem ospy wietrznej oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych. Pacjenci poddani znaczącej ekspozycji na wirusa ospy wietrznej powinni czasowo przerwać stosowanie produktu leczniczego Erelzi, a lekarz powinien rozważyć zastosowanie u nich immunoglobuliny przeciw wirusowi ospy wietrznej i półpaśca jako leczenie zapobiegawcze. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności etanerceptu u pacjentów z immunosupresją. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościNowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Guzy lite i nowotwory układu krwiotwórczego (wyłączając raka skóry) Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki występowania różnych nowotworów złośliwych (w tym rak piersi, płuc, chłoniak) (patrz punkt 4.8). W grupie kontrolowanych badań klinicznych z antagonistami TNF u pacjentów otrzymujących antagonistę TNF zaobserwowano więcej przypadków chłoniaka niż w grupie kontrolnej. Jednakże występowały one rzadko, a okres obserwacji po odstawieniu leku u pacjentów przyjmujących placebo był krótszy niż u pacjentów, u których zastosowano leczenie antagonistami TNF. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Istnieje zwiększone ryzyko podstawowe wystąpienia chłoniaka i białaczki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z długotrwałą, wysoce aktywną, chorobą zapalną, co komplikuje oszacowanie ryzyka. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościWedług obecnego stanu wiedzy nie można wykluczyć możliwości wystąpienia chłoniaków, białaczki lub innych nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego, lub guzów litych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Należy zachować ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu antagonistów TNF u pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie lub podczas podejmowania decyzji o kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których rozwinął się nowotwór złośliwy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy prowadzących do zgonu, u dzieci, młodzieży i młodych ludzi (w wieku do 22 lat) leczonych antagonistami TNF (rozpoczęcie terapii w wieku ≤ 18 lat), w tym etanerceptem. Około połowę tych przypadków stanowiły chłoniaki. Pozostałe przypadki to różnorodne nowotwory, w tym rzadkie nowotwory złośliwe typowe dla immunosupresji. Nie można wykluczyć ryzyka rozwinięcia nowotworów u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościRak skóry U pacjentów otrzymujących antagonistów TNF, w tym etanercept, odnotowano przypadki czerniaka i nieczerniakowego raka skóry (ang. NMSC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo sporadyczne przypadki raka z komórek Merkla u pacjentów otrzymujących etanercept. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry u wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z grupy podwyższonego ryzyka. Porównując wyniki kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów otrzymujących etanercept zaobserwowano większą ilość przypadków nieczerniakowego raka skóry niż u pacjentów z grupy kontrolnej, zwłaszcza u pacjentów z łuszczycą. Szczepienia Nie należy podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem Erelzi. Nie ma dostępnych danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażeń przez żywe szczepionki podawane pacjentom stosującym etanercept. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościW kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym brali udział dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów, w 4. tygodniu badania 184 pacjentów otrzymało wielowalentną pneumokokową szczepionkę polisacharydową. W badaniu tym, u większości pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów otrzymujących etanercept, wystąpiła odpowiednia odpowiedź immunologiczna komórek B na pneumokokową szczepionkę polisacharydową, ale miana przeciwciał w całości były umiarkowanie niższe i u kilku pacjentów wystąpił dwukrotny wzrost miana przeciwciał w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi etanerceptu. Kliniczne znaczenie tego spostrzeżenia nie jest znane. Powstawanie autoprzeciwciał Leczenie produktem Erelzi może spowodować powstanie przeciwciał autoimmunologicznych (patrz punkt 4.8). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościReakcje hematologiczne U pacjentów leczonych etanerceptem obserwowano rzadkie przypadki pancytopenii i bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, niekiedy prowadzące do zgonu. W przypadku pacjentów z zaburzeniami składu krwi (dyskrazje) w wywiadzie, należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Erelzi. Wszyscy pacjenci leczeni produktem Erelzi oraz ich rodzice i (lub) opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zwrócenia się do lekarza w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na dyskrazję lub zakażenie (np. utrzymująca się gorączka, ból gardła, siniaczenie, krwawienie lub bladość). Pacjenci tacy wymagają natychmiastowego zbadania, w tym wykonania pełnej morfologii. W przypadku potwierdzenia dyskrazji, należy odstawić produkt Erelzi. Zaburzenia neurologiczne Obserwowano rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych OUN u pacjentów leczonych etanerceptem (patrz punkt 4.8). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościDodatkowo zgłaszano rzadko przypadki obwodowych polineuropatii demielinizacyjnych (w tym zespół Guillaina-Barrégo, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demielinizacyjna, wieloogniskowa neuropatia ruchowa). Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ leczenia etanerceptem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, to badania kliniczne przeprowadzone z zastosowaniem innych antagonistów TNF u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazały wzrost aktywności procesu chorobowego. Należy uważnie oszacować stosunek ryzyka do korzyści, w tym dokonać oceny stanu neurologicznego, przepisując produkt Erelzi pacjentom z zespołami demielinizacyjnymi we wczesnej fazie lub w wywiadzie, lub pacjentom, u których występuje zwiększone ryzyko rozwinięcia się zespołu demielinizacyjnego. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościLeczenie skojarzone Dwuletnie kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów dotyczące jednoczesnego stosowania etanerceptu i metotreksatu nie przyniosło żadnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa etanerceptu stosowanego jednocześnie z metotreksatem był podobny do profilu bezpieczeństwa uzyskanego w badaniach, w których etanercept i metotreksat stosowano pojedynczo. Trwają długoterminowe badania dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania etanerceptu z metotreksatem. Nie określono bezpieczeństwa długotrwałego stosowania etanerceptu w skojarzeniu z innymi przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Nie oceniano stosowania etanerceptu w połączeniu z innymi formami terapii układowej lub fototerapią w leczeniu łuszczycy. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia czynności nerek i wątroby Z danych farmakokinetycznych wynika, że nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania etanerceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2); doświadczenie kliniczne ze stosowaniem produktu u tych pacjentów jest ograniczone. Zastoinowa niewydolność serca Lekarze powinni zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Erelzi pacjentom z zastoinową niewydolnością serca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u osób przyjmujących etanercept obserwowano przypadki nasilania się zastoinowej niewydolności serca o ustalonej lub nieustalonej etiologii. Zgłaszano również rzadkie przypadki (< 0,1%) nowo rozpoznanej zastoinowej niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów byli w wieku poniżej 50 lat. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościDwa duże badania kliniczne oceniające zastosowanie etanerceptu w leczeniu zastoinowej niewydolności serca zostały wcześniej zakończone z powodu braku skuteczności leczenia. Chociaż dane uzyskane w wyniku przeprowadzenia jednego z tych badań nie są rozstrzygające, ich wyniki sugerują możliwość wystąpienia tendencji do pogarszania przebiegu zastoinowej niewydolności serca u pacjentów leczonych etanerceptem. Alkoholowe zapalenie wątroby W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu II fazy u 48 hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego alkoholowym zapaleniem wątroby, którym podawano etanercept lub placebo, etanercept nie był skuteczny, a odsetek zgonów u pacjentów leczonych etanerceptem był znacznie wyższy po 6 miesiącach. W związku z tym nie należy stosować produktu Erelzi w leczeniu alkoholowego zapalenia wątroby. Lekarze powinni zachować ostrożność stosując produkt Erelzi u pacjentów, u których stwierdzono również umiarkowane do ciężkiego alkoholowe zapalenie wątroby. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościZiarniniakowatość Wegenera W kontrolowanym placebo badaniu, w którym dodatkowo, oprócz standardowej terapii (w tym cyklofosfamidem lub metotreksatem i glikokortykosteroidami), 89 dorosłych pacjentów było leczonych etanerceptem średnio przez okres 25 miesięcy, nie wykazano skuteczności etanerceptu w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Częstość występowania pozaskórnych nowotworów różnego rodzaju była znacznie wyższa u pacjentów leczonych etanerceptem niż w grupie kontrolnej. Produkt Erelzi nie jest zalecany w leczeniu ziarniniakowatości Wegenera. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą Po rozpoczęciu leczenia etanerceptem u pacjentów przyjmujących przeciwcukrzycowe produkty lecznicze zgłaszano przypadki wystąpienia hipoglikemii, co wymagało zmniejszenia dawki tych produktów leczniczych u niektórych z pacjentów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościSpecjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach trzeciej fazy u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów i zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa nie obserwowano różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych, ciężkich działań niepożądanych i ciężkich zakażeń pomiędzy pacjentami w wieku 65 lat i starszymi, a pacjentami młodszymi przyjmującymi etanercept. Jednak podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność zwłaszcza w odniesieniu do możliwości wystąpienia zakażenia. Dzieci i młodzież Szczepienia Zaleca się, o ile jest to możliwe, aby pacjenci z grupy dzieci i młodzieży byli poddani wszystkim szczepieniom wymaganym przez obowiązujące wytyczne dotyczące szczepień ochronnych przed rozpoczęciem leczenia produktem Erelzi (patrz powyżej Szczepienia). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Specjalne środki ostroznościZawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 25 mg lub 50 mg, to znaczy, że lek jest zasadniczo „wolny od sodu”. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Równoczesne stosowanie anakinry U dorosłych pacjentów, u których stosowano równocześnie etanercept i anakinrę zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń w porównaniu do pacjentów leczonych tylko etanerceptem lub tylko anakinrą (dane historyczne). Dodatkowo, w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym w grupie dorosłych pacjentów otrzymujących metotreksat jako lek podstawowy, w grupie pacjentów leczonych etanerceptem i anakinrą zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii w porównaniu z pacjentami leczonymi etanerceptem (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie wykazano większych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania etanerceptu i anakinry, i z tego względu nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg InterakcjeRównoczesne leczenie abataceptem W badaniach klinicznych równoczesne podawanie etanerceptu i abataceptu prowadziło do zwiększenia liczby przypadków wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Nie wykazano zwiększonych korzyści klinicznych wynikających z jednoczesnego zastosowania tych leków; jednoczesne stosowanie tych produktów nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie sulfasalazyny W badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów otrzymujących ustalone dawki sulfasalazyny, do których dodano etanercept, u pacjentów z grupy, w której stosowano obydwa leki, wystąpiło znaczące statystycznie zmniejszenie liczby krwinek białych w porównaniu z pacjentami z grup, w których stosowano tylko etanercept lub tylko sulfasalazynę. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane. Lekarze powinni zachowywać ostrożność podczas podejmowania decyzji o stosowaniu terapii skojarzonej z sulfasalazyną. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg InterakcjeBrak interakcji W badaniach klinicznych nie obserwowano występowania interakcji podczas przyjmowania etanerceptu z glikokortykosteroidami, salicylanami (z wyjątkiem sulfasalazyny), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), lekami przeciwbólowymi i metotreksatem. Zalecenia dotyczące szczepień – patrz punkt 4.4. Nie obserwowano klinicznie znaczących farmakokinetycznych interakcji w badaniach z metotreksatem, digoksyną i warfaryną. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia produktem Erelzi oraz przez trzy tygodnie po przerwaniu leczenia. Ciąża Badania toksyczności rozwojowej prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały zależnego od etanerceptu, szkodliwego działania na płody lub noworodki szczurów. Wpływ etanerceptu na przebieg ciąży badano w dwóch obserwacyjnych badaniach kohortowych. W pierwszym z tych badań porównującym ciąże narażone w trakcie pierwszego trymestru na etanercept (n = 370) z ciążami nienarażonymi na etanercept lub innych antagonistów TNF (n = 164) zaobserwowano wyższy odsetek ciężkich wad wrodzonych (skorygowany iloraz szans 2,4, 95% CI: 1,0–5,5). Rodzaje zgłaszanych ciężkich wad wrodzonych były zgodne z najczęściej zgłaszanymi w populacji ogólnej i nie zidentyfikowano żadnego wzorca takich nieprawidłowości. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNie zaobserwowano zmiany odsetka samoistnych poronień, porodów martwych płodów ani drobnych wad wrodzonych. W drugim, międzynarodowym obserwacyjnym badaniu rejestrowym porównującym ryzyko niekorzystnego przebiegu ciąży między kobietami przyjmującymi etanercept w okresie pierwszych 90 dni ciąży (n = 425) a kobietami przyjmującymi leki niebiologiczne (n = 3497) nie stwierdzono zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych [szacowany iloraz szans (OR) = 1,22; 95% CI: 0,79–1,90; skorygowany OR = 0,96; 95% CI: 0,58–1,60 po uwzględnieniu kraju, chorób występujących u matki, liczby przebytych porodów, wieku matki oraz palenia tytoniu we wczesnym okresie ciąży]. Ponadto w badaniu tym nie wykryto zwiększonego ryzyka drobnych wad wrodzonych, porodów przedwczesnych, martwych urodzeń ani zakażeń w pierwszym roku życia niemowląt urodzonych przez kobiety przyjmujące etanercept podczas ciąży. Produkt Erelzi należy stosować w ciąży tylko wówczas, gdy jest to bezspornie konieczne. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęEtanercept przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt urodzonych przez pacjentki leczone w trakcie ciąży etanerceptem. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane, jednak niemowlęta mogą być narażone na zwiększone ryzyko zakażeń. Zasadniczo nie zaleca się podawania żywych szczepionek niemowlętom do 16 tygodni po ostatniej dawce produktu leczniczego Erelzi przyjętej przez matkę. Karmienie piersią Zgłaszano, że etanercept po podaniu podskórnym przenika do mleka ludzkiego. U karmiących samic szczurów po podaniu podskórnym etanercept przenikał do mleka i był wykrywany w surowicy młodych szczurów. Z uwagi na fakt, iż immunoglobuliny, podobnie jak wiele innych produktów leczniczych, mogą przenikać do mleka ludzkiego, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Erelzi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPłodność Nie są dostępne dane niekliniczne z badań około- i pourodzeniowej toksyczności etanerceptu oraz wpływu etanerceptu na płodność i ogólne zdolności rozrodcze. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erelzi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (takie jak ból, obrzęk, świąd, rumień i krwawienie w miejscu wkłucia), infekcje (takie jak infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza oraz infekcje skórne), ból głowy, reakcje alergiczne, powstawanie autoprzeciwciał, świąd i gorączka. Zgłaszano również ciężkie działania niepożądane dla etanerceptu. Antagoniści TNF, w tym etanercept, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na siły obronne organizmu przeciw infekcjom i nowotworom. Ciężkie zakażenia występują u mniej niż 1 na 100 pacjentów leczonych etanerceptem. Zgłoszenia obejmowały zgon oraz zagrażające życiu infekcje i sepsę. Podczas stosowania etanerceptu zgłaszano różne nowotwory złośliwe, w tym nowotwór piersi, płuc, skóry oraz gruczołów limfatycznych (chłoniak). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneZgłaszano również ciężkie reakcje hematologiczne, neurologiczne i autoimmunologiczne, w tym rzadkie przypadki pancytopenii oraz bardzo rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej. Podczas stosowania etanerceptu obserwowano, odpowiednio, rzadkie i bardzo rzadkie przypadki zespołów demielinizacyjnych ośrodkowego oraz obwodowego układu nerwowego. Rzadko zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego, zespołów toczniopodobnych oraz zapalenia naczyń. Wykaz działań niepożądanych Podana niżej lista reakcji niepożądanych została oparta na doświadczeniu z badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i wymienione zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (≥ 1/10 pacjentów), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzoczęsto≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 | Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Bardzo rzadko< 1/10 000 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Infekcja (w tym infekcja górnych dróg oddecho- wych, zapalenie oskrzeli, zapalenie pęcherza, infekcja skórna)* | | Ciężkie infekcje (w tym zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, bakteryjne zapalenie stawów, posocznica i zarażenia pasożytnicze)* | Gruźlica, zakażenia oportunistyczne (w tym zakażenia: inwazyjne grzybicze, pierwotniakowe, bakteryjne, atypowe mykobakteryjne, wirusowe i Legionella)* | | Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, listerioza | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | | | Nieczerniakowy rak skóry* (patrz punkt 4.4) | Czerniak złośliwy (patrz punkt 4.4), chłoniak, białaczka | | Rak z komórek Merkla (patrz punkt 4.4), mięsak Kaposiego | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | | Trombocytopenia, anemia, leukopenia, neutropenia | Pancytopenia* | Niedo- krwistość aplastyczna* | Histiocytoza z erytro- fagocytozą (zespół aktywacji makrofagów)* |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzoczęsto≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 | Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Bardzo rzadko< 1/10 000 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) | | Zaburzenia układu immunolo- gicznego | | Reakcje alergiczne (patrz„Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”), powstawanie auto- przeciwciał* | Zapalenie naczyń [w tym zapalenie naczyń z obecnością przeciwciał przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętno- chłonnych] | Ciężkie reakcje alergiczne/ anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioru- chowy, skurcz oskrzeli), sarkoidoza | | Nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | | | Przypadki zespołów demieliniza- cyjnych ośrodkowego układu nerwowego, takie jak stwardnienie rozsiane lub ograniczone zespoły demielinizacji, jak zapalenie nerwu wzrokowego i poprzeczne zapalenie rdzenia (patrz punkt 4.4), przypadki obwodowych polineuropatii demieliniza- cyjnych, w tym zespół Guillaina- Barrégo, przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia demielinizacyjna i wieloogniskowa neuropatia ruchowa (patrz punkt 4.4), drgawki | | | | Zaburzeniaoka | | | Zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki | | | | | Zaburzeniaserca | | | Nasilenie zastoinowej niewydolności serca (patrz punkt 4.4) | Nowe zachorowanie na zastoinową niewydolność serca (patrz punkt 4.4) | | |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzoczęsto≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 | Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Bardzo rzadko< 1/10 000 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | | | Choroba śródmiąższowa płuc (w tym zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc)* | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | | Nieswoiste zapalenie jelit | | | | | Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | | | Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych* | Auto- immunologiczne zapalenie wątroby* | | | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd, wysypka | Obrzęk naczynioruchowy, łuszczyca (w tym nowe zachorowanie lub nasilenie oraz łuszczyca krostkowa, głównie dłoni i stóp), pokrzywka, zmiany łuszczycopodobne | Zespół Stevensa- Johnsona, zapalenie naczyń skóry (w tym zapalenie naczyń z nadwrażliwości), rumień wielopostaciowy, reakcje liszajowate | Martwica toksyczno- rozpływna naskórka | | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | | | | Skórny toczeń rumieniowaty, podostry skórny toczeń rumieniowaty, zespół toczniopodobny | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | | | | kłębuszkowe zapalenie nerek | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwawienie, zasinienie, rumień, świąd, ból, obrzęk)* | Gorączka | | | | |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądane*Patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory i zaburzenia limfoproliferacyjne Zaobserwowano sto dwadzieścia dziewięć (129) nowych przypadków nowotworów różnego rodzaju w grupie 4 114 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, biorących udział w trwających około 6 lat badaniach klinicznych etanerceptu, włączając 231 pacjentów leczonych etanerceptem w połączeniu z metotreksatem w trakcie dwuletniego badania aktywnie kontrolowanego. Odnotowana częstość występowania nowotworów była podobna do spodziewanej zachorowalności na nowotwory w populacji objętej badaniami. W badaniu klinicznym trwającym około 2 lat, obejmującym 240 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, leczonych etanerceptem, odnotowano wystąpienie 2 przypadków nowotworów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW trwających ponad 2 lata badaniach klinicznych, obejmujących 351 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, odnotowano wystąpienie 6 przypadków nowotworów u pacjentów leczonych etanerceptem. W grupie 2 711 pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą oraz otwartych, trwających do 2,5 roku, stwierdzono 30 przypadków nowotworów i 43 przypadki nieczerniakowatego raka skóry. W grupie 7 416 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i łuszczycą zwykłą, leczonych etanerceptem w badaniach klinicznych, odnotowano 18 przypadków wystąpienia chłoniaka. Przypadki występowania różnych nowotworów (w tym raka piersi, płuca i chłoniaka) odnotowano także po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneReakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów z chorobami reumatycznymi leczonych etanerceptem znacznie częściej (w porównaniu z placebo) występowały odczyny w miejscu wstrzyknięcia (36% w stosunku do 9%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały zwykle w pierwszym miesiącu leczenia. Średni czas utrzymywania się odczynów miejscowych wynosił około 3 do 5 dni. W większości przypadków reakcji miejscowych po podaniu etanerceptu nie stosowano żadnego leczenia, a u pacjentów, u których leczenie takie wprowadzono, stosowano produkty działające miejscowo, takie jak kortykosteroidy lub doustne leki przeciwhistaminowe. Ponadto u niektórych pacjentów, równolegle z reakcjami miejscowymi występującymi w miejscu ostatniego wstrzyknięcia, występowały ponownie reakcje skórne w miejscu poprzedniego wstrzyknięcia. Reakcje te były na ogół przemijające i nie nawracały w miarę kontynuowania leczenia etanerceptem. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), u około 13,6% pacjentów leczonych etanerceptem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 3,4% w grupie, której podawano placebo w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Ciężkie zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń (śmiertelnych, zagrażających życiu, wymagających leczenia szpitalnego lub dożylnego podawania antybiotyków). Ciężkie zakażenia występowały u 6,3% pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych etanerceptem przez okres do 48 miesięcy. Należą do nich: ropnie (o różnej lokalizacji), bakteriemia, zapalenie oskrzeli, zapalenie kaletek stawowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie pęcherzyka żółciowego, biegunka, zapalenie uchyłków, zapalenie wsierdzia (podejrzewane), zapalenie żołądka i jelit, zapalenie wątroby typu B, półpasiec, owrzodzenie podudzi, zakażenie jamy ustnej, zapalenie szpiku, zapalenie ucha, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, posocznica, septyczne zapalenie stawów, zapalenie zatok, zakażenie skóry, owrzodzenie skóry, zakażenie układu moczowego, zapalenie naczyń i zakażenie rany. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW dwuletnim aktywnie kontrolowanym badaniu, w którym pacjenci byli leczeni etanerceptem stosowanym pojedynczo, metotreksatem stosowanym pojedynczo i etanerceptem stosowanym jednocześnie z metotreksatem, wskaźnik ciężkich zakażeń był zbliżony w każdej z badanych grup. Aczkolwiek, nie można wykluczyć, że skojarzenie etanerceptu z metotreksatem mogłoby być związane z wzrostem wskaźnika zakażeń. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem grupy pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) do 24. tygodnia trwania badania nie odnotowano różnicy w częstości występowania infekcji wśród pacjentów leczonych etanerceptem i pacjentów przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych etanerceptem stwierdzono ciężkie infekcje, które obejmowały: zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie szpiku, zapalenie żołądka, zapalenie wyrostka robaczkowego, paciorkowcowe zapalenie powięzi, zapalenie mięśni, wstrząs septyczny, zapalenie uchyłka i ropień. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW badaniach z podwójnie ślepą próbą i badaniach otwartych, dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów u jednego pacjenta odnotowano ciężkie zakażenie (zapalenie płuc). Ciężkie i śmiertelne zakażenia obserwowano w czasie stosowania etanerceptu; odnotowane czynniki chorobotwórcze to bakterie, prątki (w tym gruźlicy), wirusy i grzyby. Niektóre z tych zakażeń wystąpiły w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia etanerceptem i dotyczyły chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których dodatkowo współistniały inne choroby (np. cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, czynne lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie) (patrz punkt 4.4). Etanercept może zwiększać śmiertelność w przypadkach rozpoznanej posocznicy. Zgłaszano przypadki wystąpienia zakażeń oportunistycznych związanych z podawaniem etanerceptu w tym zakażeń: inwazyjnych grzybiczych, zarażeń pasożytniczych (w tym pierwotniakowych), wirusowych (w tym półpaścem), bakteryjnych (w tym Listeria i Legionella ) oraz atypowych mykobakteryjnych. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneNa podstawie zebranych danych z badań klinicznych, zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,09% z 15 402 badanych, u których zastosowano etanercept. Standaryzowany współczynnik ekspozycji wynosił 0,06 przypadków na 100 pacjento-lat. Z danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu wynika, że w przybliżeniu połowa wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń oportunistycznych to inwazyjne zakażenia grzybicze. Najczęściej zgłaszane inwazyjne zakażenia grzybicze obejmowały zakażenia wywołane przez Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma . Oceniono, że inwazyjne zakażenia grzybicze były przyczyną więcej niż połowy zgonów wśród pacjentów z zakażeniami oportunistycznymi. Przypadki zgonów zgłaszano głównie w przypadku pacjentów z pneumocystozą, z niespecyficznymi układowymi zakażeniami grzybiczymi i aspergilozą (patrz punkt 4.4). Autoprzeciwciała Próbki surowicy dorosłych pacjentów badano na obecność autoprzeciwciał w wielu przedziałach czasowych. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneWśród pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów badanych w kierunku obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), odsetek osób, u których wystąpiły nowe, dodatnie ANA (≥ 1:40) był większy w grupie leczonej etanerceptem (11%) niż w grupie placebo (5%). Procent pacjentów, u których wystąpiły nowe, dodatnie przeciwciała skierowane przeciw podwójnie skręconemu DNA, był również większy w grupie leczonej etanerceptem niż w grupie placebo i wynosił, oznaczany metodą radioimmunologiczną, odpowiednio 15% i 4%, a z zastosowaniem testu z Crithidia luciliae - odpowiednio 3% i 0%. Odsetek pacjentów, u których rozwinęły się przeciwciała antykardiolipinowe był podobny w grupie leczonej etanerceptem i w grupie placebo. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia etanerceptem na rozwój chorób autoimmunologicznych. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneOdnotowano rzadkie przypadki chorych, w tym pacjentów z czynnikiem reumatoidalnym, u których doszło do wytworzenia innych autoprzeciwciał w połączeniu z zespołem toczniopodobnym lub wysypką, opisywaną w przebiegu objawowego klinicznie, potwierdzonego biopsją podostrego lub przewlekłego tocznia skórnego. Pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej, niekiedy kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Choroba śródmiąższowa płuc W kontrolowanych badaniach klinicznych etanerceptu podawanego we wszystkich wskazaniach częstość występowania (odsetek przypadków) choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących etanercept bez skojarzenia z metotreksatem wyniosła 0,06% (rzadko). W kontrolowanych badaniach klinicznych pozwalających na podawanie etanerceptu w skojarzeniu z metotreksatem częstość występowania (odsetek przypadków) choroby śródmiąższowej płuc wyniosła 0,47% (niezbyt często). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądanePo wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (obejmujące zapalenie płuc oraz zwłóknienie płuc), niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne stosowanie anakinry W badaniach, w których dorosłym pacjentom podawano równocześnie etanercept i anakinrę zaobserwowano wyższy wskaźnik występowania ciężkich infekcji niż u pacjentów, leczonych tylko etanerceptem, a u 2% pacjentów (3 ze 139) rozwinęła się neutropenia (całkowita liczba neutrofilów < 1000 mm 3 ). U jednego pacjenta z neutropenią wystąpiło zapalenie tkanki łącznej, które ustąpiło po leczeniu szpitalnym (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych W okresach, w których kontrolowane badania kliniczne etanerceptu podawanego we wszystkich wskazaniach były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania (odsetek przypadków) zdarzeń niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących etanercept bez skojarzenia z metotreksatem wyniosła 0,54% (niezbyt często). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW okresach, w których kontrolowane badania kliniczne pozwalające na podawanie etanerceptu w skojarzeniu z metotreksatem były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania (odsetek przypadków) zdarzeń niepożądanych w postaci zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych wyniosła 4,18% (często). Autoimmunologiczne zapalenie wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych etanerceptu podawanego we wszystkich wskazaniach częstość występowania (odsetek przypadków) autoimmunologicznego zapalenia wątroby u pacjentów otrzymujących etanercept bez skojarzenia z metotreksatem wyniosła 0,02% (rzadko). W kontrolowanych badaniach klinicznych pozwalających na podawanie etanerceptu w skojarzeniu z metotreksatem częstość występowania (odsetek przypadków) autoimmunologicznego zapalenia wątroby wyniosła 0,24% (niezbyt często). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneDzieci i młodzież Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Uogólniając - zdarzenia niepożądane występujące u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów były podobne pod względem częstości występowania i rodzaju do zdarzeń niepożądanych obserwowanych u pacjentów dorosłych. Różnice między dziećmi i dorosłymi oraz inne szczególne uwarunkowania omówiono w poniższych akapitach. Zakażenia obserwowane w badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 18 lat miały ogólnie łagodny do umiarkowanego przebieg i pokrywały się z zakażeniami powszechnie występującymi w populacji dzieci i młodzieży leczonej ambulatoryjnie. Wśród ciężkich zdarzeń niepożądanych obserwowano ospę wietrzną z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które ustąpiły bez następstw klinicznych (patrz także punkt 4.4), zapalenie wyrostka robaczkowego, zapalenie żołądka i jelit, depresję/zaburzenia osobowości, owrzodzenia skóry, zapalenie przełyku/nieżyt żołądka, wstrząs septyczny w przebiegu zakażenia paciorkowcem grupy A, cukrzyca typu I, infekcje tkanek miękkich i ran po zabiegach chirurgicznych. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneW jednym badaniu u dzieci z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów, w wieku od 4 do 17 lat, u 43 z 69 dzieci (62%) wystąpiły zakażenia w trakcie przyjmowania etanerceptu w okresie 3 miesięcy trwania badania (część 1 otwarta), a częstość i nasilenie zakażeń były podobne do zaobserwowanych u 58 pacjentów, którzy brali udział w trwającym 12 miesięcy otwartym rozszerzeniu badania. Rodzaj i proporcje występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów były podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, biorących udział w badaniach etanerceptu. Większość tych zdarzeń miała łagodny przebieg. Niektóre zdarzenia niepożądane występowały częściej w grupie 69 pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów leczonych etanerceptem przez 3 miesiące, niż w grupie 349 pacjentów dorosłych chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneDo zdarzeń tych należały: bóle głowy (19% pacjentów, 1,7 zdarzeń/pacjento-rok), nudności (9%, 1,0 zdarzenie/pacjento-rok), bóle brzucha (19%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok) i wymioty (13%, 0,74 zdarzenie/pacjento-rok). W badaniach klinicznych u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów zgłoszono 4 przypadki zespołu aktywacji makrofagów. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Zdarzenia niepożądane zaobserwowane w 48-tygodniowym badaniu z udziałem 211 dzieci w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą), były podobne do tych, które obserwowano we wcześniejszych badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań toksycznych produktu, które ograniczałyby wielkość dawki u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Największą ocenianą dawką produktu było dożylne podanie dawki nasycającej 32 mg/m 2 , po którym następowały wstrzyknięcia podskórne dawek po 16 mg/m 2 dwa razy w tygodniu. Jeden z pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, w wyniku pomyłki, wstrzykiwał sobie podskórnie 62 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu, przez 3 tygodnie i nie wystąpiły u niego działania niepożądane. Nie jest znane antidotum na etanercept. