Patogeneza zapalenia skóry – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza zapalenia skóry stanowi złożony, wieloczynnikowy proces, który obejmuje wzajemne oddziaływanie między predyspozycjami genetycznymi, zaburzeniami funkcji bariery naskórkowej oraz dysregulacją układu immunologicznego¹². Współczesne badania naukowe wskazują, że rozwój choroby nie wynika z pojedynczego mechanizmu, lecz z kompleksowego współdziałania różnych czynników patogenetycznych, które wzajemnie się wzmacniają i perpetuują stan zapalny³.

Zaburzenia bariery naskórkowej jako pierwotny mechanizm

Dysfunkcja bariery naskórkowej uznawana jest za jeden z najważniejszych mechanizmów inicjujących rozwój zapalenia skóry¹. Prawidłowo funkcjonująca bariera naskórkowa składa się z czterech warstw komórkowych: warstwy podstawnej, kolczystej, ziarnistej oraz rogowej, które tworzą skuteczną ochronę przed czynnikami zewnętrznymi⁴. Uszkodzenie tej struktury prowadzi do zwiększonej przepuszczalności dla alergenów, drażniaczy oraz patogenów, co inicjuje kaskadę reakcji zapalnych.

Kluczową rolę w utrzymaniu integralności bariery odgrywa filagryna – białko strukturalne odpowiedzialne za tworzenie wiązek keratynowych oraz nawilżenie warstwy rogowej poprzez swoje produkty degradacji⁵⁶. Mutacje w genie kodującym filагрynę (FLG) stanowią najsilniejszy czynnik genetyczny predysponujący do rozwoju zapalenia skóry, prowadząc do osłabienia bariery naskórkowej i zwiększonego ryzyka uczulenia alergicznego⁷.

Dysregulacja układu immunologicznego

Zapalenie skóry charakteryzuje się znaczącą dysregulacją zarówno wrodzonej, jak i nabytej odporności⁷. Proces ten można opisać w ramach dwóch głównych hipotez patogenetycznych: „od wewnątrz na zewnątrz” oraz „od zewnątrz do wewnątrz”⁸. Pierwsza z nich zakłada, że aberracje immunologiczne stanowią pierwotne zdarzenie w rozwoju choroby, prowadząc do osłabienia bariery naskórkowej. Druga hipoteza sugeruje, że uszkodzona bariera skóry jest warunkiem koniecznym dla wystąpienia dysregulacji immunologicznej.

Współczesne podejście do patogenezy zapalenia skóry opiera się na integracji obu mechanizmów i koncentruje się na charakterystyce ich wzajemnych oddziaływań³. Uszkodzone keratynocyty produkują alarminy naskórkowe, takie jak interleukina-33 (IL-33), IL-25 oraz limfopoetynę zrębu grasicy (TSLP), które aktywują komórki dendrytyczne oraz limfocyty wrodzonej odporności typu 2 (ILC2)⁹. Te z kolei produkują IL-5 i IL-13, aktywując eozynofile i komórki Th2, co prowadzi do dalszego pogorszenia funkcji bariery i utrzymania stanu zapalnego⁹.

Odpowiedź immunologiczna typu Th2 i jej konsekwencje

Zapalenie skóry manifestuje się jako prototypowa choroba typu Th2, co potwierdzają liczne obserwacje kliniczne, w tym zwiększone poziomy produktów Th2 oraz obniżone stężenia interferonu gamma w krwi pacjentów z ciężką postacią choroby⁹. Odpowiedź Th2 jest wyzwalana przez drażniacze środowiskowe i alergeny, które penetrują przez uszkodzoną barierę skóry, prowadząc do nadprodukcji kluczowych cytokin Th2, w tym IL-4, IL-5, IL-13 oraz chemokin CCL17, CCL18 i CCL22⁹.

Interleukiny IL-4 i IL-13 uznawane są za główne mediatory osi Th2 oraz kluczowe cytokiny w patogenezie zapalenia skóry¹⁰. W skórze dotkniętej chorobą IL-4 i IL-13 przyczyniają się do osłabienia bariery naskórkowej poprzez zmniejszenie ekspresji białek różnicowania końcowego, takich jak filagryna, lorykryna oraz inwolukryna, zarówno w skórze zmienionej chorobowo, jak i pozornie niezmienionej¹⁰. Szczegółowe mechanizmy działania tych cytokin oraz ich wpływ na funkcje komórkowe zostały omówione w kontekście specyficznych szlaków sygnałowych Zobacz więcej: Mechanizmy immunologiczne w patogenezie zapalenia skóry.

Rola dodatkowych osi immunologicznych

Oprócz dominującej odpowiedzi Th2, w patogenezie zapalenia skóry istotną rolę odgrywają również inne osie immunologiczne. Szlak Th22 jest bezpośrednio zaangażowany w patogenezę choroby, przy czym zarówno komórki Th22, jak i Tc22 odgrywają patogenetyczną rolę i są obecne w zwiększonej liczbie w próbkach skóry pacjentów w porównaniu do zdrowych kontroli¹⁰. Aktywacja szlaku Th22 odgrywa kluczową rolę w łączeniu defektów bariery z zaburzeniami immunologicznymi, a ekspresja IL-22 w skórze koreluje z ciężkością choroby oraz odpowiedzią na leczenie¹⁰.

Mechanizmy molekularne i szlaki sygnałowe

Patogeneza zapalenia skóry obejmuje aktywację różnorodnych szlaków sygnałowych na poziomie molekularnym. Szczególnie istotny jest szlak JAK/STAT (kinazy Janusa/transduktor sygnału i aktywator transkrypcji), który odgrywa znaczącą rolę w patogenezie choroby oraz procesach zapalnych⁴. Dysregulacja tego szlaku przyczynia się do odpowiedzi zapalnych związanych z zapaleniem skóry, transmitując sygnały od kluczowych cytokin i przyczyniając się do nadprodukcji mediatorów prozapalnych¹².

Zwiększona aktywność fosfodiesterazy 4 (PDE4) obserwowana w zapaleniu skóry prowadzi do redukcji wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), który jest negatywnym regulatorem produkcji cytokin⁴. To z kolei prowadzi do wzmożonej produkcji mediatorów prozapalnych oraz transkrypcji cytokin zaangażowanych w ostre i przewlekłe zapalenie. Kompleksowe omówienie molekularnych mechanizmów sygnalizacji komórkowej oraz ich wpływu na rozwój choroby przedstawiono w dedykowanej sekcji Zobacz więcej: Molekularne szlaki sygnałowe w patogenezie zapalenia skóry.

Czynniki środowiskowe i epigenetyczne

Współczesne rozumienie patogenezy zapalenia skóry uwzględnia również wpływ czynników epigenetycznych, które ułatwiają rozwój choroby¹³. Modyfikacje epigenetyczne prowadzą do aktywacji lub inhibicji transkrypcji specyficznych genów, wpływając na funkcjonowanie, aktywację oraz polaryzację komórek, a także zdolność do wydzielania cytokin⁸. Mechanizm oddziaływania środowiska na komórki organizmu prawdopodobnie obejmuje zmiany epigenetyczne, które nie są związane z modyfikacją sekwencji DNA⁸.

Istotną rolę odgrywa również zaburzenie homeostazy mikrobioty skóry oraz wpływ zewnętrznego ekspozomu, w połączeniu z zaburzeniami dietetycznymi¹³. Dwukierunkowa interakcja środowiska zewnętrznego ze zdrowiem i chorobą człowieka, nazywana ekspozomem, uzupełnia całożyciowe oddziaływania między genami a środowiskiem w patogenezie chorób¹⁴. Dysfunkcja bariery skóry zasadniczo sprzyja wpływowi elementów środowiskowych na patogenezę zapalenia skóry¹⁴.

Perspektywy terapeutyczne wynikające z poznania patogenezy

Dogłębne zrozumienie patogenezy zapalenia skóry doprowadziło do opracowania innowacyjnych i ukierunkowanych terapii, takich jak leki biologiczne celujące w interleukinę IL-4, IL-13 oraz inhibitory JAK/STAT¹⁵. Inne potencjalne środki terapeutyczne obejmują substancje ukierunkowane na szlak Th22 oraz Th17/IL-23¹⁵. Współczesne podejście do leczenia koncentruje się na przerwaniu błędnego koła zapalenia poprzez jednoczesne oddziaływanie na różne mechanizmy patogenetyczne.

Ewolucja endotypów w zapaleniu skóry oraz trwające badania nad określeniem nieinwazyjnych biomarkerów stanowią ważny krok w kierunku terapii ukierunkowanych dla spersonalizowanego leczenia pacjentów¹⁶. Identyfikacja specyficznych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw choroby, definiowanych jako endotypy chorobowe, oraz ich zmiennych konstelacji prowadzących do określonego fenotypu, umożliwia bardziej precyzyjne podejście terapeutyczne¹⁷.