Patogeneza raka sromu – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rak sromu stanowi złożoną chorobę nowotworową, której rozwój następuje przez dwa odrębne mechanizmy patogenetyczne¹. Zrozumienie tych procesów jest kluczowe dla właściwej diagnostyki i leczenia tego rzadkiego nowotworu narządów płciowych żeńskich.

Podstawowe mechanizmy patogenezy

Patogeneza raka sromu opiera się na wieloetapowym procesie transformacji nowotworowej, w którym normalne komórki nabłonka sromu ulegają stopniowym zmianom genetycznym i epigenetycznym². Te zmiany prowadzą do utraty kontroli nad cyklem komórkowym, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją i ostatecznie inwazyjnym wzrostem nowotworowym. Rozwój choroby jest wynikiem akumulacji wielu mutacji genetycznych, które następują w określonej sekwencji czasowej³.

Współczesna wiedza medyczna wskazuje, że około 90% nowotworów sromu stanowią raki płaskonabłonkowe, które mogą powstawać na dwa zasadniczo różne sposoby¹. Pierwszy mechanizm dotyczy 30-40% przypadków i jest związany z zakażeniem wysokoonkogennymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV). Drugi szlak patogenetyczny nie wymaga obecności HPV i wiąże się z przewlekłymi stanami zapalnymi oraz zmianami autoimmunologicznymi w obrębie sromu.

Szlak patogenetyczny związany z HPV

Mechanizm HPV-zależny stanowi klasyczny przykład hipotezy „dwóch uderzeń” w rozwoju nowotworów¹. Wirusy HPV, szczególnie typy 16 i 18, produkują charakterystyczne białka onkogenne E6 i E7, które odgrywają kluczową rolę w procesie transformacji nowotworowej Zobacz więcej: Mechanizm działania HPV w patogenezie raka sromu. Białko E6 inaktywuje gen supresorowy p53, podczas gdy białko E7 wyłącza funkcję białka RB (retinoblastoma)³⁴.

Utrata funkcji tych kluczowych genów supresorowych prowadzi do niekontrolowanej hiperproliferacji komórek nabłonkowych. W normalnych warunkach białko p53 pełni funkcję „strażnika genomu”, zatrzymując cykl komórkowy w przypadku wykrycia uszkodzeń DNA i inicjując proces naprawy lub apoptozę. Białko RB kontroluje przejście komórki z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego. Jednoczesna inaktywacja obu tych mechanizmów kontrolnych umożliwia komórkom niekontrolowany podział i akumulację dalszych mutacji⁴.

Szlak patogenetyczny niezależny od HPV

Drugi mechanizm patogenetyczny nie wymaga obecności wirusa HPV i częściej występuje u starszych kobiet⁵. Ten szlak rozwoju choroby jest związany z przewlekłymi stanami zapalnymi i procesami autoimmunologicznymi, które prowadzą do utraty białka p16 (inhibitora kinaz zależnych od cyklin 2A) przy zachowanym statusie p53¹⁴.

Najczęstszym schorzeniem predysponującym do rozwoju HPV-niezależnego raka sromu jest liszaj twardzinowy (lichen sclerosus). To przewlekłe schorzenie dermatologiczne charakteryzuje się intensywnym świądem, który prowadzi do powstania cyklu swędzenie-drapanie. Mechaniczne uszkodzenia tkanek w wyniku drapania powodują hiperplazję nabłonka płaskonabłonkowego, a następnie rozwój atypii komórkowej Zobacz więcej: HPV-niezależna patogeneza raka sromu - rola stanów zapalnych. Ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego sromu u kobiet z liszajem twardzinowym wynosi około 5%⁶.

Molekularne podstawy transformacji nowotworowej

Na poziomie molekularnym oba szlaki patogenetyczne prowadzą do zaburzeń w kluczowych szlakach sygnałowych kontrolujących cykl komórkowy, apoptozę i naprawę DNA. Najczęściej występującymi mutacjami somatycznymi w raku sromu są zmiany w genie TP53, które obserwuje się u 30-88% pacjentów, szczególnie w nowotworach HPV-niezależnych⁷. Te mutacje wiążą się z gorszym rokowaniem i mogą współwystępować z mutacjami genów HRAS, PIK3CA lub CDKN2A, definiując podgrupy o szczególnie niekorzystnym przebiegu choroby⁸.

W nowotworach HPV-pozytywnych częściej obserwuje się zmiany w szlaku PTEN/PI3K/AKT/mTOR, co może mieć znaczenie terapeutyczne ze względu na dostępność ukierunkowanych leków działających na ten szlak sygnałowy⁸. Hipometylacja genu CDKN2A stanowi najczęściej raportowaną zmianę epigenetyczną w raku sromu, co dodatkowo podkreśla znaczenie zaburzeń kontroli cyklu komórkowego w patogenezie tej choroby⁸.

Progresja od zmian przedrakowych do inwazyjnego nowotworu

Rozwój raka sromu jest procesem wieloetapowym, który zazwyczaj przechodzi przez stadium śródnabłonkowej neoplazji sromu (VIN). VIN typu zwykłego jest związana z zakażeniem HPV i występuje u młodszych kobiet, podczas gdy VIN typu zróżnicowanego jest niezależna od HPV i częściej występuje u starszych pacjentek w kontekście liszaja twardzinowego⁶⁹.

Zróżnicowana VIN znajduje się w sąsiedztwie 80% raków płaskonabłonkowych sromu, co podkreśla jej znaczenie jako zmiany przedrakowej¹⁰. Rozpoznanie izolowanej zróżnicowanej VIN jest bardzo trudne i wydaje się być związane z szybką progresją do raka płaskonabłonkowego. Pacjentki z liszajem twardzinowym z dyskeratozą i parakeratozą, hiperplazją i/lub atypią komórek podstawnych mają najwyższe ryzyko progresji do raka płaskonabłonkowego¹⁰.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Wiedza na temat mechanizmów patogenetycznych raka sromu ma istotne implikacje kliniczne. Status HPV może służyć jako niezależny czynnik prognostyczny – nowotwory HPV-pozytywne charakteryzują się lepszym rokowaniem i mogą wykazywać większą wrażliwość na radioterapię⁸. Co najmniej jedna trzecia pacjentek z rakiem sromu może potencjalnie odnieść korzyść z immunoterapii opartej na inhibitorach punktów kontrolnych immunologicznych, co wynika z wysokiej częstości ekspresji lub amplifikacji PD-L1 oraz wysokiego obciążenia mutacyjnego nowotworów¹¹.