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), kod ATC: L04AB01. Erelzi jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Czynnik martwicy nowotworów (ang. Tumor Necrosis Factor – TNF) jest główną cytokiną biorącą udział w procesie zapalnym toczącym się w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów stwierdzono również podwyższone stężenie TNF w błonie maziówkowej i blaszkach łuszczycowych, a u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w surowicy i tkance maziówkowej. W łuszczycy zwykłej (plackowatej) naciek komórek zapalnych, włączając komórki T, prowadzi do wzrostu poziomu TNF w tkankach dotkniętych łuszczycą w porównaniu z poziomem w niedotkniętej chorobą skórze. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneEtanercept kompetycyjnie hamuje wiązanie TNF z powierzchniowymi receptorami komórkowymi, zmniejszając w ten sposób aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna są cytokinami o działaniu prozapalnym, które wiążą się z dwoma różnymi, o masie cząsteczkowej 55-kilodaltonów (p55) i 75-kilodaltonów (p75), powierzchniowymi receptorami komórkowymi czynnika martwicy nowotworów (TNFRs). Oba rodzaje receptorów TNFRs występują naturalnie w postaci przezbłonowej i rozpuszczalnej. Uważa się, że rozpuszczalne formy receptora TNFRs regulują aktywność biologiczną TNF. TNF i limfotoksyna występują głównie w postaci homotrimerów, których aktywność biologiczna zależy od krzyżowego wiązania z powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFRs. Rozpuszczalne receptory w formie dimerycznej, takie jak etanercept, wykazują większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne i przez to są znacznie silniejszymi, kompetycyjnymi inhibitorami wiązania TNF z jego receptorami komórkowymi. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePonadto, zastosowanie fragmentu Fc immunoglobuliny, jako elementu wiążącego w budowie dimerycznego receptora powoduje, że tak otrzymany receptor dimeryczny ma dłuższy okres półtrwania w surowicy. Mechanizm działania Większość patologicznych zmian stawowych występujących w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i patologii skóry w łuszczycy zwykłej (plackowatej) przebiega z udziałem cząsteczek prozapalnych, połączonych w sieć kontrolowaną przez TNF. Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi TNFR i zapobieganiu w ten sposób zależnej od TNF odpowiedzi komórkowej, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się biologicznie nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne lub proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W tym podpunkcie przedstawione są dane z czterech randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych dotyczących dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, jednego badania u dorosłych pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, dwóch badań u dorosłych pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych, czterech badań u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), trzech badań u pacjentów z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów oraz jednego badania z udziałem dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą). Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów Skuteczność etanerceptu oceniano w randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneWzięło w nim udział 234 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów; u pacjentów tych zastosowanie co najmniej jednego, ale nie więcej niż 4 przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (ang. Disease Modyfing Antirheumatic Drugs – DMARD) nie przyniosło wyników. Przez 6 kolejnych miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 10 mg lub 25 mg etanerceptu albo placebo. Uzyskane w badaniu wyniki przedstawiono w procentowej skali poprawy przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowanej na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR (ang. American College of Rheumatology). Odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 występowały częściej po 3 i 6 miesiącach u pacjentów leczonych etanerceptem, niż u pacjentów leczonych placebo (ACR 20: etanercept 62% i 59%, placebo 23% i 11% po odpowiednio 3 i 6 miesiącach; ACR 50: etanercept 41% i 40%, placebo 8% i 5% odpowiednio po 3 i 6 miesiącach; p < 0,01 etanercept wobec placebo w każdym punkcie czasowym dla odpowiedzi ACR 20 i ACR 50). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePo upływie 3 i 6 miesięcy leczenia około 15% pacjentów otrzymujących etanercept uzyskało odpowiedź ACR 70, podczas gdy w grupie placebo taka odpowiedź wystąpiła u mniej niż 5% pacjentów. Wśród pacjentów leczonych etanerceptem, odpowiedź kliniczna występowała na ogół w ciągu 1 do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, a prawie zawsze przed upływem 3 miesięcy. Obserwowano zależność odpowiedzi od dawki; wyniki podawania leku w dawce 10 mg były lepsze niż po stosowaniu placebo, ale gorsze niż po dawce 25 mg. Etanercept okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich składowych kryteriów ACR oraz w ocenie innych objawów aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów, nienależących do oceny ACR, takich jak np. sztywność poranna. W trakcie badania jego uczestnicy byli oceniani co 3 miesiące za pomocą kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneHealth Assessment Questionnaire, HAQ) obejmującego stopień niepełnosprawności, żywotność, zdrowie psychiczne, ogólny stan zdrowia i wskaźniki stanu zdrowia zależne od zapalenia stawów. W porównaniu z kontrolą, u pacjentów leczonych etanerceptem, po upływie 3 i 6 miesięcy poprawie uległy wszystkie wskaźniki uwzględnione w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia. Po zaprzestaniu stosowania etanerceptu objawy zapalenia stawów powracały zwykle w ciągu miesiąca. Wyniki badań otwartych wskazują, że ponowne rozpoczęcie leczenia etanerceptem po przerwie trwającej do 24 miesięcy powodowało uzyskiwanie podobnego stopnia odpowiedzi, jakie notowano u pacjentów stosujących etanercept bez przerwy. W kontynuowanych badaniach otwartych, u pacjentów stosujących etanercept bez przerywania leczenia, obserwowano utrzymywanie się stałej odpowiedzi przez okres do 10 lat. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność etanerceptu była porównywana ze skutecznością metotreksatu w randomizowanym, czynnie kontrolowanym badaniu klinicznym z zaślepionym sposobem oceny radiologicznej jako pierwszorzędowym punktem końcowym u 632 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (trwającym krócej niż 3 lata), u których nigdy nie stosowano metotreksatu. Etanercept był podawany podskórnie dwa razy w tygodniu w dawkach 10 mg i 25 mg przez okres do 24 miesięcy. Przez pierwsze 8 tygodni badania dawki metotreksatu były stopniowo zwiększane od dawki 7,5 mg na tydzień do maksymalnej dawki 20 mg na tydzień i leczenie kontynuowano przez okres do 24 miesięcy. Poprawa kliniczna, w tym pierwsze oznaki poprawy, wystąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni podawania etanerceptu 25 mg i była podobna do zaobserwowanej w poprzednich próbach klinicznych, i utrzymywała się przez okres do 24 miesięcy. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW fazie początkowej u pacjentów wystąpił średni stopień utraty czynności stawów, ze średnimi wynikami w skali HAQ od 1,4 do 1,5. Po 12 miesiącach leczenia etanerceptem 25 mg odnotowano znaczącą poprawę, w tym 44% pacjentów osiągnęło prawidłowe wyniki według skali HAQ (mniej niż 0,5). Korzyść z leczenia została utrzymana w drugim roku badania. W tym badaniu uszkodzenia struktury stawów były oceniane radiologicznie i wyrażone jako zmiany TSS (ang.Total Sharp Score) i jego składowych: stopień nadżerek chrząstki stawowej i stopień zwężenia szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing, JSN). Zdjęcia rentgenowskie rąk/nadgarstków i stóp były oceniane przed leczeniem, a następnie, w 6., 12., 24. miesiącu. Etanercept podawany w dawce 10 mg miał znacznie mniejszy wpływ na zmiany strukturalne niż etanercept podawany w dawce 25 mg. Po zastosowaniu etanerceptu w dawce 25 mg uzyskano znacznie lepsze wyniki w skali oceniającej nadżerki niż w przypadku zastosowania metotreksatu zarówno w 12. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznejak i w 24. miesiącu leczenia. Różnice między metotreksatem a etanerceptem 25 mg w skalach TSS i JSN nie były znaczące statystycznie. Wyniki zostały przedstawione poniżej. 0,4 Etanercept 25 mg 0,4 0,4* 0,6 0,6* 0,8 0,9 0,9 1,2 1,3 1,3 2,2 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneZmiana w stosunku do wizyty początkowej Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie produktu etanercept wobec metotreksatu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym mniej niż 3 lata W innym aktywnie kontrolowanym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kliniczna skuteczność, bezpieczeństwo i radiograficzna progresja u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych wyłącznie etanerceptem (25 mg dwa razy w tygodniu), wyłącznie metotreksatem (7,5 mg do 20 mg tygodniowo, mediana dawki 20 mg) i leczonych równocześnie etanerceptem i metotreksatem, były porównane u 682 dorosłych pacjentów chorych od 6 miesięcy do 20 lat (mediana 5 lat), którzy mieli mniej niż satysfakcjonującą odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), inny niż metotreksat. Pacjenci stosujący etanercept w połączeniu z metotreksatem mieli o wiele wyższy ACR 20, ACR 50, ACR 70 odpowiedzi i lepsze wyniki DAS i HAQ w 24. i 52. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu, niż pacjenci w pozostałych grupach (rezultaty są podane poniżej). Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia etanerceptem w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii etanerceptem i monoterapii metotreksatem. Wyniki klinicznej skuteczności w 12. miesiącu: porównanie etanerceptu vs. metotreksat vs. etanercept w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne| Punkt końcowy | Metotreksat(n = 228) | Etanercept (n = 223) | Etanercept +Metotreksat(n = 231) | | ACRodpowiedzia | ACR 20 | 58,8% | 65,5% | 74,5% †, | | ACR 50 | 36,4% | 43,0% | 63,2% †, | | ACR 70 | 16,7% | 22,0% | 39,8% †, | | DAS | Wynik wyjściowyb | 5,5 | 5,7 | 5,5 | | Wynikpo 52. tygodniub | 3,0 | 3,0 | 2,3 †, ϕ | | Remisjac | 14% | 18% | 37% †, ϕ | | HAQ | Początek | 1,7 | 1,7 | 1,8 | | 52. tydzień | 1,1 | 1,0 | 0,8 †, ϕ |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznea: Pacjenci, którzy nie ukończyli badania zostali uznani za nieodpowiadających na leczenie b: Średnie wartości dla DAS c: Remisja jest definiowana jako DAS < 1,6 Porównanie p-wartość: † = p < 0,05 dla porównania etanercept + metotreksat vs . metotreksat i ϕ = p < 0,05 dla porównania etanercept + metotreksat vs . etanercept Progresja oceniana radiograficznie w 12. miesiącu była wyraźnie mniejsza w grupie leczonej etanerceptem niż w grupie leczonej metotreksatem, podczas gdy wyniki leczenia z równoczesnym zastosowaniem tych dwóch produktów były wyraźnie lepsze niż wyniki monoterapii w ocenie radiograficznej spowolnienia progresji (patrz wykres poniżej). Progresja w ocenie radiograficznej: porównanie etanerceptu vs. metotreksat vs. etanercept w skojarzeniu z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów trwającym od 6 miesięcy do 20 lat (wyniki po 12. miesiącu) CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePorównanie p-wartości: * = p< 0,05 dla porównania etanercept vs . metotreksat, † = p < 0,05 dla porównania etanercept + metotreksat vs . metotreksat i ϕ = p < 0,05 dla porównania etanercept + metotreksat vs . etanercept Po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano także istotne korzyści leczenia etanerceptem w połączeniu z metotreksatem w porównaniu do monoterapii etanerceptem i monoterapii metotreksatem. Podobnie, po 24 miesiącach leczenia zaobserwowano również istotne korzyści monoterapii etanerceptem w porównaniu do monoterapii metotreksatem. W badaniu, w którym wszyscy pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania zostali uznani za pacjentów z progresją, procent pacjentów bez progresji (zmiany TSS ≤ 0,5) był w 24. miesiącu wyższy w grupie leczonej etanerceptem w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie etanerceptem i z grupą leczoną wyłącznie metotreksatem (odpowiednio 62%, 50% i 36%; p < 0,05). