Patogeneza tężca – mechanizm działania toksyny tetanospaminy

Patogeneza tężca stanowi złożony proces, w którym główną rolę odgrywa niezwykle silna neurotoksyna zwana tetanospaminą, produkowana przez bakterie Clostridium tetani. Mechanizm działania tej toksyny jest jednym z najbardziej szczegółowo poznanych przykładów wpływu egzotoksyn bakteryjnych na układ nerwowy człowieka¹².

Tetanospamina należy do najsilniejszych znanych trucizn – minimalna dawka śmiertelna wynosi zaledwie 2,5 ng/kg masy ciała². Toksyna ta jest produkowana jako nieaktywny łańcuch polipeptydowy o masie 150 kDa, który następnie jest aktywowany przez proteazy bakteryjne lub tkankowe³⁴.

Budowa i struktura toksyny tetanowej

Tetanospamina składa się z dwóch łańcuchów połączonych wiązaniem disulfidowym – ciężkiego łańcucha o masie około 100 kDa i lekkiego łańcucha o masie około 50 kDa²⁵. Ciężki łańcuch odpowiada za wiązanie tetanospaminy z presynaptycznym neuronem ruchowym oraz tworzenie poru umożliwiającego wejście lekkiego łańcucha do cytoplazmy komórki².

Lekki łańcuch pełni funkcję cynkozależnej proteazy, która rozcina synaptobrewinę – białko integralnie związane z procesem uwalniania neuroprzekaźników z zakończeń nerwowych¹². Ta specyficzna aktywność enzymatyczna jest kluczowa dla mechanizmu działania toksyny.

Transport toksyny do ośrodkowego układu nerwowego

Po wniknięciu do organizmu przez ranę, toksyna tetanowa jest wchłaniana przez zakończenia nerwów ruchowych w miejscu zakażenia⁶⁷. W przeciwieństwie do toksyny botulinowej, tetanospamina podlega ekstensywnemu transportowi wstecznemu w aksonach neuronów ruchowych, docierając w ten sposób do rdzenia kręgowego i pnia mózgu⁸⁹.

Transport ten odbywa się drogą wstecznego transportu aksonalnego i może trwać od 2 do 14 dni, w zależności od odległości miejsca zakażenia od ośrodkowego układu nerwowego²⁵. Im bliżej ośrodkowego układu nerwowego znajduje się rana, tym szybszy jest transport toksyny i tym krótszy okres wylęgania choroby Zobacz więcej: Transport i wiązanie toksyny tetanowej - droga do ośrodkowego układu nerwowego.

Mechanizm działania na poziomie synaptycznym

Po dotarciu do rdzenia kręgowego, toksyna przemieszcza się przez synapsy i jest pobierana przez zakończenia hamujących neuronów GABAergicznych i glicynergicznych, które kontrolują aktywność neuronów ruchowych⁸¹⁰. Wewnątrz tych hamujących zakończeń nerwowych tetanospamina rozcina synatobrewinę (VAMP), tym samym hamując uwalnianie GABA i glicyny⁸.

Rezultatem tego procesu jest częściowa, funkcjonalna denerwacja neuronów ruchowych, która prowadzi do ich nadaktywności i zwiększonej aktywności mięśniowej w postaci sztywności i skurczów⁸¹¹. Utrata hamowania (dezinhibicja) neuronów ruchowych i autonomicznych skutkuje zwiększonym napięciem mięśniowym, bolesnymi skurczami oraz rozległą niestabilnością autonomiczną Zobacz więcej: Działanie toksyny na układ nerwowy - blokada hamujących neuroprzekaźników.

Wpływ na układ autonomiczny

Działanie toksyny tetanowej nie ogranicza się wyłącznie do układu ruchowego. Dysfunkcja autonomiczna z napadami tachykardii, nadciśnienia i pocenia się, czasami szybko przeplatającymi się z bradykardią i hipotensją, jest powszechna, szczególnie w uogólnionym tężcu⁸⁹.

Objawy te są równoległe z dramatycznym wzrostem krążącej adrenaliny i noradrenaliny, co może powodować martwicę mięśnia sercowego⁸. Brak neuronalnej kontroli uwalniania katecholamin z nadnerczy indukowany przez toksynę tetanową wytwarza stan hipersympatyczny, który manifestuje się jako pocenie, tachykardia i nadciśnienie¹².

Rodzaje tężca w zależności od rozprzestrzeniania się toksyny

W zależności od sposobu rozprzestrzeniania się toksyny można wyróżnić dwa główne typy tężca. Tężec zlokalizowany rozwija się, gdy tylko nerwy zaopatrujące dotknięty mięsień są zaangażowane¹³. Tężec uogólniony rozwija się, gdy toksyna uwolniona w ranie rozprzestrzenia się przez układ limfatyczny i krew do wielu zakończeń nerwowych¹³.

Bariera krew-mózg zapobiega bezpośredniemu wnikaniu toksyny do ośrodkowego układu nerwowego, dlatego transport odbywa się wyłącznie drogą wsteczną przez aksony neuronów ruchowych¹³. Ten mechanizm transportu jest kluczowy dla zrozumienia, dlaczego objawy tężca często rozpoczynają się w miejscach najbliższych ranie, a następnie rozprzestrzeniają się na inne części ciała.

Konsekwencje patologiczne

Sztywność mięśniowa w tężcu występuje przez złożony mechanizm, który obejmuje zwiększenie częstości wyładowań spoczynkowych pozbawionych hamowania neuronów ruchowych oraz brak hamowania odruchowych odpowiedzi ruchowych na bodźce czuciowe¹¹¹⁴. Efekty indukowane przez toksynę tetanową na komórki rogów przednich, pień mózgu i neurony autonomiczne są długotrwałe, ponieważ odzyskanie wymaga wzrostu nowych aksonalnych zakończeń nerwowych¹².

Mechanizmy wiązania i hamowania komórek nerwowych są związane z określonymi fragmentami cząsteczki toksyny tetanowej, co tłumaczy specyficzność jej działania i trudności w neutralizacji po związaniu z tkanką nerwową¹²¹⁵.