Patogeneza raka żołądka – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rak żołądka stanowi końcowy wynik kaskady zdarzeń rozciągającej się na dziesięciolecia, będącej skutkiem akumulacji licznych zaburzeń genetycznych i epigenetycznych¹. Proces nowotworowy charakteryzuje się złożoną patogenezą, w której centralne miejsce zajmuje przewlekłe zapalenie wywołane głównie przez bakterię Helicobacter pylori, prowadzące do stopniowej transformacji zdrowej błony śluzowej żołądka w tkankę nowotworową².

Rola infekcji Helicobacter pylori w rozwoju raka żołądka

Infekcja Helicobacter pylori stanowi główny czynnik ryzyka rozwoju raka żołądka i została sklasyfikowana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem jako kancerogen grupy 1¹. Szacuje się, że 89% wszystkich nowotworów pozawpustowych żołądka (około 780 000 przypadków rocznie) można przypisać infekcji H. pylori, co czyni tę bakterię odpowiedzialną za co najmniej 6,2% wszystkich przypadków raka na świecie¹.

Mechanizmy złośliwej transformacji wywołanej przez H. pylori opierają się na wieloczynnikowym oddziaływaniu, w którym kluczową rolę odgrywają bakteryjne czynniki wirulencji, odpowiedź immunologiczna gospodarza oraz czynniki środowiskowe³. Infekcja szczepami bakterii zawierającymi wyspę patogenności cag, która koduje system sekrecji typu IV, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cięższych postaci choroby żołądka³. Inne ważne czynniki wirulencji H. pylori obejmują cytotoksynę wakuolizującą A (VacA), szczególnie allele typu s1m1, proteazę serynową HtrA oraz adhezyny błony zewnętrznej HopQ, BabA, SabA i OipA³.

Przewlekłe zapalenie jako motor kancerogenezy

Przewlekłe zapalenie stanowi krytyczny mechanizm w patogenezie raka żołądka wywołanego przez H. pylori⁴. Infekcja bakteryjna prowadzi do reakcji zapalnych poprzez różnorodne szlaki molekularne indukowane zarówno w komórkach nabłonkowych żołądka, z którymi bakteria ma pierwszy kontakt, jak i w krążących komórkach immunologicznych rekrutowanych do miejsca infekcji, takich jak neutrofile, makrofagi i limfocyty⁵.

Przewlekły stan zapalny przyczynia się do patogenezy kilku typów chorób nowotworowych i jest szczególnie istotny dla nowotworogenzy żołądka związanej z H. pylori⁵. Zapalenie komórek i ich mediatory biorą udział w wielu etapach kancerogenezy żołądka, w tym w uszkodzeniu DNA, mutacjach genowych i tworzeniu mikrośrodowiska nowotworowego⁴. Proces ten obejmuje akumulację tlenków azotu produkowanych przez komórki zapalne odpowiadające na infekcję H. pylori, które mogą indukować nieprawidłowości w DNA komórek nabłonkowych⁶.

Uszkodzenia DNA i niestabilność genomowa

Infekcja H. pylori powoduje zmniejszenie zdolności zakażonych komórek do naprawy uszkodzeń DNA⁵. Taki efekt może zwiększać niestabilność genetyczną i stopniowo prowadzić do akumulacji mutacji, które z kolei mogą aktywować onkogeny i dezaktywować geny supresorowe nowotworów, co ostatecznie zwiększa ryzyko rozwoju raka żołądka w czasie⁵. Infekcja H. pylori powoduje zapalenie i prowadzi bezpośrednio i pośrednio do uszkodzeń DNA, takich jak uszkodzenia oksydacyjne i podwójne złamania nici, w komórkach gospodarza⁷.

Wynikające z tego zaburzenia genetyczne i/lub epigenetyczne zmieniają wybór ścieżek naprawy DNA⁷. Te zmiany powodują niedokładną naprawę DNA, niestabilność genomową i aberracje chromosomowe, które mogą ostatecznie promować kancerogenezę żołądka⁷. Aberracyjna hipermetylacja wysp CpG w promotorach genów supresorowych nowotworów, prowadząca do ich inaktywacji, występuje na wysokim poziomie podczas zapalenia żołądka i kancerogenezy⁷. Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne uszkodzeń DNA w raku żołądka

Zaburzenia genetyczne i epigenetyczne

Zaburzenia genetyczne, takie jak mutacje genów, amplifikacja genów, delecje lub utrata alleli oraz translokacje chromosomowe, mogą powodować nabycie funkcji przez onkogeny i utratę funkcji przez geny supresorowe nowotworów, ostatecznie przyczyniając się do kancerogenezy żołądka⁸. Podobnie jak inne nowotwory ludzkie, nowotworogeneza żołądka może być również głęboko wpływana przez nieprawidłowości epigenetyczne, takie jak aberracyjna metylacja genów, modyfikacje histonów i mikroRNA⁸.