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneRóżnica między leczeniem wyłącznie etanerceptem i leczeniem wyłącznie metotreksatem była również istotna (p < 0,05). Wśród pacjentów, którzy ukończyli objęte badaniem pełne 24-miesięczne leczenie, wskaźnik braku progresji wynosił odpowiednio 78%, 70% i 61%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etanerceptu w dawce 50 mg (dwa razy 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym) podawanej raz w tygodniu była oceniana w badaniu kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą obejmującym 420 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W badaniu tym, 53 pacjentów otrzymywało placebo, 214 pacjentów otrzymywało 50 mg etanerceptu raz w tygodniu i 153 pacjentów otrzymywało 25 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu. Profile bezpieczeństwa i skuteczności dwóch rodzajów terapii z zastosowaniem etanerceptu były porównywalne w ósmym tygodniu w zakresie ich wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe reumatoidalnego zapalenia stawów; w 16. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu leczenia nie obserwowano różnic (non-inferiority) pomiędzy dwoma rodzajami terapii. Stwierdzono, że pojedyncze wstrzyknięcie 50 mg/ml etanerceptu jest biorównoważne z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Dorośli pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów Skuteczność etanerceptu oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym wzięło udział 205 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Badaniem objęto pacjentów w wieku od 18 do 70 lat, z aktywnym łuszczycowym zapaleniem stawów (co najmniej 3 stawy obrzęknięte i bolesność co najmniej 3 stawów) w jednej z wymienionych postaci: (1) zajęcie stawów międzypaliczkowych dalszych; (2) wielostawowe zapalenie stawów (brak guzków reumatoidalnych, objawowa łuszczyca); (3) okaleczające zapalenie stawów; (4) asymetryczne łuszczycowe zapalenie stawów lub (5) zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. U pacjentów występowała także łuszczyca plackowata z ogniskiem o średnicy ≥ 2 cm. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci byli uprzednio leczeni niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ - 86%), przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD - 80%) i kortykosteroidami (24%). Pacjenci przyjmujący metotreksat (w stałych dawkach, przez okres co najmniej 2 miesięcy) mogli kontynuować terapię w stałych dawkach ≤ 25 mg metotreksatu na tydzień. Przez 6 miesięcy pacjentom podawano podskórnie dwa razy w tygodniu 25 mg etanerceptu lub placebo (w oparciu o badania dotyczące dawkowania u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów). Po zakończeniu badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą pacjenci mogli zostać włączeni do otwartego, długoterminowego badania kontynuacyjnego na okres nieprzekraczający 2 lat. Odpowiedź kliniczną przedstawiono jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i odsetek pacjentów z poprawą według kryteriów odpowiedzi w łuszczycowym zapaleniu stawów (ang. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneUzyskane wyniki podsumowano w tabeli zamieszczonej poniżej. Odpowiedzi pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów uzyskane w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne | | % pacjentów | | Odpowiedź w łuszczycowym zapaleniu stawów | Placebo n = 104 | Etanercepta n = 101 | | ACR 20 | 3. miesiąc | 15 | 59b | | 6. miesiąc | 13 | 50b | | ACR 50 | 3. miesiąc | 4 | 38b | | 6. miesiąc | 4 | 37b | | ACR 70 | 3. miesiąc | 0 | 11b | | 6. miesiąc | 1 | 9c | | PsARC | 3. miesiąc | 31 | 72b | | 6. miesiąc | 23 | 70b |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznea: 25 mg etanerceptu podskórnie, dwa razy w tygodniu b: p < 0,001, etanercept vs. placebo c: p < 0,01, etanercept vs. placebo Wśród pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano etanercept, odpowiedź kliniczna była widoczna już w czasie pierwszej wizyty (po 4 tygodniach) i utrzymywała się przez kolejnych 6 miesięcy leczenia. Etanercept okazał się znacząco lepszy od placebo w ocenie wszystkich objawów choroby (p < 0,001), a odpowiedzi były podobne w przypadku równoczesnego stosowania metotreksatu jak też podawania etanerceptu w monoterapii. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów w każdym przedziale czasowym oceniano jakość życia za pomocą kwestionariusza oceny HAQ (ang. Health Assessment Questionnaire). U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych etanerceptem we wszystkich przedziałach czasowych wskaźnik niesprawności stawów zmniejszył się w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,001). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu z udziałem pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów oceniano zmiany zaobserwowane w badaniu radiograficznym. Wyniki oceny radiograficznej dłoni i nadgarstków były oceniane w 6., 12. i 24. miesiącu leczenia. W tabeli poniżej zaprezentowano zmodyfikowany wynik TSS po 12 miesiącach. W analizie, w której wszystkich pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania uznano za pacjentów z poprawą, odsetek pacjentów bez poprawy (zmiana TSS ≤ 0,5) w 12. miesiącu leczenia był wyższy w grupie otrzymującej etanercept niż w grupie placebo (odpowiednio 73% i 47%, p ≤ 0,001). Efekt działania etanerceptu wykazany jako poprawa w badaniu radiograficznym uzyskano u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w drugim roku badania. Spowolnienie uszkodzenia stawów obwodowych obserwowano u pacjentów z wielostawowym symetrycznym zajęciem stawów. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne| Średnia (SE) roczna poprawa w skali TSS | | Czas | Placebo (n = 104) | Etanercept (n = 101) | | 12. miesiąc | 1,00 (0,29) | −0,03 (0,09)a | | SE = standard error (błąd statystyczny).a. p = 0,0001 | |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu z podwójnie ślepą próbą podawanie etanerceptu powodowało poprawę sprawności fizycznej w przypadku leczenia długoterminowego, trwającego do 2 lat. Ze względu na małą liczbę pacjentów biorących udział w badaniu, brak jest wystarczających danych o skuteczności etanerceptu u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i okaleczającą łuszczycową artropatią. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu, obejmujących pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Uzasadnienie skuteczności schematu podawania leku raz w tygodniu w tej grupie pacjentów zostało oparte na danych pochodzących z badania obejmującego pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Dorośli pacjenci z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa Skuteczność etanerceptu w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa była oceniana w 3 randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, porównujących działanie etanerceptu 25 mg podawanego dwa razy w tygodniu i placebo. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie objęło 401 pacjentów, z których grupa 203 była leczona etanerceptem. Największe z tych badań (n = 277) dotyczyło pacjentów pomiędzy 18. a 70. rokiem życia, z aktywnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa definiowanym jako punktacja ≥ 30 wg wizualnej skali analogowej (ang. Visual Analog Scale - VAS), dotyczącej średniego czasu trwania oraz nasilenia porannej sztywności stawów oraz punktacja ≥ 30 dotycząca przynajmniej 2 z 3 objawów: ogólna ocena stanu zdrowia przez pacjenta; średnia punktacja wg wizualnej skali analogowej (VAS) dotycząca nocnych bólów pleców oraz ogólnego bólu pleców; średnia z 10 pytań, które wchodzą w skład Współczynnika Sprawności Funkcjonalnej (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - BASFI). Pacjenci otrzymujący przeciwreumatyczne leki modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kortykosteroidy mogli kontynuować leczenie z zastosowaniem stałej dawki. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci z całkowitym zesztywnieniem kręgosłupa nie byli włączeni do badania. Dawka 25 mg etanerceptu (w oparciu o dawkę potwierdzoną badaniami u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów) lub placebo były podawane podskórnie dwa razy w tygodniu przez 6 miesięcy 138 pacjentom. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 20) wykazała ≥ 20% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS (ang. Assessment in Ankylosing Spondylitis) (całkowita ocena stanu zdrowia przez pacjenta, ból pleców, BASFI oraz stan zapalny) oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. ASAS 50 i 70 oznacza odpowiednio 50% lub 70% poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów. U pacjentów leczonych etanerceptem, w porównaniu z placebo, stwierdzono znaczną poprawę w ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu terapii. Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa w badaniu kontrolowanym placebo CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne | Procent pacjentów | | Odpowiedź pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa | Placebo N = 139 | Etanercept N = 138 | | ASAS 20 | | | | 2 tygodnie | 22 | 46a | | 3 miesiące | 27 | 60a | | 6 miesięcy | 23 | 58a | | ASAS 50 | | | | 2 tygodnie | 7 | 24a | | 3 miesiące | 13 | 45a | | 6 miesięcy | 10 | 42a | | ASAS 70 | | | | 2 tygodnie | 2 | 12b | | 3 miesiące | 7 | 29b | | 6 miesięcy | 5 | 28b |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznea: p < 0,001, etanercept vs. placebo b: p = 0,002, etanercept vs. placebo Wśród pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy otrzymywali etanercept, odpowiedź kliniczna pojawiała się w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się w ciągu 6 miesięcy terapii. Odpowiedź na leczenie była podobna u pacjentów stosujących i niestosujących równocześnie innej terapii w momencie rozpoczęcia badania. Podobne wyniki obserwowano w 2 mniejszych badaniach u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. W czwartym badaniu skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki 50 mg etanerceptu (dwa podskórne wstrzyknięcia dawki 25 mg) podawanego raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były oceniane w kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 356 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneProfile bezpieczeństwa i skuteczności dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu były podobne. Dorośli pacjenci z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych Badanie 1 Skuteczność etanerceptu w leczeniu osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych (nr-AxSpa) była oceniana w randomizowanym, trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. Badanie objęło 215 dorosłych pacjentów (zmodyfikowana analiza populacji ITT) z aktywną osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych (w wieku od 18 do 49 lat), określonych jako pacjenci spełniający kryteria klasyfikacji ASAS w odniesieniu do osiowej spondyloartropatii, ale niespełniający zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich w odniesieniu do ZZSK. Kryterium włączenia była również niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na dwa lub więcej NLPZ. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW etapie badania z podwójnie ślepą próbą pacjenci otrzymywali etanercept w dawce 50 mg raz w tygodniu lub placebo przez 12 tygodni. Wstępna ocena skuteczności (ASAS 40) wykazała 40% poprawy w przynajmniej 3 z 4 punktów ASAS oraz brak pogorszenia w pozostałych punktach. Po etapie badania z podwójnie ślepą próbą nastąpił etap otwarty, podczas którego wszyscy pacjenci otrzymywali etanercept w dawce 50 mg raz w tygodniu przez dodatkowe 92 tygodnie. Wykonano obrazowanie stawów krzyżowo-biodrowych oraz kręgosłupa metodą rezonansu magnetycznego, aby ocenić stan zapalny na początku badania oraz w tygodniach 12. i 104. W porównaniu do placebo w grupie otrzymującej etanercept zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do wskaźników ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano również w odniesieniu do częściowej remisji ASAS oraz do wskaźnika BASDAI 50. Wyniki uzyskane w 12. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneOdpowiedź pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych oceniająca skuteczność leczenia w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo: procent pacjentów, którzy osiągnęli punkty końcowe CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpowiedzi w badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą w 12. tygodniu | Placebon = 106 do 109* | Etanerceptn = 103 do 105* | | ASAS** 40 | 15,7 | 32,4b | | ASAS 20 | 36,1 | 52,4c | | ASAS 5/6 | 10,4 | 33,0a | | Częściowa remisja ASAS | 11,9 | 24,8c | | BASDAI*** 50 | 23,9 | 43,8b |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne*Część pacjentów nie dostarczyła wszystkich danych dla każdego punktu końcowego **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a: p < 0,001, b:< 0,01 i c:< 0,05; odpowiednio między grupami otrzymującymi etanercept i placebo W 12. tygodniu zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do wartości w skali SPARCC (ang. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) uzyskanej dla stawu krzyżowo- biodrowego na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego przeprowadzonego u pacjentów otrzymujących etanercept. Skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowej wynosiła 3,8 w grupie otrzymującej etanercept (n = 95) w porównaniu do wartości 0,8 w grupie otrzymującej placebo (n = 105; p < 0,001). W 104. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu średnia zmiana względem wartości początkowej, w skali SPARCC na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego przeprowadzonego u wszystkich pacjentów otrzymujących etanercept, wynosiła 4,64 dla stawu krzyżowo-biodrowego (n = 153) i 1,40 dla kręgosłupa (n = 154). W grupie otrzymującej etanercept, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, zaobserwowano statystycznie istotną większą poprawę w 12. tygodniu względem wartości początkowej w zakresie większości wskaźników jakości życia dotyczących zdrowia i sprawności funkcjonalnej, w tym wskaźnika BASFI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), Overall Health State Score EuroQol 5D oraz Physical Component Score SF-36 . Wśród pacjentów z osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych, którzy otrzymywali etanercept, odpowiedź kliniczna wystąpiła w czasie pierwszej wizyty (po 2 tygodniach) i utrzymywała się przez okres 2 lat terapii. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePoprawa jakości życia związana z poprawą stanu zdrowia i sprawności fizycznej również utrzymywała się przez 2 lata terapii. Dane z okresu 2 lat nie dostarczyły żadnych nowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania. W 104. tygodniu u 8 pacjentów nastąpiło obustronne pogorszenie stopnia 2. w badaniu rentgenowskim kręgosłupa, zgodnie ze zmodyfikowaną skalą New York Radiological Grade wskazującą na osiową spondyloartropatię. Badanie 2 W tym wieloośrodkowym, otwartym, trzyokresowym badaniu klinicznym IV fazy oceniano skutki odstawienia i ponownego wprowadzenia etanerceptu w leczeniu pacjentów z czynną postacią osiowej spondyloartropatii bez zmian radiologicznych (nr-AxSpa), u których uzyskano wystarczającą odpowiedź [brak czynnej choroby zdefiniowany jako wynik oceny aktywności choroby w skali ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) mniejszy niż 1,3, uwzględniając stężenie białka C-reaktywnego (CRP)] po 24 tygodniach leczenia. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneDwustu dziewięciu dorosłych pacjentów z czynną nr-AxSpa (w wieku od 18 do 49 lat), określonych jako pacjenci spełniający kryteria klasyfikacji ASAS w odniesieniu do spondyloartropatii osiowej (ale niespełniający zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich w odniesieniu do ZZSK), u których stwierdzono zmiany w badaniu MR (aktywne zmiany zapalne w badaniu MR silnie sugerujące zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych w przebiegu SpA) i (lub) dodatni wynik badania hsCRP [zdefiniowany jako stężenie białka C-reaktywnego wysokiej czułości (hsCRP) > 3 mg/l] oraz objawy czynnej choroby potwierdzone wynikiem oceny w skali ASDAS-CRP większym niż lub równym 2,1 podczas wizyty przesiewowej, otrzymywało etanercept w dawce 50 mg na tydzień, w warunkach otwartej próby, oraz – w ramach stałej terapii podstawowej – lek z grupy NLPZ w optymalnej tolerowanej dawce, działającej przeciwzapalnie, przez 24 tygodnie, w okresie 1. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneKryterium włączenia pacjentów do badania była też niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja co najmniej dwóch NLPZ. W 24. tygodniu u 119 (57%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby i przeszli oni do 2. okresu badania, trwającego 40 tygodni. Okres ten stanowił fazę odstawienia, w której uczestnicy – po przerwaniu stosowania etanerceptu – przyjmowali jedynie podstawowy lek z grupy NLPZ. Głównym kryterium oceny skuteczności było zaostrzenie choroby (zdefiniowane jako wynik oceny w skali ASDAS z uwzględnieniem odczynu Biernackiego większy niż lub równy 2,1) w ciągu 40 tygodni po odstawieniu etanerceptu. Pacjentów, u których doszło do zaostrzenia choroby, ponownie poddano leczeniu etanerceptem, w dawce 50 mg na tydzień przez 12 tygodni (3. okres). W 2. okresie odsetek pacjentów, u których wystąpiło ≥ 1 zaostrzenie choroby, wzrósł z 22% (25/112) w 4. tygodniu do 67% (77/115) w 40. tygodniu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem zaostrzenie choroby w dowolnym momencie w ciągu 40 tygodni od odstawienia etanerceptu wystąpiło u 75% (86/115) pacjentów. Głównym drugorzędowym celem badania 2 było oszacowanie czasu do zaostrzenia choroby po odstawieniu etanerceptu oraz porównanie czasu do zaostrzenia u pacjentów biorących udział w tym badaniu z czasem do zaostrzenia u pacjentów uczestniczących w badaniu 1, którzy spełniali wymogi włączenia do fazy odstawienia w badaniu 2 i kontynuowali leczenie etanerceptem. Mediana czasu do zaostrzenia choroby po odstawieniu etanerceptu wyniosła 16 tygodni (95% CI: 13– 24 tygodni). U mniej niż 25% pacjentów w badaniu 1, u których nie przerwano leczenia, wystąpiło zaostrzenie w ciągu 40 tygodni, równoważnych 2. okresowi w badaniu 2. Czas do zaostrzenia był krótszy, w sposób istotny statystycznie, u pacjentów, którym przerwano leczenie etanerceptem (badanie 2), niż u pacjentów poddawanych ciągłemu leczeniu etanerceptem (badanie 1), p < 0,0001. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 87 pacjentów, którzy przeszli do okresu 3. i zostali ponownie poddani leczeniu etanerceptem w dawce 50 mg na tydzień przez 12 tygodni, u 62% (54/87) choroba znów stała się nieaktywna, przy czym u 50% z nich stan ten wystąpił w ciągu 5 tygodni (95% CI: 4–8 tygodni). Dorośli pacjenci z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Etanercept jest zalecany do stosowania u pacjentów określonych w punkcie 4.1. Pacjenci z grupy „nie odpowiada na leczenie”, to pacjenci z niesatysfakcjonującą odpowiedzią na leczenie (PASI < 50 lub PGA poniżej dobrego) lub z nasileniem choroby podczas leczenia, otrzymujący wystarczającą dawkę każdej z trzech głównych, dostępnych form terapii układowej, przez odpowiednio długi czas, aby ocenić odpowiedź na leczenie. Skuteczność etanerceptu w porównaniu do innych układowych form terapii nie była oceniana u pacjentów z łuszczycą o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (odpowiadających na leczenie innymi formami terapii układowej) w badaniach porównujących bezpośrednio etanercept z innymi formami terapii układowej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneNatomiast skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etanerceptu była oceniana w czterech randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Podstawowym punktem końcowym skuteczności we wszystkich czterech badaniach była proporcja pacjentów w każdej grupie, którzy osiągnęli wskaźnik PASI 75 (przynajmniej 75% poprawa we wskaźniku PASI w stosunku do wartości wyjściowej) po 12 tygodniach. Pierwsze badanie było badaniem drugiej fazy u pacjentów ≥ 18. roku życia z aktywną, ale klinicznie stabilną postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) obejmującej ≥ 10% powierzchni ciała. Stu dwunastu pacjentów (112) losowo włączano do grupy otrzymującej dawkę 25 mg etanerceptu (n = 57) lub placebo (n = 55) dwa razy w tygodniu przez 24 tygodnie. Drugie badanie obejmowało 652 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) z zastosowaniem tych samych kryteriów włączenia co w badaniu pierwszym i dodatkowo kryterium dotyczącego wskaźnika PASI wynoszącego minimum 10 w momencie włączenia do badania. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneEtanercept był podawany w dawce 25 mg raz w tygodniu, 25 mg dwa razy w tygodniu lub 50 mg dwa razy w tygodniu przez 6 kolejnych miesięcy. Podczas pierwszych 12 tygodni podwójnie ślepych prób, pacjenci otrzymywali placebo lub jedną z trzech wymienionych powyżej dawek etanerceptu. Po 12 tygodniach leczenia, pacjenci z grupy placebo rozpoczynali leczenie zaślepionym etanerceptem (25 mg dwa razy w tygodniu); pacjenci z grupy aktywnie leczonej kontynuowali leczenie do 24. tygodnia dawką, do której zostali uprzednio przypisani. Trzecie badanie obejmowało 583 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie. Pacjenci w tym badaniu otrzymywali etanercept w dawce 25 mg lub 50 mg, lub placebo dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 24 tygodnie 25 mg etanerceptu dwa razy w tygodniu w otwartej próbie. Czwarte badanie obejmowało 142 pacjentów i miało te same kryteria włączenia, co badanie drugie i trzecie. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci w tym badaniu otrzymywali etanercept w dawce 50 mg lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni, a następnie wszyscy pacjenci otrzymywali przez dodatkowe 12 tygodni 50 mg etanerceptu raz w tygodniu w otwartej próbie. W badaniu pierwszym, w grupie leczonej etanerceptem stwierdzono znacznie wyższą proporcję pacjentów ze wskaźnikiem PASI 75 w 12. tygodniu leczenia (30%) w porównaniu do grupy, w której zastosowano placebo (2%) (p < 0,0001). W 24. tygodniu, 56% pacjentów leczonych etanerceptem uzyskało wskaźnik PASI 75, w porównaniu do 5% pacjentów, którym podawano placebo. Najbardziej znaczące wyniki drugiego, trzeciego i czwartego badania zostały przedstawione poniżej. Odpowiedź pacjentów z łuszczycą na leczenie w badaniu 2., 3. i 4. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne| Odpo- wiedź na leczenie (%) | Badanie 2 | Badanie 3 | Badanie 4 | | | Etanercept | | | Etanercept | | Etanercept | | Placebo | 25 mgBIW | | 50 mgBIW | | Placebo | 25 mgBIW | 50 mgBIW | Placebo | 50 mgQW | 50 mgQW | | n = 166 | n = 162 | n = 162 | n = 164 | n = 164 | n = 193 | n = 196 | n = 196 | n = 46 | n = 96 | n = 90 | | tydz.12 | tydz.12 | tydz.24a | tydz.12 | tydz.24a | tydz. 12 | tydz.12 | tydz.12 | tydz.12 | tydz.12 | tydz.24a | | PASI 50 | 14 | 58* | 70 | 74* | 77 | 9 | 64* | 77* | 9 | 69* | 83 | | PASI 75 | 4 | 34* | 44 | 49* | 59 | 3 | 34* | 49* | 2 | 38* | 71 | | DSGAb,wyraźny lubprawie wyraźny | 5 | 34* | 39 | 49* | 55 | 4 | 39* | 57* | 4 | 39* | 64 |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne*p ≤ 0,0001 porównywany z placebo a. Brak statystycznego porównania do placebo w 24. tygodniu badania 2. i 4., ponieważ oryginalnie grupa z placebo rozpoczynała przyjmowanie etanerceptu 25 mg dwa razy w tygodniu (BIW) lub 50 mg raz w tygodniu (QW) od 13. do 24. tygodnia. b. DSGA (ang. Dermatologist Static Global Assessment - ogólna ocena dermatologiczna). Wyraźna lub prawie wyraźna jest definiowana jako 0 lub 1 w 5-stopniowej skali. Wśród pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą), którzy otrzymywali etanercept, obserwowano znaczącą odpowiedź na leczenie, w stosunku do placebo, w momencie pierwszej wizyty (2. tydzień), która utrzymywała się przez 24 tygodnie terapii. Badanie 2 obejmowało także okres odstawienia leku u pacjentów, którzy osiągnęli poprawę we wskaźniku PASI o przynajmniej 50% po 24 tygodniach leczenia, których leczenie było wstrzymane. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePacjenci po zaprzestaniu leczenia byli obserwowani pod kątem występowania efektu z odbicia (PASI ≥ 150% w stosunku do wartości wyjściowej) i czasu do wystąpienia nawrotu (określanego jako utrata przynajmniej połowy poprawy uzyskanej pomiędzy punktem wyjściowym i 24. tygodniem leczenia). Podczas okresu odstawienia leku objawy łuszczycy stopniowo wracały, a średni okres do nawrotu choroby wynosił 3 miesiące. Nie obserwowano efektu z odbicia oraz zależnych od łuszczycy działań niepożądanych. W kilku przypadkach stwierdzono korzyści z zastosowania ponownego leczenia etanerceptem u pacjentów, którzy początkowo odpowiedzieli na leczenie. W badaniu 3 większość pacjentów (77%), którzy początkowo byli losowo włączeni do grupy otrzymującej 50 mg dwa razy w tygodniu, a następnie zmniejszono im dawkę etanerceptu w 12. tygodniu leczenia do 25 mg dwa razy w tygodniu, utrzymali wskaźnik PASI 75 do 36. tygodnia. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów, którzy otrzymywali 25 mg dwa razy w tygodniu przez cały czas trwania badania, wskaźnik PASI 75 ulegał poprawie pomiędzy 12. i 36. tygodniem leczenia. W badaniu 4 w grupie leczonej etanerceptem był większy procent pacjentów z PASI 75 w tygodniu 12. (38%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (2%) (p < 0,0001). W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 50 mg raz w tygodniu przez cały czas trwania badania, odpowiedź na leczenie ulegała poprawie, osiągając wskaźnik PASI 75 u 71% pacjentów w 24. tygodniu. W długoterminowych (trwających do 34 miesięcy) badaniach otwartych, w których etanercept był podawany w sposób ciągły, obserwowano utrzymującą się odpowiedź kliniczną, a stopień bezpieczeństwa był podobny do występującego w badaniach krótkoterminowych. Analiza danych uzyskanych w badaniach klinicznych nie pozwoliła na ustalenie wyjściowych cech choroby, na podstawie których możliwe byłoby dokonanie wyboru najbardziej odpowiedniego schematu podawania (przerywanego lub ciągłego). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW związku z tym, wybór podawania w sposób przerywany lub ciągły powinien być dokonany na podstawie oceny lekarza i indywidualnych potrzeb pacjenta. Przeciwciała przeciw etanerceptowi Przeciwciała przeciwko etanerceptowi wykryto w surowicy krwi niektórych osób leczonych etanerceptem. We wszystkich przypadkach wykryte przeciwciała zasadniczo nie miały właściwości neutralizujących i były przemijające. Nie zaobserwowano związku między powstawaniem przeciwciał, a odpowiedzią kliniczną lub działaniami niepożądanymi. Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etanerceptu oceniano w dwuczęściowym badaniu, w którym wzięło udział 69 dzieci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o przebiegu wielostawowym, z różnymi typami początku choroby (początek wielostawowy, początek z zajęciem niewielu stawów, początek układowy). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneDo badania włączono pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o przebiegu wielostawowym, o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, niereagujących na leczenie lub nietolerujących leczenia metotreksatem, stosujących ustaloną dawkę pojedynczego niesteroidowego leku przeciwzapalnego i (lub) prednizonu (< 0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg). W części 1. badania wszyscy pacjenci otrzymywali podskórnie 0,4 mg/kg mc. (maksymalnie 25 mg na dawkę) etanerceptu dwa razy w tygodniu. W części 2., pacjenci u których stwierdzano odpowiedź kliniczną w 90. dniu badania, byli dzieleni losowo na dwie grupy i otrzymywali nadal etanercept lub placebo przez 4 miesiące oraz byli oceniani pod względem występowania rzutów choroby. Odpowiedzi na leczenie mierzono przy użyciu ACR Pedi 30, zdefiniowanego jako ≥ 30% poprawa w zakresie co najmniej trzech z sześciu oraz ≥ 30% pogorszenie nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników oceny MIZS, obejmujących: liczbę stawów z aktywnym zapaleniem, ograniczenie ruchomości, ogólną ocenę stanu zdrowia dokonywaną przez lekarza i pacjenta lub jego rodziców, ocenę niepełnosprawności, szybkość opadania krwinek (OB). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneRzut choroby definiowano jako ≥ 30% pogorszenie trzech z sześciu wskaźników MIZS i ≥ 30% poprawa nie więcej niż jednego z sześciu wskaźników MIZS, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem. W części 1. badania, 51 z 69 pacjentów (74%) wykazało odpowiedź kliniczną i zostało włączonych do udziału w części 2. W części 2. badania, rzut choroby miało 6 z 25 pacjentów (24%) nadal leczonych etanerceptem i 20 z 26 pacjentów (77%) otrzymujących placebo (p = 0,007). Średni czas wystąpienia rzutu choroby liczony od rozpoczęcia części 2. badania wynosił ≥ 116 dni u pacjentów leczonych etanerceptem i 28 dni u pacjentów otrzymujących placebo. Z grupy pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 90. dniu leczenia, którzy zostali włączeni do 2. części badania, u niektórych pacjentów otrzymujących nadal etanercept następowała dalsza poprawa między 3. a 7. miesiącem leczenia, podczas gdy poprawa taka nie następowała u żadnego z pacjentów z grupy placebo. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW otwartym badaniu kontynuacyjnym dotyczącym bezpieczeństwa kontynuowano podawanie etanerceptu 58 pacjentom z wyżej opisanego badania (w wieku od 4 lat w momencie włączenia do badania) przez okres do 10 lat. Odsetek ciężkich działań niepożądanych i ciężkich infekcji nie zwiększył się wraz z długoterminową ekspozycją. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania etanerceptu w monoterapii (n = 103), w skojarzeniu z metotreksatem (n = 294) lub metotreksatu w monoterapii (n = 197) było oceniane przez okres do 3 lat na podstawie danych z rejestru 594 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, z czego 39 dzieci było w wieku od 2 do 3 lat. Ogólnie, zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych etanerceptem w porównaniu z pacjentami leczonymi metotreksatem w monoterapii (odpowiednio 3,8% i 2%), jednocześnie zakażenia związane ze stosowaniem etanerceptu charakteryzowały się większym nasileniem. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneW innym badaniu otwartym z pojedynczym ramieniem (n=127), 60 pacjentów z rozwiniętym zapaleniem skąpostawowym (EO, ang. extended oligoarthritis ) (15 pacjentów w wieku od 2 do 4 lat, 23 pacjentów w wieku od 5 do 11 lat i 22 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat), 38 pacjentów z zapaleniem stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych (w wieku od 12 do 17 lat) oraz 29 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów (w wieku od 12 do 17 lat) otrzymywało etanercept w dawce 0,8 mg/kg mc. (do maksymalnej dawki 50 mg) podawanej raz w tygodniu przez okres 12 tygodni. W każdym z podtypów MIZS, większość pacjentów spełniała kryteria ACR Pedi 30 i wykazywała poprawę kliniczną pod względem drugorzędowych punktów końcowych, tj. liczba bolesnych stawów i ogólna ocena lekarza. Profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem obserwowanym w innych badaniach nad MIZS. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród 127 pacjentów biorących udział w badaniu głównym 109 osób uczestniczyło w otwartym badaniu kontynuacyjnym i podlegało obserwacji przez 8 lat. W momencie zakończenia badania kontynuacyjnego 84/109 (77%) pacjentów ukończyło badanie: 27 (25%) aktywnie przyjmowało etanercept, 7 (6%) zaprzestało leczenia z powodu niskiej aktywności lub braku aktywności choroby, 5 (5%) ponownie rozpoczęło leczenie etanerceptem po jego wcześniejszym odstawieniu, a 45 (41%) zaprzestało stosowania etanerceptu (ale pozostało pod obserwacją); 25/109 (23%) pacjentów całkowicie wycofało się z udziału w badaniu. Poprawa stanu klinicznego osiągnięta w badaniu głównym ogólnie utrzymywała się dla wszystkich punktów końcowych dotyczących skuteczności przez cały okres obserwacji. Pacjenci, którzy aktywnie przyjmowali etanercept, podczas badania kontynuacyjnego mogli jednorazowo, na podstawie oceny odpowiedzi klinicznej przeprowadzonej przez badacza, opcjonalnie zaprzestać leczenia na pewien okres, a następnie ponownie je rozpocząć. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneTrzydziestu pacjentów okresowo zaprzestało leczenia. U 17 pacjentów wystąpiło zaostrzenie choroby (definiowane jako pogorszenie o ≥ 30% co najmniej 3 z 6 komponentów ACR Pedi oraz poprawa o ≥ 30% nie więcej niż 1 z 6 komponentów, przy co najmniej dwóch stawach z aktywnym zapaleniem); mediana czasu do zaostrzenia choroby po zaprzestaniu leczenia etanerceptem wynosiła 190 dni. Trzynastu pacjentów ponownie poddano leczeniu, a medianę czasu od zaprzestania leczenia do jego rozpoczęcia oszacowano na 274 dni. Ze względu na małą liczbę danych wyniki te należy interpretować z ostrożnością. Profil bezpieczeństwa był zgodny z tym obserwowanym w badaniu głównym. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w celu oceny skutków przedłużonego podawania etanerceptu u osób, u których nie uzyskano odpowiedzi w ciągu 3 miesięcy od wprowadzenia leczenia etanerceptem. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneNie przeprowadzono również badań oceniających zmniejszenie zalecanej dawki etanerceptu po długotrwałym stosowaniu tego produktu u pacjentów z MIZS. Dzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Skuteczność etanerceptu była oceniana w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą z udziałem 211 dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą zwykłą (plackowatą) o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego (zgodnie z oceną wynik sPGA ≥ 3, oraz BSA ≥ 10% i PASI ≥ 12). U pacjentów zakwalifikowanych do badania, w przeszłości stosowano fototerapię lub terapię układową, lub ich choroba nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą terapii miejscowej. Pacjenci otrzymywali etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) lub placebo raz w tygodniu przez 12 tygodni. W 12. tygodniu, odpowiedź na leczenie uległa poprawie (np. PASI 75) u większej liczby pacjentów otrzymujących etanercept, niż u tych otrzymujących placebo. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne| Wyniki w 12. tygodniu u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) | | Etanercept0,8 mg/kgmc. raz w tygodniu(N = 106) | Placebo (N = 105) | | PASI 75, n (%) | 60 (57%)a | 12 (11%) | | PASI 50, n (%) | 79 (75%)a | 24 (23%) | | sPGA „czysta” lub „prawie czysta”, n (%) | 56 (53%)a | 14 (13%) | | Skróty: sPGA – statyczna Ogólna Ocena Stanu Pacjentaa. p < 0,0001 porównywany z placebo | |
CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePo 12-tygodniowym okresie leczenia w fazie badania z podwójnie ślepą próbą, wszyscy pacjenci otrzymywali 0,8 mg/kg masy ciała (do 50 mg) etanerceptu raz w tygodniu przez dodatkowe 24 tygodnie. Odpowiedzi obserwowane w otwartej fazie badania były podobne do obserwowanych w podwójnie zaślepionej fazie badania. Po randomizowanym okresie wstrzymania leczenia, znacząco więcej pacjentów ponownie randomizowanych do grupy placebo doświadczyło nawrotu choroby (utrata odpowiedzi PASI 75) w porównaniu z pacjentami ponownie randomizowanymi do grupy etanerceptu. W terapii ciągłej, odpowiedź utrzymywała się do 48. tygodnia. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etanerceptu w dawce 0,8 mg/kg mc. (do 50 mg) podawanej raz na tydzień zostało ocenione w trwającym do 2 lat otwartym rozszerzeniu 48-tygodniowego badania u 181 dzieci z łuszczycą zwykłą (plackowatą). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneDługoterminowe doświadczenie ze stosowania etanerceptu było zasadniczo porównywalne do tego z pierwotnego 48-tygodniowego badania. Nie uzyskano żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenia etanerceptu w surowicy oznaczano testem immunoenzymatycznym (metodą ELISA), w którym oprócz samego etanerceptu mogą być wykrywane również produkty jego rozpadu. Wchłanianie Etanercept powoli wchłania się z miejsca podskórnego wstrzyknięcia, osiągając stężenie maksymalne w surowicy po około 48 godzinach od podania pojedynczej dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna etanerceptu wynosi 76%. Zakłada się, że podczas podawania dwa razy na tydzień stężenie etanerceptu w stanie stacjonarnym jest około dwa razy większe niż po podaniu jednorazowym. Po jednorazowym podaniu podskórnym 25 mg etanerceptu, średnie maksymalne stężenie w surowicy oznaczane u zdrowych ochotników wynosiło 1,65 ± 0,66 µg/ml, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiło 235 ± 96,6 µg h/ml. Średni profil stężenia w surowicy krwi w stanie równowagi u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów wynosił odpowiednio C max 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, C min 1,2 mg/l vs. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczne1,4 mg/l, pole pod krzywą AUC 297 mg h/l vs. 316 mg h/l etanerceptu w dawce 50 mg podawanej raz w tygodniu (n = 21) vs. etanercept w dawce 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n = 16). W otwartym badaniu krzyżowym z zastosowaniem jednej dawki, porównującym dwa schematy leczenia z udziałem zdrowych ochotników, stwierdzono, że etanercept podawany we wstrzyknięciu 50 mg/ml w pojedynczej dawce jest biorównoważny z dwoma równoczesnymi wstrzyknięciami 25 mg/ml. Farmakokinetyka populacyjna u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa wykazała, że wartość pola pod krzywą AUC etanerceptu w warunkach stanu stacjonarnego dla dawki 50 mg podawanej raz w tygodniu (n = 154) i dawki 25 mg podawanej dwa razy w tygodniu (n = 148) wynosiła odpowiednio 466 µg h/ml i 474 µg h/ml. Dystrybucja W celu opisania krzywej zmian stężenia etanerceptu w czasie wymagane jest zastosowanie równania krzywej dwuwykładniczej. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneObjętość dystrybucji kompartmentu centralnego etanerceptu wynosi 7,6 l, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ma wartość 10,4 l. Eliminacja Etanercept ulega powolnemu usuwaniu z organizmu. Jego okres półtrwania jest długi i wynosi około 70 godzin. Klirens etanerceptu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi około 0,066 l/h i jest nieco mniejszy niż klirens o wartości 0,11 l/h obserwowany u zdrowych ochotników. Należy dodać, że farmakokinetyka etanerceptu w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w zesztywniającym zapaleniu stawów i w łuszczycy zwykłej (plackowatej) jest podobna. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce etanerceptu między kobietami i mężczyznami. Liniowość Nie przeprowadzano odpowiednich badań proporcjonalności stężenia do dawki, ale w zakresie badanych dawek nie dochodzi do wysycenia klirensu etanerceptu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneSpecjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mimo, że po podaniu pacjentom i ochotnikom etanerceptu znakowanego radioaktywnym izotopem wykrywano radioaktywność w wydalanym moczu, to nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek. Występowanie u pacjenta zaburzenia czynności nerek nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia etanerceptu u pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby. Występowanie u pacjenta zaburzenia czynności wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania etanerceptu. Pacjenci w podeszłym wieku Farmakokinetyka populacyjna pozwoliła na analizę wpływu zaawansowanego wieku na stężenie etanerceptu w surowicy. Klirens i objętość dystrybucji etanerceptu u pacjentów w wieku 65 do 87 lat były podobne do oznaczonych dla pacjentów w wieku poniżej 65 lat. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneDzieci i młodzież Dzieci i młodzież z idiopatycznym młodzieńczym zapaleniem stawów W badaniu dotyczącym idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów o przebiegu wielostawowym, 69 pacjentom (w wieku od 4 do 17 lat) podawano przez trzy miesiące etanercept w dawce 0,4 mg/kg mc. dwa razy na tydzień. Profile stężeń etanerceptu w surowicy były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U najmłodszych dzieci (w wieku 4 lat) klirens był zmniejszony (zwiększony po uwzględnieniu masy ciała) w porównaniu z dziećmi starszymi (w wieku 12 lat) i dorosłymi. Symulacje dawkowania wskazują, że o ile stężenia etanerceptu w surowicy dzieci starszych (w wieku 10-17 lat) będą odpowiadały stężeniom występującym u dorosłych, to stężenia leku u młodszych dzieci będą znacznie mniejsze. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneDzieci i młodzież z łuszczycą zwykłą (plackowatą) Dzieci i młodzież (w wieku od 4 do 17 lat) z łuszczycą zwykłą (plackowatą) otrzymywały etanercept w dawce 0,8 mg/kg masy ciała (do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień) raz w tygodniu przez okres do 48 tygodni. Średnie stężenia substancji w surowicy w stanie równowagi mieściły się w zakresie 1,6 do 2,1 μg/ml w tygodniach 12., 24. i 48. Stężenia te u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwykłą (plackowatą) były podobne do stężeń obserwowanych u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (leczonych etanerceptem w dawce 0,4 mg/kg masy ciała dwa razy w tygodniu, do dawki maksymalnej 50 mg na tydzień). Średnie stężenia były podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą (plackowatą) leczonych etanerceptem w dawce 25 mg dwa razy w tygodniu. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych etanerceptu nie stwierdzono żadnych działań toksycznych ograniczających wielkość dawki ani nie znaleziono żadnego narządu docelowego działania toksycznego. Na podstawie wyników zestawu testów wykonanych in vitro i in vivo uznano, że etanercept nie ma właściwości genotoksycznych. Z uwagi na powstawanie u gryzoni przeciwciał neutralizujących nie przeprowadzono badań rakotwórczości oraz standardowej oceny wpływu etanerceptu na płodność i toksyczność pourodzeniową. Etanercept nie powodował zgonów ani widocznych objawów toksyczności u myszy lub szczurów po podaniu jednorazowej dawki podskórnej 2 000 mg/kg mc. lub jednorazowej dawki dożylnej 1 000 mg/kg mc. W badaniach prowadzonych na małpach cynomolgus etanercept nie ujawnił toksyczności ograniczającej wielkość dawki ani toksyczności ukierunkowanej na jakikolwiek narząd docelowy po podawaniu podskórnym, dwa razy w tygodniu, w dawce 15 mg/kg mc. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieprzez 4 lub 26 kolejnych tygodni. Dawkowanie to powodowało, że AUC wyznaczone na podstawie stężeń leku w surowicy przekroczyło 27 razy AUC osiągane u ludzi stosujących zalecaną dawkę 25 mg. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy bezwodny Sodu cytrynian dwuwodny Sodu chlorek Sacharoza L-lizyny chlorowodorek Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Ampułko-strzykawki i wstrzykiwacze przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu strzykawki z lodówki należy poczekać około 15-30 minut, aby roztwór leku Erelzi w strzykawce osiągnął temperaturę pokojową. Nie należy ogrzewać jej w żaden inny sposób. Zaleca się natychmiastowe zużycie roztworu leku Erelzi. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dane farmaceutyczneProdukt Erelzi może być przechowywany w temperaturze do 25°C jednorazowo, przez okres nie dłuższy niż 4 tygodnie, po którym nie należy umieszczać produktu ponownie w lodówce. Jeżeli produkt Erelzi nie zostanie zużyty w ciągu 4 tygodni od wyjęcia z lodówki, należy go wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Erelzi roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przezroczysta strzykawka ze szkła typu I z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G 12,7 mm z zabezpieczeniem igły z uchwytem na palce, gumową nakładką na igłę (z elastomeru termoplastycznego) i gumowym korkiem tłoka (z gumy butylowej) zawierająca 0,5 ml lub 1,0 ml roztworu. Opakowanie kartonowe zawierające 1, 2 lub 4 ampułko-strzykawki. Opakowania zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek 25 mg lub 50 mg, lub 8 (2 opakowania po 4) lub 24 (6 opakowań po 4) ampułko-strzykawki 25 mg produktu Erelzi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dane farmaceutyczneErelzi 50 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt Erelzi jest dostarczany w jednorazowej ampułko-strzykawce połączonej z trójkątnym wstrzykiwaczem, wyposażonym w przezroczyste okienko i etykietę. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza jest wykonana z przezroczystego szkła typu I z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G 12,7 mm, wewnętrzną nakładką na igłę (z elastomeru termoplastycznego) i gumowym korkiem tłoka (z gumy butylowej) oraz zawiera 1,0 ml roztworu. Opakowanie kartonowe zawierające 1, 2 lub 4 wstrzykiwacze. Opakowania zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania do stosowania produktu leczniczego Erelzi w ampułko-strzykawce Przed wstrzyknięciem należy poczekać, aby produkt Erelzi w ampułko-strzykawce osiągnął temperaturę pokojową (około 15 do 30 minut). CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dane farmaceutyczneW czasie, gdy ampułko-strzykawka osiąga temperaturę pokojową, nie należy zdejmować nakładki na igłę. Roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i może zawierać małe, półprzezroczyste lub białe cząsteczki białek. Obszerna instrukcja dotycząca podania znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7, „Instrukcja stosowania leku Erelzi w ampułko-strzykawce”. Instrukcja przygotowania do stosowania produktu leczniczego Erelzi we wstrzykiwaczu Przed wstrzyknięciem należy poczekać, aby produkt Erelzi we wstrzykiwaczu osiągnął temperaturę pokojową (około 15 do 30 minut). W czasie, gdy wstrzykiwacz osiąga temperaturę pokojową, nie należy zdejmować nakładki na igłę. Patrząc przez okienko, roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i może zawierać małe, półprzezroczyste lub białe cząsteczki białek. CHPL leku Erelzi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg Dane farmaceutyczneObszerna instrukcja dotycząca podania znajduje się w ulotce dla pacjenta, punkt 7, „Instrukcja stosowania leku Erelzi we wstrzykiwaczu”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne