Patogeneza talasemii – mechanizm rozwoju choroby na poziomie molekularnym

Patogeneza talasemii, zwanej również niedokrwistością tarczowatokrwinkową, stanowi złożony proces molekularny wynikający z zaburzeń syntezy hemoglobiny¹. Choroba ta należy do grupy hemoglobinopatii dziedzicznych, w których dochodzi do zmniejszonej produkcji jednego lub więcej łańcuchów globinowych²³. Zrozumienie mechanizmów patogenezy jest kluczowe dla właściwego postępowania terapeutycznego i oceny rokowania u pacjentów.

Podstawy molekularne talasemii

Normalna hemoglobina dorosłych (HbA) składa się z czterech łańcuchów białkowych – dwóch łańcuchów alfa i dwóch łańcuchów beta, które tworzą heterotetramer³. W talasemii pacjenci mają defekty w regionach niekodujących genów alfa lub beta-globinowych, co powoduje nieefektywną produkcję normalnych łańcuchów globinowych³. Talasemie klasyfikuje się według tego, który łańcuch cząsteczki hemoglobiny jest dotknięty – w alfa-talasemii produkcja łańcucha alfa-globinowego jest zaburzona, podczas gdy w beta-talasemii dotyczy to łańcucha beta-globinowego³.

Mechanizmy powstawania talasemii alfa

Alfa-talasemia powstaje w wyniku delecji genów alfa-globinowych, co skutkuje zmniejszoną lub całkowicie nieobecną produkcją łańcuchów alfa-globinowych¹⁵. Geny HBA1 i HBA2 dostarczają instrukcji do wytwarzania białka zwanego alfa-globiną, która jest składnikiem hemoglobiny⁵. Delecje i warianty niedelecyjne w jednym lub więcej allelach zmniejszają ilość alfa-globiny produkowanej przez komórki⁵. Warianty niedelecyjne mają tendencję do większego zmniejszania produkcji alfa-globiny niż delecje⁵.

Najbardziej ciężka postać alfa-talasemii, zespół Hb Bart, wynika z utraty lub zmiany wszystkich czterech alleli alfa-globinowych⁵. Takie zmiany uniemożliwiają produkcję jakiejkolwiek normalnej alfa-globiny. Choroba HbH jest zwykle spowodowana utratą lub zmianą trzech z czterech alleli alfa-globinowych, co drastycznie zmniejsza ilość produkowanej normalnej alfa-globiny⁵. W przypadku niedoboru alfa-globiny komórki wytwarzają mało normalnej hemoglobiny lub wcale jej nie produkują, zamiast tego wytwarzają nieprawidłowe formy hemoglobiny zwane hemoglobiną Bart (Hb Bart) lub hemoglobiną H (HbH)⁶.

Patogeneza beta-talasemii

Beta-talasemia jest spowodowana zmniejszoną (beta+) lub nieobecną (beta0) syntezą łańcuchów beta-globinowych tetrameru hemoglobiny⁷. Ciężkość kliniczna beta-talasemii jest związana ze stopniem niezrównoważenia między łańcuchami alfa i nie-alfa globinowymi⁷. W obrębie prekursorów krwinek czerwonych, gdy łańcuchy beta-globinowe są zmniejszone lub nieobecne, niesparowane łańcuchy alfa wytrącają się i prowadzą do uszkodzenia oksydacyjnego błony komórkowej, powodując w rezultacie apoptozę (nieefektywną erytropoezę)⁷.

Patogeneza beta-talasemii ma podwójny charakter². Po pierwsze, dochodzi do zmniejszonej syntezy hemoglobiny powodującej anemię i wzrost HbF oraz HbA2, ponieważ istnieje niedobór łańcuchów beta do tworzenia HbA. Po drugie, i co ma największe znaczenie patologiczne w beta-talasemii major i intermedia, względny nadmiar łańcuchów alfa tworzy nierozpuszczalne inkluzje łańcuchów alfa, które powodują znaczną hemolizę wewnątrzszpikową². Ta nieefektywna erytropoeza prowadzi do ciężkiej anemii i hiperplazji erytroidalnej z rozszerzeniem szpiku kostnego i pozaszpikową hematopoezą².