Infekcja H. pylori wzmaga aberracyjną metylację promotorów w błonie śluzowej żołądka, przyczyniając się do nowotworogenezy żołądka poprzez wyciszanie genów supresorowych nowotworów⁸. Oprócz metylacji DNA, mikroRNA (miRNA) i modyfikacje histonów są ważnymi modyfikacjami epigenetycznymi, które odgrywają kluczowe role w nowotworogenezie żołądka⁹. Obserwacje te sugerują, że miRNA i modyfikacje histonów mogą odgrywać kluczową rolę w kancerogenezie żołądka i są ściśle związane z gorszym rokowaniem u pacjentów z rakiem⁹. Zobacz więcej: Zaburzenia szlaków sygnałowych w patogenezie raka żołądka

Zaburzenia kluczowych szlaków sygnałowych

Patogeneza raka żołądka obejmuje zaburzenia kilku głównych szlaków sygnałowych i związanych z nimi aberracji molekularnych². Centralnymi mechanizmami są zmiany genetyczne i epigenetyczne w tych szlakach sygnałowych, takie jak mutacje genów, warianty liczby kopii, aberracyjna metylacja genów i modyfikacje histonów, pozycjonowanie nukleosomów oraz mikroRNA².

Szlak PI3 kinazy (PI3K)/Akt reguluje metabolizm komórkowy i wzrost, działając jako czujnik komórkowy dla składników odżywczych i czynników wzrostu, i odgrywa ważną rolę w nowotworogenezie⁸. Szlak MAPK (Ras/Raf/Mek/Erk) reguluje szereg aktywności komórkowych, takich jak angiogeneza, proliferacja, różnicowanie, apoptoza i migracja¹⁰. Szlak sygnałowy Wnt odgrywa ważną rolę w inwazji i przerzutach raka żołądka i może być dobrym wskaźnikiem do oceny biologicznego zachowania tego nowotworu¹⁰.

NF-κB jest krytycznym regulatorem genów zaangażowanych w przeżycie i proliferację komórek, odpowiedź na stres komórkowy i zapalenie¹⁰. We wczesnych stadiach raka żołądka sygnalizacja TGF-β jest uważana za szlak supresorowy nowotworów, podczas gdy w późnym stadium promuje inwazję i przerzuty¹⁰. Cyklooksygenaza-2 (COX-2) jest enzymem ograniczającym szybkość odpowiedzialnym za konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn⁹. Jej nadekspresja została zgłoszona w różnych nowotworach ludzkich, w tym w raku żołądka⁹.

Inne czynniki patogenetyczne

Wirus Epsteina-Barr (EBV) jest uznawany za kancerogen ludzki związany z rozwojem kilku typów chłoniaków i raków, odpowiadający za około 200 000 nowych przypadków raka rocznie na całym świecie¹¹. Około 9% przypadków raka żołądka ma utajone zakażenie EBV w każdej komórce nowotworowej¹¹. Reaktywacja EBV z utajenia jest postulowanym mechanizmem rozwoju nowotworów złośliwych związanych z EBV¹¹.

Dodatkowe czynniki ryzyka raka żołądka obejmują czynniki dietetyczne, takie jak diety bogate w sól lub ubogie w żelazo, zaburzenia mikrobioty żołądka wywołane przez H. pylori, polimorfizmy genetyczne gospodarza oraz infekcję wirusem Epsteina-Barr¹². Refluks żółci, oprócz infekcji Helicobacter pylori, jest czynnikiem patogennym w metaplazji jelitowej żołądka, będącej zmianą przedrakową raka żołądka¹³. Długotrwałe podrażnienie błony śluzowej żołądka spowodowane refluksem żółci wydaje się odgrywać rolę w kancerogenezie żołądka¹³.

Podsumowanie mechanizmów patogenezy

Patogeneza raka żołądka stanowi niezwykle skomplikowany proces wieloetapowy, w którym kluczową rolę odgrywa interakcja między czynnikami bakteryjnymi, odpowiedzią immunologiczną gospodarza oraz zaburzeniami genetycznymi i epigenetycznymi. Mechanizmy molekularne leżące u podstaw kancerogenezy promowanej przez H. pylori są wyjątkowo złożone, obejmując wzajemne oddziaływanie licznych szlaków i wzajemnie powiązane połączenia¹⁴. Przewlekłe zakażenie H. pylori i wynikający z niego stan zapalny tworzą sprzyjające środowisko dla nowotworogenezy¹⁴. Zrozumienie tych złożonych mechanizmów jest kluczowe dla rozwoju skutecznych strategii prewencji i leczenia raka żołądka.