Molekularne podstawy rozwoju raka tarczycy - najważniejsze szlaki

Patogeneza raka tarczycy stanowi złożony proces molekularny, w którym kluczową rolę odgrywają zaburzenia dwóch głównych szlaków sygnałowych komórki – szlaku kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK) oraz szlaku fosfatydyloinozytolo-3-kinazy (PI3K/AKT)12. Te fundamentalne ścieżki sygnałowe kontrolują podstawowe procesy komórkowe, takie jak wzrost, proliferacja, różnicowanie i przeżywalność komórek. Ich zaburzenie prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek i ostatecznie do rozwoju nowotworu.

Rak tarczycy charakteryzuje się względną prostotą genetyczną w porównaniu z innymi nowotworami – w każdym guzie występuje stosunkowo niewielka liczba mutacji3. Pomimo tej prostoty, mutacje inicjujące i fuzje genów można zidentyfikować w ponad 90% przypadków raka tarczycy, co czyni go jednym z najlepiej scharakteryzowanych molekularnie nowotworów u ludzi3. Ta charakterystyka umożliwia lepsze zrozumienie mechanizmów patogenezy i rozwój ukierunkowanych terapii.

Główne szlaki sygnałowe w patogenezie raka tarczycy

Szlak MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) jest aktywowany głównie poprzez mutacje punktowe genów BRAF i RAS oraz przearanżowania RET/PTC, i odgrywa kluczową rolę w inicjacji raka brodawkowatego tarczycy34. Około 70% raków tarczycy jest spowodowanych mutacjami aktywującymi ten szlak4. Konstytutywna aktywacja tego szlaku prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i utraty normalnych mechanizmów kontroli wzrostu komórkowego.

Ważne: Mutacje w różnych elementach szlaku MAPK występują w sposób wzajemnie wykluczający się, co oznacza, że w jednym guzie zazwyczaj obecna jest tylko jedna z tych mutacji. To zjawisko odzwierciedla zależność guzów tarczycy od aktywacji szlaku MAPK.

Szlak PI3K/AKT jest aktywowany poprzez mutacje punktowe w genach RAS, PIK3CA, AKT1 oraz poprzez inaktywację genu PTEN, który negatywnie reguluje ten szlak23. Ten szlak ma szczególne znaczenie w inicjacji raka pęcherzykowego tarczycy i kontroluje procesy związane z wzrostem komórki, metabolizmem i przeżywalnością. Jednoczesna aktywacja obu szlaków staje się częstsza wraz ze wzrostem stopnia złośliwości guza3.

Kluczowe mutacje genetyczne

Mutacja BRAF V600E stanowi najczęstszą zmianę genetyczną w raku brodawkowatym tarczycy, występując w około 45% przypadków5. Ta mutacja punktowa powoduje substytucję waliny na kwas glutaminowy w pozycji 600 białka BRAF, co prowadzi do konstytutywnej aktywacji tej kinazy serynowo-treoninowej5. Mutacja BRAF V600E jest silnie związana z agresywnym przebiegiem klinicznym, w tym z inwazją pozatarczycową, przerzutami do węzłów chłonnych, utratą zdolności wychwytywania jodu radioaktywnego oraz niepowodzeniami leczenia6.

Mutacje genów RAS (HRAS, KRAS, NRAS) powodują utratę aktywności GTPazowej, co powoduje zablokowanie białka RAS w konstytutywnie aktywnym stanie związanym z GTP7. Te mutacje występują często w gruczolakorakach pęcherzykowych tarczycy (FTA), które są uważane za zmiany przedrakowe, co sugeruje rolę aktywowanego RAS we wczesnej tumorogenezie komórek pęcherzykowych tarczycy7. Jednak do transformacji FTA w raka tarczycy wymagane są dodatkowe zmiany genetyczne7.

Przearanżowania RET/PTC powstają w wyniku rekombinacji promotora i N-terminalnej domeny genu partnerskiego z C-terminalną częścią genu RET, co prowadzi do powstania chimerycznego genu z produktem białkowym zawierającym konstytutywnie aktywowaną kinazę tyrozynową RET8. Te przearanżowania są odpowiedzialne za 20-30% przypadków raka brodawkowatego tarczycy, szczególnie u młodszych pacjentów lub po ekspozycji na promieniowanie8. Zobacz więcej: Mutacje genetyczne w patogenezie raka tarczycy - kluczowe zmiany

Zmiany epigenetyczne w patogenezie

Aberracyjna metylacja genów stanowi epigenetyczny wyróżnik raka u ludzi, który jest również powszechny w raku tarczycy i zazwyczaj wycisza gen, gdy występuje w regionach promotorowych9. Mutacja BRAF V600E jest związana z hipermetylacją kilku genów supresorowych, w tym inhibitora metaloproteinazy 3 (TIMP3), SLC5A8, kinazy białkowej związanej ze śmiercią 1 (DAPK1) oraz receptora kwasu retinowego β (RARB)9.