Molekularne podstawy różnorodności klinicznej

Spektrum ciężkości choroby wynika z biallelicznego dziedziczenia dwóch kopii genu beta-globinowego, po jednej na każdym chromosomie 11, a także z heterogennej puli mutacji powodujących chorobę⁸. Zidentyfikowano ponad 350 mutacji, które mogą powodować beta-talasemię, z czego 20 odpowiada za 80% przypadków beta-talasemii⁹. Można wyróżnić dwie główne grupy mutacji: formy niedelecyjne i formy delecyjne⁹.

Konsekwencje niezrównoważonej syntezy globin

Nadmiar niesparowanych łańcuchów alfa-globinowych w beta-talasemii agreguje i tworzy wytrącenia, które uszkadzają błony krwinek czerwonych i skutkują hemolizą wewnątrznaczyniową¹. W alfa-talasemii nadmiar łańcuchów beta tworzy niestabilne tetramery (zwane hemoglobiną H lub HbH składającą się z 4 łańcuchów beta), które mają nieprawidłowe krzywe dysocjacji tlenu¹¹. W obecności nadmiaru łańcuchów beta-globinowych rozwija się niestabilność błony krwinek czerwonych i następuje hemoliza¹¹.

Ciężkość talasemii jest skorelowana z liczbą dotkniętych loci globinowych – im większa liczba dotkniętych loci, tym cięższe będą objawy choroby¹¹. W beta-talasemii prekursory krwinek czerwonych mogą detoksykować i tolerować umiarkowaną ilość wolnej alfa-globiny, która jest stabilizowana przez białko stabilizujące alfa-hemoglobinę i eliminowana przez system ubikwityny-proteasomu oraz autofagię¹¹. Szczegółowe mechanizmy kompensacyjne i czynniki modyfikujące przebieg choroby zostały omówione w dalszych sekcjach Zobacz więcej: Mechanizmy kompensacyjne i czynniki modyfikujące w talasemii.

Wpływ na homeostazę żelaza

Mechanizm hiperabsorpcji żelaza w beta-talasemii został częściowo wyjaśniony¹². Wchłanianie żelaza jest zasadniczo kontrolowane przez hepcydynę, mały peptyd wydzielany przez hepatocyty, który blokuje pobieranie żelaza w jelicie i uwalnianie żelaza z układu siateczkowo-śródbłonkowego¹². Ekspresja hepcydyny jest zwiększana przez przeciążenie żelazem i stan zapalny, podczas gdy jest hamowana przez anemię i hipoksję¹². Ostatnie badania wykazały, że surowica od pacjentów z talasemią niepoddawanych transfuzjom ma wysoki poziom czynnika różnicowania wzrostu 15, członka nadrodziny transformującego czynnika wzrostu podobnego do BMP, którego produkcja jest związana z rozszerzeniem kompartmentu erytroidalnego¹².

Mechanizmy obronne i adaptacyjne

Współdziedziczenie alfa-talasemii może łagodzić przebieg beta-talasemii¹¹³. Pacjenci z beta-talasemią ze współdziedziczeniem alfa-talasemii mają łagodniejszy przebieg kliniczny z powodu mniej nasilonej nierównowagi łańcuchów alfa-beta¹. Synteza genu gamma-globiny i HbF może zmniejszyć stopień niezrównoważenia między łańcuchami alfa i beta¹¹. Warianty genetyczne w BCL11A powodujące utrzymującą się produkcję HbF zmniejszają ciężkość kliniczną beta-talasemii¹⁴.

Różnorodność molekularna talasemii oraz jej wpływ na różne systemy organizmu, w tym mechanizmy nieefektywnej erytropoezy i powikłania związane z przeciążeniem żelazem, będą szczegółowo omówione w kolejnych sekcjach Zobacz więcej: Nieefektywna erytropoeza i powikłania systemowe w talasemii.