Mechanizm epigenetyczny: Badania mikroarray metylacji DNA wykazały szeroką hipermetylację genów w całym genomie napędzaną przez sygnalizację BRAF V600E w komórkach raka brodawkowatego tarczycy. Ten proces epigenetyczny współpracuje z mutacjami genetycznymi w napędzaniu tumorogenezy.

Tumorogeneza zapośredniczona przez szlak MAPK obejmuje szeroki zakres wtórnych zmian molekularnych, które synergizują i wzmacniają onkogenną aktywność tego szlaku, takich jak hipermetylacja i hipometylacja w skali całego genomu9. Te zmiany epigenetyczne odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów i mogą wpływać na różnicowanie komórek oraz odpowiedź na leczenie.

Progresja i akumulacja zmian genetycznych

Progresja raka tarczycy jest procesem akumulacji zmian genetycznych i epigenetycznych z odpowiadającymi im progresywnymi zaburzeniami szlaków sygnałowych10. Wczesne (inicjujące) zdarzenia genetyczne to mutacje BRAF i RAS oraz przearanżowania RET/PTC, podczas gdy mutacja TP53 jest klasycznym późnym zdarzeniem11. Zobacz więcej: Progresja molekularna raka tarczycy - od zmian wczesnych do zaawansowanych

Współistnienie wielu zmian genetycznych w elementach szlaku MAPK również występuje, co exemplifikowane jest przez jednoczesną obecność mutacji BRAF V600E, mutacji RAS i RET/PTC w agresywnych nawrotowych rakach brodawkowatych i rakach anaplastycznych10. Jest zatem przekonujące zaproponowanie, że proces progresji raka tarczycy jest procesem progresywnej akumulacji wielu zmian genetycznych, które synergistycznie współpracują w celu wzmocnienia swojej onkogenności10.

Mikrośrodowisko guza i interakcje komórkowe

Komórki raka tarczycy i komórki zrębu, takie jak fibroblasty i makrofagi, produkują białka tworzące pętle sygnalizacji parakrynnej i autokrynnej12. Wtórne zmiany molekularne w mikrośrodowisku macierzy pozakomórkowej guza, wywołane przez aberracyjną sygnalizację szlaku MAPK, odgrywają ważną rolę w patogenezie raka tarczycy12. Te interakcje między komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem są kluczowe dla progresji nowotworu i rozwoju oporności na leczenie.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Postępy w zrozumieniu molekularnej patogenezy raka tarczycy pokazały wielkie nadzieje na rozwój bardziej skutecznych strategii leczenia tego nowotworu5. Wiele z tych zmian molekularnych reprezentuje nowe diagnostyczne i prognostyczne markery molekularne oraz cele terapeutyczne dla raka tarczycy, które zapewniają bezprecedensowe możliwości dalszych badań i klinicznego rozwoju nowych strategii leczenia tego nowotworu1.

Inhibicja komórek raka tarczycy przez inhibitory szlaku PI3K/AKT była zależna od obecności zmian genetycznych w szlaku PI3K/AKT, co sugeruje, że komórki raka tarczycy harboring takich zmian genetycznych stały się zależne od nadaktywacji tego szlaku12. Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie dla rozwoju ukierunkowanych terapii molekularnych.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne szlaki sygnałowe odpowiedzialne za rozwój raka tarczycy?

Główne szlaki to MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) oraz PI3K/AKT. Szlak MAPK jest aktywowany przez mutacje BRAF, RAS i przearanżowania RET/PTC, podczas gdy szlak PI3K/AKT przez mutacje RAS, PIK3CA, AKT1 oraz inaktywację PTEN.

Czym charakteryzuje się mutacja BRAF V600E w raku tarczycy?

Mutacja BRAF V600E występuje w około 45% raków brodawkowatych tarczycy i powoduje konstytutywną aktywację kinazy BRAF. Jest związana z agresywnym przebiegiem, inwazją pozatarczycową, przerzutami i opornością na leczenie jodem radioaktywnym.

Jak przebiega progresja raka tarczycy na poziomie molekularnym?

Progresja polega na stopniowej akumulacji zmian genetycznych i epigenetycznych. Wczesne zdarzenia to mutacje BRAF/RAS i przearanżowania RET/PTC, późniejsze obejmują mutacje TP53 i inne zmiany prowadzące do dedróżnicowania guza.

Jaką rolę odgrywają zmiany epigenetyczne w patogenezie raka tarczycy?

Zmiany epigenetyczne, szczególnie aberracyjna metylacja genów, współpracują z mutacjami genetycznymi. Mutacja BRAF V600E powoduje hipermetylację genów supresorowych, co prowadzi do ich wyciszenia i wspiera tumorogenezę.

REKLAMA